CS268651B2 - Method of pharmaceutical production for rectal dosage - Google Patents

Method of pharmaceutical production for rectal dosage Download PDF

Info

Publication number
CS268651B2
CS268651B2 CS795161A CS516179A CS268651B2 CS 268651 B2 CS268651 B2 CS 268651B2 CS 795161 A CS795161 A CS 795161A CS 516179 A CS516179 A CS 516179A CS 268651 B2 CS268651 B2 CS 268651B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
salt
acid
compound
weight
sodium
Prior art date
Application number
CS795161A
Other languages
English (en)
Other versions
CS516179A2 (en
Inventor
Hiroshi Kichijima
Junko Kidani
Mariko Tanimoto
Harumitsu Hiroshima
Isamu Saikawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of CS516179A2 publication Critical patent/CS516179A2/cs
Publication of CS268651B2 publication Critical patent/CS268651B2/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby farmaceutického proetředku pro rektální podání a obsahem cefaloaporlnu.
Po pojmem cefalosporin se v tomto případě rozumí kyselina 7“Cn-(-)-X-(4-ethyl-2,3~ -dioao-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-5Kl-»ethyi-1.2,3,4-te trazolyl)thiomethyl - ^-cefem-4-karboxylová dále uvedeného vzorce
nebo některá z jejích solí přijatelných z farmaceutického hlediska. Tyto látky byly popsány Saikawou a dalšími v britských patentních spisech δ. 1 508 071 a 1 517 098.
Sloučenina svrchu uvedeného strukturního vzorce bude dále označována jako sloučenina A. Sloučenina A má široké antibakteriální spektrum proti gram-pozítivním i gram-negativním bakteriím a zvláště vysokou antibakteriální účinnost má proti Peeudomonas seruginoea, Klebsiella pneumoniae a Próteus species, které způsobují klinicky závažná onemocnění a jeou velmi stálé proti B-laktamáze, produkované bakteriemi. To znamená» že sloučenina A je velmi cennou látkou pro léčbu infekčních onemocnění u lidí.
V případě, že se sloučenina A podává v injekční formě nebo v případě, že se v této formě podává některá z jejích z farmaceutického hlediska přijatelných solí (nitrožilní injekce, nitrosvalová injekce nebo kapací infuze), Jsou tyto látky dobře vstřebávány. Je však velmi nesnadno podávat injekční tyto látky v domácím prostředí a bolestivost těchto injekcí vyvolává zejména u dětí strach, takže používání této látky je spojeno s nevýhodami.
Perorální podání nebo rektální podání ve formě Čípků je výhodné proto, Že podání sloučeniny je jednoduché a nebolestivé. Při perorálním podání se však sloučenina A nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl poměrně málo vstřebává a z tohoto důvodu není možno dosáhnout vysoké koncentrace v krevním oběhu. Mimoto bylo zjištěno, že v případě, že sloučenina A nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl se disperguje v oleji nebo se ve vodě rozpustná baze, zpracuje běžným způsobem na farmaceutický prostředek pro rektální podání a takto získaný prostředek se podává rektálně, sloučenina se málo vstřebává a není možno dosáhnout žádoucího účinku.
Z tohoto důvodu byly vyvíjeny snahy zpracovat tuto látku na farmaceutický prostředek pro rektální podání tak, aby tento prostředek byl dobře vstřebáván a bylo možno udržet vysokou konoentraci uvedené látky v krevním oběhu po dlouhou dobu. Bylo zjištěno, Se v případě, že se podává disperze sloučeniny A nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli v oleji spolu se smáčedlem nelotového typu anebo se smáčedlem aniontového typu anebo se solí žlučové kyseliny rektálně, dochází к dobrému vstřebávání sloučeniny А а к dosažení dostatečně vysoké koncentrace v krvi.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy způsob výroby farmaceutického proetředku s obsahem cefalosporlnu pro rektální podání s dobrým, vstřebáváním účinné látky a s mož2
CS 26Θ 651 B2 ností udržet vysoko koncentraci této látky v krevním oběhu po dlouhou dobu.
