DE2929840A1 - Rektal verabreichbares pharmazeutisches mittel - Google Patents

Rektal verabreichbares pharmazeutisches mittel

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Description

Die Erfindung betrifft ein rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel mit einem Cephalosporin als Wirkstoff.
Der Ausdruck "Cephalosporin" bedeutet im folgenden 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamidol-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- /\ -cephem-4-carbonsäure der nachstehenden Strukturformel oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben (GB-PS 1 508 071 und 1 517 098):
N - N
N-CONH-CH-CONH—ι f
Die Verbindung der obigen Strukturformel wird im folgenden als Verbindung A bezeichnet. Die Verbindung A zeigt ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien. Sie ist insbesondere wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsieila pneumoniae und Proteus-Arten, welche schwerwiegende Infektionserkrankungen hervorrufen. Ferner ist diese Verbindung A stabil gegenüber von Bakterien gebildeter 3-Lactamase. Somit ist die Verbindung A ein äußerst brauchbares therapeutisches Mittel zur Behandlung von Infektionserkrankungen des Menschen.
Wenn man die Verbindung A in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes injiziert (durch intravenöse Injektion, durcli intramuskuläre Injektion oder durch Tropf infusion) , so wird sie ausgezeichnet im lebenden Körper resorbiert. Solche Injektionen bereiten jedoch Schwierigkeiten, insbesondere
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— ο —
wenn der Patient das Mittel zuhause anwenden will, und die erforderlichen Injektionen führen zu Schmerzen, welche insbesondere bei Kindern Furcht auslösen. Andererseits ist allgemein die orale Verabreichung oder die rektale Verabreichung (in Form von Suppositorien) vorteilhaft, da diese Verabreichungsart relativ einfach ist und keine Furcht hervorruft. Wenn man jedoch die Verbindung A oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben oral verabreicht, so wird sie nur in geringem Maße im lebenden Körper resorbiert, so daß man eine hohe Konzentration im Blut nicht erreichen kann. Ferner wurde festgestellt, daß man bei rektaler Verabreichung der Verbindung A oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes in Form einer Dispersion in einer öligen Grundlage oder in einer wasserlöslichen Grundlage gemäß herkömmlichen Methoden der Wirkstoff nur in geringem Maße im lebenden Körper resorbiert wird und keine Wirkungen zeigt.
Es Wurden daher erhebliche Anstrengungen unternommen, um ein rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel zu schaffen, welches zu einer ausgezeichneten Resorption des Wirkstoffs im lebenden Körper führt, sowie zu einer hohen Konzentration des Wirkstoffs im Blut während einer langen Zeitdauer. Es wurde festgestellt, daß bei einer gleichförmigen Dispersion der Verbindung A oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben in einem Gemisch einer öligen Grundlage und eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels und/oder eines anionischen oberflächenaktiven Mittels oder eines Gallensäuresalzes ein rektal verabreichbares Mittel erhalten wird, welches zu einer ausgezeichneten Resorption der Verbindung A im lebenden Körper und zu einer hohen Konzentration des Wirkstoffs im Blut führt.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel mit einem Cephalosporin als Wirkstoff zu schaffen.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein pharmazeutisches Mittel mit einem Cephalosporin als Wirkstoff zu schaffen,
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welches bei rektaler Verabreichung zu einer ausgezeichneten Resorption des Wirkstoffs im lebenden Körper und zu einer hohen Konzentration des Wirkstoffs während einer langen Zeitdauer führt.
Erfindungsgemäß wird ein rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel geschaffen, welches als Wirkstoff 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetatamido]-3-[5—(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ 3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben enthält sowie eine ölige Grundlage und ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel und/oder ein anionisches oberflächenaktives Mittel und/oder ein Gallensäuresalz.
Wenn ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung A eingesetzt wird, so erzielt man eine besonders hohe Konzentration im Blut. Als pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung A kommen z. B. Salze mit Alkalimetallen in Frage, insbesondere Natrium-Salze und Kalium-Salze oder dgl., sowie Salze mit Erdalkalimetallen, z. B. Calcium-Salze, Magnesium-Salze oder dgl.; Ammonium-Salze;Salze mit organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-3-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Arginin, Trishydroxymethylaminomethan und dergleichen.
