EP2175870A1 - Compositions antibiotiques a base d'huiles essentielles - prophylaxie et traitement d'infections nosocomiales - Google Patents
Compositions antibiotiques a base d'huiles essentielles - prophylaxie et traitement d'infections nosocomialesInfo
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- EP2175870A1 EP2175870A1 EP08834729A EP08834729A EP2175870A1 EP 2175870 A1 EP2175870 A1 EP 2175870A1 EP 08834729 A EP08834729 A EP 08834729A EP 08834729 A EP08834729 A EP 08834729A EP 2175870 A1 EP2175870 A1 EP 2175870A1
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Definitions
- the present invention relates to a novel antibiotic composition, a novel drug combination and a kit, which comprise or consist of (i) at least one antibiotic and (ii) at least one essential oil formulation, as well as formulations based on essential oils.
- Said antibiotic composition, combination and formulations of essential oils and said kit according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of infections in general and bacterial infection in particular.
- the present application also relates to a method for reducing the number of bacteria present on a surface, as well as a method for preventing or treating a bacterial infection, in particular a nosocomial infection, in a mammal, in particular in a human.
- nosocomial infections affect each year between 700 000 and 1 million people; approximately 6.9% of patients admitted to hospital in
- nosocomial infection translates directly into 4200 deaths in France and 50 000 deaths in Europe every year.
- nosocomial infection In the United States, it is estimated that about 10% of hospitalized patients contract a nosocomial infection, or 2 million patients per year. On average, these infections prolong hospitalization for 4 to 5 days.
- antibiotic treatments are accompanied by so-called secondary side effects, such as gastrointestinal disorders, irritation at the site of infection, rash, fever, convulsions, hemodynamic disorders (leukopenia, neutropenia, eosinophilia), or elevated liver enzymes.
- secondary side effects such as gastrointestinal disorders, irritation at the site of infection, rash, fever, convulsions, hemodynamic disorders (leukopenia, neutropenia, eosinophilia), or elevated liver enzymes.
- some antibiotics because of their toxic effects, may aggravate pre-existing problems (such as kidney failure, liver failure or immunosuppression) in some patients.
- pre-existing problems such as kidney failure, liver failure or immunosuppression
- nosocomial infections The fight against nosocomial infections is an essential battle considering the mortality rate, the suffering of the patients, the increase of the duration of hospitalization and the treatments, the invalidity, the sequels and the costs generated by these infections. Therefore, the development of new antibiotic treatments and, in particular, effective treatments against nosocomial infections, is a major challenge.
- Essential oils are volatile aromatic compounds that are found in different parts of a plant, especially in seeds, roots, bark, stems, leaves, calyx or flowers. They are usually produced and stored in cells secretory, glands, glandular hairs and resinous ducts. They can be obtained from plants in different ways, in particular by compression, steam distillation, extraction (for example using solvents or supercritical carbon dioxide), absorption, or by pressure (especially cold pressure) and maceration.
- essential oils differ according to the type of plant and the part of the plant from which they derive and geographical location, altitude and zenith exposure.
- Many essential oils are terpenes, that is to say compounds consisting of carbon and hydrogen.
- Other essential oils contain terpenoids: aldehydes, ketones or phenols. Still others may contain oxygen, sulfur or nitrogen.
- essential oils are complex molecular mixtures.
- US Pat. No. 7,192,575 B2 discloses an antimicrobial composition comprising clove essential oil, eucalyptus oil, lavender oil, melaleuca oil (or tea tree oil), and orange oil to treat farm animals and livestock that can be used as an inhibitor of microbial growth on crops, plants or other food products.
- the patent application KR20040072459 describes an antibiotic composition which contains a mixture of 10 to 60% by volume of eucalyptus globulus essential oil and 40 to 90% by volume of two or more essential oils chosen from the essential oils of black radish. , Cinnamomum Cassia Presl., Garlic and Eugenia caryophyllata Thunb. This antibiotic composition is described as inhibiting bacteria of the genus Bacillus and fungi.
- a first object of the present invention is to propose an alternative to conventional antibiotic treatments and new therapeutic strategies to overcome the exhaustion of antibiotic treatments.
- Another object of the invention is to provide new formulations of essential oil (s).
- the present invention is also intended to improve the effectiveness of existing antibiotic treatments.
- Another object of the invention is to propose new drug combinations and new treatment methods making it possible to use reduced amounts of antibiotics and, consequently, to reduce the side effects induced by the treatments. with some antibiotics.
- the present invention also aims to reduce the rate of multidrug-resistant hospital bacteria and the frequency of nosocomial infections in hospitals and other health facilities. Finally, the present invention is also intended to increase the chances of survival and cure of patients contracting a nosocomial infection, to limit or even eliminate the sequelae in these patients and / or to reduce the duration of hospitalization.
- the present invention provides an antibiotic composition comprising, consisting essentially of, or consisting of:
- a second aspect of the invention relates to a combination comprising, consisting essentially of, or consisting of:
- composition (i) at least one antibiotic and (ii) at least one essential oil formulation (s), wherein the compounds (i) and (ii) are in juxtaposed form ("kit-of-parts") .
- kit-of-parts The compounds (i) and (ii) of this composition can be administered simultaneously (in the form of a mixture or, alternatively, in the form of separate formulations or compositions) and / or sequentially, separately in time.
- the present invention also relates to a kit comprising, consisting essentially of, or consisting of: (i) at least one antibiotic and
- compositions (i) at least one essential oil formulation (s).
- Compounds (i) and (ii) of this kit may be administered simultaneously and / or separately over time.
- the present invention also provides a formulation of essential oils comprising, consisting essentially of, or consisting of, the following essential oils: (i) Oregano essential oil, thyme essential oil, clove essential oil, savory essential oil, ravintsara essential oil, oil laurel leaf essential oil, Scotch pine essential oil and cajeput essential oil; or
- the antibiotic composition, the combination, the kit and the formulation of essential oils according to the invention are especially intended for use as a medicament, in particular as an antibiotic. More specifically, they can be used for the prophylaxis and / or treatment of a bacterial infection, particularly a nosocomial bacterial infection, in a mammal or a human.
- Another aspect of the present invention relates to the use of an essential oil formulation (s) for the manufacture of a medicament for potentiating a prophylactic or therapeutic effect of one or more antibiotic (s), for the prophylaxis and / or treatment of a bacterial infection, in particular a nosocomial infection, in a mammal and in particular in a human.