Další výhody způsobu podle tohoto vynálezu budou objasněny v následující části popisu.
Způsob výroby farmaceutického prostředku pro rektální podání smísením cefemového derivátu β olejovým základem a smáčedlem podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se jako cefemového derivátu používá kyseliny 7-[D-(-)-ic-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidoj -3*[5-(l“methyl-l ,2,3|4-teteazolyl)thiomethyl] - Д3-cefem-4-karboxylové nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, a jako smáčedla se používá neiontového anebo aniontového smáčedla anebo soli žlučové kyseliny, přičemž se olejový základ používá v množství 1 až 20x vyšším vzhledem к hmotnostnímu množetví cefemového derivátu a celkové množství smáčedla neiontového typu, smáčedla aniontového typu a soli žlučové kyseliny tvoří 1 až 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost olejového základu·
V případě, že se ve farmaceutickém prostředku vyrobeném způsobem podle vynálezu používá z farmaceutického hlediska přijatelné soli sloučeniny A, je možno získat zvláště vysokou koncentraci této látky v krvi. Z farmacenticky přijatelných solí sloučeniny A je možno uvést jako příklad soli s alkalickými kovy, například soli sodné a soli draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté, soli hořečnaté apod·, soli amonné, soli β organickými bázemi, jako s prokainem, dibenzylaminem, N-benzyl- fenethylaminem, 1-efenaminem, trihydroxymethylaminomethanem apod.
Ze smáčedel neiontové povahy je možno uvést zejména polyoxyethylenethery mastných alkoholů typu polyethylenglykolu (například Emulgen 120, Emulgen 220, Emulgen 408 a Emulgen 420, obchodní názvy firmy Kao Sekken a Nikkol BC-15TX, Nikkol BC-20TX a Nikkol BC-20, obchodní názvy firmy Nikko Chemieala), polyoxyethylenalkýlaryletherу (například Emulgen 920, obchodní název firmy Kao Sekken a Nikkol NP-7.5, Nikko Chemicals), polyoxypropylen-polyoxyethylenalkylethery (například Pluronic L62, Asahi Denka), estery cukrů s mastnými kyselinami (například DK Ester F-140, Dai-ichi Kogyo Saiyaku) apod. Obecně je možno říci, že výhodnější jsou smáčedla neiontového typu, zejména typu polyethylenglykolu s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB, M. GHIFFIN, Atlas Powder Company, USA) v rozmezí 10 až 14 než typu vícemocných alkoholů.
Ze smáčedel aniontového typu je možno uvést alkyleulfáty (například Emerl 10 powder, Kao Sekken), dialkylsulfosukcináty (například Rapizole B-90, Nippon Oil ond Fats Co., Ltd.) a ze solí kyseliny žlučové je možno uvést na triům-tauroglykolát, natriumglykolát, natriůmtaurocholát apod.
Při provádění způsobu podle vynálezu se může používat alespoň dvou typů shora uvedených smáčedel. _ * Celkové množství smáčedla neiontového typu, smáčedla aniontového typu a soli žlučového typu a soli žlučové kyseliny Činí 1 až 20 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost olejového základu, zvláště výhodné je v rozmezí 5 až 10 % hmotnostních.