Als nicht-xonische oberflächenaktive Mittel kann man z. B. Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther des Polyäthylenglykol-Typs verwenden (z. B. Emuigen 120, Emuigen 220, Emuigen 408 und Emuigen 420, von Kao Sekken sowie Nikkol BC-15TX, Nikkol BC-2OTX und Nikkol BO-20, von Nikko Chemicals); Polyoxyäthylenalkylarylather (ζ. B. Emuigen 920, von Kao Sekken, und Nikkol NP-7,5, von Nikko Chemicals); Polyoxypropylenpolyoxyäthylenalkyläther (z. B. Pluronic L62, von Asahi Denka); Zuckerester vom Fettsäiireeκter-Typ (z. B. DK Ester F-140 von Dai-ichi Kogyo Seiyaku) und dergleichen. Im allgemeinen sind nicht-ionische oberflächenaktive Mittel des Polyäthylenglykol-Typs mit einem HLB-Wert von 10 bis 14 bevorzugt im Vergleich zu nicht-ionischen oberflaehenaktiveil· Mitteln vom mehrwertigen
ORIGINAL INSPECTED
Alkohol-Typ.
Als anionische oberflächenaktive Mittel kommen z. B. Alkylsulfate in Frage (insbesondere Emerl 10-Pulver von Kao Sekken); sowie Dialkylsulfosuccinate (z. B. Rapizol B-90 von Nippon Oil + Fats Co., Ltd.) sowie Salze der Gallensäuren und von Konjugaten derselben, insbesondere von Glycosäuren und Taurosäuren , z. B. Natriumtauroglycolat, Natriumglycolat, Natriumtaurocholat und dergleichen.
Erfindungsgemäß können mindestens zwei verschiedene der obengenannten oberflächenaktiven Mittel im Gemisch eingesetzt werden.
Die Gesamtmenge des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, des anionischen oberflächenaktiven Mittels und des Gallensäuresalzes beträgt gemäß vorliegender Erfindung vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der öligen Grundlage. Eine Menge von 5 bis 10 Gew.-% ist besonders bevorzugt.
Als ölige Grundlage für das erfindungsgemäße Mittel kommen z. B. Grundlagen für rektal verabreichbare Mittel in Frage, welche an sich keine pharmazeutische Aktivität entfalten und üblicherweise zur Herstellung von Salben, Suppositorien oder dgl. verwendet werden. Es eignen sich insbesondere Fette und öle, sowie Erdnußöl, Sesamöl, Soyabohnenöl, Rizinusöl, Maisöl, Rapssamenöl, Baumwollsamenöl, Tubakiöl, Kokosnußöl, Olivenöl, Mohnsamenöl, Kakaobutter, Laurinbutter, Rindertalg, Sqüalen, Wollfett oder dgl., sowie Fette und öle, welche durch chemische Umsetzung, z. B. durch Hydrierung oder dgl. modifiziert wurden; Mineralöle, wie Vaseline, Paraffin, Silikonöl und dgl.; sowie höhere Fettsäureester, wie Isopropylmyristat, n-Butylmyristat, Isopropyllinolat, Cetylricinolat, Stearylricinolat, Diäthylsebacat, Diisopropyladipat, und dgl.; höhere aliphatische Alkohole, wie Cetylalkohol, Stearylalkohol und dgl.; Wachse, wie gebleichtes Bienenwachs, Spermaceti, Japan-Wachs und dgl.; höhere Fettsäuren, wie Stearinsäure, ölsäure, Palmitinsäure und dgl.;
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Gemische ve: η Triglyceriden von natürlich auftretenden gesättigten Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei die Gesamtmenge der Hydroxylgruppen verestert ist und von Triglyceriden dieser Fettsäuren, wobei ein Teil der Hydroxylgruppen verestert ist. Pflanzenöle sind besonders bevorzugt.
Diese Öl-Grundlagen können jeweils alleine oder zu zweien oder mehreren gemischt eingesetzt werden. Die Menge der ölgrundlage beträgt vorzugsweise das 1-bis 20-fache des Gewichts der Verbindung A oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und insbesondere das 2- bis 18-fache.
Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels werden das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel und/oder das anionische oberflächenaktive Mittel und/oder das Gallensäuresalz zunächst in der öligen Grundlage dispergiert und die erforderliche Menge der Verbindung A oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben wird zu der erhaltenen Dispersion gegeben und ebenfalls gleichförmig dispergiert. Die Reihenfolge der Zugabe der Grundlage, der oberflächenaktiven Mittel und des Cephalosporins ist jedoch nicht auf diesen Fall beschränkt. Die Teilchengröße der Verbindung A und des pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben beträgt vorzugsweise 100 μ oder weniger.
Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung aus dem so erhaltenen Mittel formt man die üblichen Anal-Suppositorien oder man stellt Suspensionen oder Salben her, in denen das oberflächenaktive Mittel und das Cephalosporin in der öligen Grundlage dispergiert sind. Diese Suspensionen oder Salben können in einer weichen Kapsel eingeschlossen werden. Alternativ kann man die Dispersion oder die Salbe auch in eine Tube füllen zum Zwecke der Einfüllung des Mittels bei Gebrauch. Zu diesen Zubereitungen kann man Antioxidantien geben, z. B. Tocopherol, BH A, NDGA und dgl.; Synergisten, wie Phosphorsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Malonsäure; antisoptische Mittel; Einschließungsmittel; übliche Trägerstoff ο oder dergleichen.
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Die effektive Verabreichungsmenge des erfindungsgemäßen Mittels hängt ab von der Verbindung A oder vom pharmazeutisch verträglichen Salz derselben. Die Menge der Verbindung kann so gewählt werden,daß diese in der 0,2-fachen bis 3-fachen Menge der effektiven Verabreichungsmenge im Falle einer Injektion vorliegt
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Anwendungsbeispiel
Eine Dispersion der Verbindung A oder des Natriumsalzes derselben in einem Gemisch einer öligen Grundlage und verschiedener oberflächenaktiver Stoffe und/oder Gallensäuresalze; Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in einer physiologischen Salzlösung als Injektionsflüssigkeit (Vergleich); Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in Wasser (Vergleich);
Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in einer öligen Grundlage (Erdnußöl) (Vergleich);
Dispersion des Natriumsalzes der Verbindung A in einer wasserlöslichen Grundlage^ (Propylenglykol) (Vergleich) .
Diese Mittel werden rektal, oral oder durch Injektion verabreicht und die Änderungen der Konzentration im Blut nach der Injektion werden ermittelt und verglichen.
Die Mittel werden folgendermaßen verabreicht: Im Falle der rektalen Verabreichung wird das Mittel durch den Anus in das Rektum von männlichen Wister-Ratten (Gewicht: etwa 350 g) eingeführt, welche während 15 Stunden keine Nahrung erhielten. Hierzu wird entweder ein kleines Injektionsgerät verwendet oder das Mittel wird in Form eines Witepsol-Suppositoriums eingeführt. Letzterem wird erhalten durch Gießen der Probe in eine Suppositorien-Form und nachfolgendes Erstarren. Nach der Verabreichung wird der Anus mit chirurgischem Nahtmaterial Nr. 4 bis 6 zugenäht.
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Im Falle der oralen Verabreichung wird das jeweilige Mittel den Ratten mittels einer Sonde für Ratten verabreicht.
Die Messunq der Konzentration im Blut wird folgendermaßen durchgeführt: In bestimmten Zeitintervallen wird ein Operation am Hals der Ratte durchgeführt und eine kleine Menge Blut wird aus der Jugular-Vene entnommen und die Konzentration der Verbindung in der Blutprobe wird quantitativ nach einem herkömmlichen Bioassay-Verfahren bestimmt. Als Prüfbakterium verwendet nan Bacillus subtilis ATCC 6633. Das Kulturmedium wird bereicet, indem man Wasser zu einem Gemisch von 5 g Pepton, 3 g Fleischextrakt und 15g Agar gibt, und zwar in einer solchen Menge, daß das Gesamtvolumen 1 1 beträgt. Der pH wird auf 6,2 eingestellt. Das Volumen der Keimschicht beträgt 8 ml.
Zur Messung von Konzentrationen bis hinab zu 2 μg/ml oder darunter, verwendet man als Prüfbakterium Micrococcus luteus ATCC 9341. Das Kulturmedium wird bereitet durch Zusatz von Wasser zu einem Gemisch von 10 g Pepton, 2,5 g Natriumchlorid, 5 g Fleischextrakt und 15 g Agar, und zwar in einer solchen Menge, daß das Gesamtvolumen 1 1 beträgt. Der pH wird auf 6,5 eingestellt. Das Volumen der Keimschicht beträgt 8 ml.
