SI20411A - Vodotopni praški za peroralno raztopino in njihova uporaba - Google Patents

Vodotopni praški za peroralno raztopino in njihova uporaba Download PDF

Info

Publication number
SI20411A
SI20411A SI9900283A SI9900283A SI20411A SI 20411 A SI20411 A SI 20411A SI 9900283 A SI9900283 A SI 9900283A SI 9900283 A SI9900283 A SI 9900283A SI 20411 A SI20411 A SI 20411A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
water
powder
granular
veterinary
pharmaceutical
Prior art date
Application number
SI9900283A
Other languages
English (en)
Inventor
Vesna Škulj
Alenka Mihelič-Vipotnik
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.
Priority to SI9900283A priority Critical patent/SI20411A/sl
Priority to PCT/SI2000/000028 priority patent/WO2001045667A2/en
Priority to AU19125/01A priority patent/AU1912501A/en
Priority to PL00358255A priority patent/PL358255A1/xx
Publication of SI20411A publication Critical patent/SI20411A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Opisane so nove vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebujejo terapevtsko učinkovito količino amoksicilin trihidrata in kalijevega klavulanata v sestavi z veterinarsko sprejemljivim polnilom ter vsaj enim pufernim sredstvom primernim za vzdrževanje pH vrednosti medija med 6,0 do 8,5 pri hitri in popolni raztopitvi navedenih farmacevtskih oblik v pitni vodi za živali. Bistre raztopine so po raztopitvi v vodi stabilne vsaj 24 ur. Prednostno se uporabijo fosfatni pufri, najbolje mononatrijev dihidrogen fosfat dihidrat/ natrijev heksametafosfatni pufer, ki vzdržujejo vrednost pH vodnega medija prednostno med 6,5 do 7,5 najbolje okoli pH vrednosti 7,0. V skladu s smotrom izuma se izognemo nastajanju suspenzij, za katere je znano, da lahko povzročajo probleme v vodnih rezervoarjih za živino, namreč sedimentacijo na dnu rezervoarja in posledično tehnične probleme, kot zamašitve na napeljavah oziroma ocevju za dajanje pitne vode živalim.ŕ

Description

Pričujoči izum se nanaša na nove suhe vodotopne praške kot farmacevtsko obliko za uporabo v veterinarski medicini pri zdravljenju bakterijskih infekcij, ki vsebujejo penicilinski antibiotik amoksicilin trihidrat in kalijev klavulanat kot inhibitor β-laktamaze in se hitro in popolno raztopijo v pitni vodi za pitovne živali oziroma domače živali, kot so govedo, teleta, konji, svinje, prašiči, ovce, jagneti, psi, mačke, perutnina (piščanci, race, gosi, purani). Vodne raztopine farmacevtskih oblik v smislu izuma so stabilne vsaj 24 ur.
Praškaste in vodotopne oblike v smislu izuma se lahko uporabijo tudi v humani medicini, zlasti v pediatriji in geriatriji, kjer se pred peroralno uporabo suh prašek raztopi v vodi primerni za uporabo v humani medicini.
Poleg suhih praškastih dozirnih enot se pričujoči izum nanaša še na zrnca (granule) kot farmacevtsko obliko za pripravo vodnih raztopin za uporabo v humani in veterinarski medicini.
Tehnični problem
Znane in v stanju tehnike opisane praškaste ali zrnate suhe farmacevtske dozirne oblike kombinacije amoksicilin trihidrata in kalijevega klavulanata se ne raztopijo popolnoma v pitni vodi za pitovne živali oziroma za domače živali, temveč nastaja suspenzija, ki lahko povzroča probleme v vodnih rezervoarjih za živino, namreč sedimentacijo na dnu rezervoarja in posledično tehnične probleme, kot zamašitve na napeljavah oziroma ocevju za dajanje pitne vode živalim.
Zato obstaja stalna potreba po novem in v vodi popolnoma topnem prašku ali zrncih terapevtske kombinacije amoksicilin trihidrata in kalijevega klavulanata za pripravo bistre vodne raztopine.
Stanje tehnike
Amoksicilin, njegove soli in hidrate, kot trihidratno obliko, opisuje britanski patentni spis št. GB 1241844 kot antibakterijske učinkovine primerne za zdravljenje gram-negativnih in gram-pozitivnih bakterijskih infekcij. Vendar pa so nekatere bakterije rezistentne do amoksicilina zaradi β-laktamaz, ki jih te bakterije proizvajajo.
Klavulanska kislina in njene soli so opisane v britanskem patentnem spisu št. GB 1508977 kot inhibitorji β-laktamaz, ki zvišujejo protibakterijsko delovanje penicilinov in cefalosporinov.
