DK159136B

DK159136B - Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til rectal indgivning

Info

Publication number: DK159136B
Application number: DK310079A
Authority: DK
Inventors: Hiroshi Kichijima; Junko Kidani; Mariko Tanimoto; Harumitsu Hiroshima; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1978-07-25
Filing date: 1979-07-23
Publication date: 1990-09-10
Also published as: EG15790A; GR69652B; PT69969A; IN151264B; IT1118900B; DK159136C; FI792303A7; AU4919179A; DE2929840A1; GB2028655A; AU529031B2; FR2433945A1; NZ191053A; LU81546A1; BE877831A; CS268651B2; IL57846A; GB2028655B; PH16496A; ES482818A1

Description

i

DK 159136 B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til rectal indgivning, indeholdende en aktiv ingrediens og en olieagtig basis samt et ikke-ionisk overfladeaktivt middel og/eller et anionisk over-5 fladeaktivt middel og/eller et salt af galdesyre

Præparatet indeholder cephalosporinforbindelsen 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio- 3

10 methyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre med strukturformlen A

0 0 ·

J-i S

CH0CH_-M N-COHH-CH-C 0 NH—i—N P “ i? 15 32 1 i · J II (A)

\KJ) ° j - V

OH C00H. CH3 20 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvilken forbindelse er udviklet af Saikawa et al., hvor Saikawa er en af opfinderne i denne ansøgning (se de britiske patentskrifter nr. 1 508 071 og 1 517 098). Forbindelsen 25 med den ovenstående strukturformel betegnes i det følgende som forbindelse A. Forbindelse A har et bredt antibak-terielt spektrum over for Gram-positive og Gram-negative bakterier og udviser specielt en effektiv antibakteriel aktivitet over for Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella 30 pneumoniae og Proteusarter, som er kendte forårsagere af klinisk alvorlige infektionssygdomme, og forbindelsen er meget stabil over for 0-lactamase produceret af bakterier. Således er forbindelse A et meget nyttigt terapeutisk lægemiddel for infektionssygdomme hos mennesker.

Når forbindelse A injiceres i form af et farmaceutisk acceptabelt salt (som intravenøs injektion, intramuskulær 35 2

DK 159136 B

injektion eller dryppeinfusion), absorberes den godt i en levende krop. Imidlertid er injektioner vanskelige at anvende hjemme, og smerter ved injektion gør børn bange.

Dette er ufordelagtigt.

5 På den anden side er oral indgivning eller rectal indgiv-ning (suppositorium) fordelagtig ved, at lægemidlet kan anvendes relativt simpelt uden at gøre patienterne bange. Imidlertid absorberes forbindelse A eller et farmaceutisk 10 acceptabelt salt deraf, når det indgives oralt, kun meget lidt i en levende krop, og derfor kan der ikke opnås en høj koncentration i blod. Endvidere har opfinderne fundet, at når forbindelse A eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf dispergeres i en olieagtig basis eller en 15 vandopløselig basis ifølge de konventionelle metoder til fremstilling af et farmaceutisk præparat til rectal ind-givning, og det således opnåede præparat indgives ad rec-tal vej, absorberes forbindelsen meget lidt i en levende krop, og der opnås ingen virkning.

20

Fra DK fremlæggelsesskrift nr. 138 975 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk penicillinpræparat til rectal indgivning, hvorved bestemte penicillinforbindelser dispergeres i 0,5-15 vægtdele, regnet på 25 vægten af penicillinforbindelsen, af en olie- eller fedtbasis samt i 0,01-0,5 vægtdele, regnet på vægten af olieeller fedtbasen, af mindst ét ikke-ionogent overfladeaktivt middel valgt blandt polyoxyethylen-højmolekylær-alkohol-ethere, polyoxyethylen-fedtsyre-estere og poly-30 oxyethylen-sorbitanfedtsyre-estere og med en "hydrofil-lipofil balance" (HLB) værdi i intervallet fra 7 til 18.