Pokud jde o olejový základ používaný při provádění shora popsaného způsobu podle vynálezu, nemá tento základ žádný farmacentický účinek a jedná se o základy běžně používané pro výrobu mastí, čípků apod· Může se jednat například o tuky a oleje, jako arašídový olej, sezamový olej, sojový olej, kukuřičný olej, řepkový olej, olej z bavlníkových semen, ricinový olej, olej tubaki, kokosový olej, olivový olej, hřebíčkový olej, kakové máslo, laurinový olej, hovězí lůj, squalen, lanolin a podobně, dále se Jedná o tuky a oleje, které byly modifikovány chemickou reakcí, například hydrogenací apod·, minerální oleje, Jako Jsou vazelína, parafin, silikonový olej apod^ estery vyšších mastných kyselin, Jako Je isopropylmyristát, n-butylmyristát, isopropyllinolát, cetylricinolát, stearylricinolát, diethylsebakát, diisopropyladipát apod., vyšší alifatické alkoholy, například cetylalkohol, stearylalkohol apod·, vosky, například bělený včelí vosk, vorvanina, japonský vosk apod·, vyšší alifatické kyseliny, Jako kyselina stearová, kyCS 260 651 B2 eelina olejová, kyselina palmitová apod. a směsi triglyceridů přírodně se vyskytujících nasycených alifatických kyselin o 12 až 18 atomech uhlíku, v nichž byly všechny hydroxylové skupiny esterifikovány a triglyceridy uvedených alifatických kyselin, v nichž část hydroxylových skupin byla esterifikována. Nejvýhodnější jsou rostlinné oleje.
Tyto olejové základy je možno používat jako takové nebo ve směsi dvou nebo většího počtu těchto základů. Množství olejového základu tvoří 1- až 20-násobek hmotnosti sloučeniny A nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, výhodně 2- až 10-násobek. .
Při výrobě prostředků podle vynálezu se nejprve uvede v disperzi smáčedlo neiontového typu anebo smáčedlo aniontového typu anebo sůl žlučové kyseliny v olejovém základu a ke vzniklé disperzi se přidá určené množství sloučeniny A nebo její soli přijatelné z farmaceutického hlediska a tyto látky se stejnoměrně dispergují. Není však nezbytně nutné zachovávat při míšení toto pořadí. Velikost částic sloučenin A nebo její soli, která Je přijatelná z farmaceutického hlediska, se s výhodou pohybuje kolem 100 ^um. Velikost částic však může být i menší.
Farmaceutický prostředek se ze shora uvedené disperze získá tak, že se směs zpracuje běžným způsobem na čípky, suspenzi nebo mast s obsahem smáčedla a cefalosporinů v olejovém základu. Tato směs se popřípadě také plní do kapslí z měkké želatiny nebo se disperze nebo mast plní do tuby. Ke shora uváděným prostředkům lze přidávat antioxidační látky jako například tokoferol, 2-terc.butyl-2-hydroxyanisol vzorce
nordihydroguaiarovou kyselinu vzorce
apod., látky se sýňergistickým účinkem, Jako je například kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina askorbová nebo kyselina malonová, antiseptický účinné látky, plnidla apod.
Množství prostředku podle vynálezu, které se podává jako jednotlivá dávka závisí na množství sloučeniny A nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, kterou prostředek obsahuje. Sloučenina podle vynálezu má být podávána jednou až třikrát denně.
Vynález osvětlují následující příklady, které ilustrují také použití prostředku podle vynálezu.
CS 268 651 B2
Vlastnosti prostředku podle vynálezu.
Disperzi sloučeniny A nebo její sodné soli ve směsi olejoví tým základem a s různými smáčedly anebo solemi žlučové kyseliny, disperze sodné soli sloučeniny A ve fyziologickém roztoku chloridu sodného v injekční formě (kontrola), disperze sodné soli sloučeniny A ve vodě (kontrola), disperze sodné soli sloučeniny A v arašídovém oleji jako olejovém základu (kontrola) a disperze sodné soli sloučeniny A v propylenglykolu jako ve vodě rozpustném základu (kontrola) byla podávána rektálně, perorálně nebo injekčně, přičemž byly srovnávány změny koncentrace v krevním oběhu v závislosti na Čase.
Vzorky byly podávány následujícím způsobem:
V případě rektálního podání byl vzorek podáván rektálně krysím samcům kmene Wistar o hmotnosti přibližně 350 g po 15 hodinách lačnosti malou injekční stříkačkou nebo čípkem v základu Witepsol, Čípek byl získán vlitím vzorku do malé formy pro čípky. Po podání byl konečník zašit, přičemž bylo užito chirurgického materiálu, a to hedvábí číslo 4 až 6.