Klavulanska kislina je generični naziv za (2R,5R,Z)-3-(2-hidroksietiliden)-7-okso4-oksa-1-azabiciklo /3.2.0) heptan-2-karboksilno kislino. Njene alkalijske soli in estri delujejo kot inhibitorji β-laktamaz, ki jih proizvajajo nekateri gram-pozitivni in gram-negativni mikroorganizmi.
Klavulanska kislina in njene alkalijske soli imajo poleg aktivnosti inhibicije βlaktamaz še sinergistični učinek v kombinaciji z β-laktamskimi antibiotiki penicilinske in cefalosporinske vrste, zato se klavulanska kislina in njene alkalijske soli uporabljajo v farmacevtskih oblikah, da preprečijo deaktivacijo βlaktamskih antibiotikov. Komercialne oblike vsebujejo stabilnejšo kalijevo sol klavulanske kisline (sama klavulanska kislina je precej nestabilna) v kombinaciji z amoksicilin trihidratom.
Klavulansko kislino pripravijo s fermantacijo mikroorganizma, ki proizvaja klavulansko kislino, kot so razni mikroorganizmi, ki pripadajo rodom Streptomyces, kot so S.clavuligerus NRRL 3585 oziroma S.clavuligerus ATCC 27064, S.jumoninensis NRRL 5741, S.katsurahamanus IFO 13716 in Streptomyces sp. P 6621 FERM 2804.
Britanski patentni spis št. GB 1508977 opisuje farmacevtske oblike sinergistične kombinacije klavulanske kisline ali njenih soli in penicilinskega ali cefalosporinskega antibiotika, kot amoksicilina (v obliki trihidrata) v utežnem razmerju od 10:1 do 1:10, na primer od 4:1 do 1:4.
Oblike, ki jih opisuje ta izum, se lahko uporabljajo za zdravljenje bakterijskih infekcij pri domačih živalih, kot na primer mastitisa pri goveji živini.
Britanski patentni spis št. 2005538 opisuje farmacevtske oblike za peroralno uporabo pri zdravljenju bakterijskih infekcij.
Izum opisuje suhe dozirne enote farmacevtskih oblik primernih za peroralno uporabo, ki vsebujejo od 20 mg do 1500 mg amoksicilin trihidrata, 20 mg do 500 mg kalijevega klavulanata in farmacevtsko sprejemljiv nosilec, s tem, da je utežno razmerje amoksicilin trihidrata in kalijevega klavulanata od 6:1 do 1:1.
Peroralne dozirne enote so lahko tudi v obliki praška ali zrnc za rekonstitucijo z vodo pred uporabo in se nahajajo v vrečkah ali drugih primernih vsebnikih oziroma embalaži.
Farmacevtske oblike so suhe, to je povsem brezvodne, na primer dobljene s temeljitim sušenjem, ki povsem odstrani vlago razen kristalizacijske vode, ki se nahaja v amoksicilin trihidratu.
Nadalje se izum nanaša na farmacevtske oblike, ki so embalirane v zaprtem vsebniku, ki preprečuje vstop vlage in s tem zveča stabilnost pri hranjenju. Te farmacevtske oblike vsebujejo eno ali več dozirnih enot želene farmacevtske oblike.
Zlasti je prednostna uporaba primernega sušilnega sredstva znotraj vsebnika oziroma embalaže. Kot primerna sušilna sredstva se uporabijo netoksična sušilna sredstva, kot silika gel ali kristalni natrijev, kalijev ali kalcijev alumosilikat (poznani kot molekularna sita). Takšno sušilno sredstvo se lahko nahaja v vrečkah ali drugih primernih zaprtih vsebnikih ali embalaži.
Zaradi znane higroskopnosti in hitre hidrolize kalijevega klavulanata v vodi se farmacevtske oblike v skladu z gornjim izumom pripravljajo v suhi atmosferi, na primer takšni, ki vsebuje manj kot 30% relativne vlage in še bolje, če vsebuje manj kot 20% relativne vlage. Kalijev klavulanat je zaradi navedenih lastosti potrebno hraniti v izredno suhem okolju, na primer takšnem, ki vsebuje 30% relativne vlage ali še manj.
Dozirne oblike se pripravi na običajne in poznane načine, kot na primer s premešanjem suhih praškastih sestavin in polnjenjem v vrečke ali druge primerne zaprte vsebnike ali embalažo.
Opis rešitve tehničnega problema s primeri
Izum temelji na nalogi rešiti problem poznan iz stanja tehnike tako, da se pripravijo nove vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike kombinacije amoksicilina (v obliki amoksicilin trihidrata) in klavulanske kisline (v obliki kalijevega klavulanata) za uporabo v veterinarski medicini, ki se hitro, v manj kot eni (1) minuti, in popolnoma raztopijo v pitni vodi za pitovne živali oziroma za domače živali, s čemer se izognemo nevarnostim zamašitve na napravah oziroma napeljavah za dajanje pitne vode živalim. Bistre raztopine v smislu izuma so po raztopitvi v vodi stabilne vsaj 24 ur. Poleg tega so raztopine prednostne pred suspenzijami za peroralno uporabo, ker se učinkovine v raztopinah hitreje absorbirajo.
