CS268651B2

CS268651B2 - Method of pharmaceutical production for rectal dosage

Info

Publication number: CS268651B2
Application number: CS795161A
Authority: CS
Inventors: Hiroshi Kichijima; Junko Kidani; Mariko Tanimoto; Harumitsu Hiroshima; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1978-07-25
Filing date: 1979-07-24
Publication date: 1990-04-11
Also published as: NZ191053A; CS516179A2; AU529031B2; DE2929840C2; HU180965B; SE7906340L; NO792443L; DK310079A; PT69969A; AU4919179A; DE2929840A1; IN151264B; NL7905708A; ZA793734B; IT1118900B; GR69652B; GB2028655A; IT7949844A0; IE48602B1; EG15790A

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby farmaceutického proetředku pro rektální podání a obsahem cefaloaporlnu.

Po pojmem cefalosporin se v tomto případě rozumí kyselina 7“Cn-(-)-X-(4-ethyl-2,3~ -dioao-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-5Kl-»ethyi-1.2,3,4-te trazolyl)thiomethyl - ^-cefem-4-karboxylová dále uvedeného vzorce

nebo některá z jejích solí přijatelných z farmaceutického hlediska. Tyto látky byly popsány Saikawou a dalšími v britských patentních spisech δ. 1 508 071 a 1 517 098.

Sloučenina svrchu uvedeného strukturního vzorce bude dále označována jako sloučenina A. Sloučenina A má široké antibakteriální spektrum proti gram-pozítivním i gram-negativním bakteriím a zvláště vysokou antibakteriální účinnost má proti Peeudomonas seruginoea, Klebsiella pneumoniae a Próteus species, které způsobují klinicky závažná onemocnění a jeou velmi stálé proti B-laktamáze, produkované bakteriemi. To znamená» že sloučenina A je velmi cennou látkou pro léčbu infekčních onemocnění u lidí.

V případě, že se sloučenina A podává v injekční formě nebo v případě, že se v této formě podává některá z jejích z farmaceutického hlediska přijatelných solí (nitrožilní injekce, nitrosvalová injekce nebo kapací infuze), Jsou tyto látky dobře vstřebávány. Je však velmi nesnadno podávat injekční tyto látky v domácím prostředí a bolestivost těchto injekcí vyvolává zejména u dětí strach, takže používání této látky je spojeno s nevýhodami.

Perorální podání nebo rektální podání ve formě Čípků je výhodné proto, Že podání sloučeniny je jednoduché a nebolestivé. Při perorálním podání se však sloučenina A nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl poměrně málo vstřebává a z tohoto důvodu není možno dosáhnout vysoké koncentrace v krevním oběhu. Mimoto bylo zjištěno, že v případě, že sloučenina A nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl se disperguje v oleji nebo se ve vodě rozpustná baze, zpracuje běžným způsobem na farmaceutický prostředek pro rektální podání a takto získaný prostředek se podává rektálně, sloučenina se málo vstřebává a není možno dosáhnout žádoucího účinku.

Z tohoto důvodu byly vyvíjeny snahy zpracovat tuto látku na farmaceutický prostředek pro rektální podání tak, aby tento prostředek byl dobře vstřebáván a bylo možno udržet vysokou konoentraci uvedené látky v krevním oběhu po dlouhou dobu. Bylo zjištěno, Se v případě, že se podává disperze sloučeniny A nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli v oleji spolu se smáčedlem nelotového typu anebo se smáčedlem aniontového typu anebo se solí žlučové kyseliny rektálně, dochází к dobrému vstřebávání sloučeniny А а к dosažení dostatečně vysoké koncentrace v krvi.

Předmětem předloženého vynálezu je tedy způsob výroby farmaceutického proetředku s obsahem cefalosporlnu pro rektální podání s dobrým, vstřebáváním účinné látky a s mož2

CS 26Θ 651 B2 ností udržet vysoko koncentraci této látky v krevním oběhu po dlouhou dobu.

Další výhody způsobu podle tohoto vynálezu budou objasněny v následující části popisu.

