FR3052065B1 - Combinaison de cineol et d'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bacterienne - Google Patents
Combinaison de cineol et d'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bacterienne Download PDFInfo
- Publication number
- FR3052065B1 FR3052065B1 FR1655018A FR1655018A FR3052065B1 FR 3052065 B1 FR3052065 B1 FR 3052065B1 FR 1655018 A FR1655018 A FR 1655018A FR 1655018 A FR1655018 A FR 1655018A FR 3052065 B1 FR3052065 B1 FR 3052065B1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- amoxicillin
- cineol
- combination
- pharmaceutical composition
- lactamase inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 title claims abstract description 250
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 title claims abstract description 247
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 247
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 title claims abstract description 220
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 217
- 229930007050 cineol Natural products 0.000 title claims abstract description 215
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 87
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 87
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 84
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims abstract description 83
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims abstract description 82
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 40
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 39
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 98
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims description 49
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 36
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 claims description 33
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 11
- 206010053582 Bronchopneumopathy Diseases 0.000 claims description 9
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002515 Animal bite Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008837 acute maxillary sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 claims description 2
- 229960001957 stomatological preparations Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 44
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 36
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 29
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 19
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 16
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 10
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 10
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 10
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 10
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 10
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 238000009694 cold isostatic pressing Methods 0.000 description 8
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 8
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 5
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 5
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 3
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 3
- 241001235128 Doto Species 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 240000005343 Azadirachta indica Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 241000408747 Lepomis gibbosus Species 0.000 description 2
- 235000013500 Melia azadirachta Nutrition 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 241001125048 Sardina Species 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 235000020236 pumpkin seed Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJNVSAUBGJVLV-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylazaniumyl)propane-1-sulfonate Chemical compound CN(C)CCCS(O)(=O)=O GYJNVSAUBGJVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000009051 Ambrosia paniculata var. peruviana Nutrition 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000226021 Anacardium occidentale Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 244000125300 Argania sideroxylon Species 0.000 description 1
- 235000003097 Artemisia absinthium Nutrition 0.000 description 1
- 235000017731 Artemisia dracunculus ssp. dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 235000004355 Artemisia lactiflora Nutrition 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004355 Borago officinalis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000016401 Camelina Nutrition 0.000 description 1
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 241001454694 Clupeiformes Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271571 Dromaius novaehollandiae Species 0.000 description 1
- 240000005636 Dryobalanops aromatica Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 240000004476 Eucalyptus polybractea Species 0.000 description 1
- 235000009683 Eucalyptus polybractea Nutrition 0.000 description 1
- PSMFFFUWSMZAPB-UHFFFAOYSA-N Eukalyptol Natural products C1CC2CCC1(C)COCC2(C)C PSMFFFUWSMZAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000276438 Gadus morhua Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000758791 Juglandaceae Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000208467 Macadamia Species 0.000 description 1
- 241001417902 Mallotus villosus Species 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241001609028 Micromesistius poutassou Species 0.000 description 1
- 229920000426 Microplastic Polymers 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 235000016698 Nigella sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000090896 Nigella sativa Species 0.000 description 1
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 241000219925 Oenothera Species 0.000 description 1
- 235000004496 Oenothera biennis Nutrition 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011925 Passiflora alata Nutrition 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 235000011922 Passiflora incarnata Nutrition 0.000 description 1
- 240000002690 Passiflora mixta Species 0.000 description 1
- 235000013750 Passiflora mixta Nutrition 0.000 description 1
- 235000013731 Passiflora van volxemii Nutrition 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 235000004347 Perilla Nutrition 0.000 description 1
- 244000124853 Perilla frutescens Species 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000283216 Phocidae Species 0.000 description 1
- 241000283222 Physeter catodon Species 0.000 description 1
- 235000003447 Pistacia vera Nutrition 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 241001300674 Plukenetia volubilis Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241001529742 Rosmarinus Species 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- 241000209056 Secale Species 0.000 description 1
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000040738 Sesamum orientale Species 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 244000044822 Simmondsia californica Species 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- 241001486863 Sprattus sprattus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000006568 Urinary Bladder Calculi Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019513 anchovy Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001138 artemisia absinthium Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 1
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- -1 caprylic triglycerides Chemical class 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012502 diagnostic product Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 229940087559 grape seed Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000020233 pistachio Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001374 post-anti-biotic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 229940059096 powder for oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940041007 third-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
Abstract
La présente invention concerne une combinaison de cinéol et d'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet. La présente combinaison peut en outre comprendre un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l'acide clavulanique. La combinaison selon l'invention permet en particulier de lutter contre les infections causées par des bactéries résistantes aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.
Description
Combinaison de cinéol et d’amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d’une infection bactérienne
La présente invention relève du domaine de la médecine, en particulier des infections bactériennes. Elle fournit de nouveaux traitements pour lutter contre les infections bactériennes, en particulier les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques.
Arrière-plan technologique de l’invention
Les antibiotiques sont des substances naturelles ou synthétiques qui ont une activité bactéricide ou bactériostatique. Leur introduction généralisée après la Seconde Guerre mondiale a été l'un des progrès thérapeutiques les plus importants du XXe siècle. Les traitements antibiotiques ont fait progresser l'espérance de vie de plus de dix ans, soit plus qu'aucun autre traitement médical. Cependant, l'usage généralisé, voire abusif de certains antibiotiques, y compris en traitement préventif, curatif ou en complément alimentaire dans l'alimentation animale, dans les piscicultures, en médecine vétérinaire et humaine, ou encore comme pesticides pour le traitement des végétaux, a introduit une pression de sélection qui a conduit au développement de populations de micro-organismes résistants aux antibiotiques et à une baisse générale de l'efficacité thérapeutique. En milieu hospitalier, cela conduit à une augmentation du risque nosocomial, notamment faute de traitement adapté contre certains germes multi-résistants.
Dans son dernier rapport (avril 2014) sur la résistance des bactéries aux antibiotiques, l’OMS souligne « qu’à moins que les nombreux acteurs concernés agissent d’urgence, de manière coordonnée, le monde s’achemine vers une ère post-antibiotiques, où des infections courantes et des blessures mineures qui ont été soignées depuis des décennies pourraient à nouveau tuer ». La résistance à certains traitements dits de derniers recours est déjà une réalité. Ainsi, la résistance aux traitements des infections potentiellement mortelles causées par une bactérie intestinale courante, Klebsiella pneumoniae, s’est propagée à toutes les régions du monde. Il en va de même pour la résistance à un des médicaments antibactériens les plus largement utilisés dans le traitement des infections des voies urinaires causées par E. coli - les fluoroquinolones. Récemment, l’échec du traitement de dernier recours contre la gonorrhée -les céphalosporines de troisième génération - a été confirmé en Afrique du Sud, en Australie, en Autriche, au Canada, en France, au Japon, en Norvège, au Royaume-Uni, en Slovénie et en Suède.
Pour faire face à ce péril, l’OMS en appelle notamment à la mise au point de nouveaux produits diagnostiques, de nouveaux antibiotiques et d’autres outils indispensables pour que les professionnels de santé puissent conserver leur avance sur la progression des résistances. L’amoxicilline est un antibiotique β-lactamine bactéricide de la famille des aminopénicillines, indiqué dans le traitement des infections bactériennes à germes sensibles. L'amoxicilline est l'antibiotique le plus couramment utilisé, notamment chez les enfants, car elle présente une bonne absorption par voie orale, un spectre d'action antimicrobien large et un coût faible. L’amoxicilline est utilisée dans le traitement de diverses maladies infectieuses, notamment celles des poumons, des bronches, du nez, de la gorge ou des oreilles, du sang, de l'appareil digestif ou urinaire, des voies génitales, des gencives et des dents. L'amoxicilline est souvent utilisée en combinaison avec une autre molécule, l'acide clavulanique, un inhibiteur de la β-lactamase. La β-lactamase est une enzyme produite par des bactéries résistantes aux antibiotiques β-lactamine. L’acide clavulanique, en inhibant les β-lactamases, empêche l'inactivation de l'amoxicilline par les β-lactamases, et lui permet ainsi de conserver son activité sur les germes résistants producteurs de β-lactamases.
Cependant, on assiste ces dernières années à l’apparition de germes bactériens particulièrement résistants, notamment des bactéries à B-lactamases à spectre étendu (BLSE), qui ne sont plus, ou partiellement, sensibles aux inhibiteurs classiques des B-lactamases tel que l’acide clavulanique.
Par conséquent, il est indispensable de trouver des solutions pour traiter efficacement les infections dues à des bactéries résistantes, en particulier à des bactéries résistantes à l’amoxicilline ou à la combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique. Résumé de l’invention
Les inventeurs ont découvert que le cinéol permet d’accroître l’efficacité de l’amoxicilline, en particulier vis-à-vis des bactéries résistantes. Ils ont en effet démontré que la combinaison d’amoxicilline et de cinéol permettait d’obtenir un effet synergique renforçant considérablement l’activité antibactérienne de l’amoxicilline. Us ont ainsi mis au point une nouvelle combinaison de molécules comprenant de l’amoxicilline, du cinéol, et éventuellement de l’acide clavulanique permettant de lutter efficacement contre les germes bactériens résistants, en particulier les germes résistants à la combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique.
Ainsi, la présente invention concerne, dans un premier aspect, une combinaison thérapeutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de l’amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet.
De préférence, la combinaison comprend en outre un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique.
En particulier, la combinaison selon l’invention peut être une préparation combinée pour l’utilisation simultanée, séparée ou séquentielle du cinéol, de l’amoxicilline, et optionnellement de l’inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique.
De préférence, l’infection bactérienne est causée par une bactérie résistante aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.
Le sujet traité est un animal, de préférence un mammifère, et de manière tout particulièrement préférée un humain.
Dans la combinaison selon l’invention, le cinéol peut être administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg de poids du sujet par jour.
Dans la combinaison selon l’invention, l’amoxicilline peut être administrée au sujet à une dose comprise entre environ 5 mg/kg/jour et environ 200 mg/kg/jour, de préférence entre environ 10 mg/kg/jour et environ 100 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 15 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg de poids du sujet par jour.
Dans la combinaison selon l’invention, l’inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, peut être administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg de poids du sujet par jour.
De préférence, la combinaison est administrée au sujet durant une période allant de 1 jour à 4 semaines, de manière encore préférée durant une période d’environ 7 jours, à raison d’une seule ou de plusieurs prises journalière.
De préférence, le cinéol, l’amoxicilline et optionnellement l’inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, de la combinaison sont administrés au sujet par voie orale. L’amoxicilline et l’inhibiteur de β-lactamases de la combinaison peuvent être administrés au sujet de façon simultanée, de préférence à partir d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline et l’inhibiteur de β-lactamases.
Le cinéol, l’amoxicilline et optionnellement l’inhibiteur de β-lactamases de la combinaison peuvent être administrés simultanément, de préférence à partir d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, de l’amoxicilline, et optionnellement l’inhibiteur de β-lactamases, ou à partir d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline et optionnellement l’inhibiteur de β-lactamases.
De préférence, le cinéol est administré séquentiellement ou séparément, de préférence séquentiellement, par rapport à l’amoxicilline et/ou, optionnellement, à l’inhibiteur de β-lactamases.
Dans un deuxième aspect, la présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, de l’amoxicilline et un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique. L’invention concerne encore, dans un troisième aspect, une trousse pour le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet comprenant : (a) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de Γ amoxicilline ; (b) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique ; (c) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique ; (d) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de l’amoxicilline ; ou (e) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline, et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique ; et (f) éventuellement, un guide contenant des instructions pour l’utilisation d’une telle trousse.
La présente invention concerne également une trousse ou une composition selon l’invention pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet, de préférence une infection bactérienne causée par une bactérie résistante aux antibiotiques.
De préférence, l’infection bactérienne est sélectionnée dans le groupe constitué des cystites, en particulier les cystites aiguës récidivantes, des sinusites bactériennes, en particulier les sinusites maxillaires aiguës, des otites, en particulier les otites moyennes aiguës, des bronchites, en particulier les bronchites chroniques et/ou aiguës, des bronchopneumopathies, en particulier les bronchopneumopathies chroniques et/ou aiguës, des pyélonéphrites, des infections gynécologiques hautes, des parodontites, des infections stomatologiques sévères, en particulier les abcès, les phlegmons et les cellulites, des morsures animales, des infections des os et des articulations, en particulier l’ostéomyélite, de préférence ladite infection bactérienne est une cystite, en particulier une cystite causée par une bactérie résistante aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.