V skladu s smotrom izuma uporabimo amoksicilin v obliki amoksicilin trihidrata, izbirno pa lahko uporabimo tudi natrijevo sol amoksicilina, na primer kristalno obliko natrijevega amoksicilina.
Klavulansko kislino uporabimo v obliki kalijevega klavulanata.
Suhe praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini, ki se hitro in popolno raztopijo v vodi v skladu s smotrom izuma, se pripravijo na katerikoli primeren način suhega premešanja sestavin splošno uporabljenega v tehniki. Suho premešan prašek se lahko nato suho granulira na način poznan iz stanja tehnike.
Sestavine za pripravo farmacevtskih oblik v smislu izuma za uporabo v veterinarski medicini imajo nizko vsebnost vlage in je prednostno, da se še pred pripravo oblik v smislu izuma popreje sušijo, da odstranijo vlago razen kristalizacijske vode v amoksicilin trihidratu.
Zaradi znane higroskopnosti kalijevega klavulanata se farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini pripravlja v suhi atmosferi, na primer takšni, ki vsebuje manj kot 30% relativne vlage in najbolje, če vsebuje manj kot 20% relativne vlage.
Nadalje se izum nanaša na metodo zdravljenja in preventive bakterijskih infektivnih obolenj pri pitovnih živalih oziroma domačih živalih z dajanjem živalim pitno vodo, v kateri je raztopljena praškasta ali zrnata farmacevtska oblika za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebuje protibakterijsko učinkovito količino amoksicilin trihidrata in kalijevega klavulanata.
Znano je, da je amoksicilin slabo topen v vodi. Kot navaja The Merck lndex, 12th Edition, 1996, pod monografsko številko 617, znaša topnost amoksicilin trihidrata 4 mg/ml. Nasprotno pa je znana dobra vodotopnost soli amoksicilina, kot njegove natrijeve soli. Hiba te oblike pa je nestabilnost amoksicilina v alkalnem mediju.
Tudi je znana nestabilnost klavulanske kisline in njenih alkalijskih soli v alkalnem okolju.
Primer 4 britanskega patentnega spisa št. GB 2005538 navaja dozirno enoto v vrečki in sestavo suhega praška za rekonstitucijo z vodo pred uporabo. Zaradi nestabilnosti amoksicilina in klavulanske kisline ali njene kalijeve soli v alkalnem okolju po rekonstituciji z vodo, vsebuje farmacevtska oblika puferno sredstvo za uravnavanje primerne vrednosti pH medija. Ker vsebuje sestava praška znaten delež desikanta ter drsljivec, nastane po rekonstituciji z vodo suspenzija, primerna za uporabo v humani medicini.
Pričujoči izum se nanaša na praškasto ali zrnato farmacevtsko obliko za uporabo v veterinarski medicini, ki se v pitni vodi za pitovne živali oziroma za domače živali hitro in popolno raztopi. Farmacevtske oblike v smislu izuma, s katerimi rešimo problem poznan iz stanja tehnike, vsebujejo v svoji sestavi poleg terapevtsko učinkovite količine amoksicilin trihidrata in kalijevega klavulanata ter veterinarsko sprejemljivega polnila še vsaj eno puterno sredstvo, primerno za vzdrževanje pH vrednosti medija primernega za raztopitev navedenih farmacevtskih oblik v vodi.
Pufer je spojina oziroma natančneje mešanica spojin, ki vzdržuje pH vrednost medija v določenem območju pH vrednosti med in po raztopitvi, kar v skladu s smotrom izuma omogoča zelo hitro raztopitev sestavin tako, da so vodne raztopine farmacevtskih oblik v smislu izuma stabilne vsaj 24 ur.
Puferno sredstvo v skladu s smotrom izuma se prednostno izbere iz skupine, ki obsega fosfatne pufre, ki vzdržujejo vrednosti pH medija med 6,5 do 8,0, prednostno med 6,5 do 7,5, zlasti prednostno okoli pH vrednosti 7,0, kot mononatrijev dihidrogen fosfat dihidrat/ natrijev heksametafosfatni pufer, citrofosfatni pufri, boratni pufri in vse možne kombinacije, da se dobi pufer v želenem območju pH vrednosti. Prednostno se izberejo fosfatni pufri. Mononatrijev dihidrogen fosfat dihidrat/ natrijev heksametafosfatni pufer se izbere kot zlasti prednosten.
Kot polnila uporabimo običajna polnila znana v farmacevtski tehniki kot manitol, sorbitol, sladkor v prahu, dekstrin, dekstrozo, laktozo, glukozo in druga. Manitol izberemo kot zlasti prednostno polnilo, najbolje v obliki manitol praška, lahko tudi manitol zrnca, katera pa se pri postopku priprave praška v smislu izuma zdrobi in premeša z ostalimi učinkovinami.