V případě perorálního podání byl každý ze vzorků podán krysám téhož typu a za týchž podmínek Žaludeční sondou.
Měření koncentrace v krevním oběhu bylo prováděno následujícím způsobem. Z krční žíly krysy bylo v určitých časových intervalech odebráno malé množství krve a koncentrace sloučeniny A byla kvantitativně stanovena biologickým způsobem. К tomuto účelu byl užit Bacillue subtilis ATCC 6633, živné prostředí bylo připraveno přidáním vody ke směsi 5 g peptonu, 3 g extraktu z masa a 15 g agaru v takovém množství, aby celkový objem tvořil 1 litr, načež bylo pH upraveno na hodnotu 6,2. Objem jedné vrstvy byl 8 ml.
К měření koncentrace 2 yug/ml a nižší byl užit Micrococcua luteus ATCC 9341 a živné prostředí bylo připraveno přidáním vody ke směsi 10 g peptonu, 2,5 g chloridu sodného, 5 g extraktu z masa a 15 g agaru do celkového objemu 1 litr při úpravě pH na 6,5. Celkový objem vrstvy je 8 ml·
Sérum se oddělí ze vzorku krve odstředěním při 3000 otáčkách za minutu a pak se kultivuje při teplotě 37 °C po dobu 16 až 20 hodin při použití papírových kotoučů, načež se odečítá výsledek. Jako roztok pro kalibrační křivku se užije 1% fosfátový pufr o pH 6,0. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I.
CS 268 651 B2
Množství sloučeniny A nebo její sodné soli bylo 100 mg/kg
Tabulka 1
Cesta podání Složení vzorku Koncentrace v krvi (^ug/ml)
Sloučenina A nebo Její sodná, sůl a základ Smáčedlo nebo sůl žlučové kyseliny
15 30 60 120 240
Název Množství (%) min. min. min. min. min
rektálně rektálně sodná sůl sloučeniny A 5 % - voda 95 % sodná sůl sloučeniny A 5 % - arašídový olej 95 % - - 0,1 0,2 0,1 0,2 0,1 0,2 0,1 0,2 0,1 0,2
kontrola rektálně sloučenina A 5 % arašídový olej 95 % - - 0,8 0,3 0,2 0,1 0,1
perorélně sloučenina A 5 % voda 95 % - - <0,1 <0,1 <0,1 <0,1 <0,1
orálně sodná sůl sloučeniny A 5 % - voda 95 % - - 0,2 <0,1 <o,i <0,1 <0,1
rektálně sloučenina A 5 % arašídový olej 95 % Nikkol ВС-20 TX 5 31,0 39,0 8,7 1,7 0,5
Způsob rektálně sloučenina A 10 % kukuřičný olej 85 % Emulgen 408 5 8,4 8,3 5,3 2,2 0,7
podle vynálezu rektálně sloučenina A 10 % Witepsol H-15 80 % Nikkol ВС-20 TX 10 20,0 30,0 20,0 7,2 1,7
rektálně sloučenina A 20 % Witepsol H-15 7θ % Emulgen 408 10 18,0 30,0 33,0 14,0 6,4
rektálně sodná sůl sloučeniny
A 5 % - arašídový Emerl 10 5 10,5 2,6 1,2 0,2 <0,1
olej 90 % powder
rektálně aočná sůl sloučeniny A 5 % - arašídový olej 90 % Nikkol 5 36,0 32,0 10,0 1,5 0,3
rektálně sodná sůl sloučeniny A 10 % - kukuřičný Emulgen 10 11,5 12,8 7,2 1,6 0,3
olej 80 % 408
rektálně sodná sůl sloučeniny A 10 % - sojový olej 80 % Nikkol 10 13,0 16,7 15,4 8,0 3,4
rektálně Bodná sůl sloučeniny A 20 % - arašídový Emulgen 10 21,5 27,0 12,2 1,2 <0,1
olej 70 % 408
rektálně sodná sůl sloučeniny A 10 % - Miglyol 812 DK Ester 10 12,4 8,3 2,3 0,9 0,4
80 % F-140
CS 268 651 B2
Tabulka 1 - pokračování rektálně sodná sůl sloučeniny
A 20 % - Witepsol H-15 70 % Emulge n 10 18,0 30,0 33,0 14,0 6.,4