Způsob výroby farmaceutického prostředku pro rektální podání smísením cefemového derivátu β olejovým základem a smáčedlem podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se jako cefemového derivátu používá kyseliny 7-[D-(-)-ic-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidoj -3*[5-(l“methyl-l ,2,3|4-teteazolyl)thiomethyl] - Д³-cefem-4-karboxylové nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, a jako smáčedla se používá neiontového anebo aniontového smáčedla anebo soli žlučové kyseliny, přičemž se olejový základ používá v množství 1 až 20x vyšším vzhledem к hmotnostnímu množetví cefemového derivátu a celkové množství smáčedla neiontového typu, smáčedla aniontového typu a soli žlučové kyseliny tvoří 1 až 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost olejového základu·

V případě, že se ve farmaceutickém prostředku vyrobeném způsobem podle vynálezu používá z farmaceutického hlediska přijatelné soli sloučeniny A, je možno získat zvláště vysokou koncentraci této látky v krvi. Z farmacenticky přijatelných solí sloučeniny A je možno uvést jako příklad soli s alkalickými kovy, například soli sodné a soli draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté, soli hořečnaté apod·, soli amonné, soli β organickými bázemi, jako s prokainem, dibenzylaminem, N-benzyl- fenethylaminem, 1-efenaminem, trihydroxymethylaminomethanem apod.

Ze smáčedel neiontové povahy je možno uvést zejména polyoxyethylenethery mastných alkoholů typu polyethylenglykolu (například Emulgen 120, Emulgen 220, Emulgen 408 a Emulgen 420, obchodní názvy firmy Kao Sekken a Nikkol BC-15TX, Nikkol BC-20TX a Nikkol BC-20, obchodní názvy firmy Nikko Chemieala), polyoxyethylenalkýlaryletherу (například Emulgen 920, obchodní název firmy Kao Sekken a Nikkol NP-7.5, Nikko Chemicals), polyoxypropylen-polyoxyethylenalkylethery (například Pluronic L62, Asahi Denka), estery cukrů s mastnými kyselinami (například DK Ester F-140, Dai-ichi Kogyo Saiyaku) apod. Obecně je možno říci, že výhodnější jsou smáčedla neiontového typu, zejména typu polyethylenglykolu s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB, M. GHIFFIN, Atlas Powder Company, USA) v rozmezí 10 až 14 než typu vícemocných alkoholů.

Ze smáčedel aniontového typu je možno uvést alkyleulfáty (například Emerl 10 powder, Kao Sekken), dialkylsulfosukcináty (například Rapizole B-90, Nippon Oil ond Fats Co., Ltd.) a ze solí kyseliny žlučové je možno uvést na triům-tauroglykolát, natriumglykolát, natriůmtaurocholát apod.

Při provádění způsobu podle vynálezu se může používat alespoň dvou typů shora uvedených smáčedel. _ * Celkové množství smáčedla neiontového typu, smáčedla aniontového typu a soli žlučového typu a soli žlučové kyseliny Činí 1 až 20 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost olejového základu, zvláště výhodné je v rozmezí 5 až 10 % hmotnostních.

Pokud jde o olejový základ používaný při provádění shora popsaného způsobu podle vynálezu, nemá tento základ žádný farmacentický účinek a jedná se o základy běžně používané pro výrobu mastí, čípků apod· Může se jednat například o tuky a oleje, jako arašídový olej, sezamový olej, sojový olej, kukuřičný olej, řepkový olej, olej z bavlníkových semen, ricinový olej, olej tubaki, kokosový olej, olivový olej, hřebíčkový olej, kakové máslo, laurinový olej, hovězí lůj, squalen, lanolin a podobně, dále se Jedná o tuky a oleje, které byly modifikovány chemickou reakcí, například hydrogenací apod·, minerální oleje, Jako Jsou vazelína, parafin, silikonový olej apod^ estery vyšších mastných kyselin, Jako Je isopropylmyristát, n-butylmyristát, isopropyllinolát, cetylricinolát, stearylricinolát, diethylsebakát, diisopropyladipát apod., vyšší alifatické alkoholy, například cetylalkohol, stearylalkohol apod·, vosky, například bělený včelí vosk, vorvanina, japonský vosk apod·, vyšší alifatické kyseliny, Jako kyselina stearová, kyCS 260 651 B2 eelina olejová, kyselina palmitová apod. a směsi triglyceridů přírodně se vyskytujících nasycených alifatických kyselin o 12 až 18 atomech uhlíku, v nichž byly všechny hydroxylové skupiny esterifikovány a triglyceridy uvedených alifatických kyselin, v nichž část hydroxylových skupin byla esterifikována. Nejvýhodnější jsou rostlinné oleje.