Presenetljivo smo ugotovili, da z opustitvijo desikanta, kot na primer silicijevega dioksida, in drsljivca v sestavi suhe praškaste ali zrnatne farmacevtske oblike, ki sta sicer sestavini suhega praška opisanega v primeru 4 britanskega patenta GB 2005538, po hitri in popolni raztopitvi farmacevtske oblike v smislu izuma v vodi dobimo bistro raztopino, s katero se izognemo problemom v veterinarski medicini poznanim iz stanja tehnike pri uporabi suspenzij.
Namesto prisotnosti desikanta in drsljivca v sestavi praškaste ali zrnate farmacevtske oblike uporabimo v skladu s smotrom izuma prednostno sušilno sredstvo znotraj vrečk ali vsebnikov oziroma druge embalaže. Kot sušilno sredstvo lahko uporabimo silica gel (silicijev dioksid) ali kristalni natrijev, kalijev ali kalcijev alumosilikat (znani kot molekularna sita).
Po pripravi dozirnih enot farmacetvskih oblik v smislu izuma se le-te oblike polni v vrečke ali primerne zaprte vsebnike, ki sami vsebujejo sušilno sredstvo, ter se nato zaprejo, da se prepreči dostop vlage.
Farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini v smislu izuma lahko dodatno vsebujejo še snovi za izboljšanje vonja in okusa, kot saharin natrij, aspartam, mentol, vanilijevo aromo, ter druge pomožne snovi.
Pričujoči izum se izbirno nanaša tudi na nove suhe praškaste ali zrnate farmacevtske oblike kombinacije amoksicilina (v obliki amoksicilin trihidrata) in klavulanske kisline (v obliki kalijevega klavulanata) za uporabo v veterinarski medicini, ki v sestavi nove oblike namesto pufernega sredstva vsebujejo alkalno sredstvo, kot natrijev hidrogen karbonat (NaHCO3), natrijev karbonat, alkalijsko sol karbonata amino kisline kot natrijev glicin karbonat, amino kisline kot arginin, lizin in njihove alkaiijske soli. Izbira natrijevega hidrogen karbonata je prednostna. Tudi te oblike vsebujejo običajna polnila znana v farmacevtski tehniki, najbolje manitol, snovi za izboljšanje vonja in okusa ter druge pomožne snovi, na primer maziva, kot polietilen glikol idr.
Informacije in lastnosti o polnilih in drugih pomožnih snoveh so dostopne pri proizvajalcih, ustreznih brošurah ali drugih virih, kot v A.Wade in P.J.VVeller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, druga izdaja, 1994, American Pharmaceutical Association VVashington.
Manitol na primer proizvaja firma Roquette Freres, Francija, polietilen glikol 4000 firma Hoechst, Nemčija.
Tudi te oblike v smislu izuma se hitro in popolno raztopijo v vodi, vendar pa so zaradi rahlo alkalnega okolja nekoliko manj stabilne kot zgoraj navedena prednostna oblika, ki vsebuje pufemo sredstvo.
Dozo nove suhe praškaste ali zrnatne farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini določimo glede na vrsto živali, starost, težo in povprečno dnevno količino pitne vode.
Vodotopni prašek v smislu izuma se nahaja v primernih zaprtih vsebnikih, na primer 100 gramski ali 500 gramski prašek.
Dozirna enota, kot na primer 100 gramski prašek v smislu izuma vsebuje od 10 g do 60 g amoksicilina (v obliki amoksicilin trihidrata) in od 2 g do 20 g klavulanske kisline (v obliki kalijevega klavulanata) s tem, da je utežno razmerje amoksicilina in klavulanske kisline v območju od 12:1 do 1:1, prednostno od 7:1 do 1:1, zlasti prednostno od 4:1 do 1:1.
Dozirne oblike v smislu izuma vsebujejo od okoli 10, 20, 30, 40, 50 do 60 % amoksicilina (v obliki amoksicilin trihidrata) in od okoli 2, 2,5, 5, 7,5, 10,
12,5 do 15 % klavulanske kisline (v obliki kalijevega klavulanata). Primer dozirne enote je 100 gramski prašek. Prednostno se uporabijo oblike, ki vsebujejo višje doze obeh učinkovin.
Na primer 1 krat dnevna doza farmacevtske oblike v smislu izuma za uporabo pri perutnini znaša od 10 mg do 20 mg amoksicilina (v obliki amoksicilin trihidrata) in 2,5 mg do 5 mg klavulanske kisline (v obliki kalijevega klavulanata) na 1 kg telesne mase in se jo daje od 3 do 5 dni. Za uporabo pri prašičih znaša dnevna doza od 2 mg do 10 mg amoksicilina (v obliki amoksicilin trihidrata) in 0,5 mg do 2,5 mg klavulanske kisline (v obliki kalijevega klavulanata) na 1 kg telesne mase, ki se jo daje 2 krat dnevno 2 do 5 dni.