rektálně sodná bůI sloučeniny A 5 % - arašídový olej 90 % taurocholát sodný 5 12,0 6,4 1,5 0,3 <0,1
rektálně argininová 8ůl sloučeniny A 5 % - arašídový olej 90 % Nikkol 5 6,4 3,3 0,7 <0,1 <0,1
rektálně argininová sůl sloučeniny A 10 % Pluronic 10 5,3 4,6 1,9 0,7 o,3
sojový olej 80 % L-62
Jak je zřejmé ž tabulky 1, je možno dosáhnout při podání prostředku podle vynálezu daleko vyšší koncentrace v krvi než při perorálním nebo rektálnic podání kontrolních vzorků.
Příklad 1
V 85 5 kukuřičného oleje se disperguje 5 g smáčedla neiontového typu, a to polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Emulgen 408) a pka ještě 10 g kyseliny 7-rD(-)-«-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylace tamidoJ-3-f5-( 1-me thyl-1,2 ,3 ,4- te trazolyl)-thiomethyl]- A^-cefem-4-karboxylové, načež se výsledná směs zpracuje tak, aby byla karboxylová kyselina stejnoměrně dispergována. Výslednou disperzí se plní kapsle z měkké želatiny tak, že se do každé kapsle vloží 1,25 g disperze. Kapsle z měkké želatiny se podávají rektálně.
Příklad 2
Na vodní lázni o teplotě 38 až 45 °C se roztaví 80 g triglyceridu vyšší alifatické kyseliny (Witepsol H-15, Dynamit Nobel), pak se přidá 10 g neiontového smáčedla, a to polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Nikkol ВС-20 TX), načež se к výslednému roztoku přidá 10 g kyseliny 7-(D(-)-<t-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidoj -3-^5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] - A^-cefem-4-karboxylové. Výsledná směs se důkladně promísí za vzniku uniformní disperze, která se pak zchladí na teplotu v blízkosti teploty tuhnutí apak se vlije do formy na čípky, Čímž se získají čípky.
Příklad 3
К 80 g sojového oleje se přidá 10 g neiontového smáčedla, a to polyoxyethylennonylfenyletheru (Nikkol NP 7,5)> tento ether se disperguje v sojovém oleji а к výsledné disperzi se přidá 10 g 7-fD(-)-<K-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-Í5-(l-methyl-l,2,3,4-(tetrazolyl)-thiomethyl]- A^-cefem-4-karboxylétu sodného. Výsledná směs še míchá do vzniku stejnoměrné disperze. Stejným způsobem jako v příkladu 1 se pak připraví kapsle z měkké želatiny.
Příklad 4
К 80 g kukuřičného oleje se přidá 10 g povrchově aktivního Činidla neiontového typu (Emulgen 408) a pak 10 g 7-fD(-)-*-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetra zolyl)-thiom ethyl] - A^-cefem-4-karboxylátu sodného a výsledná směs se míchá do vzniku stejnoměrné disperze. Pak se vyrobí měkká kapsle stejně jako v příkladu 1. Tato kapsle se užívá jako Čípek к rektálnímu podání.
С$ 268 651 B2
Příklad 5
К 80 g kukuřičného oleje se přidá 10 g povrchově aktivního činidla neiontového typu (Emulgan 408) a pak 10 g 7-[Í>(-)-<<-( 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-f5-( 1-methyl-l,2,3f4-tetrazolyl)-thiomethyl - Δ^-cefem-4-кагboxylátu sodného. Výsledná.směs se míchá za vzniku stejnoměrné disperze, která se vloží do formy na čípek.