Das Serum wird von der Blutprobe durch Zentrifugieren bei 3000 Umdrehungen/min abgetrennt und bei 37 °C während 16 bis 20 Stunden nach der PapierScheibenmethode kultiviert. Dann Werden die Ergebnisse geprüft. Eine 1%-ige Phosphatpufferlösung (pH 6,0) wird als Lösung für die Eichkurve verwendet. Die erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
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Tabelle 1 (Menge der Verbindung A oder des Natriumsalzes derselben: 100 mg/kg)
O O O
cn cn
V erabreichungs-
erfahren		 Zusammensetzung oberflächenakti
ves Mittel oder
Gallensäure		 Menge Konzentration im Blut (mcg/ml) 15
min		 30
min		 60
min		 120
min		 240
min
rektal Verbindung A
oder Natrium
salz derselb.
und Grundlage		 Typ <C, <0.,
rektal Natriumsalz
d.Verb.A 5 %
Wasser 95 % 		0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Ver
gleich		 rektal Natriumsalz
d.Verb.A 5 %
Erdnuß
öl 95 %		 - 0,8 0,3 0,2 <0.1
oral Verbin
dung A 5 %
Erdnußöl 95 %		 - - < 0,1 <0.1 <,0,1 <o., <0fl
oral Verbin
dung A 5 %
Wasser 95 %		 - - 0,2 <o., <fO, 1
Na er i LUIi-
salz d.
Verb.A 5 %
Wasser 95 %		 -
NJ
I
CD K) CD 00
Fortsetzung Tabelle 1
co
O O -Jl ->,
cn cn
Er
fin
dung
I		 rektal Verbindung A 5%
Erdnußöl 90%		 Nikkol
BC-20 TX		 VJl 31,0 • 39,0 8,7 1,7 0,5
rektal Verbindung A 10%
Maisöl 85%		 Emulgen
408		 5 8,4 8,3 5,3 2,2 0,7
rektal Verbindung A 10%
Witepsol nna/
ti— I D 		Nikkol
BC-20 TX		 10 20,0 30,0 20,0 7,2 1,7
rektal Verbindung A 20%
Witepsol
H-15 70%		 Emulgen
408		 10 18,0 30,0 33,0 14,0 6,4
rektal Natriumsalz der
Verbindung A 5%
Erdnußöl 90%		 Emerl 10
Pulver		 5 10,5 2,6 1,2 0,2
rektal Natriumsalz der
Verbindung A 5$
Erdnußöl 90%		 Nikkol
BC-20 TX		 5 36,0 32,0 10,0 1,5 0.3
rektal Natriumsalz der
Verbindung A ]_q%
Maisöl 80%		 Emulgen
408		 10 11,5 12,8 7,2 1,6 0,3
rektal Natriumsalz der
Verbindung A ^q^
Soyabohnenöl qq% 		Nikkol
NP 7-5		 10 13,0 16,7 15,4 8,0
U) I
CO to CO OO
Fortsetzung Tabelle 1
O O O
cn an
Er
fin
dung		 rektal Natriumsalz der
Verbindung A 20%
Erdnußöl ?0%		 Emuigen
408		 10 21,5 27,0 12,2 1/2 <0,l
rektal Natriumsalz der
Verbindung A 1°*
Myglyol 812 ö0&		 DK Ester
F-140		 10 12,4 8,3 2,3 0,9 0,4
rektal Natriumsalz der
Verbindung A 20?
Witepsol
H-15 7o% 		Emuigen
408		 10 l8r0 30,0 33,0 14,0 6,4
I
rektal Natriumsalz
der Verbindung A ^
Erdnußöl cjq1?		 Natrium-
tauro-
cholat		 5 12,0 6,4 i/5 0,3 <0,I
I
rektal Argininsalz der
Verbindung A 5%
Erdnußöl 90%		 Nikkol
BC-20 TX		 5 6,4 3/3 0,7 <0,l <0,l
rektal Argininsalz der
Verbindung A j_ο %
Soyabohnenöl og»		 Pluronic
L-62		 10 5,3 4,6 1/9 0,7 0,3
I 1
CD
co oo
Man erkennt aus Tabelle 1, daß bei rektaler Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels eine wesentlich höhere Konzentration im Blut erzielt wird als bei oraler oder rektaler Verabreichung der Vergleichsproben.
Herstellungsbeispiel 1
In 85 g Maisöl werden 5 g des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyäthylenoleylalkoholäther (Emuigen 408) dispergiert und danach werden 10 g 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dio-xo-1 -pierpazinylcarboxamido) -p-hydroxyphenylacetamido] 3-[5-(1-methy1-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ. -cephem-4-carbonsäure zu der Dispersion gegeben, worauf das erhaltene Gemisch zur gleichförmigen Dispersion gerührt wird. Weiche Gelatinekapseln werden mit der erhaltenen Dispersion gefüllt, und zwar in einer Menge von 1,25 g pro Kapsel. Man erhält ein Suppositorium in Form einer weichen Kapsel.