Brève description des dessins
Figure 1 : Etude de l’activité antibactérienne de sérum de lapin traité par une combinaison d’amoxicilline, d’acide clavulanique et de cinéol A (AMC sans cinéol) : après administration par voie orale d’une dose unique d’une composition comprenant de l’Amoxicilline (1.5 g) et de l’acide clavulanique (186.5 mg) chez 3 lapins, le pourcentage d’inhibition du sérum aux temps Το , Tm, T2h, T3h et Tôh a été calculé vis-à-vis d’une souche à’Escherichia coli BLSE multirésistante. B (AMC avec cinéol) : après administration par voie orale d’une dose unique d’une composition comprenant de l’Amoxicilline (1.5g), de l’acide clavulanique (186.5 mg) et du cinéol (300 mg) chez 3 lapins, le pourcentage d’inhibition du sérum aux temps To , Tih, T2h, T3h et Tôh a été calculé vis-à-vis d’une souche à’Escherichia coli BLSE multirésistante.
Figure 2 : Etude spectroscopique de la formation de complexes d’amoxicilline A (AMX seule) : Analyse par spectroscopie de masse d’Amoxicilline seule en solution dans de l’eau. B (AMX avec Cinéol) : Analyse par spectroscopie de masse d’Amoxicilline avec du Cinéol en solution dans de l’eau.
Description détaillée de l’invention
Les inventeurs ont démontré que la combinaison de l’amoxicilline avec le cinéol permettait d’obtenir un effet synergique accroissant considérablement l’efficacité de l’amoxicilline, en particulier vis-à-vis des bactéries résistantes. Ils ont notamment observé que le cinéol, à des concentrations sub-thérapeutiques, protège l’amoxicilline de l’effet inhibiteur des β-lactamases, une enzyme produite par des bactéries résistantes à l’amoxicilline.
Ils ont également observé qu’en présence de cinéol, les molécules d’amoxicilline forment un complexe les rendant moins accessibles aux β-lactamases. Ce complexe peut se former in vitro, avant l’administration au patient, ou in vivo après administration séparée ou séquentielle du cinéol et de l’amoxicilline.
Les inventeurs ont donc mis au point une nouvelle combinaison thérapeutique comprenant de l’amoxicilline, du cinéol et éventuellement de l’acide clavulanique permettant de lutter efficacement contre les germes bactériens résistants, en particulier les germes résistants à la combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention concerne une combinaison thérapeutique comprenant du cinéol et de l’amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet.
La combinaison selon l’invention peut en outre comprendre un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique.
En particulier, la combinaison selon l’invention peut être une préparation combinée pour futilisation simultanée, séparée, ou séquentielle des principes actifs de la combinaison, de préférence du cinéol, de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique. Définitions
Dans le présent document, le terme « environ » se réfère à une gamme de valeurs de ± 10% de la valeur spécifiée. A titre d’exemple, « environ 50 » comprend les valeurs de ± 10 % de 50, c’est-à-dire les valeurs de la gamme 45 à 55. De préférence, le terme « environ » se réfère à une gamme de valeurs de ± 5% de la valeur spécifiée. H est entendu que les valeurs précédées du terme « environ » doivent également être considérées comme spécifiquement décrites dans la présente demande.
Tel qu’utilisé ici, les termes de « combinaison thérapeutique » et « préparation combinée » se réfèrent à une association de principes actifs, de préférence du cinéol, de l’amoxicilline et optionnellement de l’acide clavulanique, qui peuvent être formulés chacun séparément ou en une ou plusieurs formulations pour une administration simultanée, séparée, séquentielle, ou un mélange de ces modes d’administrations lorsque la combinaison comprend plus de deux principes actifs.
Tel qu’utilisé ici, le terme « principe actif » se réfère à une molécule présentant un effet thérapeutique. En particulier, le cinéol, l’amoxicilline et les inhibiteurs de β-lactamases sont des principes actifs.
Tel qu’utilisé ici, le terme « excipient ou support pharmaceutiquement acceptable » se réfère à toute substance autre qu’un principe actif présent dans une composition pharmaceutique. Son addition est notamment destinée à conférer une consistance particulière, ou d'autres caractéristiques physiques ou gustatives particulières, au produit final, tout en évitant toute interaction, notamment chimique, avec le ou les principes actifs.
Le terme « consiste essentiellement en », tel qu’utilisé ici, se réfère à une combinaison selon l’invention ne comprenant pas d’autre principe actif que ceux mentionnés dans ladite combinaison, en particulier pas d’autre antibiotiques ou inhibiteurs de β-lactamases.
Tel qu’utilisé ici, le terme « effet thérapeutique » se réfère à un effet induit par un principe actif, une composition selon l’invention, ou par une combinaison selon l’invention, capable de prévenir ou de retarder l’apparition d’une infection bactérienne, ou de guérir ou de réduire les effets d’une infection bactérienne.
Tel qu’utilisé ici, le terme « effet antibactérien » se réfère à un effet induit par un principe actif, une composition selon l’invention, ou par une combinaison selon l’invention, capable de réduire chez un sujet la quantité et/ou la concentration des bactéries responsables de l’infection bactérienne.
Tel qu’utilisé ici, le terme « effet synergique » se réfère à une composition selon l’invention ou à une combinaison selon l’invention ayant un effet thérapeutique et/ou un effet antibactérien supérieur à la somme des effets thérapeutiques et/ou à la somme des effets antibactériens de tous les principes actifs présents dans ladite composition ou dans ladite combinaison, lorsqu’ils sont pris individuellement. La présence d’un tel effet peut être évaluée en calculant l’indice de fraction des concentrations inhibitrices (FIC-index) comme illustré dans l’exemple 1.
Tel qu’utilisé ici, le terme « traitement » se réfère à tout acte visant à améliorer le statut médical d’une personne atteinte d’une infection bactérienne. Le traitement peut viser aussi bien à une amélioration de l’état du patient, c’est-à-dire à une régression de l’infection ou de certains de ses symptômes, qu’à une éradication de l’infection ou de certains de ses symptômes. Le traitement peut également avoir pour effet d’empêcher ou de ralentir la progression d’une infection bactérienne. Le traitement peut encore avoir un effet prophylactique ou préventif, c’est-à-dire empêcher ou retarder l’apparition de l’infection bactérienne.
Tel qu’utilisés ici, les termes de « quantité » et « dose » sont équivalents et peuvent être employés l’un pour l’autre.
Tel qu’utilisé ici, le terme « quantité thérapeutiquement efficace » se réfère à une quantité de principe actif, de composition selon l’invention, ou de combinaison selon l’invention suffisante pour induire un effet thérapeutique. Alternativement, le terme « quantité thérapeutiquement efficace » peut se référer à une quantité de principe actif, de composition selon l’invention, ou de combinaison selon l’invention suffisante pour induire un effet antibactérien. H est évident que la quantité à administrer peut être adaptée par l’homme du métier, en fonction du sujet à traiter, de la nature de l’infection bactérienne, etc. En particulier, les doses et régimes d’administration dépendent de la nature, du stade de développement et de la sévérité de l’infection bactérienne à traiter, ainsi que du poids, de l’âge et de l’état de santé général du sujet à traiter, ou encore du jugement du médecin prescripteur.
Tel qu’utilisé ici, le terme « quantité sub-thérapeutique » se réfère à une quantité de principe actif insuffisante pour induire seule un effet thérapeutique. Alternativement, le terme « quantité sub-thérapeutique » peut se référer à une quantité de principe actif insuffisante pour induire seule un effet antibactérien.
Tel qu’utilisés ici, le terme « simultanée » se réfère à une combinaison selon l’invention dans laquelle les principes actifs de la combinaison sont utilisés ou administrés simultanément, c’est-à-dire en même temps.
Tel qu’utilisé ici, le terme « séquentielle » se réfère à une combinaison selon l’invention dans laquelle les principes actifs de la combinaison sont utilisés ou administrés séquentiellement, c’est-à-dire l’un après l’autre. De préférence, lorsque l’administration est séquentielle, l’ensemble des principes actifs est administré dans un intervalle d’au plus environ 1 heure, de préférence d’au plus environ 10 minutes, de manière encore préférée d’au plus environ 1 minute.
Tel qu’utilisé ici, le terme « séparée » se réfère à une combinaison selon l’invention dans laquelle les principes actifs de la combinaison sont utilisés ou administrés à des moments distincts de la journée. De préférence, lorsque l’administration est séparée, les principes actifs sont administrés à des intervalles d’environ 1 heure à environ 15 heures, de préférence d’environ 1 heure à environ 8 heures, de manière encore préféré d’environ 1 heure à environ 5 heures.
Le cinéol
Tel qu’utilisés ici, le terme « cinéol », « eucalyptol » ou « 1,8 cinéol » se réfère à un éther cyclique (N° CAS : 470-82-6) appartenant au groupe des monoterpènes, c’est-à-dire des terpénoïdes ayant dix atomes de carbones. Le cinéol est un composé naturel, organique et incolore pouvant être notamment extrait des huiles essentielles de certains eucalyptus (par exemple Eucalyptus polybractea), du romarin (par exemple Rosmarinus of'f'icinalis). de l'armoise (par exemple Artemisia vulgaris), mais également des huiles essentielles d'absinthe, de laurier, de sauge, du basilic, et des feuilles de camphrier (Cinnamomum camphora). Le cinéol peut être utilisé sous toute forme pharmaceutiquement acceptable. Tel qu’utilisé ici, le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à une molécule, à un composé ou à une composition adapté à une administration pharmaceutique. Il est de préférence utilisé sous une forme purifiée. Sous sa forme purifiée, le cinéol est un liquide. L’amoxicilline L’amoxicilline (N° CAS : 26787-78-0) est un antibiotique β-lactamine bactéricide de la famille des aminopénicillines et qui est indiqué à ce jour dans le traitement des infections bactériennes à germes sensibles. Les β-lactamines sont une large classe d'antibiotiques comprenant les dérivés de la pénicilline, les céphalosporines, les monobactames et les carbapénèmes. Les β-lactamines sont caractérisées par la présence d’un noyau β-lactame dans leur structure moléculaire qui leur confère leur pouvoir bactéricide.
Dans la combinaison selon l’invention, l’amoxicilline peut être utilisé sous toute forme pharmaceutiquement acceptable. L’amoxicilline peut ainsi être sous la forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable, en particulier un sel de sodium ou de potassium, sous une forme anhydre ou hydratée, de préférence sous la forme d’un trihydrate, ou un mélange de ces formes. Dans un mode de réalisation préféré, l’amoxicilline telle qu’utilisée ici est sous forme trihydratée.
Inhibiteur des β-lactamases
La combinaison pour une utilisation peut comprendre un ou plusieurs inhibiteurs des β-lactamases. Ces inhibiteurs peuvent bloquer l’activité des β-lactamases de différentes manières, par exemple en agissant comme un substrat suicide se fixant de manière irréversible à ces enzymes comme c’est le cas pour l’acide clavulanique ou le sulbactam. L’inhibiteur des β-lactamases peut être tout inhibiteur des β-lactamases pharmaceutiquement acceptable. Cet inhibiteur est, de préférence, sélectionné dans le groupe constitué de l’acide clavulanique, du sulbactam, du tazobactam, de l’aztréonam, de l’avibactam, et un mélange de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, la combinaison selon l’invention comprend de l’acide clavulanique. L’acide clavulanique (N° CAS : 58001-44-8) est couramment utilisé en combinaison avec les antibiotiques β-lactamines, notamment l’amoxicilline.
Dans la combinaison selon l’invention, l’acide clavulanique peut être sous toute forme pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous la forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable, notamment sous la forme d’un sel potassique d’acide clavulanique.
Combinaison de cinéol et d’amoxicilline
La présente invention concerne une combinaison comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de l’amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet.
De préférence, dans la combinaison selon l’invention, l’amoxicilline et le cinéol sont administrés à des doses permettant d’obtenir un effet thérapeutique et/ou un effet antibactérien, de préférence synergique, tel qu’illustré dans les exemples ci-après. Pour obtenir un tel effet, l’amoxicilline et/ou le cinéol peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités sub-thérapeutiques.
Dans un mode de réalisation préféré, le cinéol et l’amoxicilline sont tous deux administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l’amoxicilline est administrée en une quantité thérapeutiquement efficace et le cinéol est administré en une quantité sub-thérapeutique.
Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l’amoxicilline est administrée en une quantité sub-thérapeutique et le cinéol est administré en une quantité thérapeutiquement efficace.
Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l’amoxicilline et le cinéol sont tous deux administrés en des quantités sub-thérapeutiques.
Selon un mode de réalisation, le cinéol peut être administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg/jour de poids du sujet ; et/ou l’amoxicilline peut être administrée au sujet à une dose comprise entre environ 5 mg/kg/jour et environ 200 mg/kg/jour, de préférence entre environ 10 mg/kg/jour et environ 100 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 15 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg de poids du sujet par jour.