Denne sammensætning er specifik med hensyn til anvendelsen af sulbenicillin- eller carbenicillin-dialkalimetal-salte og med hensyn til anvendelsen af bestemte ikke-35 ionogene overfladeaktive midler med en afgrænset HLB-værdi.

3

DK 159136 B

Fra GB patentskrift nr. 1 462 399 er det kendt at fremstille farmaceutiske præparater af cephalexin til rectal indgivning ved blanding af 1 vægtdele cephalexin, 1-20 vægtdele olie- eller vandopløselige suppositoriebaser og 5 0,1-4 vægtdele farmaceutisk acceptable overfladeaktive midler. Som anvendelige overfladeaktive midler er nævnt både ikke-ioniske, kationiske, anioniske og amfotere overfladeaktive midler. Problemet med cephalexin er ikke manglende oral absorption, da det udmærket kan indgives i 10 form af orale præparater; men det anføres, at der med de ovennævnte præparater til rectal indgivning kan opnås et højere blodniveau af cephalexin og en længere virknings-varighed.

15 Det har nu overraskende vist sig, at forbindelse A, som kun absorberes meget lidt, når den indgives oralt, kan sammensættes med bestemte olieagtige basismedier og med bestemte ikke-ioniske overfladeaktive midler og/eller et bestemt anionisk overfladeaktivt middel og/eller et be-20 stemt galdesyresalt til dannelse af farmaceutiske præparater, som ved rectal indgivning absorberes godt og giver en høj koncentration af forbindelse A i blodet.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfin-25 delsen ejendommelig ved, at 7-[D(-)-o-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3- 3 [5—(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som den aktive ingrediens blandes med en olieagtig basis 30 valgt blandt jordnøddeolie, majsolie, triglycerider af naturligt forekommende mættede fedtsyrer med 12-18 carbonatomer og sojaolie og med et ikke-ionisk overfladeaktivt middel valgt blandt polyoxyethylenoleyl-alkoholethere og polyoxyethylennonylphenylethere og/eller 35 et anionisk overfladeaktivt middel bestående af natrium-laurylsulfat og/eller et salt af galdesyre bestående af natriumtaurocholat.

4

DK 159136 B

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der ved anvendelse af et farmaceutisk acceptabelt salt af forbindelse A opnås en særlig høj koncentration i blodet. Som eksempler på sådanne farmaceutisk acceptable salte af 5 forbindelse A kan nævnes alkalimetalsalte, såsom natrium-og kaliumsaltene, jordalkalimetalsalte, såsom calcium- og magnesiumsaltene, ammoniumsalte og salte med organiske baser, såsom procain, dibenzylamin, N-benzyl-Æ-phenethylamin, 1-ephenamin, arginin og tris(hydroxy-1 o methyl)aminomethan.

De ikke-ioniske overfladeaktive midler, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er polyoxyethylen-oleylalkoholethere af polyethylenglycoltypen (f.eks. dem 15 der forhandles af Kao Sekken under navnene "Emulgen 120", "Emulgen 408" og "Emulgen 420" og af Nikko Chemicals under navnene "Nikkol BC-15TX", "Nikkol BC-20TX" og "Nikkol BO-20"), og polyoxyethylennonylphenylethere (f.eks. dem der forhandles af Kao Sekken under navnet "Emulgen 920" 20 og af Nikkol Chemicals under navnet "Nikkol NP-7.5"). I almindelighed foretrækkes de ikke-ioniske overfladeaktive midler af polyethylenglycoltypen med en HLB-værdi på 10-14 frem for dem af polyvalent-alkoholtypen.

25 Som anionisk overfladeaktivt middel kan anvendes natrium-laurylsulfat (især det der forhandles af Kao Sekken under navnet "Emerl 10 powder"). Som salt af galdesyre anvendes eventuelt taurocholat.

30 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der også anvendes blandinger af to eller flere af de ovennævnte overfladeaktive midler.