- the present invention also relates to the use of an essential oil formulation (s), or the use of an antibiotic composition, a combination or a kit according to the invention.
- the present invention provides a method for decreasing the number of bacteria present on a surface, said method comprising contacting said surface with an essential oil formulation (s).
- the present invention relates to a method for preventing or treating an infection, particularly a bacterial infection, in a mammal in need of such treatment, said method comprising or consisting of administering an oil formulation (s). ) essential to a mammal, particularly a human, and by which the bacterial infection is prevented or treated.
- At least one means, in this application, one or more, in particular, one, two, three, or more than three, or 1 to 6.
- antibiotic means any natural compound (such as a substance produced by a micro-organism), semi-synthetic (prepared, for example, by chemical modification of a natural base compound), or completely synthetic, capable of killing or inhibiting the growth of microorganisms such as fungi or bacteria.
- This term includes in particular any antibacterial agent, that is to say any compound which, depending on its nature and its concentration, has a bacteriostatic action and / or a bactericidal action.
- an "antibiotic” within the meaning of the present application is in particular an antibacterial agent, that is to say an effective agent for preventing or treating a bacterial infection, especially in a human or other mammal.
- an antibacterial agent that is to say an effective agent for preventing or treating a bacterial infection, especially in a human or other mammal.
- This term covers in particular broad-spectrum antibiotics, that is to say antibiotics that can be effective against a wide range of species, including gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria.
- antibiotic as used in this application also includes any pharmaceutically acceptable salt of an antibiotic (particularly an antibiotic indicated below), i.e., any salt that can be used as a salt. of an antibiotic in the pharmaceutical industry.
- an antibiotic includes, for example, the sodium, potassium, calcium, etc. salts. and the amine salts of procaine, dibenzylamine, ethylendiamine, ethanolamine, methylglucamine taurine, etc., as well as acid addition salts such as hydrochlorides and basic amino acids.
- An antibiotic has a "bacteriostatic" effect on one or more bacterial strain (s) when it is capable of inhibiting or, at least, reducing the growth of said bacterial strain (s).
- An antibiotic has a "bactericidal" effect on one or more bacterial strain (s) when it is capable of destroying the bacteria or at least a portion of the bacteria of said bacterial strain (s) in a manner that targeted.
- Demonstration of the bacteriostatic or bactericidal effect of an antibiotic on a bacterial strain can be done by studying the growth kinetics of said bacterial strain in the presence of increasing concentrations of antibiotic. At regular time intervals, the number of bacteria present in each tube is determined by plating on an agar medium containing no antibiotic. After incubation, each viable bacterium gives rise to a colony, allowing the number of viable bacteria contained in each sample to be assessed. It is then considered that the antibiotic has a bacteriostatic action on said bacterial strain at a given concentration when the bacterial growth is affected (in comparison with the growth observed in the absence of the antibiotic) but that the number of viable bacteria remains higher. or equal to the number of seeded bacteria.
- essential oil formulation refers to any composition containing at least an essential oil (or vegetable essence). This formulation generally comprises several different essential oils, for example, a mixture of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 different essential oils, see more. This term includes essential oils of natural origin, that is to say extracted from plants, and essential oils isolated.
- mammal includes any warm-blooded vertebrate animal of the Mammalia class, characterized by a layer of hair on the skin and, in females, mammary glands producing milk to feed the offspring. This term includes humans and non-human mammals.
- combination of compounds in juxtaposed form refers to the combination, in the dosage of an antibiotic treatment for a mammal (particularly a human), of at least two compounds suitable for use in an antibiotic treatment (in particular an antibacterial treatment), in a mammal (in particular a human): at least one antibiotic and at least one essential oil formulation (s).
- Said combination includes any combination drug, any pharmaceutical composition, any pharmaceutical kit, and any drug comprising (i) at least one antibiotic, in particular an antibacterial and (ii) at least one essential oil formulation (s).
- Compounds (i) and (ii) may be present as a mixture or in the form of separate formulations or compositions in said combination.
- the combination may also include several antibiotics, for example 2, 3 or 4 or more antibiotics, and / or several essential oil formulations, particularly 2 or 3 or more formulations. These constituents form a functional unit because of a common indication, which is the implementation of an antibiotic treatment.
- This combination therapy is more specifically intended for the prophylaxis and / or treatment of infections and diseases of bacterial origin, in particular acute or severe infections such as nosocomial infections, in a mammal, particularly in a patient. human.
- sequential administration means that said one or one of said antibiotic (s) and said one or more essential oil formulation (s) are administered not simultaneously but separately in time, one after the other.
- preceding or “preceding” and “following” or following "then apply.
- precede or “preceding” is used when a compound (or several compounds) of the combination or kit according to the invention is administered for a few minutes or several hours, or even several days before the administration of the other ( s) compound (s) of the combination or kit.
- follow or “following” is used when a compound (or several compounds) of the combination or kit is administered for a few minutes or several hours, or even days after administration of either (s) compound (s) of the combination or kit.
- the expression “essentially consists of” means that other minor ingredients or molecules may be present with the active ingredients expressly listed, without affecting the activity of said active ingredients.
- a combination or a kit according to the invention act in "synergy", it means that said antibiotic composition or combination or said kit according to the invention can produce a prophylactic or therapeutic effect greater than the sum of the individual effects of each of the two compounds of said antibiotic composition or said combination or said kit.
- vehicle refers to any carrier (that is, anything that can carry at least one active ingredient) that does not interfere with the effectiveness of the biological activity of the active substances (particularly the antibiotic (s) and the essential oil formulation (s).
- active substances particularly the antibiotic (s) and the essential oil formulation (s).
- s antibiotic
- essential oil formulation s.
- Many vehicles are known in the state of the art and their formulation as a pharmaceutical composition is disclosed in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
- diluting agent means a diluting agent and includes soluble diluents and insoluble diluents.
- An insoluble diluent is generally used when the active ingredient is soluble and a soluble diluent when the active ingredient is insoluble.
- An "insoluble” active ingredient may be totally insoluble in an aqueous medium or have a limited solubility (ie a solubility of less than 10 mg / ml in 250 ml of water at a pH of 1.0 to 7.5) in an aqueous medium.
- a substance or combination of substances is said "Pharmaceutically acceptable" when it is suitable for administration to a living being (for example a human or, more generally, to a mammal) for therapeutic or prophylactic purposes. It is therefore preferentially nontoxic for the host to which it is administered.