De préférence, le cinéol de la combinaison selon l’invention est administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour et l’amoxicilline de la combinaison selon l’invention est administrée au sujet à une dose comprise entre environ 5 mg/kg/jour et environ 200 mg/kg de poids du sujet par jour.
De manière encore préférée, le cinéol de la combinaison selon l’invention est administré au sujet à une dose comprise entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour et l’amoxicilline de la combinaison selon l’invention est administrée au sujet à une dose comprise entre environ 10 mg/kg/jour et environ 100 mg/kg de poids du sujet par jour.
De manière tout particulièrement préférée, le cinéol de la combinaison selon l’invention est administré au sujet à une dose comprise entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg/jour et l’amoxicilline de la combinaison selon l’invention est administrée au sujet à une dose comprise entre environ 15 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg de poids du sujet par jour.
Dans un mode de réalisation préféré, la combinaison selon l’invention comprend, ou consiste essentiellement en, du cinéol, de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence sélectionné parmi l’acide clavulanique, le sulbactam, le tazobactam et l’aztréonam, et des mélanges de ceux-ci, pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet. De préférence, l’inhibiteur de β-lactamases est l’acide clavulanique.
Ainsi, le cinéol et l’amoxicilline de la combinaison selon l’invention peuvent être administrées au sujet en des quantités telles que décrites ci-dessus et l’inhibiteur de β-lactamase peut être administré au sujet en une quantité thérapeutiquement efficace ou en une quantité subthérapeutique.
Selon un mode de réalisation particulier, le cinéol et l’amoxicilline de la combinaison selon l’invention sont administrées au sujet à des doses telles que décrites ci-dessus et l’inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, est administrée au sujet à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg/jour et environ 50 mg/kg/jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg/jour et environ 20 mg/kg/jour, et de manière tout particulièrement préférée entre environ 1 mg/kg/jour et environ 10 mg/kg de poids du sujet par jour.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l’invention comprend, ou consiste essentiellement en, du cinéol et de l’amoxicilline, la proportion de cinéol étant comprise entre environ 0,02 mg et environ 0,5 mg, de préférence entre environ 0,1 mg et environ 0,3 mg, de cinéol par gramme d’amoxicilline, et de manière encore préférée la proportion de cinéol est égale à environ 0,2 mg de cinéol par gramme d’amoxicilline. De préférence, la combinaison selon l’invention comprend en outre un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, la proportion d’inhibiteur de β-lactamases étant comprise entre environ 0,01 mg et environ 0,5 mg, de préférence entre 0,1 mg et environ 0,2 mg, d’inhibiteur de β-lactamases par gramme d’amoxicilline, et de manière encore préférée la proportion d’inhibiteur de β-lactamases est égale à environ 0,125 mg d’inhibiteur de β-lactamases par gramme d’amoxicilline.
La combinaison selon l’invention peut comprendre en outre au moins un autre principe actif. De préférence, le principe actif supplémentaire de la combinaison selon l’invention est un autre antibiotique, en particulier un antibiotique β-lactamine, et/ou un autre inhibiteur des β-lactamases, et/ou un antifongique, et/ou un antiparasitaire, et/ou un analgésique.
Ainsi, le cinéol, l’amoxicilline, et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, de la combinaison selon l’invention peuvent être administrées au sujet en des quantités telles que décrites ci-dessus et le ou les autres principes actifs peuvent être administrés au sujet en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités sub-thérapeutiques.
Traitement d’une infection bactérienne chez un sujet
La présente invention concerne une combinaison selon l’invention pour une utilisation dans le traitement d’une infection bactérienne chez un sujet.
Elle concerne également une méthode de traitement comprenant l’administration d’une quantité thérapeutiquement efficace d’une combinaison selon l’invention, de préférence une combinaison de cinéol, d’amoxicilline et d’acide clavulanique, à un sujet en ayant besoin, en particulier un sujet souffrant d’une infection bactérienne.
De préférence, l’infection bactérienne est causée par une ou plusieurs bactéries résistantes aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des β-lactamines. Tel qu’utilisé ici, le terme de « bactérie résistante aux antibiotiques» se réfère à une bactérie qui, selon les cas, est insensible ou peu sensible aux antibiotiques. De même une bactérie résistante aux antibiotiques de la famille des β-lactamines est insensible ou peu sensible aux antibiotiques de cette famille. Une infection bactérienne par une bactérie résistante aux antibiotiques de la famille des β-lactamines ne sera pas traitée efficacement par des antibiotiques de cette famille.
Dans un mode de réalisation préférée, l’infection bactérienne est causée par une bactérie résistante à l’amoxicilline. De préférence, la bactérie responsable de la pathologie infectieuse est au moins partiellement résistante à une combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique.
La bactérie responsable de l’infection bactérienne peut notamment être une bactérie productrice de B-lactamases. Les B-lactamases sont des enzymes d'inactivation dites à sérine active (classes A, C et D) ou des métalloenzymes (classe B) dont les substrats sont les antibiotiques B-lactamines. On distingue des B-lactamases à spectre étroit et des B-lactamases à spectre étendu (BLSE) qui sont capables d’inhiber un grand nombre d’antibiotiques B-lactamines différents, en particulier les pénicillines, dont l’amoxicilline, les céphalosporines de 1ère, 2ème, 3ème (ex. céfotaxime, ceftazidime) et 4ème (ex. céfépime) génération et les monobactames (ex. aztréonam).
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la bactérie responsable l’infection bactérienne est une bactérie productrice de β-lactamases à spectre étendu (BLSE). En particulier, une bactérie productrice de BLSE insensibles à l’acide clavulanique. Alternativement, la bactérie peu produire des BLSE qui ne sont que partiellement inhibées par l’acide clavulanique. Les bactéries BLSE peuvent être détectées par des tests bien connus de l’homme du métier comme le test du double disque, la méthode des disques combinés et 1Έ-test BLSE. L’infection bactérienne traitée par la combinaison selon l’invention peut être sélectionnée dans le groupe constitué des cystites, en particulier les cystites aiguës récidivantes, des sinusites bactériennes, en particulier les sinusites maxillaires aiguës, des otites, en particulier les otites moyennes aiguës, des bronchites, en particulier les bronchites chroniques et/ou aiguës, des bronchopneumopathies, en particulier les bronchopneumopathies chroniques et/ou aiguës, des pyélonéphrites, des infections gynécologiques hautes, des parodontites, des infections stomatologiques sévères, en particulier les abcès, les phlegmons et les cellulites, des morsures animales, des infections des os et des articulations, en particulier l’ostéomyélite, des endocardites, des péricardites, des septicémies, et des infections dermiques. De préférence, ladite infection bactérienne est une cystite, de manière encore préférée une cystite résistante aux antibiotiques de la famille des β-lactamines, de manière encore préférée à l’amoxicilline, et de manière tout particulièrement préférée à une combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique.
Les termes de « sujet » et de « patient » sont équivalents et peuvent indifféremment être employés l’un pour l’autre dans le cadre de la présente invention. Tels qu’utilisé ici, le terme de « sujet » fait référence à un animal, de préférence à un mammifère, de manière encore préféré le terme de « sujet » fait référence à un humain.
Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, le sujet auquel est administrée la combinaison selon l’invention est un humain. H peut ainsi s’agir d’un nouveau-né, d’un enfant, d’un adolescent, d’un adulte ou d’une personne âgée. Tel qu’utilisé ici, le terme de « nouveau-né » se réfère à un être humain âgé de moins de 12 mois, de préférence âgé de moins de 6 mois, de manière encore préférée âgé de moins de 3 mois. Tel qu’utilisé dans la présente invention, le terme « d’enfant » se réfère à un être humain âgé de 1 à 12 ans, de préférence à un être humain âgé de 1 à 8 ans, et de manière encore préférée à un être humain âgé de 1 à 5 ans. Tel qu’utilisé ici, le terme « d’adulte » se réfère à un être humain âgé de 12 à 60 ans, de préférence à un être humain âgé de 15 à 60 ans, de manière encore préférée à un être humain âgé de 18 à 60 ans. Tel qu’utilisé dans la présente invention, le terme de « personne âgée » se réfère à un être humain âgé de 60 ans ou plus, de préférence à un être humain âgé de 65 ans ou plus, et de manière encore préférée à un être humain âgé de 70 ans ou plus.
Dans un mode de réalisation préféré, le sujet auquel est administrée la combinaison selon l’invention est un humain adulte.
Dans le domaine des applications vétérinaires, le sujet auquel est administrée la combinaison selon l’invention peut être un animal non-humain, de préférence un animal de compagnie ou d’élevage, de manière encore préférée un animal sélectionné dans le groupe constitué des chiens, chats, bovins, ovins, lapins, porcs, caprins, équidés, rongeurs, en particulier hamsters et cochons d’inde, primates non-humains et volailles, de préférence poulets de chair, poules pondeuses, coqs et poules reproducteurs, pintades, dindons, cailles, canards, oies et pigeons.
Dans un mode de réalisation tout particulièrement préférée, la présente invention concerne une combinaison selon l’invention dans le traitement d’une cystite résistante aux antibiotiques de la famille des β-lactamines chez un humain.
Administration et posologie
Les principes actifs de la combinaison selon l’invention peuvent être administrés au sujet de façon simultanée, séquentielle, séparée ou un mélange de ces modes d’administration.
Lorsque des principes actifs de la combinaison selon l’invention sont administrés de façon séquentielle ou séparée, le ou les intervalles de temps sont de préférence choisis afin de permettre l’obtention de l’effet thérapeutique recherché, avec de préférence un effet synergique entre le cinéol et l’amoxicilline.
De préférence, les principes actifs de la combinaison selon l’invention sont administrés de façon simultanée. Lorsque l’administration des principes actifs de la combinaison selon l’invention est simultanée, elle se fait de préférence par l’administration d’une seule formulation comprenant l’ensemble des principes actifs de la combinaison.
Lorsque la combinaison selon l’invention comprend plus de deux principes actifs, certains principes actifs peuvent être administrés de façon simultanée, certains principes actifs peuvent être administrés de façon séquentielle, et/ou certains principes actifs peuvent être administrés de façon séparée. Par exemple, lorsque la combinaison selon l’invention comprend trois principes actifs, deux principes actifs peuvent être administrés simultanément et le troisième administré de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon séquentielle.
Dans un mode de réalisation particulier, la combinaison selon l’invention comprend du cinéol et de l’amoxicilline administrés au sujet de façon simultanée, de préférence à partir d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et de l’amoxicilline, alternativement à partir de deux compositions pharmaceutiques, l’une comprenant du cinéol et l’autre comprenant de l’amoxicilline.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l’invention comprend du cinéol et de l’amoxicilline administrés au sujet de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon séquentielle, à partir de deux compositions pharmaceutiques, l’une comprenant du cinéol et l’autre comprenant de l’amoxicilline.
Dans encore un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l’invention comprend du cinéol, de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, administrés au sujet de façon simultanée. Le cinéol, l’amoxicilline et l’inhibiteur de β-lactamases peuvent être administrés au sujet simultanément à partir : (a) d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases ; (b) d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases ; (c) d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline et d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et un inhibiteur de β-lactamases ; (d) d’une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de β-lactamases, et d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et de l’amoxicilline; ou (e) d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline, et d’une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de β-lactamases.
Dans encore un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l’invention comprend du cinéol, de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, administrés au sujet de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon séquentielle, à partir d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline, et d’une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de β-lactamases.
Dans encore un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l’invention comprend du cinéol, de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, dans laquelle l’amoxicilline et l’inhibiteur de β-lactamases sont administrés au sujet simultanément et le cinéol est administré au sujet de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon séquentielle, à partir : (a) d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline, et d’une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de β-lactamases ; ou (b) d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases.
Dans encore un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l’invention comprend du cinéol, de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, dans laquelle le cinéol et l’inhibiteur de β-lactamases sont administrés au sujet simultanément et l’amoxicilline est administrée au sujet de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon séquentielle, à partir : (a) d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline, et d’une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de β-lactamases ; ou (b) d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline et d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et un inhibiteur de β-lactamases.
Dans encore un autre mode de réalisation particulier, la combinaison selon l’invention comprend du cinéol, de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, dans laquelle l’amoxicilline et le cinéol sont administrés au sujet simultanément et l’inhibiteur de β-lactamases est administré au sujet de façon séquentielle ou séparée, de préférence de façon séquentielle, à partir : (a) d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline, et d’une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de β-lactamases ; ou (b) d’une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de β-lactamases, et d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et de l’amoxicilline.
Dans un mode de réalisation préféré, l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, sont administrés au sujet de façon simultanée, de préférence à partir d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases.
Dans un autre mode de réalisation préféré, le cinéol, l’amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, sont administrés au sujet simultanément, de préférence à partir d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, de l’amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases, ou à partir d’une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et d’une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases.