Příklad 6
К 90 g aradídového oleje se přidá 5 g laurylsíranu sodného (Emerl 10 powder) Jako smáčedla aniontového typu a pak jeětě 10 g 7-[l)(-)-<<-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidq} -3- f5-(l-methyl-l ,2,3 f4-tetrazolyl)-thiomethyl] -Д1-cefem-4-karboxylátu sodného. Výsledná směs se míchá za vzniku stejnoměrné disperze, která se pak vloží do formy na čípky.
Příklad 7
Na vodní lázni o teplotě 38 až 45 °C se roztaví 70 g triglyceridu vyšší nasycené alifatické kyseliny (Witepsol H-15) a v tomto materiálu se rozpustí 10 g neiontového smáčedla, a to polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Emulgen 408). К výslednému roztoku se přidá 20 g 7-fb(-)-*-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-J[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl - ú^-cefem-4-karboxylátu sodného. Pak se výsledná směs míchá do vzniku stejnoměrné disperze a čípky se připraví stejně jako v příkladu 2.
Příklad 8
V 80 g arašídového oleje se disperguje 8 g polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Emulgen 408) a 2 g taurocholátu sodného a pak ještě 10 g 7-fD(-)-*-(4*ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidq]-3-f5“(l“methyl-112,3,4-tetrazolyl)-thiome thyl - ^^-ce‘fem-4-karboxylátu sodného, výsledná směs se míchá za vzniku stejnoměrné disperze a plní do formy na Čípky.
Příklad 9
Na vodní lázni o teplotě 38 až 45 °C se roztaví 80 g triglyceridu vyšší nasycené alifatické kyseliny (Witepsol H-15) a v něm se rozpustí 7 g neiontového smáčedla, polyoxyethylenoleylalkohole theru (Nikkol ВС-20 TX) a 3 g lauryleulfátu sodného (Emerl 10 Powder). К výslednému roztoku se přidá 10 g 7-fD(-)-^-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(l-me thyl-1,2 ,3,4*-te trazolyl)-thiome thyl] - Z^-cefem-4-karboxylátu sodného a výsledná směs se míchá do vzniku stejnoměrné disperze, čípky se připraví způsobem podle příkladu 2.

Claims (9)

1. Způsob výroby farmaceutického prostředku pro rektální podání smísením cefemového derivátu s olejovým základem a smáčedlem, vyznačující se tím, že se Jako cefemového derivátu používá kyseliny 7-fl>-(-)-*-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-f5-(l-methyl-1,2,3»4-tetrazolyl)-thiome thyl] - ú^-cefem-4-karboxylové nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, a jako smáčedla se používá neiontového anebo aniontového smáčedla anebo soli žlučové kyseliny, přičemž se olejový základ používá v množství 1 až 20x vyšším vzhledem к hmotnostnímu množství cefemového derivátu a celkové množství smáčedla neiontového typu, smáčedla aniontového typu a soli žlučové kyseliny tvoří 1 až 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost olejového základu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že hmotnost olejového základu tvoří 2až 18-násobek hmotnosti cefemkarboxylové kyseliny nebo její soli a celkové množství smá-
CS 268 691 B2 čedla ne Ion to váho typu, smáčedla aniontového typu a soli žlučové kyseliny činí 5 až 10 % hmotnostních» vztaženo na celkovou hmotnost olejového základu.
3. Způsob podle hodu 1» vyznačující se tím» že ee jako smáčedla ne iontového typu používá polyoxyethylenetherů vyšších alkoholů» polyoxyethylenalkylaryletheru, polyoxypropylen-polyoxyethylenalkyls theru nebo esteru sacharozy s mastnou kyselinou.