- administration and “administer” as used in this application include any administration, regardless of the route of administration chosen. They can mean respectively “application” and “apply”, especially in the case of a local administration.
- a "sub-inhibitory concentration” is a concentration lower than the minimum inhibitory concentration.
- Minimum inhibitory concentration (MIC) characterizes the bacteriostatic effect of an antibiotic; the MIC of an antibiotic for a given bacterial strain is defined as the lowest concentration which completely inhibits the growth of said strain under standardized conditions in vitro, for example after 18 hours of culture at 37 ° C.
- the MIC can be determined in a liquid medium or in a solid medium.
- a "bacterial infection” in the sense of the present invention means an infection caused by a bacterial strain as defined in the present application and includes both the earliest phases of bacterial contamination, in particular the colonization of the host (by a mammal, in particular a human), with said bacterial strain, than the later phases, in particular the various pathologies that are the consequence of colonization by said bacterial strain; once a bacterial strain has colonized a host or host tissue, its proliferation usually results in cellular, tissue or general reactions, which usually result in an inflammatory syndrome.
- the expression "bacterial infection” therefore encompasses any adverse effect, clinical sign, symptom or any disease occurring in a mammal and in particularly in a human following colonization of said mammal or patient with a bacterial strain.
- Nosocomial infection means an infection contracted in the hospital or developing in the hospital, that is to say, which was neither incubated nor present at the time of the infection. admission of the patient to the hospital. Such infections usually develop at least 48 hours after admission to a health facility. The incubation time is very often higher in the case of infections related to an invasive act performed in the hospital. Thus, for infections of the operative site, nosocomial infections are considered to occur within 30 days of surgery or, if prosthetic equipment or an implant is implanted, infections occurring in the year following the intervention.
- a nosocomial infection within the meaning of the present application is a bacterial nosocomial infection, that is to say an infection caused by bacteria.
- a nosocomial infection may be caused by other microorganisms, particularly mycobacteria, fungi or parasites.
- prophylaxis refers to any degree of delay in the onset of clinical signs or symptoms of infection, as well as any degree of inhibition of the severity of clinical signs or symptoms. of infection, including, but not limited to, the total prevention of said infection.
- an antibiotic composition, combination, kit or formulation of essential oils of the invention is administered to a mammal (in particular a human) capable of being colonized by a microorganism (for example a bacterial strain) as a preventive measure, that is to say in order to prevent colonization by said microorganism or to avoid the appearance of any clinical sign or symptom of the infection.
- This prophylactic administration can take place before said mammal (in particular said human) is exposed to an organism capable of causing an infection (in particular a nosocomial infection) in said mammal (in particular in said human) or at the time of exposure.
- Such prophylactic administration serves to prevent, ameliorate, and / or reduce the severity of any subsequent infection.
- treatment in the context of the present application implies that the active substances are administered to a mammal and in particular to a human at the time of colonization or after the contamination or suspicion of contamination of a mammal and, in particular, a human, by a microorganism (such as a bacterial strain) likely to cause an infection such as a nosocomial infection.
- a microorganism such as a bacterial strain
- an antibiotic composition, combination, kit or formulation of essential oils of the invention is administered after colonization by said microorganism or after suspicion of contamination, it may be administered during the asymptomatic phase and / or or after the appearance of clinical signs or symptoms of the infection.
- treatment includes any curative effect (destruction of the microorganism) obtained by virtue of an antibiotic composition, a combination, a kit or a formulation of essential oils of the invention, as well as the improvement of the clinical signs or symptoms observed. in a mammal, particularly in a human, as well as improving the condition of said mammal.
- treatment also covers slowing down, interrupting, as well as stopping the progression of the infection.
- An antibiotic composition, a combination, a kit or a formulation of essential oils of the invention can indeed also make it possible to slow the progression of a bacterial strain and / or completely or partially prevent a bacterial infection from spreading to surrounding tissues and beyond.
- treatment also includes the inhibition, mitigation or prevention of adverse consequences of infection such as cellular or physiological damage caused by toxins produced by certain bacterial strains in infected or surrounding tissues.
- treatment applies to the primary infection site and / or the point (s) of secondary infection (s), as well as the symptoms arising from the infection.
- a “treatment” within the meaning of this application does not necessarily require the complete elimination of all clinical signs and symptoms of bacterial infection, or even the complete elimination of all bacteria or the total inhibition of growth. of these bacteria.
- treatment also applies to the phrase “treat an infection”.
- bacterial strain or “strain of bacteria” as used in the present application refers to any strain of bacteria capable of causing an infection and, in particular, any strain of bacteria potentially pathogenic to a mammal and more particularly to a bacterial strain. To be human. It may especially be commensal bacteria or saprophytic bacteria.
- bacterial strains here includes strains of gram-positive bacteria and strains of gram-negative bacteria.
- the "bacterial strains” according to the present application include strains known as “sensitive”, “intermediate” or “resistant” to a given antibiotic, as well as “multidrug-resistant” or “pan-resistant” strains.
- the susceptibility of a given bacterial strain to one or more antibiotics suspected or known may be determined in vitro in particular by performing an antibiogram.
- the principle is to place a culture of bacteria in the presence of the antibiotic (s) (for example by placing several lozenges soaked with antibiotics on a strain bacterial culture on a Petri dish) and to observe the consequences on the development and survival of the bacteria.
- “Sensitive” means that a bacterium or a strain of bacteria can be killed or that its growth can be inhibited by the antibiotic tested.
- “Intermediate” means that the antibiotic is effective only under certain conditions, in high doses, against said bacterial strain.
- Resistant means that the antibiotic is ineffective against said bacterial strain.
- MDR antibiotic-resistant multidrug
- a bacterium or strain of bacteria that is resistant to all antibiotics tested in at least two classes of antibiotics; following the accumulation of natural resistances (mutations) and / or acquired resistances (in particular by the acquisition of plasmids), a bacterium or a strain of bacteria is no longer sensitive to a small number of usually active antibiotics in therapy. More specific, “pan resistant” (or “toto resistant”) means that the bacterium or bacterial strain is resistant to all antibiotics tested.
- a "partial eradication of a bacterial strain” means that only a part of the bacteria has been killed in the host or some infected tissues of the host. The eradication of a bacterial strain is considered as
- Total when there is no longer any bacterium responsible for the infection that is viable in the infected tissue (s) of the host.