Den totale mængde af ikke-ionisk overfladeaktivt middel, 35 anionisk overfladeaktivt middel og salt af galdesyre, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er fortrinsvis 1-20 vægt-% beregnet på vægten af den olieagtige 5

DK 159136 B

basis, og en mængde på 5-10 vægt-% er særligt foretruk-ken.

De olieagtige basismedier, som kan anvendes ved frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen, er triglycerider af naturligt forekommende mættede fedtsyrer med 12-18 carbonato-mer, hvori alle hydroxygrupperne er esterificeret, samt triglycerider af de nævnte fedtsyrer, hvori en del af hydroxygrupperne er esterificeret. Vegetabilske olier er 10 særligt foretrukne.

Disse olieagtige basismedier kan anvendes hver for sig eller i blanding af to eller flere. Mængden af den olieagtige basis, som anvendes, er 1-20 gange den anvendte 15 vægtmængde af forbindelse A eller dens farmaceutisk acceptable salt, og en mængde på 2-18 gange foretrækkes.

Ved udførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen dis-pergeres det ikke-ioniske overfladeaktive middel og/eller 20 det anioniske overfladeaktive middel og/eller saltet af galdesyre først i den olieagtige basis, og den nødvendige mængde af forbindelse A eller dens farmaceutisk acceptable salt sættes til den resulterende dispersion og disper-geres ensartet i denne. Imidlertid er rækkefølgen af til-25 sætningen af basismediet, de overfladeaktive midler og cephalosporinforbindelsen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ikke begrænset til den ovennævnte. Partikelstørrelsen af forbindelse A og dens farmaceutisk acceptable salt er fortrinsvis 100 nm eller mindre.

30

Ved fremstilling af det farmaceutiske præparat kan den således opnåede blanding formes til et konventionelt analt supppositorium, eller en suspension eller en salve, hvori det overfladeaktive middel og cephalosporinforbin-35 delsen er dispergeret i den olieagtige base, kan kommes i en blød kapsel, eller dispersionen eller salven kan kommes i et rør, som infuseres på anvendelsestidspunktet.

6

DK 159136 B

Til de ovennævnte præparater kan sættes antioxidanter, såsom phosphorsyre, citronsyre, ascorbinsyre og malonsy-re, antiseptica, indeslutningsmidler, excipienter og lignende.

5

Den effektive indgivningsmængde af det ifølge opfindelsen fremstillede præparat kan varieres afhængigt af forbindelse A eller dens farmaceutisk acceptable salt, og der kan vælges en sådan mængde af præparatet, at den nævnte 10 forbindelse indgives i en mængde på fra 1/5 af til 3 gange den effektive indgivningsmængde i tilfælde af injektion. I det følgende belyses virkningerne af en række prøver af cephalosporinpræparater fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

15

En dispersion af forbindelse A eller dens natriumsalt i en blanding af en olieagtig basis og forskellige overfladeaktive midler og/eller et salt af galdesyre (opfindelsen), en dispersion af natriumsaltet af forbindelse A i 20 fysiologisk saltopløsning (kontrol), en dispersion af natriumsaltet af forbindelse A i vand (kontrol), en dispersion af natriumsaltet af forbindelse A i en olieagtig basis (jordnøddeolie) alene (kontrol) og en dispersion af natriumsaltet af forbindelse A i en vandopløselig basis 25 (propylenglycol) alene (kontrol) blev indgivet rectalt eller oralt, og ændringer af koncentrationen i blodet med tiden blev iagttaget.

Indgivningsmetoden for en prøve var som følger: 30 I tilfælde af rectal indgivning blev hver prøve indgivet igennem anus i rectum af en Wistar hanrotte (vægt ca. 350 g), som var blevet sultet i 15 timer, ved anvendelse af en lille injektor eller ved indsætning af et "Witepsol”-35 suppositorium fremstillet ved at hælde prøven i en suppo-sitorieform og lade den størkne deri. Efter indgivningen blev anus syet sammen med kirurgisk tråd nr. 4-6.

7

DK 169136 B

I tilfælde af oral indgivning blev hver prøve indgivet de ovennævnte rotter ved hjælp af en rottesonde.