Tyto olejové základy je možno používat jako takové nebo ve směsi dvou nebo většího počtu těchto základů. Množství olejového základu tvoří 1- až 20-násobek hmotnosti sloučeniny A nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, výhodně 2- až 10-násobek. .

Při výrobě prostředků podle vynálezu se nejprve uvede v disperzi smáčedlo neiontového typu anebo smáčedlo aniontového typu anebo sůl žlučové kyseliny v olejovém základu a ke vzniklé disperzi se přidá určené množství sloučeniny A nebo její soli přijatelné z farmaceutického hlediska a tyto látky se stejnoměrně dispergují. Není však nezbytně nutné zachovávat při míšení toto pořadí. Velikost částic sloučenin A nebo její soli, která Je přijatelná z farmaceutického hlediska, se s výhodou pohybuje kolem 100 ^um. Velikost částic však může být i menší.

Farmaceutický prostředek se ze shora uvedené disperze získá tak, že se směs zpracuje běžným způsobem na čípky, suspenzi nebo mast s obsahem smáčedla a cefalosporinů v olejovém základu. Tato směs se popřípadě také plní do kapslí z měkké želatiny nebo se disperze nebo mast plní do tuby. Ke shora uváděným prostředkům lze přidávat antioxidační látky jako například tokoferol, 2-terc.butyl-2-hydroxyanisol vzorce

nordihydroguaiarovou kyselinu vzorce

apod., látky se sýňergistickým účinkem, Jako je například kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina askorbová nebo kyselina malonová, antiseptický účinné látky, plnidla apod.

Množství prostředku podle vynálezu, které se podává jako jednotlivá dávka závisí na množství sloučeniny A nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, kterou prostředek obsahuje. Sloučenina podle vynálezu má být podávána jednou až třikrát denně.

Vynález osvětlují následující příklady, které ilustrují také použití prostředku podle vynálezu.

CS 268 651 B2

Vlastnosti prostředku podle vynálezu.

Disperzi sloučeniny A nebo její sodné soli ve směsi olejoví tým základem a s různými smáčedly anebo solemi žlučové kyseliny, disperze sodné soli sloučeniny A ve fyziologickém roztoku chloridu sodného v injekční formě (kontrola), disperze sodné soli sloučeniny A ve vodě (kontrola), disperze sodné soli sloučeniny A v arašídovém oleji jako olejovém základu (kontrola) a disperze sodné soli sloučeniny A v propylenglykolu jako ve vodě rozpustném základu (kontrola) byla podávána rektálně, perorálně nebo injekčně, přičemž byly srovnávány změny koncentrace v krevním oběhu v závislosti na Čase.

Vzorky byly podávány následujícím způsobem:

V případě rektálního podání byl vzorek podáván rektálně krysím samcům kmene Wistar o hmotnosti přibližně 350 g po 15 hodinách lačnosti malou injekční stříkačkou nebo čípkem v základu Witepsol, Čípek byl získán vlitím vzorku do malé formy pro čípky. Po podání byl konečník zašit, přičemž bylo užito chirurgického materiálu, a to hedvábí číslo 4 až 6.

V případě perorálního podání byl každý ze vzorků podán krysám téhož typu a za týchž podmínek Žaludeční sondou.

Měření koncentrace v krevním oběhu bylo prováděno následujícím způsobem. Z krční žíly krysy bylo v určitých časových intervalech odebráno malé množství krve a koncentrace sloučeniny A byla kvantitativně stanovena biologickým způsobem. К tomuto účelu byl užit Bacillue subtilis ATCC 6633, živné prostředí bylo připraveno přidáním vody ke směsi 5 g peptonu, 3 g extraktu z masa a 15 g agaru v takovém množství, aby celkový objem tvořil 1 litr, načež bylo pH upraveno na hodnotu 6,2. Objem jedné vrstvy byl 8 ml.