- the expression "decrease the amount of antibiotic used” means that the use of essential oils makes it possible to use less antibiotic than the amount of antibiotic normally required. to achieve a given therapeutic or prophylactic effect (e.g. to achieve reduction, inhibition or slowing of growth, or partial or total eradication of a given bacterial strain) when the antibiotic is administered alone or in combination with d other medicated diets that do not contain essential oils.
- the decrease in the amount of antibiotic used may be more or less important; it is preferably at least 10%, and more preferably at least 20%, still more preferably at least 40% or even 50% or more of the amount normally required to achieve a therapeutic or prophylactic effect given.
- the expression "method for reducing the number of bacteria present on a surface” means that said method makes it possible to reduce the number of bacteria present on a surface relative to the number of bacteria present on said surface before it is put into operation. contact with an essential oil formulation (s).
- This decrease in the number of bacteria may be more or less important; it is preferably at least 10%, and more preferably at least 30%, still more preferably at least 50%, or even 70% or more, based on the number of bacteria initially present on said surface. It can result from an inhibition, a decrease or a slowing down of the growth of bacteria or part of the bacteria and / or the destruction of bacteria or a part of the bacteria. In extreme cases, this decrease may correspond to a total eradication of bacteria.
- surface refers to both the surface of an object and the skin surface of a mammal, and in particular a human and / or a non-human mammal. This term may refer to the outer surface and / or the inner surface of an object.
- object here includes any object, in particular any object that is part of medical equipment and more partially any hospital object. This term refers in particular to any object likely to come into contact with a mammal and in particular with a human.
- a “therapeutically effective amount” of active ingredient is an amount sufficient to achieve significant effect and in particular to provide a significant benefit to a mammal and, in particular, to a patient, in the context of an application for prophylaxis or treatment such as as defined in this application. Such amount may be an amount effective to prevent, inhibit, decrease or retard the growth of a bacterial strain, or to kill at least a portion of the bacteria at the site of infection. This expression is also used to mean an amount effective to remove, reduce, or ameliorate any existing infection caused by a bacterial strain.
- a “therapeutically effective” amount is also an amount for which the beneficial effects outweigh any toxic or deleterious effect of the active substance (s).
- the essential oils have an antibacterial power and the combined use of at least one antibiotic and at least one formulation of essential oil (s) makes it possible to obtain an antibacterial (bactericidal and / or bacteriostatic) effect greater than the effect obtained by using the same antibiotic (s) individually.
- the present invention offers new perspectives for the prophylaxis and / or treatment of infections, in particular bacterial infections and, more particularly, infections caused by strains of resistant or multidrug-resistant bacteria, against which the antibiotics individually or in combination with other drug regimens are only weakly effective or even ineffective.
- essential oils in particular, the use of an antibiotic composition, a combination, a kit or a formulation of essential oils of the invention, may therefore make it possible to improve, to potentiate a conventional antibiotic treatment, particularly a weak antibiotic treatment against an infection nosocomial.
- an antibiotic composition comprising, consisting essentially of, or consisting of: (i) at least one antibiotic and (ii) at least one essential oil formulation (s).
- antibiotics are very useful. numerous and are grouped by families according to their spectrum of action, their chemical structure, as well as their mode of action on bacteria. According to a particular embodiment, the antibiotic or at least one of the antibiotic (s) used is chosen from:
- antibiotics acting by competitive inhibition in particular an antibiotic interfering with folate metabolism
- antibiotics acting on the bacterial wall may be selected from (i) fosfomycin (or phosphomycin), (ii) a an antibiotic of the glycopeptide family, such as vancomycin, teicoplanin (or teichoplanin), ristocetin, or avoparcin, or (iii) an antibiotic of the beta-lactam family.
- the beta-lactam family is particularly represented by (i) the penins, in particular the G group of penicillin G, the M group of antistaphylococcal penicillins, the A group of amino-benzylpenicillin (ampicillin), the acyl group -ureido-penicillins, the amidino penicillin group and the betalactamase inhibitor group, (ii) the penemes and carbapenems, such as meropenem (or meropenem) and imipenem, (iii) cephemas, particularly the cephalosporins of age ,
- Beta-lactams target proteins on the outer surface of the cytoplasmic membrane called penicillin-binding proteins (PLPs).
- the antibiotics acting on the membranes of the cells may be chosen from the family of polymyxins, the family of gramicidines, and tyrocidine.
- the antibiotics acting on the bacterial ribosome can be chosen from fusidic acid, the aminoglycoside family, the phenicolated family, the tetracycline family, the oxazolidinone family and the macrolide group, lincosamides. and synergistines (or streptogramins).
- antibiotics I 1 messenger RNA they include the rifamycin family, represented by rifamycin SV and rifampicin. Rifamycins bind to the b unit I 1 RNA polymerase and prevents the initiation of the synthesis of mRNA.
- antibiotics acting on I 1 DNA can be selected from the family of quinolones, fluoroquinolones, and nitrated products such as oxyquinoléines, nitrofurans or nitroimidazole.
- antibiotics interfering with folate metabolism include the sulfonamide family and trimethoprim.
- the antibiotic or at least one of said antibiotic (s) is selected from meropenem, rifampicin and tigecycline.
- the antibiotic or one of said antibiotic (s) is meropenem or rifampicin.
- essential oils used in the invention are the essential oils of: Ravensara anisata, Havozo, Bark, Eugenia caryophyllata, Clove Claws, Green Anise, Aspic, Basil, Bergamot, Petitgrain Bigarade, Rosewood, Birch, Cade , Cajeput (or Cajuput), Camphor, Cinnamon, Cinnamon, Cedar, Lemon, Lemongrass, Coriander,
- Cypress Eucalyptus, Gaiac, Juniper, Geranium Bourbon, Ginger, Clove, Herb Leaves, Hyssop, Noble Laurel, Lavender, Lavender, Lemongrass, Limette, Mandarin, Marjoram, Melaleuca, Peppermint, Nutmeg, Myrrh, Myrtle, Neroli, Niaouli, Onion, Oliban, Orange, Orange, Oregano, Palmarosa, Grapefruit, Patchouli, Pine,
- An essential oil formulation (s) of the invention may comprise: essentially, or consist of at least one essential oil selected from: oregano essential oil, thyme essential oil, clove essential oil, clove leaf oil, oil salted essential oil, ravintsara essential oil, laurel leaf essential oil, scots pine essential oil, eucalyptus essential oil, cajeput essential oil, cinnamon essential oil, lemon Lavender essential oil, Melaleuca essential oil (or tea tree oil), especially Melaleuca essential oil with alternate leaves, and a citrus essential oil, especially orange essential oil.