Målingen af koncentrationen i blodet blev gennemført som 5 følger: Rottens hals blev opereret efter et vist tidsinterval, og en lille mængde blod blev tappet fra jugular-venen, og koncentrationen af forbindelse A deri blev bestemt kvantitativt ved en konventionel bioassay-metode. Bacillus subtillis ATCC 6633 anvendtes som undersøgelses-10 bakterie, og dyrkningsmediet blev fremstillet ved tilsætning af vand til en blanding af 5 g pepton, 3 g kødekstrakt og 15 g agar i en sådan mængde, at det totale volumen blev 1 liter, og indstilling af blandingens pH-værdi til 6,2. Podelagets volumen var 8 ml.

15

Til måling af koncentrationer så lave som 2 μ g/ml eller mindre anvendtes Micrococcus luteus ATCC 9341 som undersøgelsesbakterie, og dyrkningsmediet blev fremstillet ved tilsætning af vand til en blanding af 10 g pepton, 2,5 g 20 natriumchlorid, 5 g kødekstrakt og 15 g agar i en sådan mængde, at det totale volumen blev 1 liter, og indstilling af blandingens pH-værdi til 6,5. Podelagets volumen var 8 ml. 1 2 3 4 5 6 35

Serummet blev udskilt fra det udtagne blod ved centrifu 2 gering ved 3000 omdr./minut og dyrket ved 37 °C i 16-20 3 timer ved papirskivemetoden og derpå undersøgt. En 1% 4 phosphatpufferopløsning (pH-6,0) anvendtes som opløsning 5 for kalibreringskurven. De opnåede resultater er anført i 6 tabel 1.

DK 159136 B

__ CO

CD

-μ

H 03 Η Η Η P

Od »> *. ·> ro

-P O O O O O CO

r\1 g P

V V V v P

o _______p

!-I

S

\ H 03 Η Η H

O) O C * - - * _*

* 03 -P O O O O O

'—! ε

v V V V

T> O------

H

Λ ^ tp 03 03 H T-l H C - " " ">

O -H O O O O O

ο c vd ε a o v v v

\ -P

tn -------- ε (o μ

OP H 03 CO Η H

o d c » *· *· » *· h cd o -p o o o o o o co ε Ρ α v v v (d o > ti!------ 4-> Η H 03 CO H 03 (0 d *· * - s * co ιη·Η o o o o o ε η ε

3 V V

H

P-------- P 0) ^ cd p dp c P >1 w

> CO

CO -H <D <D

00 d P Ρ Ό Ό 1 I I I 1 0) X 0) H O) Ό co h (d d G) H Dl 83 p di do) 2 a) d co -------

Η Ή Η H CO

h d p <D d CD P POP >

(B CD Ό H Cd I I I I I

< CO > -H Cd 2 d o ε co (D φ ------- 03 ε I I I <D < <D < I, Η ε < Cd H dp dP H dp -P dp dp -P dp dp dp H dp dp CD co d tn p cd in in p cd in h in cd in h in cDinin P flunm Ό co CD O Η Ό σ> Η Ό O CJ\ CO Offl CO σι Η Ό CTi d cd co co cdd cddiD hcd h cdd

•p >HdP CO-ri CO -Ρ Ό CD Ό CD W -P

Λ ©. CD CD Η ε Si ΕΛ Ό Ό Ό ·0 ΕΛ P p ΰ Ό (0 DP 3P θ d S· β o fc d CO -P O -p 0 C -P d H _ -ft p

P -P P ε Ρ Ρ < Ό ΡΉ<Ό Λ Ό ·Ρ & PPCO

X) ο) d cd ρ dp Ρ ρρ PdP ΰ ρ PH-PCQ cdPQjcd co ρ cd ο ο ο ο cd cd ρ cd to cd OHPtd 2 cd co > 2 cd co -η tu o tu > Z <d co >

