DE2929840C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft ein rektal verabreichendes pharmazeutisches Mittel mit einem Cephalosporin als Wirkstoff.
Der Ausdruck "Cephalosporin" bedeutet im folgenden 7-[D(-)-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)- p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure der nachstehenden Strukturformel oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben (GB-PS 15 08 071 und 15 17 098):
Die Verbindung der obigen Strukturformel wird im folgenden als Verbindung A bezeichnet. Die Verbindung A zeigt ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien. Sie ist insbesondere wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und Proteus- Arten, welche schwerwiegende Infektionserkrankungen hervorrufen. Ferner ist diese Verbindung A stabil gegenüber von Bakterien gebildeter β-Lactamase. Somit ist die Verbindung A ein äußerst brauchbares therapeutisches Mittel zur Behandlung von Infektionserkrankungen des Menschen.
Wenn man die Verbindung A in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes injiziert (durch intravenöse Injektion, durch intramuskuläre Injektion oder durch Tropfinfusion), so wird sie ausgezeichnet im lebenden Körper resorbiert. Solche Injektionen bereiten jedoch Schwierigkeiten, insbesondere wenn der Patient das Mittel zuhause anwenden will, und die erforderlichen Injektionen führen zu Schmerzen, welche insbesondere bei Kindern Furcht auslösen. Andererseits ist allgemein die orale Verabreichung oder die rektale Verabreichung (in Form von Suppositorien) vorteilhaft, da diese Verabreichungsart relativ einfach ist und keine Furcht hervorruft. Wenn man jedoch die Verbindung A oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben oral verabreicht, so wird sie nur in geringem Maße im lebenden Körper resorbiert, so daß man eine hohe Konzentration im Blut nicht erreichen kann. Ferner wurde festgestellt, daß man bei rektaler Verabreichung der Verbindung A oder eines pharmazeutisch aktzeptablen Salzes in Form einer Dispersion in einer öligen Grundlage oder in einer wasserlöslichen Grundlage gemäß herkömmlichen Methoden der Wirkstoff nur in geringem Maße im lebenden Körper resorbiert wird und keine Wirkungen zeigt.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel zu schaffen, welches zu einer ausgezeichneten Resorption des Wirkstoffs im lebenden Körper führt, sowie zu einer hohen Konzentration des Wirkstoffs im Blut während einer langen Zeitdauer.
Diese Aufgabe wird durch ein rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel gemäß den Patentansprüchen gelöst.
Wenn ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung A eingesetzt wird, so erzielt man eine besonders hohe Konzentration im Blut. Als pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung A kommen z. B. Salze mit Alkalimetallen in Frage, insbesondere Natrium-Salze und Kalium-Salze, sowie Salze mit Erdalkalimetallen, z. B. Calcium-Salze, Magnesium- Salze; Ammonium-Salze; Salze mit organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, l-Ephenamin, Arginin oder Trishydroxymethylaminomethan.
Als nicht-ionische oberflächenaktive Mittel kann man Polyoxyethylenoleylalkoholether des Polyethylenglykol-Typs verwenden (z. B. Emulgen 120, Emulgen 220, Emulgen 408 und Emulgen 420, von Kao Sekken sowie Nikkol BC-15TX, Nikkol BC-20TX und Nikkol BO-20, von Nikko Chemicals) oder Polyoxyethylennonyl- phenylether (z. B. Emulgen 920, von Kao Sekken, und Nikkol NP-7,5, von Nikko Chemicals); Im allgemeinen sind nicht-ionische oberflächenaktive Mittel des Polyethylenglykol-Typs mit einem HLB-Wert von 10 bis 14 bevorzugt im Vergleich zu nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln vom mehrwertigen Alkohol-Typ.
Als anionisches oberflächenaktives Mittel kommt Natriumlaurylsulfat in Frage (insbesondere Emerl 10-Pulver von Kao Sekken). Als Salz der Gallensäure wird ggf. Natriumtaurocholat eingesetzt.