- one of the essential oils of said formulation or at least one of said essential oil formulations is essential oil of oregano, in particular oregano essential oil with a high content of carvacrol, having a broad spectrum of activity on gram-positive and gram-negative bacteria.
- Oregano essential oils is: Corydothymus capitatus, Origanum vulgare, Origanum compactum, Origanum creticum, Origanum dictamnus, Origanum, Heracleoticum, Origanum hirsutum, Origanum marjorana, Origanum smymeum, Origanum syriacum.
- said essential oil of oregano is essential oil of oregano of Spain. This preferably contains at least 50%, more preferably at least 55% and even more preferably at least 60% carvacrol.
- said essential oil of oregano is essential oil of oregano of Morocco. This preferably contains at least 20%, more preferably at least 25% and even more preferably at least 30% carvacrol.
- said essential oil of oregano is present in an essential oil formulation at a concentration ranging from about 5 to about 40% (w / w), in particular about 9 to about 30% (w / w), for example about 9 to about 20% (w / w) or about 20 to about 30% (w / w).
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises thyme essential oil, in particular red thyme, and preferably Spanish red thyme (Thymus vulgaria). ). This preferably contains at least 30%, more preferably at least 40% and still more preferably at least 45% thymol.
- Said essential oil of thyme may be present in said formulation at a concentration ranging from about 1 to about 25% (w / w), for example about 3 to about 14% or about 5 to about 10% (w / w).
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises clove essential oil, in particular clove essential oil (for example from Madagascar) and / or clove leaf essential oil (eg from Madagascar).
- Said essential oil of cloves or cloves preferably contains at least 60%, more preferably at least 70% and even more preferably at least 80% of eugenol.
- the clove essential oil may be present in said formulation at a concentration of from about 10 to about 30%
- the clove leaf essential oil may be present in said formulation at a concentration of from about 60 to about 85% (w / w), for example about 65 to about 76% (w / w).
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises savory essential oil, in particular savory from Bulgaria.
- Said essential oil preferably contains at least 15%, more preferably at least 20% and even more preferably at least 25% thymol.
- This savory essential oil may be present in said formulation at a concentration of from about 1 to about 20% (w / w), for example about 1 to about 12% (w / w).
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises essential oil of ravintsara, in particular ravintsara from Madagascar.
- Said essential oil preferably contains at least 40%, more preferably at least 50% and even more preferably at least 55% of eucalyptol.
- This essential oil of ravintsara may be present in said formulation at a concentration of from about 1 to about 20% (w / w), for example about 4 to about 15% (w / w). weight).
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises laurel essential oil (Laurus nobilis), for example laurel leaves from Weg.
- Said essential oil preferably contains at least 30%, more preferably at least 40% and even more preferably at least 45% of 1,4-cineole.
- This laurel essential oil may be present in said formulation at a concentration of from about 1 to about 20% (w / w), for example about 4 to about 15% (w / w).
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises pine essential oil, in particular Scots pine, for example Scots pine from Austria. Said essential oil preferably contains at least 50%, more preferably at least 55% and even more preferably at least 60% alpha pinene. This pine essential oil may be present in said formulation at a concentration of from about 1 to about 20% (w / w), for example about 1 to about 12% (w / w).
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises essential oil of cajeput, in particular of green cajeput. Said essential oil preferably contains at least 50%, more preferably at least 55% and even more preferably at least 60% of 1,4-cineole. This essential oil of cajeput may be present in said formulation at a concentration of from about 1 to about 20% (w / w), for example about 1 to about 12% (w / w).
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises cinnamon essential oil, in particular Chinese cinnamon (cassia).
- Said essential oil preferably contains at least 60%, more preferably at least 70% and even more preferably at least 75% trans cinnamaldehyde.
- This cinnamon essential oil may be present in said formulation at a concentration of from about 1 to about 30% (w / w), for example about 9 to about 20% (w / w).
- said or at least one of said formulation (s) of essential oils comprises, consists essentially of, or consists of several essential oils.
- Said formulation can be obtained by successively adding the different essential oils and mixing them at room temperature, then stored away from light.
- said one or more of said formulation (s) may comprise or consist of the following essential oils:
- essential oil of oregano in particular, Spanish oregano
- thyme essential oil in particular, red thyme
- clove essential oil savory essential oil
- ravintsara essential oil in particular, laurel essential oil
- Scotch pine essential oil in particular, and cajeput essential oil (in particular, green cajeput)
- oregano essential oil especiallyixie oregano
- these essential oils may be provided in concentrations ranging from (i) from 20 to 30% (by weight per weight) of essential oil of oregano (in particular, Spanish oregano), from 3 to 14% (by weight by weight) of thyme essential oil (in particular, red thyme), from 13 to 24% (by weight per weight) of clove essential oil, from 1 to 12 % (in weight per weight) of savory essential oil, from 4 to 15% (by weight by weight) of ravintsara essential oil, from 4 to 15% (by weight by weight) of laurel essential oil , from 1 to 12%
- Scotch pine essential oil and from 1 to 12% (in weight by weight) of essential oil of cajeput (in particular, green cajeput), or (ii) from 9 to 20% (by weight by weight) of essential oil of oregano (in particular oregano of Morocco) from 65 to 76% (w / w) of clove essential oil and 9 to 20% (w / w) of cinnamon essential oil.
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises, consists essentially of or consists of:
- oregano essential oil in particular of Spanish oregano;
- clove essential oil especially clove
- pine essential oil especially Scots pine (eg from Austria); and or
- the formulation, or at least one of the essential oil formulations consists essentially of or consists of: about 15%, for example 14.7% (by weight by weight), of oregano essential oil, in particular ofixie oregano; and or
- cinnamon essential oil in particular Chinese cinnamon (cassia).
- said formulation or at least one of said formulation (s) of essential oils may comprise, consist essentially of or consist of one of the following two formulations of MAT POWER essential oils and MAT POWER R2: MAT POWER formulation:
- cinnamon essential oil from China at 77.57% trans cinnamaldehyde: 14.7 parts in grams.