К měření koncentrace 2 yug/ml a nižší byl užit Micrococcua luteus ATCC 9341 a živné prostředí bylo připraveno přidáním vody ke směsi 10 g peptonu, 2,5 g chloridu sodného, 5 g extraktu z masa a 15 g agaru do celkového objemu 1 litr při úpravě pH na 6,5. Celkový objem vrstvy je 8 ml·

Sérum se oddělí ze vzorku krve odstředěním při 3000 otáčkách za minutu a pak se kultivuje při teplotě 37 °C po dobu 16 až 20 hodin při použití papírových kotoučů, načež se odečítá výsledek. Jako roztok pro kalibrační křivku se užije 1% fosfátový pufr o pH 6,0. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I.

CS 268 651 B2

Množství sloučeniny A nebo její sodné soli bylo 100 mg/kg

Tabulka 1

Cesta podání	Složení vzorku	Koncentrace v krvi (^ug/ml)
Sloučenina A nebo Její sodná, sůl a základ	Smáčedlo nebo sůl žlučové kyseliny
15	30	60	120	240
		Název Množství (%)	min.	min.	min.	min.	min

	rektálně rektálně	sodná sůl sloučeniny A 5 % - voda 95 % sodná sůl sloučeniny A 5 % - arašídový olej 95 %	-	-	0,1 0,2	0,1 0,2	0,1 0,2	0,1 0,2	0,1 0,2
kontrola	rektálně	sloučenina A 5 % arašídový olej 95 %	-	-	0,8	0,3	0,2	0,1	0,1
	perorélně	sloučenina A 5 % voda 95 %	-	-	<0,1	<0,1	<0,1	<0,1	<0,1
	orálně	sodná sůl sloučeniny A 5 % - voda 95 %	-	-	0,2	<0,1	<o,i	<0,1	<0,1
	rektálně	sloučenina A 5 % arašídový olej 95 %	Nikkol ВС-20 TX	5	31,0	39,0	8,7	1,7	0,5
Způsob	rektálně	sloučenina A 10 % kukuřičný olej 85 %	Emulgen 408	5	8,4	8,3	5,3	2,2	0,7
podle vynálezu	rektálně	sloučenina A 10 % Witepsol H-15 80 %	Nikkol ВС-20 TX	10	20,0	30,0	20,0	7,2	1,7
	rektálně	sloučenina A 20 % Witepsol H-15 7θ %	Emulgen 408	10	18,0	30,0	33,0	14,0	6,4
	rektálně	sodná sůl sloučeniny
		A 5 % - arašídový	Emerl 10	5	10,5	2,6	1,2	0,2	<0,1
		olej 90 %	powder
	rektálně	aočná sůl sloučeniny A 5 % - arašídový olej 90 %	Nikkol	5	36,0	32,0	10,0	1,5	0,3
	rektálně	sodná sůl sloučeniny A 10 % - kukuřičný	Emulgen	10	11,5	12,8	7,2	1,6	0,3
		olej 80 %	408
	rektálně	sodná sůl sloučeniny A 10 % - sojový olej 80 %	Nikkol	10	13,0	16,7	15,4	8,0	3,4
	rektálně	Bodná sůl sloučeniny A 20 % - arašídový	Emulgen	10	21,5	27,0	12,2	1,2	<0,1
		olej 70 %	408
	rektálně	sodná sůl sloučeniny A 10 % - Miglyol 812	DK Ester	10	12,4	8,3	2,3	0,9	0,4
		80 %	F-140

CS 268 651 B2

Tabulka 1 - pokračování rektálně sodná sůl sloučeniny

	A 20 % - Witepsol H-15 70 %	Emulge n	10	18,0	30,0	33,0	14,0	6.,4
rektálně	sodná bůI sloučeniny A 5 % - arašídový olej 90 %	taurocholát sodný	5	12,0	6,4	1,5	0,3	<0,1
rektálně	argininová 8ůl sloučeniny A 5 % - arašídový olej 90 %	Nikkol	5	6,4	3,3	0,7	<0,1	<0,1
rektálně	argininová sůl sloučeniny A 10 %	Pluronic	10	5,3	4,6	1,9	0,7	o,3

sojový olej 80 % L-62

Jak je zřejmé ž tabulky 1, je možno dosáhnout při podání prostředku podle vynálezu daleko vyšší koncentrace v krvi než při perorálním nebo rektálnic podání kontrolních vzorků.