Na primer 100 gramska dozirna enota praška s sestavo opisano v primeru 1 ali primeru 2 se raztopi v od okoli 20 I do okoli 27 I pitne vode, medtem ko se 100 gramska dozirna enota praška s sestavo opisano v primeru 3 raztopi v od okoli 4 I do okoli 6 I pitne vode.
Praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini v smislu izuma se prednostno uporabijo v sestavi, ki vsebuje višje doze učinkovin, na primer 50 ut.% amoksicilina (v obliki amoksicilin trihidrata) in
12,5 ut.% klavulanske kisline (v obliki kalijevega klavulanata), puferno sredstvo in primerno polnilo. Stabilnost vodnih raztopin teh oblik za uporabo v veterinarski medicini je vsaj 24 ur.
Nova suha praškasta ali zrnata farmacevtska oblika v smislu izuma, ki vsebuje namesto puferskega sredstva alkalno sredstvo, kot natrijev hidrogen karbonat, je po raztopitvi v pitni vodi za živali stabilna okoli 6 ur.
Stabilnost praškastih ali zrnatih farmacevtskih oblik v smislu izuma je vsaj 2 leti.
Pričujoči izum se nanaša tudi na vodne raztopine farmacevtskih oblik za uporabo v veterinarski medicini, ki vsebujejo praškasto ali zrnato obliko, in vodo.
Pričujoči izum se nanaša tudi na postopek priprave vodnih raztopin praškastih ali zrnatih oblik v smislu izuma, ki obsega:
a) pripravo praškastih ali zrnatih oblik v skladu s smotrom izuma
b) raztopitev navedenih praškastih ali zrnatih oblik v primerni količini pitne vode za pripravo raztopine, ki je stabilna vsaj 24 ur.
Prednostne vodne raztopine praškastih ali zrnatih farmacevtskih oblik za uporabo v veterini v smislu izuma, ki poleg amoksicilin trihidrata in kalijevega klavulanata vsebujejo še puferno sredstvo in primerno veterinarsko sprejemljivo polnilo, so stabilne vsaj 24 ur.
Ker se nove praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini hitro in popolnoma raztopijo v primerni količini pitne vode, se s tem izognemu delu s suspenzijami, katere lahko povzročajo probleme, kot sedimentacijo na dnu vodnih rezervoarjev in posledično večje tehnične probleme, kot so zamašitve na napravah oziroma napeljavah za dajanje pitne vode živalim.
Pričujoči izum se izbirno nanaša tudi na nove suhe praškaste ali zrnate farmacevtske oblike kombinacije amoksicilina (v obliki amoksicilin trihidrata) in klavulanske kisline (v obliki kalijevega klavulanata) za uporabo v pediatriji in geriatriji, kjer pred peroralno uporabo suh prašek ali zrna (granulat) raztopimo v primerni količini vode za uporabo v humani medicini.
Pri tem lahko uporabimo terapevtske doze, kot so opisane na primer v reviji Drugs 39(2): 264-307, 1990. Bistra raztopina v skladu s smotrom izuma je zlasti prednostna za uporabo v pediatriji pred suspenzijo, katero opisuje znano stanje tehnike, kot preje omenjena revija ali objava mednarodne patentne prijave W0 96/34605, ker se sestava nove oblike v smislu izuma izogne uporabi koloidnega silicijevega dioksida in nekaterih drugih pomožnih snovi.
Izum podrobneje pojasnjujejo, vendar z ničemer ne omejujejo naslednji primeri:
PRIMER 1
62,5 %-ni vodotopni prašek (50% amoksicilina in 12,5% klavulanske kisline)
100 gramski prašek v vsebniku vsebuje sledeče sestavine:
Sestavine g ut.%
amoksicilin trihidrat (preračunano na 85%-no vsebnost amoksicilina, ekvivalent 50 g amoksicilina) 58,824 58,8
kalijev klavulanat (preračunano na 82%-no vsebnost klavulanske kisline, ekvivalent 12,5 g klavulanske kisline) 15,243 15,2
NaH2PO4.2H2O 5,000 5,0
natrijev heksametafosfat 20,000 20,0
manitol (prah) 0,933 0,9
V mešalniku (tip Soneco) mešamo 10 minut navedene deleže natrijevega dihidrogen fosfat dihidrata, natrijevega heksametafosfata, manitola in kalijevega klavulanata, nato dobljeno zmes zmeljemo skozi mlin (tip Frevvitt MGH-6) z velikostjo zank 1,0 mm ter nato dobljeno mešanico dodamo k navedenemu deležu amoksicilin trihidrata. Dobljeno zmes mešamo še 25 minut v mešalniku istega tipa (Soneco) ter dobljene vodotopne praške polnimo v vsebnike.