- One variant consists in isomerizing the eugenol contained in the essential oils or in one of the essential oils used in the context of the present invention, in particular the eugenol contained in the essential oil of clove leaves. This isomerization of eugenol makes it possible to increase the antibacterial activity of the essential oil. It makes it possible to modify the distribution of the electrons on the aromatic cycle and the allylic part in para. There is then conjugation of the double bonds and potentiation of the phenol functional function in terms of activity.
- the isomerization can be carried out in a reactor, in the presence of a KOH solution, at 180 ° C.
- the reaction is generally carried out under vacuum, under a pressure reduced to 30 mbar, at 40 0 C, for one hour.
- said formulation or one of said essential oil formulations contains clove oil and / or clove essential oil, particularly in the case of MAT POWER formulations. and MAT POWER R2 indicated above, according to a particular embodiment, the eugenol contained in the essential oil of clove leaves and / or in the essential oil of clove is isomerized.
- Such an electronic modification makes it possible to obtain an antibacterial activity approaching or equaling the antibacterial activity of an essential oil of oregano containing carvacrol.
- the eugenol contained in the essential oils or in one of the essential oils used in the context of the present invention may not be isomerized.
- said formulation (s) of essential oil (s) is (are) capable (s) act synergistically between them and / or act synergistically with said one or more antibiotic (s).
- the use of oil formulations essential (s) can also reduce the doses of antibiotics used, while increasing bacterial activities.
- the examples of the present application demonstrate that the combined use of at least one antibiotic and at least one formulation of essential oil (s) can allow to use concentrations of antibiotic (s) and in essential oil formulation (s) lower than the concentrations normally used when these compounds are used alone to fight against a bacterial infection.
- formulations essential oil (s) of the invention in concentrated form; these formulations may be administered or applied to a patient or mammal in a diluted form; these formulations are preferably used at a concentration of between about 0.05% and about 0.50%, more preferably between about 0.10% and about 0.40%, and more preferably between about 0.10% and about 0.30%, for example at a concentration of about 0.10%, about 0.15%, about 0.20% or about 0.30%.
- These formulations may be diluted in distilled water, in DMSO, in one or more alcohol (s), in one or more vegetable oil (s) or in any other pharmaceutically acceptable diluent (s). (s).
- these formulations When intended to be administered by injection, these formulations may be diluted in vegetable oils or, in the case of micronization, for example nanometric, in emulsified water.
- the use of sub-inhibitory concentrations of antibiotic (s) is sufficient to obtain an antibacterial effect (bacteriostatic effect and / or bactericidal) of the same intensity or intensity superior to the effect obtained using the antibiotic alone.
- the use of essential oil formulation (s) could help to reduce the harmful side effects that usually accompany the administration of certain antibiotics and also shorten the duration of antibiotic treatment and reduce the length of hospitalization.
- the concentration of said one or more antibiotic (s) and / or of said formulation (s) of essential oil (s) used in the antibiotic composition, the combination, or the kit according to the invention is a sub-inhibitory concentration.
- an antibiotic concentration and / or formulation of essential oil (s) equal to or greater than the MIC.
- the pharmaceutical composition according to the invention can be formulated to facilitate its administration and in particular can be formulated with one or more vehicle (s) or diluent (s) or a combination thereof.
- vehicle (s) or diluent (s) or a combination thereof used in the invention are substances or a combination of pharmaceutically acceptable substances.
- the vehicles used may be, for example, water, saline, serum albumin, Ringer's solution, polyethylene glycol, water-miscible solvents, sugars, linkers, excipients, pigments, vegetable or mineral oils, water-soluble polymers, surfactants, thickening or gelling agents, cosmetic agents, solubilising agents, stabilizing agents, preserving agents, basifying or acidifying agents, or of their combinations.
- the diluent used in the present invention may be soluble or insoluble.
- insoluble diluent include microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, hydroxymethylcellulose, dicalcium phosphate, calcium carbonate, calcium sulfate, magnesium carbonate, tricalcium phosphate, and the like.
- soluble diluents include mannitol, glucose, sorbitol, maltose, dextrates, dextrins, dextrose, etc.
- the antibiotic composition of the invention is in dry form, solid (in particular cachet, powder, capsule, pill, granule, suppository, tablet, and more precisely accelerated release tablet, gastroresistant tablet or tablet to sustained release), gelatinous (in particular gel, ointment, cream or egg), liquid (in particular syrup, solution for injection, infusible or drinkable or eye drops), in the form of an aerosol (spray, steam or gas) or in the form a patch.
- these compounds in particular the essential oil formulations, can in particular be formulated for administration in the form of a dietary supplement.
- these compounds may be in the form of doses in dry form (powder, lyophilizate, etc.) to be reconstituted at the time of use using a suitable diluent.
- the antibiotic composition of the invention as well as the constituents of the kit of the invention, the combination of the invention or its constituents and the essential oil formulations of the invention may be packaged for administration under the form of a single dose (single dose) or multiple dose (multidose).
- single dose single dose
- multidose multiple dose
- the routes of administration and dosages vary depending on a variety of parameters, for example depending on the condition of the patient, the type of infection and the severity of the infection to be treated or the antibiotic and essential oils used.
- the antibiotic composition of the invention as well as the constituents of the kit of the invention, the combination of the invention or its constituents and the essential oil formulations according to the invention can be administered enterally parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), transcutaneous (or transdermal or percutaneous), cutaneous, oral, mucosal, in particular transmucosal-oral, nasal, ophthalmic, otological (in the ear), vaginal, rectal, or the intragastric, intracardiac, intraperitoneal, intrapulmonary or intratracheal pathways.
- the present invention also relates to a combination comprising, consisting essentially of, or consisting of: (i) at least one antibiotic, particularly an antibacterial agent and
- the compounds (i) and (ii) of the combination of the invention can be applied to the human body or, more generally to the body of a mammal, simultaneously, separately or in a time-spread manner, within the framework of a antibiotic treatment, particularly in the context of antimicrobial treatment.
- said one or more essential oil formulation (s) and said antibiotic (s) of said combination are present in the same pharmaceutical composition.
- These compounds are not, however, necessarily implemented in the form of a mixture; it may be advantageous to use them separately, and in particular separately in time.
- said one or more antibiotic (s) and said one or more essential oil formulation (s) of said combination are present in two separate compositions. Said combination then corresponds to a presentation of the antibiotic on the one hand and of the essential oil formulation (s) on the other hand, in separate compositions or formulations, but which are presented as associated for use combined. Since the antibiotic is not mixed with the essential oils, it is not chemically modified, and is therefore administered as described in the Marketing Authorization (MA) for this antibiotic.