Dans encore un autre mode de réalisation préféré, le cinéol est administré au sujet séquentiellement ou séparément, de préférence séquentiellement par rapport à l’amoxicilline et/ou, optionnellement, par rapport à l’inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique.
Les principes actifs de la combinaison selon l’invention peuvent être administrés au sujet par des voies identiques ou différentes. Les voies d’administration dépendent, en général, des formulations pharmaceutiques utilisées. Les principes actifs de la combinaison selon l’invention sont, de préférence, administrés au sujet par voie parentérale ou par voie entérale, de préférence par voie entérale, de manière encore préférée par voie orale ou rectale. De manière particulièrement préférée, les principes actifs de la combinaison selon l’invention sont administrés au sujet par voie orale.
Dans un mode de réalisation particulier, l’amoxicilline et, optionnellement, un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, sont administrés au sujet par voie orale et le cinéol est administré au sujet par voie rectale.
Dans un mode de réalisation préféré, l’amoxicilline, le cinéol et, optionnellement, un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, sont administrés au sujet par voie orale.
Les principes actifs de la combinaison selon l’invention, en particulier l’amoxicilline, le cinéol, et éventuellement un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, peuvent être administrés au sujet sous la forme de toute formulation pharmaceutique, de préférence compatible avec une administration par voie parentérale ou par voie entérale, de manière encore préférée compatible avec une administration par voie orale ou par voie rectale, de manière tout particulièrement préférée compatible avec une administration par voie orale.
Les principes actifs de la combinaison selon l’invention, en particulier l’amoxicilline, le cinéol, et éventuellement un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, peuvent ainsi être formulés sous forme de comprimés, capsules, gélules, granulats, poudre, suspensions, émulsions, solutions, polymères, nanoparticules, microsphères, suppositoires, capsules rectales, lavements, gels, pâtes, onguents, crèmes, emplâtres, potions, injectables, implants, sprays ou aérosols.
Dans un mode de réalisation préféré, les principes actifs de la combinaison selon l’invention sont formulés sous forme de poudre, de préférence des poudres pour suspensions aqueuses buvables.
Dans un mode de réalisation particulier, les principes actifs sont formulés sous forme de suppositoires ou de capsules rectales.
Dans un autre mode de réalisation particulier, le cinéol est formulé sous forme d’huile, ou sous forme de suppositoire ou de capsule rectale, de préférence sous forme d’huile encapsulée, et les autres principes actifs sont formulés sous forme de poudres, de préférence des poudres pour suspensions aqueuses buvables.
La combinaison selon l’invention peut être administrée au sujet une seule fois, ou à plusieurs reprises en fonction du sujet, de son âge, de son état de santé et de l’infection bactérienne à traiter. Lorsque la combinaison selon l’invention est administrée plusieurs fois au sujet, ces administrations peuvent être réparties sur un ou plusieurs jours. La combinaison selon l’invention peut ainsi être administrée au moins une fois par jour d’administration du traitement. De préférence, le sujet reçoit plusieurs administrations de la combinaison selon l’invention par jour d’administration du traitement. De manière encore préférée, le sujet reçoit trois administrations de la combinaison selon l’invention par jour d’administration du traitement, de préférence matin, midi et soir.
Le nombre d’administration de la composition au sujet par jour d’administration du traitement peut également varier au cours du temps. Ainsi, peuvent alterner des périodes où le sujet reçoit une administration unique de la combinaison par jour d’administration du traitement avec des périodes où le sujet reçoit plusieurs administrations de la combinaison par jour d’administration du traitement, de préférence trois administrations de la combinaison réparties matin, midi et soir. En particulier, le sujet peut recevoir une administration unique de la combinaison, le premier jour du traitement avant de recevoir plusieurs administrations de la combinaison par jour de traitement les jours suivants, de préférence trois administrations de la combinaison par jour de traitement, de préférence matin, midi et soir.
La combinaison selon l’invention peut être administrée tous les jours, tous les deux jours, ou une fois par semaine, de préférence tous les jours. La périodicité de prise de la combinaison dépend de différents paramètres et peut être aisément définie par l’homme du métier selon, par exemple, la durée globale prévue du traitement, l’âge du sujet et/ou la gravité de l’infection bactérienne à prévenir ou à traiter. La périodicité d’administration de la combinaison peut également évoluer au cours du temps, chez un sujet donné, notamment en fonction de l’évolution de son infection, et/ou de son état de santé global.
En particulier, la combinaison selon l’invention peut être administrée au sujet pendant une période allant de 1 jour à 3 mois, 2 mois, 1 mois, 2 semaines, 1 semaine, 3 jours ou 2 jours, de préférence pendant une période d’environ 2 à environ 21 jours, de manière encore préférée pendant une période d’environ 7 à environ 14 jours. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, la combinaison selon l’invention est administrée au sujet pendant une période d’environ 7 jours. Alternativement, la combinaison selon l’invention peut être administrée pendant toute la durée de l’infection bactérienne. Dans le cas d’une infection urinaire, la combinaison peut être administrée jusqu’à l’obtention d’une urine stérile chez le sujet.
Dans un mode de réalisation particulier, la combinaison selon l’invention peut être administrée durant plusieurs mois, éventuellement durant plusieurs années, en particulier dans le cas d’infections bactériennes chroniques.
Composition pharmaceutique de cinéol et d’amoxicilline L’invention concerne également, dans un deuxième aspect, une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, de l’amoxicilline et un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable, et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases.
Dans un mode de réalisation préférée, l’inhibiteur de β-lactamases est sélectionné parmi l’acide clavulanique, le sulbactam, le tazobactam et l’aztréonam, de préférence, l’inhibiteur de β-lactamases est l’acide clavulanique.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend, ou consiste essentiellement en, du cinéol, de l’amoxicilline, optionnellement un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, et un autre principe actif. De préférence, le principe actif supplémentaire de la composition selon l’invention est un autre antibiotique, en particulier un antibiotique β-lactamine, et/ou un autre inhibiteur des β-lactamases, et/ou un antifongique, et/ou un antiparasitaire, et/ou un analgésique.
De préférence, la composition selon l’invention comprend, ou consiste essentiellement en, des principes actifs, de préférence de l’amoxicilline et du cinéol, présents à des concentrations permettant l’administration de doses suffisantes pour obtenir un effet thérapeutique et/ou un effet antibactérien, de préférence un effet synergique, tel qu’illustré dans les exemples ci-après. Pour obtenir un tel effet, l’amoxicilline et le cinéol peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités subthérapeutiques.
Dans un mode de réalisation préféré, le cinéol et l’amoxicilline sont tous deux administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l’amoxicilline est administrée en une quantité thérapeutiquement efficace et le cinéol est administré en une quantité sub-thérapeutique.
Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l’amoxicilline est administrée en une quantité sub-thérapeutique et le cinéol est administré en une quantité thérapeutiquement efficace.
Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l’amoxicilline et le cinéol sont tous deux administrés en des quantités sub-thérapeutiques.
Lorsqu’ils sont présents dans la composition selon l’invention, l’inhibiteur de β-lactamases et/ou le principe actif supplémentaire peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités sub-thérapeutiques.
La composition selon l’invention peut comprendre, ou consister essentiellement en, entre environ 5 mg et environ 100 mg, de préférence entre environ 10 mg et environ 50 mg, de manière encore préférée entre environ 20 mg et environ 40 mg, de manière tout particulièrement préférée environ 33 mg, de cinéol par gramme de composition ; et/ou entre environ 20 mg et environ 500 mg, de préférence entre environ 50 mg et environ 300 mg, de manière encore préférée entre environ 150 mg et environ 200 mg, de manière tout particulièrement préférée environ 167 mg, d’amoxicilline par gramme de composition ; et/ou optionnellement entre environ 1 mg et environ 100 mg, de préférence entre environ 5 mg et environ 50 mg, de manière encore préférée entre environ 15 mg et environ 25 mg, et de manière tout particulièrement préférée environ 21 mg, d’inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique par gramme de composition.
De préférence, la composition selon l’invention comprend, ou consiste essentiellement, entre environ 5 mg et environ 100 mg de cinéol, entre environ 20 mg et environ 500 mg d’amoxicilline, et optionnellement entre environ 1 mg et environ 100 mg d’inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, par gramme de composition.
De manière encore préférée, la composition selon l’invention comprend, ou consiste essentiellement, entre environ 10 mg et environ 50 mg de cinéol, entre environ 50 mg et environ 300 mg d’amoxicilline, et optionnellement entre environ 5 mg et environ 50 mg d’inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, par gramme de composition.
De manière tout particulièrement préférée, la composition selon l’invention comprend, ou consiste essentiellement, entre environ 20 mg et environ 40 mg, de préférence environ 33 mg, de cinéol, et entre environ 150 mg et environ 200 mg, de préférence environ 167 mg, d’amoxicilline, et optionnellement entre environ 15 mg et environ 25 mg, et de manière tout particulièrement préférée environ 21 mg, d’inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, par gramme de composition.
La composition selon l’invention peut être sous forme de comprimés, capsules, gélules, granulats, poudre, suspensions, émulsions, solutions, polymères, nanoparticules, microsphères, suppositoires, capsules rectales, lavements, gels, pâtes, onguents, crèmes, emplâtres, potions, injectables, implants, sprays ou aérosols. De préférence, la composition pharmaceutique selon l’invention est sous la forme d’une poudre, plus particulièrement une poudre pour suspension buvable.
Tel qu’utilisé ici le terme de « poudre » se réfère à un état fractionné de la matière, il s'agit d'un état solide présent sous forme de petites particules. De préférence, les particules de poudre ont un diamètre inférieur ou égal à environ 5 mm, de manière encore préférée inférieur ou égal à environ 2,5 mm, et de manière tout particulièrement préférée inférieur ou égal à environ 1,25 mm. La poudre de la composition pharmaceutique selon l’invention est de préférence une poudre sèche. Tel qu’utilisé ici, le terme de « poudre sèche » se réfère à une poudre ayant un taux d’humidité inférieur ou égal à 20 %, de préférence inférieur ou égal à 15 %, de manière encore préférée inférieur ou égal à 10 %.
La composition selon l’invention comprend en outre au moins un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. L’homme du métier peut aisément définir les excipients nécessaires à une composition en fonction de la forme pharmaceutique choisie.
En particulier, lorsque la composition selon l’invention est sous forme de poudre, l’excipient ou support pharmaceutiquement acceptable de la composition selon l’invention est de préférence sélectionné dans le groupe consistant en un édulcorant, un aromatisant, un antiagglomérant, un lubrifiant, un désintégrant, un adsorbant, et un mélange de ceux-ci.
De préférence, lorsque la composition selon l’invention est sous forme de poudre, la composition suivant l’invention comprend au moins un édulcorant, de préférence de l’aspartame, un aromatisant, un antiagglomérant, de préférence de la silice, un lubrifiant, de préférence du stéarate de magnésium, un désintégrant, de préférence un mélange de croscarmellose et de cellulose microcristalline, et un adsorbant, de préférence de l’huile. Line telle composition peut en outre comprendre un conservateur, un colorant et/ou un tampon pH.
Ainsi, dans un mode de réalisation préférée, la composition selon l’invention est sous forme d’une poudre comprenant, ou consistant essentiellement en, ou consistant en, du cinéol, de l’amoxicilline, et au moins un édulcorant, un aromatisant, un antiagglomérant, un lubrifiant, un désintégrant et/ou un adsorbant tels que définis ci-dessus et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, tel que défini ci-dessus.
De préférence, la composition selon l’invention est une poudre comprenant, ou consistant essentiellement en, ou consistant en, du cinéol et de l’amoxicilline dans les proportions décrites ci-dessus, et entre environ 1 mg et environ 60 mg d’édulcorant, de préférence de l’aspartame, et/ou entre environ 1 mg et environ 60 mg d’aromatisant, et/ou entre environ 20 mg et environ 500 mg d’antiagglomérant, de préférence de la silice, et/ou entre environ 1 mg et environ 40 mg de lubrifiant, de préférence du stéarate de magnésium, et/ou entre environ 10 mg et environ 1000 mg de désintégrant, de préférence un mélange de cellulose microcristalline et de croscarmellose, et/ou entre environ 2 mg et environ 50 mg d’adsorbant, de préférence de l’huile, par gramme de poudre, et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, dans les proportions décrites ci-dessus.