Pc CD Ρ Λ CD ------- Ό

C) I HH H

C > I (0 Cd Cd ffi-PCO P P P η h εοοα) o o o <o co

Ό C Ό CD Φ CD PP

cDd-P-cd ta ta ta o o d h d ε > ------

H

tn H

Η Ό O

d μ J -P p ω d ra d o <ø ^

Eh q --

DK 159136 B

_____________________ 05 φ •μ in is ^ h ro ti

K k. V ** tO

O O Η <n o o w V o m [> CM CM O CM in «.SS«·«. *·

H CM IS 'tf O H

H

nv CO O o CM O

•s V, V < *> “· co in o co h o

cm ro H

o ro o o vo o V <. < K * *" cn ω o O cm ro co co ro ro o o o m o «. «. >» *· *> *

H CO O 00 O VO

co CM H H ro cn in in o O m in

H H

G G i H φ H 0) S H _

OO 05 OO 05 HO OO

x cn h = x cm h= m o*~ -¾ ro x I r n co X I = 3 CO 0) M ,1 - huk go -η ok e o εοω huk gfflB W <tf 2ICQE-I W WHO Z CQ E-> < φ < < < Id) i, , 0) dp -ri <tø dp dp <A° dP dP dP r-i dP ·Μ dP H dp -H dp (BiOHO 0)0 in Φ o o 0)0 o μ o) in η o μ 0 m h o 05 O 05 0) H 00 0) H 00 0) CM IS Η Ό 0 CTi H 'O O Cd Η φ H HH HH (OCO 5*1,2

φ ό φφ φο o) o w-ri[0 2S

Ό Ό Ό·Η Ό 05 Ό W gfl Ό IPS C ©· G H CQ=Ca OM·©· 3 M ©·

-ri c Η O Η φ in -H (Din -H 0 G -HO C

£i ό λ μ λ μπ λ μπ μ μ < ό μ μ < p Μ Μ Μ -i-) Μ Ή I Μ -Η ι μ Μ μ Μ ο ο ο to ο £ a ρ 5 a 3^5 <2 ^ # ρ

[li 1-3 W«E< W= W= 2 (0 iD O Z (0 05 D

Η Η Η Η Η H

d (0 (0 ffl <0 ro jj jj 4J μ μ μ μ φ 0 O O 0 0 0 05 Φ 0) 0) 0 0 $ μ os K w k w a

M

O -----— μ

h 1 G

G 0) J -H 05

W .«HH

S Q. 0) < O Ό &·< -----

DK 159136 B

i-1-1-r-i-1-is μ co «-i x# ^ η -μ

s v V s s *· W

O CO O O UD O W

v v μ o _________

UD o <N σι O CO

V K K < v

rH CO t—I O xtf O

rH

03 "tf CM CO O in

k. ^ k, k. V V

[S LD <N oa CO H

H H CO

CO IS O CO O X* s. k. k k kk k.

oa vo s co o ud

HH oa CO

in o in xp o o

KV V V V V

h co h oa oo oa

HH 03 Η Η H

O O

o η h o o o in

Η Η Η H

__ - - a i 0) H in a) i = <D g O) 0 · 03 rø O 03 3 I +> H = ^ S Η = Η χψ Η = Η 0 (0

0 00 X 0 CO U H 0 00 hkH

EO HA gO «(Dl gO μ 3 0 ω χμ 3 3 wxf a -μ fe ω χρ id κ) Jd =__=__=__=__=__a -μ o I l(D l Q) I = I 10) Ηίλ°<#> H o3p H cV> HcVHc^ Η 03 H <#> <*> H dp H dp

μ 0) O O 4-> 0) O Η O -μφΟΗΟ μ 0) O H O P (DO O P (DWHO

ΗΌΗ00 HOHOCO rlflN OO HOHC00O Η Ό 03 CTi Η Ό O CTv ιοα ide® (OdtD <o d <o d h id d <d