4. Způsob podle bodu 1» vyznačující se tím» že se jako smáčedla ne iontového typu používá polyethylenglykolu s hodnotou hydrofilně-lipofilní .rovnováhy 10 až 14.
5. Způsob podle bodu 1» vyznačujíoí se tím» že se jako smáčedla aniontového typu používá alkyl sul fátu nebo dialkylsulfosukcinátu.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako soli, žlučové kyseliny používá natriumtauroglykolátu, natriumglykolátu nebo natriumtaurocholátu.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako soli cefemkarboxylové kyseliny používá soli a alkalickým kovem, soli з kovem alkalické zeminy, amonné soli nebo soli a organickou bází.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se jako soli cefalosporinové kyseliny používá soli sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté, amonné, soli s prokainem, dibenzylaminem, N-benzyl-B-íenethylaminem, 1-efenaminem, argininem nebo trishydroxyme thylaminem.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se nejprve disperguje v olejovém základu smáčedlo neiontového typu anebo aniontového typu anebo sůl žlučové kyseliny, к získané disperzi зе přidá kyselina cefalosporanová a směs se stejnoměrně disperguje.
CS795161A 1978-07-25 1979-07-24 Method of pharmaceutical production for rectal dosage CS268651B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9000178A JPS5517342A (en) 1978-07-25 1978-07-25 Cephalosporin composition for rectal administaration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS516179A2 CS516179A2 (en) 1989-09-12
CS268651B2 true CS268651B2 (en) 1990-04-11

Family

ID=13986352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS795161A CS268651B2 (en) 1978-07-25 1979-07-24 Method of pharmaceutical production for rectal dosage

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5517342A (cs)
AU (1) AU529031B2 (cs)
BE (1) BE877831A (cs)
CA (1) CA1123738A (cs)
CH (1) CH641351A5 (cs)
CS (1) CS268651B2 (cs)
DE (1) DE2929840A1 (cs)
DK (1) DK159136C (cs)
EG (1) EG15790A (cs)
ES (1) ES482818A1 (cs)
FI (1) FI792303A (cs)
FR (1) FR2433945A1 (cs)
GB (1) GB2028655B (cs)
GR (1) GR69652B (cs)
HU (1) HU180965B (cs)
IE (1) IE48602B1 (cs)
IL (1) IL57846A (cs)
IN (1) IN151264B (cs)
IT (1) IT1118900B (cs)
LU (1) LU81546A1 (cs)
NL (1) NL7905708A (cs)
NO (1) NO792443L (cs)
NZ (1) NZ191053A (cs)
PH (1) PH16496A (cs)
PT (1) PT69969A (cs)
SE (1) SE7906340L (cs)
ZA (1) ZA793734B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4760059A (en) * 1985-08-05 1988-07-26 Hoffmann-La Roche Inc. Rectal dosage form
AT392906B (de) * 1987-10-08 1991-07-10 Hoffmann La Roche Pharmazeutische praeparate zur oralen verabreichung
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
KR100739830B1 (ko) * 2001-03-23 2007-07-13 주식회사 하원제약 세파로스포린 유도체의 제조방법
US8075910B2 (en) 2004-05-20 2011-12-13 Pbm Pharmaceuticals, Inc. Oral compositions comprising edible oils and vitamins and/or minerals and methods for making oral compositions
CN113637026A (zh) * 2020-05-11 2021-11-12 承德医学院 一种头孢哌酮镁化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4950119A (cs) * 1972-09-21 1974-05-15
JPS5538925B2 (cs) * 1973-11-08 1980-10-07
GB1508071A (en) * 1976-01-19 1978-04-19 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and process for producing the same