PRIMER 2
62,5 %-ni vodotopni prašek (50% amoksicilina in 12,5% klavulanske kisline)
100 gramski prašek v vsebniku vsebuje sledeče sestavine:
Sestavine g ut.%
amoksicilin trihidrat (preračunano na 85%-no vsebnost amoksicilina, ekvivalent 50 g amoksicilina) 58,824 58,8
kalijev klavulanat (preračunano na 82%-no vsebnost klavulanske kisline, ekvivalent 12,5 g klavulanske kisline) 15,244 15,2
natrijev hidrogen karbonat 12,369 12,4
polietilen glikol (PEG 4000) prah 5,000 5,0
manitol (prah) 8,563 8,6
V mešalniku (tip Soneco) mešamo 10 minut navedene deleže natrijevega hidrogen karbonata, polietilen glikola, manitola in kalijevega klavulanata, nato dobljeno zmes zmeljemo skozi mlin (tip Frevvitt MGH-6) z velikostjo zank 1,0 mm ter dobljeno mešanico dodamo k navedenemu deležu amoksicilin trihidrata. Dobljeno zmes mešamo še 25 minut v mešalniku istega tipa (Seneco) ter dobljen vodotopni prašek polnimo v vsebnike.
PRIMER 3
12,5 %-ni vodotopni prašek (10% amoksicilina in 2,5% klavulanske kisline)
100 gramski prašek v vsebniku vsebuje sledeče sestavine:
Sestavine g ut%
amoksicilin trihidrat (preračunano na 85%-no vsebnost amoksicilina, ekvivalent 10 g amoksicilina) 11,765 11,8
kalijev klavulanat (preračunano na 82%-no vsebnost klavulanske kisline, ekvivalent 2,5 g klavulanske kisline) 3,049 3,0
natrijev hidrogen karbonat 2,474 2,5
polietilen glikol (PEG 4000) prah 5,000 5,0
manitol (prah) 77,712 77,7
Za pripravo vototopnega praška postopamo enako kot v primeru 2.
PRIMER 4
Testi vodotopnosti, stabilnosti v vodni raztopini in stabilnosti suhih praškov treh različnih sestav praškov za uporabo v veterinarski medicini
Namen primerjalnih testov treh različnih sestav praškov za uporabo v veterinarski medicini je bil ugotoviti prednostno sestavo praška, ki bi bil ob dobri vodotopnosti, stabilnosti suhega praška in po hitri in popolni raztopitvi v pitni vodi za živali najstabilnejši v vodni raztopini. V ta namen smo primerjalno testirali prašek št. (1) s sestavo kot navedeno v primeru 1, prašek št. (2) s sestavo kot navedeno v primeru (2) in prašek št. (3) s sestavo, kot navedeno v primeru 3.
1) Vodotopnost praškov
Tabela 1: Vodotopnost praškov
Vodotopnost v mg/ml
Prašek št. (1) 3,8
Prašek št. (2) 5,0
Prašek št. (3) 25,0
2) Stabilnost suhih praškov
Analizirali smo vsebnost amoksicilina in klavulanske kisline v praških po enem mesecu hranjenja pri sobni temperaturi.
Tabela 2: Stabilnost suhih praškov
Vsebnost amoksicilina (%) Vsebnost klavulanske kisline (%)
Prašek št. (1) 98,7 97,7
Prašek št. (2) 98,0 101,7
Prašek št. (3) 96,8 101,5
S pomočjo metode tekočinske kromatografije visoke ločljivosti (HPLC - high pressure liquid chromatography) smo analizirali vsebnost amoksicilina in klavulanske kilsine v prašku št. (2) s sestavo navedeno v primeru 2 in zaprto v vsebniku, ki vsebuje silika gel kot sušilno sredstvo, pod pogoji pospešene stabilnosti pri 30°C in 60%-ne relativne vlažnosti. Rezultati analiz pospešenega testa stabilnosti so ponazorjeni v tabeli 3.
Tabela 3: Stabilnost suhega praška št. (2) pod pogoji pospešene stabilnosti
čas hranjenja (meseci) vsebnost amoksicilina (%) vsebnost klavulanske kisline (%)
0 (začetni) 100.1 96.3
3 101.3 96.5
6 100.9 93.7
Na osnovi analiz pospešenega testa stabilnosti ocenjujemo stabilnost suhih praškov več kot 2 leti.
3) Stabilnost v vodni raztopini
Stabilnost vodnih raztopin praškov smo primerjali tako, da smo pripravili takšne vodne raztopine, da je koncentracija amoksicilina znašala 2 g amoksicilina/ liter raztopine in koncentracija klavulanske kisline 0,5 g klavulanske kisline/ liter raztopine.
Po 100 gramov praška smo vsakokrat raztopili v tabeli 4 navedeni količini vode in ugotavljali stabilnost vodnih raztopin praškov z analiziranjem znižanja vsebnosti amoksicilina in klavulanske kisline po 6. urah (t6), 12. urah (t12) in 24. urah (t24).