- MA Marketing Authorization
- said antibiotic (s) and said one or more essential oil formulation (s) are present in two separate compositions, they can then be formulated for simultaneous administration in time and / or for a sequential administration. It is possible in fact that certain constituents of said combination do not necessarily perform simultaneously or immediately their joint activity. In the case where they are administered sequentially in time, the order of administration does not matter, the administration of said antibiotic (s) may precede or follow the administration of said formulation (s) ) essential oil (s).
- the antibiotic or at least one of the antibiotics is administered before administering the formulation of essential oils or at least one of the essential oil formulations.
- the formulation of essential oils or at least one of the essential oil formulations may be administered prior to administering the antibiotic or at least one of the antibiotics.
- the compounds (i) and (ii) are formulated for administration at one or more hours preferably at 1, 2, 3 or 4 hour intervals, more preferably at 1 or 2 hour intervals, more preferably at 1 hour apart.
- the antibiotic (s) and / or the essential oil formulation (s) of the combination according to the invention may be formulated with one or more vehicle (s) or diluent (s) as defined above or a combination thereof.
- said antibiotic (s) and said one or more essential oil formulation (s) can be administered by the same routes of administration. or, on the contrary, by means of separate administrations.
- said, said or one of said antibiotic (s) may be administered by injection, for example intravenously and said one or more said formulation (s) of essential oil (s) by another route, for example topically or orally, especially in the form of an oral solution.
- the present invention also relates to a kit comprising, consisting essentially of, or consisting of:
- the compounds (i) and (ii) of the kit of the invention may be formulated for simultaneous administration in time and / or for sequential administration to a mammal and in particular to a human.
- the administration of said antibiotic (s) may precede or follow the administration of said formulation (s) of essential oil (s).
- said compounds are formulated for administration at one or more hour intervals, preferably at 1, 2, 3 or 4 hour intervals, more preferably at 1 or 2 hour intervals, more preferably at 1 hour hour of interval.
- Compounds (i) and (ii) of said kit may be formulated with one or more vehicle (s) or diluent (s) as defined above or a combination thereof.
- the compounds (i) and (ii) of said kit may be administered by the same routes of administration or, on the contrary, by separate administration routes.
- the possible routes of administration are those described above.
- said, said or one of said antibiotic (s) may be administered intravenously and said one or more of said essential oil formulation (s) topically or orally, particularly in the form of an oral solution.
- the present invention also relates to a composition comprising, consisting essentially of, or consisting of: (i) at least one antibiotic and
- Said composition may further comprise one or more vehicle (s) or diluent (s) or a combination thereof.
- the present invention also relates to an essential oil formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of, at least one essential oil selected from: oregano essential oil, thyme essential oil, clove essential oil, clove essential oil, savory essential oil, ravintsara essential oil, laurel essential oil, scots pine essential oil, essential oil of eucalyptus, cajeput essential oil and cinnamon essential oil.
- an essential oil formulation comprising, consisting essentially of, or consisting of, at least one essential oil selected from: oregano essential oil, thyme essential oil, clove essential oil, clove essential oil, savory essential oil, ravintsara essential oil, laurel essential oil, scots pine essential oil, essential oil of eucalyptus, cajeput essential oil and cinnamon essential oil.
- These different essential oils can be particularly such as defined in this application. They may be present in said formulation of essential oils at concentrations as indicated above.
- said essential oil formulation comprises, consists essentially of, or consists of the following essential oils:
- oregano oil in particular of Spanish oregano and / or Morocco; and or
- thyme essential oil especially red thyme
- laurel essential oil Laurus nobilis
- pine essential oil especially Scots pine
- cajeput essential oil especially green cajeput
- cinnamon essential oil especially Chinese cinnamon (cassia).
- said formulation of essential oils comprises, consists essentially of, or consists of the following essential oils: (i) essential oil of oregano, essential oil of thyme , clove essential oil, savory essential oil, ravintsara essential oil, laurel essential oil, scots pine essential oil and cajeput essential oil (especially green cajeput); or
- said essential oil formulation may comprise, consist essentially of, or consist of the following essential oils:
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises, consists essentially of or consists of: about 25% (by weight per weight) of oregano essential oil, in particular of Spanish oregano; and or
- pine essential oil especially Scots pine (eg from Austria); and or
- the formulation or at least one of the essential oil formulations comprises, consists essentially of or consists of:
- clove leaf essential oil in particular clove leaf
- cinnamon essential oil in particular Chinese cinnamon (cassia).
- said essential oil formulation may comprise, consist essentially of, or consist of one of the two formulations of essential oils MAT POWER and MAT POWER R2 defined above.
- said formulation of essential oils according to the invention further comprises one or more vehicle (s) or diluent (s) as defined above or one of their combinations.
- Another aspect of the present invention also relates to a antibiotic composition, a combination, a kit or a formulation of essential oils according to the invention as defined above for use as a medicament, in particular as an antibiotic and / or as a bactericide and more specifically for the prophylaxis and / or the treatment of a bacterial infection, including a nosocomial bacterial infection, in a mammal, in particular a human.
- Said bacterial infection may be, for example, chosen from a respiratory tract infection (such as pneumonitis or pneumonia), a urinary tract infection, a skin or soft tissue infection, a nosocomial legionellosis, an infection of the nervous system. central, invasive aspergillosis, meningoencephalitis, empyema, gastrointestinal infection, cardiopulmonary complication (such as endocarditis), bacteremia, surgical site infection, or systemic infection (such as sepsis) .
- a respiratory tract infection such as pneumonitis or pneumonia
- urinary tract infection such as a urinary tract infection
- a skin or soft tissue infection a nosocomial legionellosis
- an infection of the nervous system central, invasive aspergillosis, meningoencephalitis, empyema, gastrointestinal infection, cardiopulmonary complication (such as endocarditis), bacteremia, surgical site infection, or systemic infection (such as sepsis) .