Herstellungsbeispiel 2
Auf einem Viasserbad werden bei 38 bis 45 0C 80 g eines Triglycerids einer höheren Fettsäure [Witepsol H-15 (Dynamit Nobel)] geschmolzen, worauf darin 10g eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, nämlich von Polyoxyäthylenoleylalkoholäther (Nikkol BC-20TX) aufgelöst werden. Danach werden 10 g 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-i-piperazinylcarboxyamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ. -cephem-4-carbonsäure zu der Lösung gegeben. Das gebildete Gemisch wird unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. Diese wird sodann auf eine Temperatur in der Nähe des Gefrierpunktes abgekühlt und danach in eine Form für rektale Suppositorien gegossen. Man erhält ein festes Suppositorium.
Herstellungsbeispiel 3
8O g Soyabohnenöl werden mit 1O g des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyathylennonylphenyläther (Nikkol
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NP 7,5) unter Dispersion versetzt und danach werden 10 g Natrium-7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ -cephem-4-carboxylat
zu der erhaltenen Dispersion gegeben. Das erhaltene Gemisch
wird sodann unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion
gerührt. In der gleichen Weise, wie bei Herstellungsbeispiel 1
werden weiche kapseiförmige Suppositorien hergestellt.
Herstellungsbeispiel 4
80 g Maisöl werden mit 10 g des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels Emuigen 408 versetzt und danach gibt man 10 g Natrium-7-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-i-pierazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylat zu dem erhaltenen Gemisch gegeben, worauf die Mischung zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt wird. In gleicher Weise wie bei Herstellungsbeispiel 1 wird sodann ein Suppositorium in Form einer weichen Kapsel hergestellt.
Herstellungsbeispiel 5
Zu 80 g Maisöl gibt man 10 g eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels (Emuigen 408) und sodann 10 g Natriutn-7-[D(-)-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-pierazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido] -3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- /\, -cephem-4-carboxylat. Das erhaltene Gemisch wird unter Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. Die Dispersion wird in ein Suppositorium-Rohr gegeben.
Herstellungsbeispiel 6
Zu 90 g Erdnußöl gibt man 5 g des anionischen oberflächenaktiven Mittels Natriumlaurylsulfat (Emerl-10-Pulver) und sodann 10g Natrium-7-[D(-)-α-(4-äthy1-2,3,-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - Δ -cephem-4-carboxylat, worauf das erhaltene
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Gemisch untor Bildung einer gleichförmigen Dispersion gerührt wird. Diese wird in ein Suppositorium-Rohr gefüllt.
Herstellungsbeispiel 7
Auf einem Wasserbad von 38 bis 45 0C werden 70 g des Triglycerids einer höheren gesättigten Fettsäure (Witepsol H-15) geschmolzen, worauf 10 g des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels Polyoxyäthylenoleylalkoholäther (Emuigen 408) darin aufgelöst werden. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 20 g Natrium-7-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxyamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methy1-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyll- /^. -cephem-4-carboxylat und das gebildete Gemisch wird zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. In gleicher Weise wie bei Herstellungsbeispiel 2 wird ein festes Suppositorium hergestellt.
Herstellungsbeispiel· 8
In 80 g Erdnußöl· werden 8 g Pol·yoxyäthyl·enol·eyl·alkoholäther (Emulgen 408) und 2 g Natriumtaurocholat dispergiert, worauf 10 g Natrium-7-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyicarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethy1]-Δ -cephem-4-carboxylat hinzugegeben werden. Das erhaltene Gemisch wird zur Herbeiführung einer gieichförmigen Dispersion gerührt. Mit dieser Dispersion wird ein Suppositorium-Rohr gefügt.
Herstellungsbeispiel· 9
Auf einem Wasserbad von 38 bis 45 0C werden 80 g eines Trigiycerids einer höheren gesättigten Fettsäure (Witepsol· H-15) geschützen und darin werden sodann 7 g dos nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteis Polyoxyäthylenol·eyl·alkoholäther (Nikkol· BC-20TX) aufgehst, sowie 3 g Natriuml·auryl·sul·fat (Emerl 10-Pulver).