Tabela 4: Stabilnost v vodni raztopini
pH vodnih raztop. Znižanje vsebnosti amoksicilina za (%) Znižanje vsebnosti klavulanske kisline za(%)
te tl2 t24
t6 t-|2 t24
Prašek št. (1)/251 vode 6,65 0,4 2,7 2,8 0,8 2,5 4,7
Prašek št. (2)/251 vode 7,01 6,2 18,3 19,0 2,8 6,5 7,5
Prašek št. (3)/51 vode 7,05 8,8 29,9 * 1,9 8,6 *
* Znižanje vsebnosti obeh sestavin je bilo znatno
Iz tabele 4 je razvidno, da je stabilnost vodnih raztopin praškov v smislu izuma najvišja pri prašku št. (1) s sestavinami navedenimi v primeru 1.
Dobra vodotopnost kombinacije amoksicilina (v obliki amoksicilin trihidrata) in klavulanske kisline (v obliki kalijevega klavulanata) v območju vrednosti pH medija med 6,5 do 7,5 znatno izboljša stabilnost vodnih raztopin praškov v smislu izuma. Praški z višjimi vsebnostmi obeh učinkovin in s sestavinami navedenimi v primeru 1 imajo stabilnost vsaj 24 ur. Prednostno uporabimo sestave praškov v smislu izuma, ki imajo čim nižji delež pomožnih snovi, kot polnil.

Claims (13)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini, označene s tem, da vsebujejo terapevtsko učinkovito količino amoksicilin trihidrata in kalijevega klavulanata v sestavi z veterinarsko sprejemljivim polnilom ter vsaj enim pufernim sredstvom za vzdrževanje pH vrednosti medija med 6,5 do 8,0 pri raztopitvi navedenih farmacevtskih oblik v pitni vodi za živali.
  2. 2. Vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini po zahtevku 1, označene s tem, da se puferno sredstvo izbere iz skupine, ki obsega fosfatne pufre, citratne pufre, boratne pufre in njihove kombinacije.
  3. 3. Vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini po zahtevku 1 ali 2, označene s tem, da se kot fosfatno puferno sredstvo izbere mononatrijev dihidrogen fosfat dihidrat/ natrijev heksametafosfatni pufer.
  4. 4. Vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini po zahtevkih 1 do 3, označene s tem, da se vzdržuje vrednost pH medija med 6,5 do 7,5.
  5. 5. Vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini po zahtevkih 1 do 4, označene s tem, da je utežno razmerje med amoksicilin trihidratom in kalijevim klavulanatom od 12:1 do
    1:1.
  6. 6. Vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini po zahtevkih 1 do 5, označen s tem, da je utežno razmerje med amoksicilin trihidratom in kalijevim klavulanatom od 4:1 do 1:1.
  7. 7. Vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini po zahtevkih 1 do 6, označene s tem, da vsebujejo od 10% do 60% amoksicilina (v obliki trihidrata) in 2% do 15% klavulanske kisline (v obliki kalijevega klavulanata).
  8. 8. Vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini po zahtevkih 1 do 7, označene s tem, da je veterinarsko sprejemljivo polnilo manitol.
  9. 9. Vodne raztopine farmacevtskih oblik za uporabo v veterinarski medicini, označene s tem, da vsebujejo praškasto ali zrnato obliko po kateremkoli zahtevku od 1 do 8, in vodo.
  10. 10. Postopek za pripravo vodnih raztopin praškastih ali zrnatih farmacevtskih oblik za uporabo v veterinarski medicini, označen s tem, da se pripravijo praškaste ali zrnate farmacevtske oblike za uporabo v veterinarski medicini po kateremkoli zahtevku od 1 do 8, ki se nato raztopijo v količini vode primerni za pripravo želene vodne raztopine, stabilne vsaj 24 ur.
  11. 11. Uporaba vodotopne praškaste ali zrnate farmacevtske oblike v veterinarski medicini, ki vsebuje terapevtsko učinkovito količino amoksicilin trihidrata in kalijevega klavulanata, puferno sredstvo in veterinarsko sprejemljivo polnilo za pripravo zdravila za peroralno uporabo pri preventivi in zdravljenju bakterijskih infektivnih obolenj pri pitovnih živalih in domačih živalih z dajanjem živalim pitno vodo, v kateri je raztopljena terapevtsko učinkovita količina navedenih učinkovin.
  12. 12. Farmacevtska oblika za peroralno uporabo v veterinarski medicini, označena s tem, da vsebuje praškasto ali zrnato obliko po kateremkoli zahtevku od 1 do 8, in pitno vodo.
  13. 13. Farmacevtska oblika za peroralno uporabo pri zdravljenju bakterijskih infekcij pediatričnih pacientov, označena s tem, da vsebuje praškasto ali zrnato obliko po katemkoli zahtevku od 1 do 8, in vodo.