Erfindungsgemäß können mindestens zwei verschiedene der obengenannten oberflächenaktiven Mittel im Gemisch eingesetzt werden.
Die Gesamtmenge des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, des anionischen oberflächenaktiven Mittels und des Gallensäuresalzes beträgt gemäß vorliegender Erfindung vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der öligen Grundlage. Eine Menge von 5 bis 10 Gew.-% ist besonders bevorzugt.
Als ölige Grundlage für das erfindungsgemäße Mittel kommen Erdnußöl, Soyabohnenöl und Maisöl in Frage sowie Gemische von Triglyceriden von natürlich auftretenden gesättigten Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei die Gesamtmenge der Hydroxylgruppen verestert ist und von Triglyceriden dieser Fettsäuren, wobei ein Teil der Hydroxylgruppen verestert ist. Pflanzenöle sind besonders bevorzugt.
Diese Öl-Grundlagen können jeweils alleine oder zu zweien oder mehreren gemischt eingesetzt werden. Die Menge der Ölgrundlage beträgt vorzugsweise das 1- bis 20fache des Gewichts der Verbindung A oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und insbesondere das 2- bis 18fache.
Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels werden das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel und/oder das anionische oberflächenaktive Mittel und/oder das Gallensäuresalz zunächst in der öligen Grundlage dispergiert und die erforderliche Menge der Verbindung A oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben wird zu der erhaltenen Dispersion gegeben und ebenfalls gleichförmig dispergiert. Die Reihenfolge der Zugabe der Grundlage, der oberflächenaktiven Mittel und des Cephalosporins ist jedoch nicht auf diesen Fall beschränkt. Die Teilchengröße der Verbindung A und des pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben beträgt vorzugsweise 100 µ oder weniger.
Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung aus dem so erhaltenen Mittel formt man die üblichen Anal-Suppositorien oder man stellt Suspensionen oder Salben her, in denen das oberflächenaktive Mittel und das Cephalosporin in der öligen Grundlage dispergiert sind. Diese Suspensionen oder Salben können in einer weichen Kapsel eingeschlossen werden. Alternativ kann man die Dispersion oder die Salbe auch in eine Tube füllen zum Zwecke der Einfüllung des Mittels bei Gebrauch. Zu diesen Zubereitungen kann man Antioxidantien geben, z. B. Tocopherol, BH A, NDGA und dgl.; Synergisten, wie Phosphorsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Malonsäure; antiseptische Mittel; Einschließungsmittel; übliche Trägerstoffe oder dergleichen.
Die effektive Verabreichungsmenge des erfindungsgemäßen Mittels hängt ab von der Verbindung A oder vom pharmazeutisch verträglichen Salz derselben. Die Menge der Verbindung kann so gewählt werden, daß diese in der 0,2-fachen bis 3-fachen Menge der effektiven Verabreichungsmenge im Falle einer Injektion vorliegt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Anwendungsbeispiel
Eine Dispersion der Verbindung A oder des Natriumsalzes derselben in einem Gemisch einer öligen Grundlage und verschiedener oberflächenaktiver Stoffe und/oder Gallensäuresalze;
Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in einer physiologischen Salzlösung als Injektionsflüssigkeit (Vergleich);
Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in Wasser (Vergleich);
Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in einer öligen Grundlage (Erdnußöl) (Vergleich);
Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in einer wasserlöslichen Grundlage (Propylenglykol) (Vergleich).
Diese Mittel werden rektal, oral oder durch Injektion verabreicht und die Änderungen der Konzentration im Blut nach der Injektion werden ermittelt und verglichen.
Die Mittel werden folgendermaßen verabreicht:
Im Falle der rektalen Verabreichung wird das Mittel durch den Anus in das Rektum von männlichen Wister-Ratten (Gewicht: etwa 350 g) eingeführt, welche während 15 Stunden keine Nahrung erhielten. Hierzu wird entweder ein kleines Injektionsgerät verwendet oder das Mittel wird in Form eines Witepsol-Suppositoriums eingeführt. Letzteres wird erhalten durch Gießen der Probe in eine Suppositorien-Form und nachfolgendes Erstarren. Nach der Verabreichung wird der Anus mit chirurgischem Nahtmaterial Nr. 4 bis 6 zugenäht.