JPS5244222A (en) * 1975-09-30 1977-04-07 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Method of making insulin preparations for rectal application
JPS5822006B2 (ja) * 1975-12-12 1983-05-06 萬有製薬株式会社 チヨクチヨウトウヨヨウセフアトリジンセイザイノ セイゾウホウ
JPS6055486B2 (ja) * 1976-02-28 1985-12-05 富山化学工業株式会社 β−ラクタム環を有する化合物の直腸投与用組成物
JPS52156918A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of penicillin pharmaceuticals for rectal infusion
JPS5619847A (en) * 1979-07-25 1981-02-24 Hitachi Ltd Manufacturing process for discharge lamp

Also Published As

Publication number Publication date
NZ191053A (en) 1982-02-23
CS516179A2 (en) 1989-09-12
AU529031B2 (en) 1983-05-26
DE2929840C2 (cs) 1989-01-12
HU180965B (en) 1983-05-30
SE7906340L (sv) 1980-01-27
NO792443L (no) 1980-01-28
DK310079A (da) 1980-01-26
PT69969A (en) 1979-08-01
AU4919179A (en) 1980-01-31
DE2929840A1 (de) 1980-02-14
IN151264B (cs) 1983-03-19
NL7905708A (nl) 1980-01-29
ZA793734B (en) 1980-07-30
IT1118900B (it) 1986-03-03
GR69652B (cs) 1982-07-07
GB2028655A (en) 1980-03-12
IT7949844A0 (it) 1979-07-24
IE48602B1 (en) 1985-03-20
EG15790A (en) 1986-09-30
FR2433945A1 (fr) 1980-03-21
CH641351A5 (de) 1984-02-29
BE877831A (fr) 1980-01-23
FI792303A (fi) 1980-01-26
DK159136C (da) 1991-03-11
CA1123738A (en) 1982-05-18
ES482818A1 (es) 1980-09-01
JPS5517342A (en) 1980-02-06
IE791411L (en) 1980-01-25
IL57846A0 (en) 1979-11-30
DK159136B (da) 1990-09-10
FR2433945B1 (cs) 1984-12-14
GB2028655B (en) 1982-12-22
PH16496A (en) 1983-10-28
LU81546A1 (fr) 1980-01-24
IL57846A (en) 1983-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4442090A (en) Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use
US4485033A (en) Adjuvant for promoting absorption of pharmacologically active substances through the rectum
EP0370481B1 (de) Pharmazeutische Präparate zur verbesserten Resorption antibakterieller Verbindungen
JP5060747B2 (ja) 少なくとも2種の有効成分を含有する、注射可能無菌薬物配合物
HU184219B (en) Process for producing pharmaceutical compositions of aggragati on-inhiaiting activity
CS268651B2 (en) Method of pharmaceutical production for rectal dosage
CA1334934C (en) Antibacterial composition for oral administration
KR20210152505A (ko) 장기간 안정하게 살아있는 대변 미생물총 조성물
EP0126348A2 (en) Composition for rectal administration and method of promoting rectal drug absorption
US4141975A (en) Equine parasiticide paste
US2799617A (en) Piperazine adipate compositions and treatment of helminth infections therewith
CA2089372A1 (en) Anthelmintic and anticoccidial 3-carbamoyl-4-hydroxycoumarins, method of use and compositions
KR820002224B1 (ko) 세파로스포린의 직장 투여용 의약 조성물의 제조 방법
EP0418674A1 (de) Pharmazeutische Präparate zur verbesserten Resorption anti-bakterieller Verbindungen
US3326766A (en) Chemotherapeutic compositions including esters of indolyl-3-acetic acid
JPS60132918A (ja) 経口用セフアロスポリン組成物
JPS60188320A (ja) セフアロスポリン組成物
US4847280A (en) Novel treatment
EP0339176A1 (en) Suppository containing a non-steroidal anti-inflammatory medicament
US4988720A (en) Novel treatment of hyperglycaemia
JPS6230713A (ja) 経口用抗菌固型組成物
NZ207235A (en) Antifungal pharmaceutical compositions containing imidazole derivatives
JPH0463047B2 (cs)
HU195732B (en) Procecc for the production of medical composition applicable for rectal dosage
EP0033241A2 (en) Pharmaceutical compositions for rectal administration