Příklad 1

V 85 5 kukuřičného oleje se disperguje 5 g smáčedla neiontového typu, a to polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Emulgen 408) a pka ještě 10 g kyseliny 7-rD(-)-«-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylace tamidoJ-3-f5-( 1-me thyl-1,2 ,3 ,4- te trazolyl)-thiomethyl]- A^-cefem-4-karboxylové, načež se výsledná směs zpracuje tak, aby byla karboxylová kyselina stejnoměrně dispergována. Výslednou disperzí se plní kapsle z měkké želatiny tak, že se do každé kapsle vloží 1,25 g disperze. Kapsle z měkké želatiny se podávají rektálně.

Příklad 2

Na vodní lázni o teplotě 38 až 45 °C se roztaví 80 g triglyceridu vyšší alifatické kyseliny (Witepsol H-15, Dynamit Nobel), pak se přidá 10 g neiontového smáčedla, a to polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Nikkol ВС-20 TX), načež se к výslednému roztoku přidá 10 g kyseliny 7-(D(-)-<t-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidoj -3-^5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] - A^-cefem-4-karboxylové. Výsledná směs se důkladně promísí za vzniku uniformní disperze, která se pak zchladí na teplotu v blízkosti teploty tuhnutí apak se vlije do formy na čípky, Čímž se získají čípky.

Příklad 3

К 80 g sojového oleje se přidá 10 g neiontového smáčedla, a to polyoxyethylennonylfenyletheru (Nikkol NP 7,5)> tento ether se disperguje v sojovém oleji а к výsledné disperzi se přidá 10 g 7-fD(-)-<K-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-Í5-(l-methyl-l,2,3,4-(tetrazolyl)-thiomethyl]- A^-cefem-4-karboxylétu sodného. Výsledná směs še míchá do vzniku stejnoměrné disperze. Stejným způsobem jako v příkladu 1 se pak připraví kapsle z měkké želatiny.

Příklad 4

К 80 g kukuřičného oleje se přidá 10 g povrchově aktivního Činidla neiontového typu (Emulgen 408) a pak 10 g 7-fD(-)-*-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetra zolyl)-thiom ethyl] - A^-cefem-4-karboxylátu sodného a výsledná směs se míchá do vzniku stejnoměrné disperze. Pak se vyrobí měkká kapsle stejně jako v příkladu 1. Tato kapsle se užívá jako Čípek к rektálnímu podání.

С$ 268 651 B2

Příklad 5

К 80 g kukuřičného oleje se přidá 10 g povrchově aktivního činidla neiontového typu (Emulgan 408) a pak 10 g 7-[Í>(-)-<<-( 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-f5-( 1-methyl-l,2,3_f4-tetrazolyl)-thiomethyl - Δ^-cefem-4-кагboxylátu sodného. Výsledná.směs se míchá za vzniku stejnoměrné disperze, která se vloží do formy na čípek.

Příklad 6

К 90 g aradídového oleje se přidá 5 g laurylsíranu sodného (Emerl 10 powder) Jako smáčedla aniontového typu a pak jeětě 10 g 7-[l)(-)-<<-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidq} -3- f5-(l-methyl-l ,2,3 _f4-tetrazolyl)-thiomethyl] -Д¹-cefem-4-karboxylátu sodného. Výsledná směs se míchá za vzniku stejnoměrné disperze, která se pak vloží do formy na čípky.