La composition selon l’invention peut notamment comprendre au moins un excipient de type adsorbant. Tel qu’utilisé ici, le terme « adsorbant » se réfère à un excipient capable de fixer des molécules liquides, par exemple des molécules de cinéol, sur un support solide, par exemple poudreux, dans une composition pharmaceutique. De préférence, Γadsorbant est une huile pharmaceutiquement acceptable. Tel qu’utilisé ici, le terme « huile » se réfère à une phase constituée de corps gras liquides à température ambiante et ne se mélangeant pas avec l’eau. L’huile utilisée dans la composition selon l’invention peut être toute huile pharmaceutiquement acceptable, c’est-à-dire toute huile dont les données toxicologiques sont compatibles avec une administration au sujet. L’huile est de préférence sélectionnée dans le groupe constitué des huiles animales, minérales, végétales, synthétiques et des mélanges de celles-ci.
Dans un mode de réalisation particulier, la formulation selon l’invention comprend une huile minérale. Les huiles minérales sont obtenues par distillation de la houille, du pétrole ou de certains schistes bitumineux. Les huiles minérales comprennent notamment des hydrocarbures, des alcanes et des paraffines. En particulier, l’huile minérale peut être sélectionnée dans le groupe constitué des paraffines raffinées, des cires microcristallines, des ozokérites, des ceresines, du pétrolatum, et un mélange de ceux-ci.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la formulation selon l’invention comprend une huile synthétique. En particulier, l’huile synthétique peut être sélectionnée dans le groupe constitué des huiles de silicone, des cires synthétiques, des mono-, di- et tri-glycérides synthétiques, par exemple les triglycérides capryliques capriques, et un mélange de ceux-ci.
Dans encore un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention comprend une huile animale. Cette huile animale peut être par exemple sélectionnée dans le groupe constitué de l’huile de vison, de cachalot, de baleine, de phoque, d’émeu, de pieds de bœuf, des huiles de poissons, en particulier l’huile d’anchois, de sardine, de capelan, de hareng, de saumon, de sprat, de morue, de merlan bleu, de pilchard, de thon, de requin, et un mélange de celles-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l’invention comprend une huile végétale. Des exemples d’huiles végétales utilisables incluent, sans y être limité, des huiles de germe de blé, de maïs, de tournesol, de karité, de ricin, d'amandes douces, de macadamia, d'abricot, de soja, de coton, de luzerne, de graines de pavot, de graines de potimarron, de sésame, de graines de courge, d'avocat, de noisette, de pépins de raisin, de pépins de cassis, d'onagre, de millet, d'orge, de quinoa, d'olive, d’arachide, de seigle, de carthame, de bancoulier, de passiflore, de rosier muscat, de coco, d’argan, de colza, de coprah, de lin, de noix, de noix de cajou, de margousier, de pistache, de riz, de cameline, de sacha inchi, de bourrache, de chanvre, de pois, de jojoba, de neem, de cumin noir, de perilla, et un mélange de celles-ci.
Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré, l’huile pharmaceutiquement acceptable comprise dans la composition selon l’invention est une huile d’arachide.
Dans un autre mode de réalisation particulièrement préféré, la composition selon l’invention ne comprend pas de détergent. Le terme de « détergent » (ou « surfactant »), tel qu’employé ici se réfère à une molécule amphiphile dotée de propriétés tensioactives. Des détergents couramment utilisés dans les formulations pharmaceutiques sont par exemple des détergents ioniques tels que le dodécylsulfate de sodium (SDS), le désoxycholate et le cholate, des détergents non-ionique tels que le triton X-100, le n-Dodécyl β-D-Maltopyranoside (DDM), la digitonine, le tween 20 et le tween 80, et des détergents amphotériques tels que le 3-[(3-cholamidopropyl)diméthylammonio]-l-propanesulfonate (CHAPS) ou le 3-[diméthylammonio] -1 -propanesulfonate.
Dans un troisième aspect, l’invention concerne également une composition pharmaceutique selon l’invention pour une utilisation dans le traitement d’une infection bactérienne chez un sujet.
Elle concerne également une méthode de traitement comprenant l’administration d’une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique selon l’invention à un sujet en ayant besoin, en particulier un sujet souffrant d’une infection bactérienne.
Les modes de réalisations et définitions décrits pour l’utilisation d’une combinaison selon l’invention dans le traitement d’une infection bactérienne chez un sujet ainsi que concernant la posologie de cette combinaison, sont également à prendre en considération dans cet aspect.
De préférence, l’infection bactérienne est causée par une ou plusieurs bactéries résistantes aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des β-lactamines, de manière encore préférée aux bactéries résistantes à l’amoxicilline et de manière tout particulièrement préférée aux bactéries au moins partiellement résistantes à une combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique.
Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré, la présente invention concerne une composition pharmaceutique selon l’invention pour une utilisation dans le traitement d’une cystite, en particulier une cystite résistante aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des β-lactamines, de manière encore préférée à l’amoxicilline et de manière tout particulièrement préférée à une combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique.
Trousse L’invention concerne encore, dans un quatrième aspect, une trousse pour le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet comprenant : (a) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline ; (b) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique ; (c) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique ; (d) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de Γ amoxicilline ; ou (e) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline, et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique ; et (f) éventuellement, un guide contenant des instructions pour futilisation d’une telle trousse.
De préférence, chaque composition comprise dans la trousse est dans un récipient, un contenant, et/ou un emballage distinct.
Dans un mode de réalisation particulier, au moins une composition pharmaceutique de la trousse selon l’invention comprend en outre au moins un autre principe actif. De préférence, le principe actif supplémentaire selon l’invention est un autre antibiotique, en particulier un antibiotique β-lactamine, et/ou un autre inhibiteur de β-lactamases, et/ou un antifongique, et/ou un antiparasitaire, et/ou un analgésique.
De préférence, les principes actifs des compositions de la trousse selon l’invention, en particulier l’amoxicilline et le cinéol, sont présents à des concentrations permettant l’administration de doses suffisantes pour obtenir un effet thérapeutique et/ou un effet antibactérien, de préférence un effet synergique lorsque lesdits principes actifs sont présents dans une même composition ou lorsque, présents dans des compositions différentes, ils sont utilisées simultanément, séquentiellement ou séparément. Pour obtenir un tel effet, le cinéol et l’amoxicilline peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités sub-thérapeutiques.
Dans un mode de réalisation préféré, le cinéol et l’amoxicilline sont tous deux administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l’amoxicilline est administrée en une quantité thérapeutiquement efficace et le cinéol est administré en une quantité sub-thérapeutique.
Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l’amoxicilline est administrée en une quantité sub-thérapeutique et le cinéol est administré en une quantité thérapeutiquement efficace.
Dans encore un autre mode de réalisation préféré, l’amoxicilline et le cinéol sont tous deux administrés en des quantités sub-thérapeutiques.
Lorsqu’ils sont présents dans les compositions de la trousse selon l’invention, l’inhibiteur de β-lactamases et/ou le principe actif supplémentaire peuvent être administrés en des quantités thérapeutiquement efficaces ou en des quantités sub-thérapeutiques.
La composition pharmaceutique de la trousse selon l’invention comprenant du cinéol peut comprendre entre environ 5 mg et environ 100 mg, de préférence entre environ 10 mg et environ 50 mg, de manière encore préférée entre environ 20 mg et environ 40 mg, de manière tout particulièrement préférée environ 33 mg, de cinéol par gramme de composition.
La composition pharmaceutique de la trousse selon l’invention comprenant de l’amoxicilline peut comprendre entre environ 20 mg et environ 500 mg, de préférence entre environ 50 mg et environ 300 mg, de manière encore préférée entre environ 150 mg et environ 200 mg, de manière tout particulièrement préférée environ 167 mg, d’amoxicilline par gramme de composition.
Lorsqu’une composition pharmaceutique de la trousse selon l’invention comprend un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, ladite composition peut comprendre entre environ 1 mg et environ 100 mg, de préférence entre environ 5 mg et environ 50 mg, de manière encore préférée environ 15 mg et environ 25 mg, et de manière tout particulièrement préférée environ 21 mg, d’inhibiteur de β-lactamases par gramme de composition.
Les compositions de la trousse selon l’invention peuvent être sous forme de comprimés, capsules, gélules, granulats, poudre, suspensions, émulsions, solutions, polymères, nanoparticules, microsphères, suppositoires, capsules rectales, lavements, gels, pâtes, onguents, crèmes, emplâtres, potions, injectables, implants, sprays ou aérosols.
De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l’invention sont sous la forme de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de préférence sous forme de poudres, de manière encore préférée sous forme de poudres sèches, plus particulièrement de poudres pour suspensions buvables.
Lorsque le cinéol est le seul principe actif d’une composition, il peut être sous forme d’huile, en particulier d’huile encapsulée.
La ou les compositions pharmaceutiques de la trousse selon l’invention comprennent de préférence au moins un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. L’homme du métier peut aisément définir les excipients nécessaires à une composition en fonction de la forme pharmaceutique choisie. Les excipients ou support pharmaceutiquement acceptables sont tels que définis ci-dessus. L’invention concerne enfin, dans un cinquième aspect, une trousse selon l’invention pour une utilisation dans le traitement d'une infection bactérienne chez un sujet.
Les modes de réalisations et définitions décrits pour futilisation d’une combinaison selon l’invention dans le traitement d’une infection bactérienne chez un sujet ainsi que concernant l’administration et la posologie de cette combinaison, sont également à prendre en considération dans cet aspect.
De préférence, l’infection bactérienne est causée par une ou plusieurs bactéries résistantes aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des β-lactamines, de manière encore préférée aux bactéries résistantes à l’amoxicilline et de manière tout particulièrement préférée aux bactéries au moins partiellement résistantes à une combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique.
Dans un mode de réalisation tout particulièrement préféré, la présente invention concerne une composition pharmaceutique selon l’invention pour une utilisation dans le traitement d’une cystite, en particulier une cystite résistante aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des β-lactamines, de manière encore préférée à l’amoxicilline et de manière tout particulièrement préférée à une combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique.
Toutes les références citées dans cette demande, y compris les articles de journaux ou les résumés, les demandes de brevets publiées, les brevets délivrés ou tout autre référence, sont entièrement incorporées ici par référence, ce qui inclus tous les résultats, tables, figures et textes présentés dans ces références.
Bien qu’ayant des sens différents, les termes « comprenant », « ayant », « contenant » et « consistant en » peuvent être remplacés l’un par l’autre dans toute la description de l’invention. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés à titre illustratif et non limitatif.
Exemples 1) Etude in vitro de l’activité antibactérienne de la combinaison d’amoxicilline et de cinéol
Matériel et méthodes
Matériel biologique, milieu de culture et agents antimicrobiens
Les six souches testées lors de cette étude sont des isolats cliniques purifiés et identifiés au laboratoire de bactériologie du centre hospitalier universitaire Hassan II (CHU, Lès, Maroc).Trois des six souches bactériennes testées sont des souches à’Escherichia coli BLSE (P956, P933 et P7847) et les trois autres souches bactériennes testées sont des souches de Klebsiella pneumoniœ BLSE (H1878, H2001 et H1893).
Pour chaque test effectué, des précultures des souches bactériennes (auparavant congelées à -20°C) de 24h à 37°C ont été préparées. A partir de ces précultures, des inoculums bactériens à 2xl07 UPC (Unité formant une colonie)/ml ont été préparés en ajustant la densité optique à 540 nm.
Des milieux de culture Mueller Hinton (MH) gélosés et liquides ont été fournis par BIOKAR (Prance). Le premier a été utilisé pour la croissance des souches et le deuxième, additionné de 20% (v/v) de glycérol, a été utilisé pour la conservation des souches. La préparation des deux milieux a été effectuée, selon les instructions du fournisseur. L’amoxicilline (AMX) et le cinéol ont été fournis par Sigma Aldrich (Prance). Une solution mère d’AMX (400 pg/ml) a été réalisée après mise en solution de 40 mg d’antibiotique dans 100 ml d’eau distillée stérile. À partir de cette solution mère, des séries de dilutions ont été effectuées. Les concentrations de cinéol utilisées ont été préparées par émulsion de cinéol pur dans 0,2 % (v/v) d’agar agar selon la méthode décrite par Remmal A et al (J. Essent. Oil. Res [Book], 1993, 5 : pp. 1179-1184).
Evaluation des pourcentages d’inhibition de l’association de ΓΑΜΧ avec le cinéol Les concentrations inhibitrices partielles (CIP) sont les concentrations d’agents antibactériens inhibant la croissance d’un pourcentage donné (90%, 75%, 50%, 40%...) de la population bactérienne étudiée. Les CIP de ΓΑΜΧ et du cinéol vis-à-vis des six souches bactériennes utilisées ont été déterminées par une technique de microdilution en microplaque se basant sur la surveillance de la croissance bactérienne par mesure de la densité optique (Casey JT et al, J Microbiol Meth [Book], 2004, 58 : pp. 327- 334 ; Patton T et al, J Microbiol Meth [Book], 2006, 64 : pp. 84- 95).