SI9900283A 1999-12-22 1999-12-22 Vodotopni praški za peroralno raztopino in njihova uporaba SI20411A (sl)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9900283A SI20411A (sl) 1999-12-22 1999-12-22 Vodotopni praški za peroralno raztopino in njihova uporaba
PCT/SI2000/000028 WO2001045667A2 (en) 1999-12-22 2000-12-19 Water-soluble powders for oral solution and use thereof
AU19125/01A AU1912501A (en) 1999-12-22 2000-12-19 Water-soluble powders for oral solution and use thereof
PL00358255A PL358255A1 (en) 1999-12-22 2000-12-19 Water-soluble powders for oral solution and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9900283A SI20411A (sl) 1999-12-22 1999-12-22 Vodotopni praški za peroralno raztopino in njihova uporaba

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20411A true SI20411A (sl) 2001-06-30

Family

ID=20432571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9900283A SI20411A (sl) 1999-12-22 1999-12-22 Vodotopni praški za peroralno raztopino in njihova uporaba

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU1912501A (sl)
PL (1) PL358255A1 (sl)
SI (1) SI20411A (sl)
WO (1) WO2001045667A2 (sl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8568747B1 (en) 2012-10-05 2013-10-29 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril compositions
WO2014062568A2 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Pathway Pharma, Llc Amoxicillin formulation and method of using such formulation
CN104983685A (zh) * 2015-06-25 2015-10-21 四川恒通动物制药有限公司 一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法
CN105168145A (zh) * 2015-10-29 2015-12-23 林州中农生物肽科技有限公司 一种复方阿莫西林可溶性粉及其制备方法
CN105287389A (zh) * 2015-10-29 2016-02-03 林州中农生物肽科技有限公司 一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法
US9463183B1 (en) 2015-10-30 2016-10-11 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Lisinopril formulations
US9669008B1 (en) 2016-03-18 2017-06-06 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril formulations
CN110522730B (zh) * 2019-07-31 2021-10-01 洛阳惠中兽药有限公司 一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法
CN114886893B (zh) * 2021-07-30 2023-09-29 江苏恒丰强生物技术有限公司 一种复方阿莫西林粉及其制备方法
CN114869884A (zh) * 2021-07-30 2022-08-09 江苏恒丰强生物技术有限公司 一种用于猪呼吸道疾病的复方阿莫西林粉及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
KR890701104A (ko) * 1987-05-27 1989-12-19 에지.지.제이.베르미렌, 에이.디.도우마 β-락탐 항생제의 급용해성 무수 조성물
GB9007945D0 (en) * 1990-04-07 1990-06-06 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
GB9815532D0 (en) * 1998-07-17 1998-09-16 Lek Pharmaceutical & Cvhemical Pharmaceutical suspension formulation

Also Published As

Publication number Publication date
PL358255A1 (en) 2004-08-09
AU1912501A (en) 2001-07-03
WO2001045667A3 (en) 2002-05-02
WO2001045667A2 (en) 2001-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005310888B2 (en) Compositions for combating beta-lactamase-mediated antibiotic resistance using beta-lactamase inhibitors useful for injection
US6214359B1 (en) Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant Streptococcus pneumoniae
US6726908B2 (en) Pharmaceutical formulation
CA2503396C (en) Water-soluble meloxicam granules
CN102292079B (zh) 包含头孢洛林的组合物和治疗方法
US20130193028A1 (en) Water-soluble meloxicam granules
EP1861110A1 (en) Antibiotic combinations for providing total solution to the treatment of infections
EP1138333B1 (en) Medicinal compositions for oral use
SI20411A (sl) Vodotopni praški za peroralno raztopino in njihova uporaba
US20100035856A1 (en) Beta-LACTAM-CONTAINING FORMULATIONS WITH INCREASED STABILITY IN AQUEOUS SOLUTION
AU5049799A (en) Pharmaceutical suspension formulation comprising amoxycillin, clavulanic acid and cellulose
US7759334B2 (en) Soluble forms of amoxicillin and treatment of animals
RU2521391C2 (ru) Новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида
KR20140117523A (ko) 아목시실린 및 클라불란산 칼륨의 소아용 경구 현탁 제형 및 이를 사용하기 위한 방법
JPH07503949A (ja) クラブラン酸塩およびエリスロマイシン誘導体よりなる医薬製剤
US20040202714A1 (en) Oral pharmaceutical composition
CN101007007A (zh) 可稳定贮存且易溶于水的注射用头孢喹肟药物组合物
US5721229A (en) Soluble forms of cephalosporins and treatment of animals
CA2079328C (en) Veterinary formulation of amoxycillin and clavulanic acid, and derivatives thereof
JP2003146906A (ja) グラム陽性菌感染症の予防または治療のための併用療法剤
AU4484199A (en) Pharmaceutical formulation

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the prs date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20100304