CQ H (D W H C WHO W Η H (OH O WHO

g >Q H gA d g Λ Ό gj) 0 gJ5 W gf A

ο μ η ο μ ·©. ο μ & ο μ >i ο μ &= 3ti $ H 0 0 H 0 Si H O d Η O Η H 0 <D W H 0 d μ h < ro μ m < ίο μ η < ό μ h < 0) μ η < μ η μ η < ό μ -o μ -η μ μ μ η μ η ι μ μ <α η α) <ϋ (Οηφο ίο η α) ο idHQJS id η a) 3 in mu οι ο 3 (d W £ 3 id W CO 3 (ΰ W ^D 3(0(0= 3 Id W = 3 (d W Ό HH Η Η Η Η (0 (0 (0 (0 (0 (0 μ μ μ μ μ μ μ (0 ο ο ο ο ο ο ω ω α) α) α) ο) ο) μ os a td id td td μ o ------

H

Η I d d a) h h to

ω HH

CQ Oj 0) < ofl EH ........-......-.....—*

DK 159136 B

H CO

θ' θ'

V

rH I>* s. * o o

V

i>- σι s v

O H

CO Ό CO ^

^ CO

VD LfT

τΗ in O

Η H

Η I

0 O 0 =

X <N U CH

X I = 3 0 VO

•Η O X ΗΉΊ zm e* ft ej

Id) Id) ι-H <Jp -ri c*P Η άρ -H eip

P d) W H O P d) O H O

Η Ό O CTi i—1 Ό H O 00 (dd d) <d d Q) CO ·Η Ό CD -H d d £> Ό C Λ d •H in ·©· -Η M © d o d ΰ o λ h p < ό -h p < cd O) M 0> >“)

d p d) O Sh p d) O

< Cd CD lo CcdCDCO

rH H

cd cd

P P P

cd o o

CD d) <D

P ff! K

o --

4H

i—1 id ω m < H - 12

DK 159136 B

Det ses klart af tabel 1, at når en prøve fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen blev indgivet reetalt, blev der opnået en meget højere koncentration i blodet, end når kontrolprøverne blev indgivet oralt eller rec-5 talt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.

10 EKSEMPEL 1 I 85 g majsolie dispergeredes 5 g af en ikke-ionisk overfladeaktiv polyoxyethylen-oleylalkoholether ("Emulgen 408"), og derefter sattes 10 g 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-di- 15 oxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxy-phenylacetamido]- 3 3- [5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem- 4- carboxylsyre (forbindelse A) til dispersionen, hvorefter den resulterende blanding blev omrørt til jævn dis-pergering af carboxylsyren i dispersionen. En blød gela- 20 tinekapsel blev fyldt med den resulterende dispersion i en mængde på 1,25 g pr. kapsel til opnåelse af et blød-kapsel-suppositorium.

EKSEMPEL 2 25 På et vandbad ved 38-45 °C smeltedes 80 g af et triglyce-rid af en højere fedtsyre ("Witepsol H-15", forhandles af Dynamite Nobel), og deri opløstes 10 g af en ikke-ionisk overfladeaktiv polyoxyethylen-oleylalkoholether ("Nikkol 30 BC-20 TX"), hvorefter der sattes 10 g forbindelse A til den resulterende opløsning. Blandingen blev omrørt til — opnåelse af en jævn dispersion, som derpå blev afkølet til en temperatur nær ved frysepunktet og hældt ud i en suppositorieform til fremstilling af fast suppositorium.

35 DK 159136 B - 13 EKSEMPEL 3

Til 80 g sojaolie sattes 10 g af en ikke-ionisk overfladeaktiv polyoxyethylen-nonylphenylether ("Nikkol NP 5 7.5"), som blev dispergeret i olien, hvorefter der sattes 10 g natriumsalt af forbindelse A til den resulterende dispersion. Blandingen blev derpå omrørt til opnåelse af en jævn dispersion. På samme måde som i eksempel 1 fremstilledes et blød-kapsel-suppositorium.

10 EKSEMPEL 4

Til 80 g majsolie sattes 10 g af et ikke-ionisk overfladeaktivt middel ("Emulgen 408"), og derpå 10 g af forbin-15 delse A, og den resulterende blanding blev omrørt til opnåelse af en jævn dispersion. På samme måde som i eksempel 1 fremstilledes derefter et blød-kapsel-suppositorium.