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29298Λ0
Zu der erhaltenen Lösung gibt man 10 g Natrium-7-[D(-)-a-(4-äthy1-2,3-dioxo-1-piperaz inylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-i,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- A -cephem-4-carboxylat und das erhaltene Gemisch wird zur Herbeiführung einer gleichförmigen Dispersion gerührt. In gleicher Weise wie bei Herstellungsbeispiel 2 wird ein festes Suppositorium hergestellt.
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Claims (16)

PATENTANSPRÜCHE
1. Rektal verabreichbares pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetainido]-3-[5-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl-Δ.3-cephem-4 carbonsäure oder deren pharmazeutisch verträglichem Salz, einer öligen Grundlage, einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel und/oder einem anionischen oberflächenaktiven Mittel und/oder einem Gallensäuresalz.
2. Mittel nach Anspruch 1, bestehend im wesentlichen aüB 7-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-pxperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-{1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- /& -cephem-4-carbonsäure oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz, einer ölgrundlage und einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel.
3. Mittel nach Anspruch 1, bestehend im wesentlichen aüB 7-[D(-)-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl]-A -cephem-4-carbonsäure oder deren pharmazeutisch akzeptablem Salz, einer öligen Grundlage und einem anionischen oberflächenaktiven Mittel.
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4. Mittel nach Anspruch 1, bestehend im wesentlichen aus 7-[D(-)-α-(4-A'thyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- A -cephem-4-carbonsäure oder deren pharmazeutisch akzeptablem Salz, einer öligen Grundlage und einem Gallensäuresalz.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die ölige Grundlage mindestens ein Vertreter aus der Gruppe Fette und öle; hydrierte Fette und Öle? Mineralöle; höhere aliphatische Alkohole; höhere Fettsäureester; höhere Fettsäuren; Wachse; Triglyceride von natürlichen gesättigten Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ist.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die ölige Grundlage mindestens ein Pflanzenöl ist.
7. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die ölige Grundlage mindestens ein Vertreter aus der Gruppe Erdnußöl, Sesamöl, Soyabohnenöl, Maisöl, Rapssamenöl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl, Tubakiöl, Kokosnußöl, Olivenöl, Mohnsamenöl, Kakaobutter, Laurinbutter, Rindertalg, Squalen, Wollfett, Vaseline, Paraffin, Siliconöl, Isopropylmyristat, n-Butylmyristat, Isopropyllinolat, Cetylricinolat, Stearylricinolat, Diäthylsebacat, Diisopropyladipat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, gebleichtes Bienenwachs, Spermaceti, Japan-Wachs, Stearinsäure, ölsäure oder Palmitinsäure ist oder ein Gemisch eines Triglycerids einer natürlichen höheren gesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, bei dem sämtliche Hydroxyl-Gruppen verestert sind und eines Triglycerids einer natürlichen höheren gesättigten Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, bei dem ein Teil der Hydroxylgruppen verestert ist.
8. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die ölige Grundlage Erdnußöl, Maisöl, ein Triglycerid einer höheren Fettsäure oder Soyabohnenöl ist.
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9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel ein Polyoxyäthylen-höh.-Alkohol-Äther, ein Polyoxyäthylenalkylarylather, ein Polyoxypropylen-polyoxyäthylenalkyläther oder ein Fettsäureester der Saccharose ist.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel ein solches vom Polyäthylenglykol-Typ mit einen HLB-Wert von 10 bis 14 ist.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das anionische oberflächenaktive Mittel ein Alkylsulfat oder ein Dialkylsulfosuccinat ist.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Gallensäuresalz Natriumtauroglykolat, Natriumglykolat oder Natriumtaurocholat ist.
13. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der öligen Grundlage das 1- bis 20-fache des Gewichts der Cephalosporansäure oder deren Salz beträgt und daß die Gesamtmenge des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, des anionischen oberflächenaktiven Mittels und des Gallensäuresalzes 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf die ölige Grundlage beträgt.
14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der öligen Grundlage das 2- bis 18-fache des Gewichts der Cephalosporansäure oder deren Salz ist und daß die Gesamtmenge des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, des anionischen oberflächenaktiven Mittels und des Gallensäuresalzes 5 bis 10 Gew.-% bezogen auf die ölige Grundlage beträgt.
15. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Cephalosporansäure ein
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Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz einer organischen Base ist.
16. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz der Cephalosporansäure ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Procain-, Dibenzylamin-, N-Benzyl-ß-phenäthylamin-, 1-Ephenamin-, Arginin- oder Trishydroxymethylamin-Salz ist.
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