Příklad 7

Na vodní lázni o teplotě 38 až 45 °C se roztaví 70 g triglyceridu vyšší nasycené alifatické kyseliny (Witepsol H-15) a v tomto materiálu se rozpustí 10 g neiontového smáčedla, a to polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Emulgen 408). К výslednému roztoku se přidá 20 g 7-fb(-)-*-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-J[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl - ú^-cefem-4-karboxylátu sodného. Pak se výsledná směs míchá do vzniku stejnoměrné disperze a čípky se připraví stejně jako v příkladu 2.

Příklad 8

V 80 g arašídového oleje se disperguje 8 g polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Emulgen 408) a 2 g taurocholátu sodného a pak ještě 10 g 7-fD(-)-*-(4*ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidq]-3-f5“(l“methyl-1₁2,3,4-tetrazolyl)-thiome thyl - ^^-ce‘fem-4-karboxylátu sodného, výsledná směs se míchá za vzniku stejnoměrné disperze a plní do formy na Čípky.

Příklad 9

Na vodní lázni o teplotě 38 až 45 °C se roztaví 80 g triglyceridu vyšší nasycené alifatické kyseliny (Witepsol H-15) a v něm se rozpustí 7 g neiontového smáčedla, polyoxyethylenoleylalkohole theru (Nikkol ВС-20 TX) a 3 g lauryleulfátu sodného (Emerl 10 Powder). К výslednému roztoku se přidá 10 g 7-fD(-)-^-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(l-me thyl-1,2 ,3,4*-te trazolyl)-thiome thyl] - Z^-cefem-4-karboxylátu sodného a výsledná směs se míchá do vzniku stejnoměrné disperze, čípky se připraví způsobem podle příkladu 2.

Claims

1. Způsob výroby farmaceutického prostředku pro rektální podání smísením cefemového derivátu s olejovým základem a smáčedlem, vyznačující se tím, že se Jako cefemového derivátu používá kyseliny 7-fl>-(-)-*-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-f5-(l-methyl-1,2,3»4-tetrazolyl)-thiome thyl] - ú^-cefem-4-karboxylové nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, a jako smáčedla se používá neiontového anebo aniontového smáčedla anebo soli žlučové kyseliny, přičemž se olejový základ používá v množství 1 až 20x vyšším vzhledem к hmotnostnímu množství cefemového derivátu a celkové množství smáčedla neiontového typu, smáčedla aniontového typu a soli žlučové kyseliny tvoří 1 až 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost olejového základu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že hmotnost olejového základu tvoří 2až 18-násobek hmotnosti cefemkarboxylové kyseliny nebo její soli a celkové množství smá-

CS 268 691 B2 čedla ne Ion to váho typu, smáčedla aniontového typu a soli žlučové kyseliny činí 5 až 10 % hmotnostních» vztaženo na celkovou hmotnost olejového základu.

3. Způsob podle hodu 1» vyznačující se tím» že ee jako smáčedla ne iontového typu používá polyoxyethylenetherů vyšších alkoholů» polyoxyethylenalkylaryletheru, polyoxypropylen-polyoxyethylenalkyls theru nebo esteru sacharozy s mastnou kyselinou.

4. Způsob podle bodu 1» vyznačující se tím» že se jako smáčedla ne iontového typu používá polyethylenglykolu s hodnotou hydrofilně-lipofilní .rovnováhy 10 až 14.

5. Způsob podle bodu 1» vyznačujíoí se tím» že se jako smáčedla aniontového typu používá alkyl sul fátu nebo dialkylsulfosukcinátu.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako soli, žlučové kyseliny používá natriumtauroglykolátu, natriumglykolátu nebo natriumtaurocholátu.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako soli cefemkarboxylové kyseliny používá soli a alkalickým kovem, soli з kovem alkalické zeminy, amonné soli nebo soli a organickou bází.

8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se jako soli cefalosporinové kyseliny používá soli sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté, amonné, soli s prokainem, dibenzylaminem, N-benzyl-B-íenethylaminem, 1-efenaminem, argininem nebo trishydroxyme thylaminem.

9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se nejprve disperguje v olejovém základu smáčedlo neiontového typu anebo aniontového typu anebo sůl žlučové kyseliny, к získané disperzi зе přidá kyselina cefalosporanová a směs se stejnoměrně disperguje.