20. EKSEMPEL 5

Til 80 g majsolie sattes 10 g af et ikke-ionisk overfladeaktivt middel ("Emulgen 408"), og derpå 10 g natriumsalt af forbindelse A, og den resulterende blanding blev 25 omrørt til opnåelse af en jævn dispersion. Denne dispersion anbragtes i et suppositorierør.

EKSEMPEL 6 30 Til 90 g jordnøddeolie sattes 5 g af et ikke-ionisk overfladeaktivt natriumlaurylsulfat ("Emerl 10 powder") og derpå 10 g natriumsalt af forbindelse A, og den resulterende blanding blev omrørt til opnåelse af en jævn dispersion, som derpå anbragtes i et suppositorierør.

35 14

DK 159136 B

EKSEMPEL 7 På et vandbad ved 38-45 °C smeltedes 70 g af et triglyce-rid af en højere mættet fedtsyre ("Witepsol H-15"), og 5 deri opløstes 10 g af en ikke-ionisk overfladeaktiv poly-oxyethylen-oleylalkoholether ("Emulgen 408"). Til den resulterende opløsning sattes 20 g natriumsalt af forbindelse A, og den resulterende blanding blev omrørt til opnåelse af en jævn dispersion. På samme måde som i eksem-10 pel 2 fremstilledes et fast suppositorium.

EKSEMPEL 8 I 80 g jordnøddeolie dispergeredes 8 g polyoxyethylen-15 oleylalkoholether ("Emulgen 408"), og 2 g natriumtauro-cholat, hvorefter der tilsattes 10 g natriumsalt af forbindelse A, og den resulterende blanding blev omrørt til opnåelse af en jævn dispersion. Et suppositorierør blev fyldt med denne dispersion.

20 EKSEMPEL 9 På et vandbad ved 38-45 °C smeltedes 80 g af et triglyce-rid af en højere mættet fedtsyre ("Witepsol H-15"), og 25 deri opløstes 7 g af en ikke-ionisk overfladeaktiv poly-oxyethylen-oleylalkoholether ("Nikkol BC-20 TX") og 3 g natriumlaurylsulfat ("Emerl 10 powder"). Til den resulterende opløsning sattes 10 g natriumsalt af forbindelse A, og den resulterende blanding blev omrørt til opnåelse af 30 en jævn dispersion. På samme måde som i eksempel 2 fremstilledes et fast suppositorium.

35

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præ-5 parat til rectal indgivning, indeholdende en aktiv ingrediens og en olieagtig basis samt et ikke-ionisk overfladeaktivt middel og/eller et anionisk overfladeaktivt middel og/eller et salt af galdesyre, kendetegnet ved, at 7-[D(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl- 10 carboxamido)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-(1-methyl- 3 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som den aktive ingrediens blandes med en olieagtig basis valgt blandt jordnøddeolie, majsolie, triglycerider af natur-15 ligt forekommende mættede fedtsyrer med 12-18 carbonato-mer og sojaolie og med et ikke-ionisk overfladeaktivt middel valgt blandt polyoxyethylenoleylalkoholethere og polyoxyethylennonylphenylethere og/eller et anionisk overfladeaktivt middel bestående af natriumlaurylsulfat 20 og/eller et salt af galdesyre bestående af natriumtauro-cholat.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mængden af den olieagtige basis er 2-18 gange 25 vægten af cephalosporinsyren eller saltet deraf, og at den totale mængde af det ikke-ioniske overfladeaktive middel, det anioniske overfladeaktive middel og saltet af galdesyre er 5-10 vægt-% af vægten af den olieagtige basis. 30

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at saltet af cephalosporinsyren er et natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-, ammonium-, pro-cain-, dibenzylamin-, N-benzyl-0-phenethylamin-, 1-ephen- 35 amin-, arginin- eller tris(hydroxymethyl)aminomethansalt.