Im Falle der oralen Verabreichung wird das jeweilige Mittel den Ratten mittels einer Sonde für Ratten verabreicht.
Die Messung der Konzentration im Blut wird folgendermaßen durchgeführt: In bestimmten Zeitintervallen wird eine Operation am Hals der Ratte durchgeführt und eine kleine Menge Blut wird aus der Jugular-Vene entnommen und die Konzentration der Verbindung in der Blutprobe wird quantitativ nach einem herkömmlichen Bioassay-Verfahren bestimmt. Als Prüfbakterium verwendet man Bacillus subtilis ATCC 6633. Das Kulturmedium wird bereitet, indem man Wasser zu einem Gemisch von 5 g Pepton, 3 g Fleischextrakt und 15 g Agar gibt, und zwar in einer solchen Menge, daß das Gesamtvolumen 1 l beträgt. Der pH wird auf 6,2 eingestellt. Das Volumen der Keimschicht beträgt 8 ml.
Zur Messung von Konzentration bis hinab zu 2 µg/ml oder darunter, verwendet man als Prüfbakterium Micrococcus luteus ATCC 9341. Das Kulturmedium wird bereitet durch Zusatz von Wasser zu einem Gemisch von 10 g Pepton, 2,5 g Natriumchlorid, 5 g Fleischextrakt und 15 g Agar, und zwar in einer solchen Menge, daß das Gesamtvolumen 1 l beträgt. Der pH wird auf 6,5 eingestellt. Das Volumen der Keimschicht beträgt 8 ml.
Das Serum wird von der Blutprobe durch Zentrifugieren bei 3000 Umdrehungen/min abgetrennt und bei 37°C während 16 bis 20 Stunden nach der Papierscheibenmethode kultiviert. Dann werden die Ergebnisse geprüft. Eine 1%ige Phosphatpufferlösung (pH 6,0) wird als Lösung für die Eichkurve verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
(Menge der Verbindung A oder des Natriumsalzes derselben: 100 mg/kg)
Man erkennt aus Tabelle 1, daß bei rektaler Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels eine wesentliche höhere Konzentration im Blut erzielt wird als bei oraler oder rektaler Verabreichung der Vergleichsproben.
Herstellungsbeispiel 1
In 85 g Maisöl werden 5 g des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyethylenoleylalkoholether (Emulgen 408) dispergiert und danach werden 10 g 7-[D(-)-α-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]- 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ³-cephem- 4-carbonsäure zu der Dispersion gegeben, worauf das erhaltene Gemisch zur gleichförmigen Dispersion gerührt wird. Weiche Gelatinekapseln werden mit der erhaltenen Dispersion gefüllt, und zwar in einer Menge von 1,25 g pro Kapsel. Man erhält ein Suppositorium in Form einer weichen Kapsel.
Herstellungsbeispiel 2
Auf einem Wasserbad werden bei 38 bis 45°C 80 g eines Triglycerids einer höheren Fettsäure [Witepsol H-15 (Dynamit Nobel)] geschmolzen, worauf darin 10 g eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, nämlich von Polyoxyethylenoleylalkoholether (Nikkol BC-20TX) aufgelöst werden. Danach werden 10 g 7-[D(-)-a-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxyamido)-p-hydroxyphenylacetamido]- 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ³-cephem- 4-carbonsäure zu der Lösung gegeben. Das gebildete Gemisch wird unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. Diese wird sodann auf eine Temperatur in der Nähe des Gefrierpunktes abgekühlt und danach in eine Form für rektale Suppositorien gegossen. Man erhält ein festes Suppositorium.
Herstellungsbeispiel 3
80 g Soyabohnenöl werden mit 10 g des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyethylennonylphenylether (Nikkol NP 7,5) unter Dispersion versetzt und danach werden 10 g Natrium-7-[D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)- p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat zu der erhaltenen Dispersion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird sodann unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. In der gleichen Weise, wie bei Herstellungsbeispiel 1 werden weiche kapselförmige Suppositorien hergestellt.