Des microplaques stériles à fond en U de 96 cupules et d’une capacité de 200 pi ont été utilisées. Pour chaque microplaque, deux rangées témoins ont été réalisées: > Une rangée contenant 200 pi du milieu liquide MH (Témoin de stérilité et témoin négatif). > Une rangée contenant 150 pi du milieu liquide MH et 50 pi de l’inoculum bactérien à 2x107 UFC/ml (Témoin positif).
Pour l’AMX et le cinéol, deux rangées ont été réalisées contenant 100 pi de milieu liquide MH, 50 pi de l’inoculum bactérien à 2xl07 UFC/ml et 50 pi de concentrations décroissantes d’agents antimicrobiens. Les concentrations d’AMX utilisées sont de : 50-25-12,5-6,25-3,1-1,6-0,8-0,4-0,20-0,10-0,05-0,025 pg/ml. Les concentrations de cinéol utilisées sont de : 100-50-25-12,5-6,25-3,1-1,6-0,8-0,4-0,20-0,10-0,05 pl/ml. Les densités optiques (DO) ont été déterminées à 540 nm à l’aide d’un spectrophotomètre pour microplaques (Versamax, Molecular devices, USA). La DO a été mesurée au temps t=0 et après 22 heures d’incubation à 30°C. Le pourcentage d’inhibition des agents antimicrobiens vis-à-vis de chacune des six souches a été calculé d’après Casey JT et al (J Microbiol Meth [Book], 2004, 58 : pp. 327- 334) selon la formule suivante:
Avec DOto=DO de la cupule test au temps t=0, DOt22= DO de la cupule test après 22h d’incubation, DOco= DO de la cupule du témoin positif au temps t=0, DOc22= DO de la cupule du témoin positif après 22h d’incubation.
Après avoir déterminé les CIP de ΓΑΜΧ et du cinéol seuls, le pouvoir antibactérien de l’association d’AMX et de cinéol a été évalué. La même technique de microdilution en microplaque a été utilisée. Les associations AMX-cinéol ont été préparées dans des tubes stériles comme suit :
L’indice de fraction des concentrations inhibitrices (LIC-index) exprimant le degré de synergie de l’association AMX-cinéol a été calculé selon la formule suivante (Odds LC et al, J Antimicrob Chemoth [Book], 2003, 52 : p. 1).
L’association AMX-cinéol est considérée : > Synergique quand le LIC-index est < 0.5 > Additive quand 0.5 < LIC-index < 1 > Indifférente quand 1< LIC-index< 2 > Antagoniste quand LIC-index > 2. Résultats Détermination des CIP de l’amoxicilline et du cinéol L’activité antibactérienne de ΓΑΜΧ vis-à-vis des trois souches d’L. coli et des trois souches de K. pneumoniae est comparable (cf. tableau 1). Les concentrations minimales inhibitrices (CMI, concentration minimale permettant d’obtenir une inhibition de 100 %) sont de l’ordre de 50 pg/ml (p>0,05). Le cinéol a également une activité antibactérienne comparable vis-à-vis des trois souches d’L. coli et des trois souches de K. pneumoniae (cf. tableau 2). Les CMI sont de l’ordre de 100 μΐ/ml (p>0,05).
_Souches_CIP 50% (pg/ml)_CIP 25% (pg/ml)
Escherichia coli P956 1,1+0,25 0,7+0,14 P933 1,3+0,24 0,5+0,10 P7847 1,5+0,13 0,8+0,17
Klebsiella pneumoniae H1878 1,6+0,17 0,9+0,09 H2001 1,3+0,12 0,6+0,14 _H1893_l,7±0,09_0,8±0,12_
Tableau 1: Concentrations inhibitrices partielles de l’Amoxicilline
Souches CIP 40% (μΐ/ml) CIP 30% (μΐ/ml) CIP 20% (μΐ/ml)
Escherichia coli P956 6,2+0,20 2,6+0,12 1,2+0,16 P933 6,8+0,14 2,3+0,09 1,3+0,24 P7847 6,5+0,10 2,7+0,12 1,2+0,11
Klebsiella pneumoniae H1878 7,1+0,12 2,9+0,12 0,4+0,12 H2001 6,9+0,12 3,1+0,10 0,7+0,09 _H1893_6,8±0,09_2,7±0,09_0,6±0,12
Tableau 2: Concentrations inhibitrices partielles du cinéol
Evaluation des pourcentages d’inhibition de l’association d’amoxicilline et de cinéol L’association d’AMX et de cinéol donne des pourcentages d’inhibition supérieurs à l’addition des deux (cf. tableaux 3 et 4). En effet, la CIP 50% de ΓΑΜΧ (1,1-1,7 pg/ml) associée à la CIP 40% du cinéol (6,2-7,1 μΐ/ml) donnent 100% d’inhibition de croissance pour toutes les souches testées. AMX + Cinéol AMX + Cinéol AMX + Cinéol
Souches CIP 50 % + CIP 50 % + CIP 50 % + _CIP 40 %_CIP 30 %_CIP 20 %
Escherichia coli P956 100,0+0,0 92,5+0,56 80,4+0,69 P933 100,0+0,0 95,2+0,75 81,5+0,59 P7847 100,0+0,0 90,8+1,29 79,4+0,47
Klebsiella pneumoniae H1878 100,0+0,0 90,2+0,68 82,8+0,94 H2001 100,0+00 93,7+0,80 81,2+0,46 _H1893_100,0±0,0_90,5±0,25_85,2±0,41
Tableau 3: Pourcentages d’inhibition des associations de l’AMX (CIP 50%) avec le cinéol (CIP 40%, CIP 30% et CIP 20%) AMX + Cinéol AMX + Cinéol AMX + Cinéol
Souches CIP 25 % + CIP 25 % + CIP 25 % + _CIP 40 %_CIP 30 %_CIP 20 %
Escherichia coli P956 72,0+0,38 62,1+0,22 55,3+0,75 P933 73,1+0,45 59,4+0,32 51,2+0,48 P7847 70,1+0,46 63,3+0,36 53,4+0,60
Klebsiella pneumoniae H1878 74,4+0,28 61,2+0,26 56,3+0,38 H2001 72,4+0,25 60,2+0,77 53,9+0,67 _H1893_71,l±0,29_64,4±0,34_52,6±0,35
Tableau 4 : Pourcentages d’inhibition des associations de l’AMX (CI 25%) avec le cinéol (CIP 40%, CIP 30% et CIP 20%)
Cette puissante synergie a été confirmée par le calcul des indices de fraction (FIC-index, cf. tableau 5) pour les CMI de Γ amoxicilline et du cinéol. Pour les 6 souches bactériennes testées, ils varient entre 0,08 et 0,10. Ces résultats, inférieurs à 0,5, témoignent d’une forte synergie d’action entre l’AMX et le cinéol.
Tableau 5 : FIC-index de l’association amoxicilline et cinéol
Discussion
Les résultats obtenus montrent clairement que les souches testées, très résistantes à l’AMX, deviennent sensibles à des concentrations minimes d’AMX lorsque l’AMX est associée à du cinéol. Ainsi, une inhibition de 100% de croissance de toutes les souches
bactériennes testées a été obtenue avec l’association AMX-cinéol (CI 50% + CI 40%). Cette association permet d’obtenir un pouvoir antibactérien similaire à celui de l’AMX seule ou au cinéol seul avec des concentrations largement inférieures à la CMI de l’AMX ou du cinéol. En effet, en comparant les concentrations utilisées pour une inhibition de 100 %, on remarque que la concentration d’AMX utilisée en association avec le cinéol est 25 fois inférieure à celle de l’AMX seule et celle du cinéol utilisée en association avec l’AMX est 15 fois inférieure à celle du cinéol seul. L’activité bactéricide de cette association d’AMX et de cinéol résulte d’une forte synergie d’action, ainsi que démontrée par le calcul de l’indice de fraction (indice inférieur ou égal à 0,1). L’ensemble de ces essais démontre l’efficacité de l’association d’AMX et de cinéol contre des bactéries résistantes BLSE et son intérêt dans la lutte pour endiguer les résistances bactériennes. 2) Etude in vitro de l’effet du cinéol sur l’inhibition de l’amoxicilline par les β-lactamases
Cette étude repose sur un test enzymatique mettant tout d’abord en contact de l’AMX associée à du cinéol avec des β-lactamases. L’activité antibactérienne de cet antibiotique a ensuite été vérifiée sur une souche à’Escherichia coli sensible à l’AMX.
Matériel et Méthodes
Matériel biologique, milieu de culture et agents antimicrobiens
Une souche bactérienne d’Escherichia .coli (ATCC 8739) sensible à l’amoxicilline a été fournie par l’institut national d’hygiène (INH-Rabat).
Pour chaque test effectué, des précultures de cette souche d’L. coli de 24h à 37°C ont été préparées à partir de cette souche bactérienne (auparavant congelée à -20°C). A partir de ces précultures, des inoculums bactériens de 3,3xl06 UFC/ml ont été préparés en ajustant la densité optique à 540 nm.
Les milieux de culture Mueller Hinton gélosés et liquides ont été fournis par BIOKAR (France). La composition de ce milieu a été décrite précédemment. La préparation des deux milieux a été effectuée, selon les instructions du fournisseur.
Des Disques chargés d’antibiotiques (Diamètre 0 = 6 mm) ont été utilisés pour le test enzymatique en milieu gélosé (AMX : Amoxicilline et AMC : Amoxicilline + acide clavulanique). Ils ont été fournis par l’institut national d’hygiène (INH-Rabat). L’AMX utilisée pour le test enzymatique en milieu liquide a été fournie par Sigma Aldrich (France).
Le cinéol a été fourni par Sigma Aldrich (France). Sa préparation a été réalisée par émulsion dans 0,2% (v/v) d’agar agar selon la méthode décrite par Remmal et al (J. Essent. Oil. Res [Book], 1993, 5 : pp. 1179-1184).
La poudre de B-lactamase a été fournie par Sigma Aldrich (France). Elle a été solubilisée, selon les instructions du fournisseur, à 10 mg/ml dans 0,1 M de Tris HCl à pH 7, contenant 0,1 % de gélatine. La B-lactamase (0,03 U/ml) ainsi préparée a été conservée entre 2 et 8° C.
Protocol expérimental en milieu gélosé
En milieu gélosé, la concentration infra-inhibitrice du cinéol (concentration la plus élevée pour laquelle le cinéol n’induit pas d’inhibition) a été déterminée par la méthode de microdilution décrite précédemment. Elle est de l’ordre de 0,002 pl/ml. A partir d’une préculture d’L. coli sensible de 24h, dix-huit boites de Pétri du milieu MH gélosé ont été inoculées par étalement en surface. Six boites témoins et deux boites tests ont été préparées comme suit :
Les boites n°l et 2 correspondent aux témoins de sensibilité de la souche aux antibiotiques : - Témoin 1 : Trois disques chargés de l’AMX seule à 20 pg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n° 1. - Témoin 2 : Trois disques chargés de l’AMC seule à 30 pg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°2.
Les boites n°3 et 4 correspondent aux témoins de l’activité de la β-lactamase sur les antibiotiques : - Témoin 3 : Trois disques chargés de l’AMX à 20 pg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°3. A la surface de chacun de ces trois disques, lOpl de la β-lactamase à 0,03 U/ml ont été ajoutés. - Témoin 4 : Trois disques chargés de l’AMC à 30 pg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°4. A la surface de chacun de ces trois disques, lOpl de la β-lactamase à 0,03 U/ml ont été ajoutés.
Les boites n°5 et 6 correspondent aux témoins de l’activité antibactérienne des antibiotiques associés au cinéol (concentration infra-inhibitrice) : - Témoin 5 : Trois disques chargés de l’AMX à 20 pg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°5. A la surface de chacun de ces trois disques, 10 pi du cinéol à 0,002 pl/ml ont été ajoutés. - Témoin 6 : Trois disques chargés de l’AMC à 30 pg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°6. A la surface de chacun de ces trois disques, 10 pi du cinéol à 0,002 pl/ml ont été ajoutés.
Les boites n°7 et 8 correspondent aux tests de l’effet du cinéol sur l’inhibition de l’amoxicilline par les β-lactamases : - Test 1 : Trois disques chargés de l’AMX à 20 pg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°7. A la surface de chacun de ces trois disques, lOpl de la β-lactamase à 0,03 U/ml et 10 pi de cinéol à 0,002 pl/ml ont été ajoutés. - Test 2 : Trois disques chargés de l’AMC à 30 pg/ml ont été déposés aseptiquement à la surface de la boite n°8. A la surface de chacun de ces trois disques, lOpl de la β-lactamase à 0,03 U/ml et 10 pi de cinéol à 0,002 pl/ml ont été ajoutés.