Herstellungsbeispiel 4
80 g Maisöl werden mit 10 g des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels (Emulgen 408) versetzt und danach gibt man 10 g Natrium-7-[D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)- p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat zu dem erhaltenen Gemisch gegeben, worauf die Mischung zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt wird. In gleicher Weise wie bei Herstellungsbeispiel 1 wird sodann ein Suppositorium in Form einer weichen Kapsel hergestellt.
Herstellungsbeispiel 5
Zu 80 g Maisöl gibt man 10 g eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels (Emulgen 408) und sodann 10 g Natrium-7- [D(-)-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylac-etamido]- 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat. Das erhaltene Gemisch wird unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. Die Dispersion wird in ein Suppositorium-Rohr gegeben.
Herstellungsbeispiel 6
Zu 90 g Erdnußöl gibt man 5 g des anionischen oberflächenaktiven Mittels Natriumlaurylsulfat (Emerl-10-Pulver) und sodann 10 g Natrium-7-[D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)- p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat, worauf das erhaltene Gemisch unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt wird. Diese wird in ein Suppositorium-Rohr gefüllt.
Herstellungsbeispiel 7
Auf einem Wasserbad von 38 bis 45°C werden 70 g des Triglycerids einer höheren gesättigten Fettsäure (Witepsol H-15) geschmolzen, worauf 10 g des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyethylenoleylalkoholether (Emulgen 408) darin aufgelöst werden. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 20 g Natrium-7-[D(-)- α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxyamido)-p-hydroxyphenylacetam-ido]- 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat und das gebildete Gemisch wird zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. In gleicher Weise wie bei Herstellungsbeispiel 2 wird ein festes Suppositorium hergestellt.
Herstellungsbeispiel 8
In 80 g Erdnußöl werden 8 g Polyoxyethylenoleylalkoholether (Emulgen 408) und 2 g Natriumtaurocholat dispergiert, worauf 10 g Natrium-7-[D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)- p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl)thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat hinzugegeben werden. Das erhaltene Gemisch wird zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. Mit dieser Dispersion wird ein Suppositorium-Rohr gefüllt.
Herstellungsbeispiel 9
Auf einem Wasserbad von 38 bis 45°C werden 80 g eines Triglycerids einer höheren gesättigten Fettsäure (Witepsol H-15) geschmolzen und darin werden sodann 7 g des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyethylenoleylalkoholether (Nikkol BC-20TX) aufgelöst, sowie 3 g Natriumlaurylsulfat (Emerl-10-Pulver).
Zu der erhaltenen Lösung gibt man 10 g Natrium-7-[D(-)-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamid-o]- 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carboxylat und das erhaltene Gemisch wird zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. In gleicher Weise wie bei Herstellungsbeispiel 2 wird ein festes Suppositorium hergestellt.

Claims (3)

1. Rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel, enthaltend einen Wirkstoff, eine ölige Grundlage, ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel und/oder ein anionisches oberflächenaktives Mittel und/oder ein Gallensäuresalz, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff die Cephalosporansäure 7-[D(-)-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl- carboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz ist, die ölige Grundlage ein Vertreter aus der Gruppe Erdnußöl, Maisöl, ein Triglycerid einer natürlichen gesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Sojabohnenöl ist, das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel ein Polyoxyethylenoleylalkoholether und/oder ein Polyoxyethylennonylphenylether ist, das anionische oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat ist und das Gallensäuresalz Natriumtaurocholat ist.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der öligen Grundlage das 2- bis 18fache des Gewichts der Cephalosporansäure oder deren Salz ist und daß die Gesamtmenge des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, des anionischen oberflächenaktiven Mittels und des Gallensäuresalzes 5 bis 10 Gew.-% bezogen auf die ölige Grundlage beträgt.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Cephalosporansäure ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Procain-, Dibenzylamin-, N-Benzyl-β-phenethylamin-, 1-Ephenamin-, Arginin- oder Trishydroxymethylamin-Salz ist.
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