Après incubation des 8 boites de Pétri pendant 18h à 37°C, les diamètres des halos d’inhibition ont été mesurés.
Protocol expérimental en milieu liquide
La CMI de l’AMX à 100% vis-à-vis de la souche à’Escherichia coli sensible, déterminée par la méthode de microdilution décrite précédemment, est de l’ordre de 6 pg/ml. A partir d’une préculture de 24h de la souche d’L coli sensible, des inoculums bactériens à 3,3xl06ULC/ml ont été préparés en ajustant la densité optique à 540 nm.
Cinq tubes témoins et un tube test ont été préparés comme décrit dans le tableau 6 (cf. ci-dessous).
Le tube n°l correspond au témoin de stérilité du milieu. Le tube n°2 correspond au témoin positif de viabilité de la souche bactérienne. Le tube n°3 correspond au témoin de sensibilité de la souche à l’AMX. Le tube n°4 correspond au témoin de la non inhibition de la croissance bactérienne par une concentration infra-inhibitrice de cinéol. Le tube n°5 correspond au témoin de dégradation de l’AMX en présence de la B-lactamase. Le tube n°6 correspond au test de l’effet du cinéol sur l’inhibition de l’amoxicilline par les β-lactamases.
Tableau 6: Contenu des tubes témoins et tests pour l’étude en milieu liquide
La DO a été mesurée au temps t=0, et après 22 heures d’incubation à 30°C. Le pourcentage d’inhibition a ensuite été calculé selon la formule décrite précédemment :
Avec DOto=DO du tube test au temps t=0, DOt22= DO du tube test après 22h d’incubation, DOco= DO du tube du témoin positif au temps t=0, DOc22= DO du tube du témoin positif après 22h d’incubation. Résultats
En milieu gélosé (cf. tableau 7 ci-dessous)
Tableau 7: Diamètres des halos d’inhibition d’Escherichia. Coli sensible (en mm). * Moyenne de trois valeurs de halos d’inhibitions
La mesure des diamètres des halos d’inhibition montrent que :
La souche d’L. coli utilisée est bien sensible à l’AMX (20 pg) et à la combinaison d’AMX et d’acide clavulanique (AMC 30 pg) avec des diamètres de halos de 15 et 16 mm, respectivement. L’ajout de cinéol à une concentration infra-inhibitrice (0,002 pl/ml) augmente légèrement la taille des halos d’inhibition, à 17 mm pour l’AMX (20 pg) et à 18 mm pour l’AMC (30 pg). L’ajout de B-lactamases (0,03 U/ml), supprime le halo d’inhibition de l’AMX (20 pg) (6 mm étant le diamètre du disque) et réduit celui de l’AMC (30 pg) à environ 13 mm. L’ajout de B-lactamases (0,03 U/ml) et de cinéol (0,002 pl/ml), réduit considérablement l’inhibition induite par les B-lactamases avec des diamètres de halo de l’ordre de 12 mm pour l’AMX (20 pg) et de 15 mm pour l’AMC (30 pg).
En milieu liquide (cf. tableau 8 ci-dessous)
Tableau 8 : Pourcentages d’inhibition de la croissance de la souche & Escherichia. Coli sensible.
Le tableau 8 montre que :
La concentration de cinéol utilisée (0,002 pl/ml) est bien infra-inhibitrice, il n’y a pas eu d’inhibition de croissance (Témoin 4).
En présence de B-lactamases (0,03 U/ml), le pourcentage d’inhibition de la croissance de la souche sensible par ΓΑΜΧ (6 pg/ml) est nul (Témoin 5).
En présence de la B-lactamase (0,03 U/ml) et de cinéol (0,002 μΐ/ml), le pourcentage d’inhibition de la croissance de la souche sensible par ΓΑΜΧ (6 pg/ml) est de l’ordre de 83,4% (Test 1).
Discussion L’étude réalisée en milieu gélosé a permis de montrer que : - En présence de cinéol, à une concentration infra-inhibitrice, l’activité antibactérienne de ΓΑΜΧ et de l’AMC a été améliorée (diamètres des halos d’inhibition supérieurs à ceux obtenus avec les antibiotiques seuls). Ainsi l’activité de ΓΑΜΧ et de l’AMC sont augmentées en présence de cinéol (à des concentrations infra-inhibitrices). - En présence de B-lactamases, l’inhibition induite par ΓΑΜΧ (20 pg) a été nulle et celle induite par l’AMC (30 pg) a été largement réduite. Cela est dû à l’hydrolyse du cycle B-lactame de Γamoxicilline. La B-lactamase n’est que partiellement inhibée par l’acide clavulanique. - En présence de B-lactamases et de cinéol, l’activité antibactérienne de ΓΑΜΧ et de l’AMC a été augmentée (diamètres des halos d’inhibition obtenus comparables à ceux obtenus avec les antibiotiques seuls). Dans la mesure où le cinéol a été utilisé à une concentration infra-inhibitrice, l’augmentation d’activité antibactérienne pourrait s’expliquer par une moindre efficacité des β-lactamases sur l’amoxicilline en présence de cinéol. L’étude réalisée en milieu liquide a permis de montrer que : - En présence de la B-lactamase, ΓΑΜΧ perd totalement son activité antibactérienne, ce qui prouve la dégradation complète de cet antibiotique par hydrolyse du cycle B-lactame. - En présence de B-lactamases et de cinéol, le pourcentage d’inhibition de ΓΑΜΧ est de l’ordre de 83,4 %. Ces résultats montrent qu’en présence de cinéol à une concentration infra-inhibitrice, ΓΑΜΧ acquiert une protection contre la β-lactamase qui n’arrive plus à maintenir son activité. L’activité antibactérienne de ΓΑΜΧ est ainsi préservée. L’ensemble de ces résultats montre que l’amoxicilline associée au cinéol n’est que faiblement sensible aux β-lactamases. Sans être liée par cette théorie, cela pourrait être dû à une complexation des molécules d’amoxicilline en présence de cinéol qui empêcherait les β-lactamases d’attaquer le cycle β-lactame de l’AMX. 3) Etude de l’activité antibactérienne de sérum de lapin traité par une combinaison d’amoxicilline, d’acide clavulanique et de cinéol
Matériel et Méthodes
Matériel biologique, milieu de culture et agents antimicrobiens
Une souche bactérienne à’Escherichia coli BLSE multirésistante a été fournie par l’institut national d’hygiène (INH-Rabat). Des précultures de 24h à 37°C ont été préparées à partir de la souche bactérienne (auparavant congelée à -20°C). A partir de ces précultures, des inoculums bactériens de 2xl07 ULC/ml ont été préparés en ajustant la densité optique à 540 nm.
Les milieux Mueller Hinton (MH) gélosés et liquides ont été fournis par BIOKAR (France). La composition de ce milieu a été décrite précédemment. La préparation des deux milieux a été effectuée, selon les instructions du fournisseur.
Les six lapins utilisés dans cette étude sont des lapins femelles de race néo-zélandaise, fournis par un éleveur de spécialité. Ils sont âgés de 70 à 75 jours et pèsent environ 2kg. Ils ont été répartis au hasard en 2 lots de 3 lapins et ont été nourris ad libitum avec un aliment industriel de type engraissement.
Protocol expérimental
Les lapins du 1er lot ont reçu une seule dose d’AMC comprenant 1,5 g d’amoxicilline et 186,5 mg d’acide clavulanique. Les lapins du 2eme lot ont reçu une seule dose d’AMC combiné à du cinéol comprenant 1,5 g d’amoxicilline, 186,5 mg d’acide clavulanique et 300 mg de cinéol.
Les solutions des deux traitements, reconstituées avec de l’eau purifiée, ont été administrées aux lapins par gavage stomacal.
Après administration du traitement, les lapins ont été immobilisés par contention à l’aide d’un dispositif approprié. Leurs oreilles ont été exposées à une lampe à infrarouge afin de dilater les veines auriculaires marginales et centrales. Des prélèvements sanguins de 0,5 ml ont été ensuite effectués au niveau de la veine auriculaire centrale au temps T=0 (To) (avant Γadministration), au temps Ti (après une heure), au temps T2 (après deux heures), au temps T3 (après trois heures) et au temps Tô (après six heures).
La méthode de microdilution, décrite précédemment, a été utilisée pour déterminer le pourcentage d’inhibition des échantillons de sérum.
Des microplaques stériles à fond en U de 96 cupules et d’une capacité de 200pl ont été utilisées. Le témoin négatif consiste en 200 pl de milieu liquide MH et le témoin positif en 150 μΐ de milieu liquide MH et 50 μΐ d’inoculum bactérien à 2xl07 ULC/ml. Pour chaque échantillon de sérum prélevé à un temps donné, deux cupules ont été réalisées contenant chacune 100 μΐ du milieu liquide MH, 50 μΐ de rinoculum bactérien à 2xl07 ULC/ml et 50 μΐ de sérum.
Pour chaque échantillon, une lecture de DO est réalisée à t=0 et après incubation des microplaques pendant 22 heures à 30°C. Le pourcentage d’inhibition des différents échantillons de sérum a été calculé selon la formule décrite précédemment :
Avec DOto=DO de la cupule test au temps T0, DOt22= DO de la cupule test après 22h d’incubation, DOco= DO de la cupule du témoin positif au temps t=0, DOc22= DO de la cupule du témoin positif après 22h d’incubation. Résultats
La figure 1 présente le suivi des pourcentages d’inhibition de la croissance bactérienne par les échantillons de sérums de lapins du lot traité par l’AMC seul (combinaison amoxicilline/acide clavulanique) et du lot traité par l’AMC boosté par le cinéol au cours du temps.
Avant administration du traitement (temps To), l’activité antibactérienne des échantillons de sérums de lapin des deux est quasi nulle. Une heure après administration du traitement (Ti), l’inhibition induite par le sérum des lapins traités par l’AMC seule est de l’ordre de 40 % ± 1,2 alors que celle induite par le sérum de lapins traités par l’AMC et le cinéol est de l’ordre de 47 % ± 2,1. Après deux heures de traitement, les pourcentages d’inhibition sont
de 50 % ± 2,5 pour les sérums de lapins traités par l’AMC seule et de 54 % ± 2,9 pour ceux traités par l’AMC boostée par le cinéol. Après trois heures de traitement, les pourcentages d’inhibition diminuent à 41 % ± 3,2 pour les lapins traités avec l’AMC seule et à 48 % ± 1,6 pour les lapins traités avec l’AMC boostée par le cinéol. Enfin après six heures de traitement, les pourcentages d’inhibition chutent à 16 % ± 1,3 pour les sérums de lapins traités avec l’AMC seul alors qu’ils sont encore de l’ordre de 44 % ± 1,5 pour les lapins traités avec l’AMC boostée au cinéol.
Ainsi, les pourcentages d’inhibition obtenus avec les échantillons de sérum des lapins du lot traité par la combinaison d’amoxicilline, d’acide clavulanique et de cinéol sont significativement supérieurs à ceux obtenus avec les échantillons de sérums des lapins du lot de référence traité par la combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique (p<0,05). 4) Essai clinique sur des patients à infection bactérienne sensible L’objectif de cet essai clinique était d’évaluer, chez des patients souffrant d’une infection urinaire à bactéries sensibles à l’amoxicilline, l’efficacité d’une formulation pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline, de l’acide clavulanique et du cinéol par rapport à une formulation comprenant uniquement de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique. Cet essai clinique randomisé a été réalisé sur une population de 28 patients répartis en 2 groupes (ou bras) de 14 patients chacun. Les patients de chaque groupe ont été traités en parallèle pendant 7 jours. Les patients sont des hommes et des femmes âgés de plus de 20 ans.
Un antibiogramme réalisé sur les patients avant le début du traitement a permis de valider qu’ils souffrent tous d’une infection urinaire à germes bactériens sensibles.
Critère d’évaluation de l’efficacité : L’efficacité des traitements est évaluée par un examen cytobactériologique des urines (ECBU) réalisé en fin de traitement.
Produits et posologie :
La formulation testée est une poudre comprenant 500 mg d’amoxicilline, 62,5 mg d’acide clavulanique et 100 mg de cinéol pour 3 grammes de poudre (correspondant au contenu d’un sachet).
Chaque patient éligible aux traitements de l’étude a reçu de façon aléatoire selon la table de randomisation :
Une dose de charge de 12 grammes (4 sachets en une prise) de la formulation test le premier jour, puis 3 sachets par jour de la même formulation (1 le matin, 1 le midi et 1 le soir) pendant 6 jours (bras A).
Une dose de charge de 12 grammes (4 sachets en une prise) de la formulation test le premier jour, puis 6 sachets par jour de la même formulation (2 le matin, 2 le midi et 2 le soir) pendant 6 jours (bras B).
Le tableau 9 ci-dessous récapitule la répartition des patients dans les différents bras ainsi que la nature de l’infection bactérienne détectée lors de l’ECBU préliminaire au traitement. Résultats :
Le traitement a été efficace dans tous les cas (élimination de la bactérie initialement détectée) sauf pour un patient sur lequel le traitement a été inefficace dans le bras A (Patient N°2).
Le traitement s’est même avéré efficace chez certains patients plus complexes car réputés difficiles à stériliser en cas d’infection, à savoir des patients porteurs d’hypertrophie bénigne de la prostate, des patients diabétiques, présentant des sténoses de l’urètre, des dérivations urinaires, des calculs de la vessie ou des tumeurs de la vessie.
En conclusion, le traitement testé (amoxicilline, acide clavulanique et cinéol), tout comme le traitement de référence (amoxicilline et acide clavulanique) permet de traiter efficacement les infections urinaires à germes bactériens sensibles, y compris sur des terrains difficiles.
Tableau 9: Caractéristiques des patients et leur répartition 5) Essai clinique sur des patients à infection bactérienne résistante L’objectif de cet essai clinique était d’évaluer, chez des patients souffrant d’une infection urinaire à bactéries résistantes à une combinaison d’amoxicilline et d’acide clavulanique, l’efficacité d’une formulation pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline, de l’acide clavulanique et du cinéol. Cet essai clinique a été réalisé sur une population de 23 patients traités pendant 7 jours.
La formulation testée est une poudre comprenant 500 mg d’amoxicilline, 62,5 mg d’acide clavulanique et 100 mg de cinéol pour 3 grammes de poudre (correspondant au contenu d’un sachet).
Chaque patient a d’abord reçu une dose de charge de 12 grammes (4 sachets en une prise) de la formulation test le premier jour, puis 6 sachets par jour de la même formulation (2 le matin, 2 le midi et 2 le soir) pendant 6 jours.
Le tableau 10 ci-dessous récapitule les caractéristiques des patients de cet essai dont la nature de l’infection bactérienne détectée lors de l’ECBU préliminaire au traitement. Résultats :
Le traitement a été efficace dans tous les cas (élimination de la bactérie initialement détectée) sauf pour un patient (Patient N°6).
Le cas du patient N°22 est particulièrement intéressant. En effet, ce patient présentait une infection urinaire considérée comme réfractaire à tous les antibiotiques disponibles testés depuis près de 20 ans, dont l’amoxicilline et l’acide clavulanique, et a été guéri par la formulation selon l’invention.
En conclusion, la formulation selon l’invention comprenant de l’amoxicilline, de l’acide clavulanique et du cinéol s’est avérée très efficace contre les infections urinaires à germes bactériens résistants au traitement de référence, à savoir une formulation comprenant de l’amoxicilline et de l’acide clavulanique.
Tableau 10: Caractéristiques des patients 6) Etude spectroscopique de la formation de complexes d’amoxicilline
Les analyses de spectroscopie ont été réalisées avec des solutions comprenant 500 mg d’amoxicilline et, le cas échéant, 62,5 mg d’acide clavulanique ou 100 mg de cinéol en solution dans 100 ml d’eau.
L’analyse par spectroscopie de masse d’amoxicilline en solution dans de l’eau (cf. figure 2-A) montre la présence d’un pic principal correspondant à de l’amoxicilline moléculaire (pic à 349,06 uma) ainsi que d’un autre pic correspondant à de l’amoxicilline sous forme de dimère (pic à 731,17 uma). L’amplitude du pic des dimères d’amoxicilline est très largement inférieure à celle du pic de l’amoxicilline moléculaire. Ainsi, lorsqu’elle est seule en solution, l’amoxicilline est de façon très majoritaire sous forme moléculaire.
Lorsque de l’amoxicilline est mise en solution en présence de cinéol, en plus des pics déjà observés pour l’amoxicilline seule, de nouveaux pics apparaissent en spectroscopie de masse (cf. figure 2-B). Ces pics correspondant à des trimères d’amoxicilline (pic à 1134,24 uma) et à des tétramères d’amoxicilline (pic à 1499,34 uma).
Par contre, lorsque de l’amoxicilline est mise en solution en présence d’acide clavulanique, et en absence de cinéol, le profil spectroscopique de l’amoxicilline est inchangé (résultats non montrés).
Ainsi, l’ajout de cinéol permet le réarrangement des molécules d’amoxicillines en solution sous formes d’oligomères de 3 à 4 molécules d’amoxicilline. Ce réaménagement n’est pas observé lorsque l’amoxicilline n’est mise en présence que d’acide clavulanique.
Claims (13)
- Revendications1. Combinaison thérapeutique comprenant du cinéol et de l’amoxicilline pour une utilisation dans le traitement chez un sujet d'une infection bactérienne sélectionnée dans le groupe constitué des cystites, des sinusites bactériennes, des otites, des bronchites, des bronchopneumopathies, des pyélonéphrites, des infections gynécologiques hautes, des parodontites, des infections stomatologiques sévères, des phlegmons, des cellulites, des infections bactériennes causées par des morsures animales, et des infections des os et des articulations.
- 2. Combinaison pour une utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ladite combinaison comprend en outre un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique.
- 3. Combinaison pour une utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ladite infection bactérienne est causée par une bactérie résistante aux antibiotiques, de préférence aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.
- 4. Combinaison pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit sujet est un animal, de préférence un mammifère, et de manière tout i particulièrement préférée un humain.
- 5. Combinaison pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le cinéol, l’amoxicilline, et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases sont sous une forme adaptée à une administration par voie orale.
- 6. Combinaison pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases sont sous une forme adaptée à une administration simultanée au sujet, de préférence une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases. i
- 7. Combinaison pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le cinéol, l’amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases sont sous une forme adaptée à une administration simultanée, de préférence une composition pharmaceutique comprenant du cinéol, de l’amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases, ou une composition pharmaceutique comprenant du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant de l’amoxicilline et optionnellement un inhibiteur de β-lactamases.
- 8. Combinaison pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le cinéol est sous une forme adaptée à une administration séquentielle ou séparée, de préférence séquentielle, par rapport à l’administration d’amoxicilline et/ou, optionnellement l’administration de l’inhibiteur de β-lactamases.
- 9. Composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, de l’amoxicilline et un excipient ou support pharmaceutiquement acceptable, et éventuellement un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique pour une utilisation dans le traitement chez un sujet d'une infection bactérienne sélectionnée dans le groupe constitué des cystites, des sinusites bactériennes, des otites, des bronchites, des bronchopneumopathies, des pyélonéphrites, des infections gynécologiques hautes, des parodontites, des infections stomatologiques sévères, des phlegmons, des cellulites, des infections bactériennes causées par des morsures animales, et des infections des os et des articulations.
- 10. Trousse pour le traitement chez un sujet d'une infection bactérienne sélectionnée dans le groupe constitué des cystites, des sinusites bactériennes, des otites, des bronchites, des bronchopneumopathies, des pyélonéphrites, des infections gynécologiques hautes, des parodontites, des infections stomatologiques sévères, des phlegmons, des cellulites, des infections bactériennes causées par des morsures animales, et des infections des os et des articulations et comprenant : (a) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline; (b) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique; (c) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique ; (d) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique, et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol et de l’amoxicilline; ou (e) une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, du cinéol, une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, de l’amoxicilline, et une composition pharmaceutique comprenant, ou consistant essentiellement en, un inhibiteur de β-lactamases, de préférence de l’acide clavulanique ; et (f) éventuellement, un guide contenant des instructions pour l’utilisation d’une telle trousse.
- 11. Combinaison pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle ladite cystite est une cystite aiguë récidivante, ladite sinusite bactérienne est une sinusite maxillaire aiguë, ladite otite est une otite moyenne aiguë, ladite bronchite est une bronchite chronique et/ou aiguë, ladite bronchopneumopathie est une bronchopneumopathie chronique et/ou aiguë ladite infection stomatologique sévère est un abcès, ladite infection des os et des articulations est une ostéomyélite.
- 12. Combinaison pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle ladite infection bactérienne est une cystite, de préférence une cystite aiguë récidivante.
- 13. Combinaison pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle ladite combinaison est utilisée pour le traitement d’une cystite causée par une bactérie résistante aux antibiotiques de la famille des β-lactamines.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1655018A FR3052065B1 (fr) | 2016-06-02 | 2016-06-02 | Combinaison de cineol et d'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bacterienne |
| CN201780041549.7A CN109562182A (zh) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | 包含桉树脑和阿莫西林的药物制剂 |
| MA044286A MA44286A (fr) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Formulation pharmaceutique de cinéol et d'amoxicilline |
| JP2019515760A JP7033586B2 (ja) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | シネオールとアモキシシリンとを含む医薬製剤 |
| CA3026323A CA3026323A1 (fr) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Formulation pharmaceutique de cineol et d'amoxicilline |
| PCT/MA2017/000014 WO2017209588A2 (fr) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Formulation pharmaceutique de cinéol et d'amoxicilline |
| EP17743405.7A EP3463479A2 (fr) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Formulation pharmaceutique de cinéol et d'amoxicilline |
| BR112018074913-3A BR112018074913A2 (pt) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | formulação farmacêutica de cineol e amoxicilina |
| US16/306,262 US11872216B2 (en) | 2016-06-02 | 2017-06-02 | Pharmaceutical formulation comprising cineole and amoxicillin |
| US18/408,636 US20240148702A1 (en) | 2016-06-02 | 2024-01-10 | Pharmaceutical formulation comprising cineole and amoxicillin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1655018A FR3052065B1 (fr) | 2016-06-02 | 2016-06-02 | Combinaison de cineol et d'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bacterienne |
| FR1655018 | 2016-06-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR3052065A1 FR3052065A1 (fr) | 2017-12-08 |
| FR3052065B1 true FR3052065B1 (fr) | 2019-11-22 |
Family
ID=57136985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR1655018A Active FR3052065B1 (fr) | 2016-06-02 | 2016-06-02 | Combinaison de cineol et d'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bacterienne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR3052065B1 (fr) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3025719A1 (fr) * | 2014-09-15 | 2016-03-18 | Septeos | Antimicrobiens potentialises |
-
2016
- 2016-06-02 FR FR1655018A patent/FR3052065B1/fr active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR3052065A1 (fr) | 2017-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2606875C (fr) | Combinaison pharmaceutique comprenant un antibiotique et une substance active choisie parmi le carveol, le thymol, le carvacrol, l'alpha-ionone et beta-ionone | |
| EP2437737B1 (fr) | Composition comprenant au moins du trans-cinnamaldehyde et son utilisation dans le traitement des infections bacteriennes plus particulierement dans le traitement des maladies nosocomiales | |
| FR2559061A1 (fr) | Compositions analgesiques et anti-inflammatoires contenant de la diphenhydramine | |
| EP2175870A1 (fr) | Compositions antibiotiques a base d'huiles essentielles - prophylaxie et traitement d'infections nosocomiales | |
| US20240148702A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising cineole and amoxicillin | |
| EP3193936B1 (fr) | Antimicrobiens potentialises | |
| FR3052065B1 (fr) | Combinaison de cineol et d'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bacterienne | |
| US10918620B2 (en) | Use of statins for periodontal disease and bone regeneration | |
| FR3052066B1 (fr) | Formulation pharmaceutique de cineol et d'amoxicilline | |
| FR3059237A1 (fr) | Utilisation d'une composition bacterienne pour traiter des pathologies animales | |
| FR3021218A1 (fr) | Utilisation du cinnamaldehyde en association avec de l'eugenol et/ou du carvacrol pour lutter contre la resistance aux antibiotiques | |
| EP3429579B1 (fr) | Tulathromycine potentialisee | |
| FR2833173A1 (fr) | Preparation antipyretique renfermant du xylitol | |
| BE505709A (fr) | ||
| EA041153B1 (ru) | Фармацевтический препарат, включающий цинеол и амоксициллин | |
| FR3139005A3 (fr) | Composition bactérienne et ses utilisations vétérinaires | |
| FR2827763A1 (fr) | Substance alkyloside inhibant la fixation de microorganismes, utilisation topique et composition contenant au moins une telle substance | |
| JP2016519092A (ja) | 組成物におけるｎ−アセチルシステイン誘導体とクランベリーポリフェノールとの組み合わせ、並びに歯周疾患及びインプラント周囲炎を予防及び処置するための方法 | |
| CA3079023A1 (fr) | Utilisation de la cloxacilline pour inhiber/empecher la formation de biofilm | |
| FR2988562A1 (fr) | Activite antibacterienne de ludwigia peploides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 2 |
|
| PLSC | Publication of the preliminary search report |
Effective date: 20171208 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 3 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 4 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 5 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 6 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 7 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 8 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 9 |