- said infection may
- Staphylococcaceae in particular the genus Staphylococcus, represented by the species Staphylococcus aureus (S. aureus or Staphylococcus aureus) and Staphylococcus epidermidis;
- Staphylococcus aureus S. aureus or Staphylococcus aureus
- Staphylococcus epidermidis S. aureus or Staphylococcus aureus
- Staphylococcus epidermidis Staphylococcus epidermidis
- Enterococcaceae family in particular the genus Enterococcus, represented by the species Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus avium and Enterococcus gallinarum
- Enterococcaceae in particular the genus Enterococcus, represented by the species Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Entero
- Clostridiaceae in particular the genus Clostridium, represented by the species Clostridium difficile and Clostridium sp
- Family of Streptococcaceae in particular the genus Streptococcus, represented by the species Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, and Streptococcus pyogenes
- Streptococcaceae in particular the genus Streptococcus, represented by the species Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, and Streptococcus pyogenes
- Aerococcaceae family in particular the genus Aerococcus represented by the species Aerococcus viridans
- the family Micrococcaceae in particular the genus Micrococcus
- Lactobacillaceae in particular the genus Lactobacillus
- Nocardiaceae in particular the genus Nocardia, represented by the species Nocardia asteroids, Nocardia brasiliensis and Nocardia caviae
- Corynebacteriaceae especially the genus Corynebacterium
- Bacillaceae family in particular the genus Bacillus, represented by the species Bacillus anthracis and Bacillus cereus; - the family Propionibacteriaceae, especially the genus
- Propionibacterium represented by the species Propionibacterium acnes.
- said infection may have been caused by a gram negative bacterial strain chosen from the following families:
- Moraxellaceae in particular the genus Acinetobacter, represented by the species Acinetobacter baumannii and Acinetobacter calcoaceticus;
- Legionellaceae in particular the genus Legionella, represented by the species Legionella Pneumophila, Legionella longbeachae, Legionella bozmanii, and Legionella micdader,
- the family Enterobacteriaceae in particular the genus Enterobacter, represented by the species Enterobacter cloacae, the genus Escherichia, represented by the species Escherichia coli and Escherichia hermannii, the genus Klebsiella, represented by the species Klebsiella pne ⁇ moniae and
- Klebsiella oxytoca the genus Serratia, represented by the species Serratia marcescens, the genus Citrobacter, represented by the species Citrobacter freundii and Citrobacter koseri, and the genera Salmonella, Shigella and Proteus;
- Pseudomonadaceae in particular the genus Pseudomonas, represented by the species Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa),
- Alcaligenaceae family in particular the genus Achromobacter, represented by the species Achromobacter xylosoxidans and Achromobacter denitrificans;
- the family Sphingomonadaceae in particular the genus Sphingomonas, represented by the species Sphingomonas paulimobilis;
- the Alcaligenaceae family in particular the genus Achromobacter, represented by the species Achromobacter xylosoxidans and Achromobacter denitrificans;
- the Sphingomonadaceae family in particular the genus Sphingomonas, represented by the species Sphingomonas paucimobilis;
- Pasteurellaceae in particular the genus Haemophilus, represented by the species Haemophilus influenzae and Haemophilus parainfluenzae
- genus Haemophilus represented by the species Haemophilus influenzae and Haemophilus parainfluenzae
- Moraxellaceae in particular the genus Moraxella, represented by the species Moraxella catarrhalis
- Neisseriaceae family in particular the genus Kingella, represented by the species Kingella kingae;
- Pasteurella multicida the family of Pasteurellaceae, in particular the genus Pasteurella, represented by the species Pasteurella multicida;
- Flavobacteriaceae in particular the genus Capnocytophaga, represented by the species Capnocytophaga canimorsus;
- Neisseriaceae in particular the genus Neisseria, represented by the species Neisseria gonorrhoeae and Neisseria lactamica; the genus Campylobacter, represented by C. jejuni species, and C. coli;
- Bacteroidaceae in particular the genus Bacteroides, represented by the species Bacteroides fragilis;
- Fusobacteriaceae the family Fusobacteriaceae, in particular the genus Fusobacterium.
- said infection is caused by a bacterial strain resistant to one or more antibiotic (s), in particular by a multidrug-resistant bacterial strain. with antibiotics or a pan-resistant strain.
- antibiotics in particular by a multidrug-resistant bacterial strain. with antibiotics or a pan-resistant strain.
- Such resistant strains or multiresistant to antibiotics are generally bacterial strains of hospital origin (clinical bacterial strains), likely to cause nosocomial infections.
- Antibiotic resistant or multiresistant strains include the following strains: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcaceae resistant to multiple antibiotics, including vancomycin, Streptococcus pne ⁇ moniae (pneumococci) resistant to penicillin , multidrug resistant Clostridium difficile and Pseudomonas aeruginosa, ticarcillin resistant or multiresistant Acinetobacter baumannii; multidrug-resistant Salmonella, broad-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae (ESBL), and third-generation cephalosporin-resistant gram-negative strains, particularly Enterobacteriaceae hyperproducing cephalosporinases.
- MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
- Enterococcaceae resistant to multiple antibiotics including vancomycin, Streptococcus pne ⁇ moniae (pneumococci) resistant to penicillin , multidrug
- said strain may be a clinical strain of Acinetobacter baumannii, in particular the strain "SAN008", the strain “RCH”, the strain “CIP 107292”, the strain “12” or the strain “CIP” 7034 "as defined below (see the” Examples "section).
- the antibiotic composition, the combination, the kit or an essential oil formulation according to the invention as defined above are used to prevent, reduce or inhibit the virulence of a bacterial strain, that is, the pathogenicity, the ability of a bacterial strain to cause infection, for example to prevent, reduce, or inhibit growth, to slow down the growth rate of one or more bacterial strain (s) (s) or to eradicate one or more bacterial strain (s) in a mammal, in particular a human.
- Prevention or inhibition of bacterial growth may be either partial, total or partial a host and total tissue for another host tissue.
- the eradication of a bacterial strain can be partial or total.
- the number of bacteria of a strain responsible for a bacterial infection is preferably reduced by at least 10%, more preferably by at least 30%, and more preferably by at least 50% or even 70% or more .
- the antibiotic composition, the combination, the kit or an essential oil formulation according to the invention as defined above or any composition containing them may be administered to any mammal where any human being in need and / or likely to benefit from it such an administration, in particular to any mammal where any human who is at risk of being contaminated, colonized by a microorganism such as a bacterial strain (prophylaxis), or in the case of a suspected infection or after that colonization by said microorganism has occurred, especially after the manifestation of the first clinical signs or symptoms of the infection (treatment).
- the administration is started when the patient or the mammal has clinical signs of infection.
- the antibiotic composition, the combination, the kit or an essential oil formulation according to the invention as defined above are particularly recommended for the prophylaxis or the treatment of a human (or patient) having a terrain favorable to the development of infections in general and nosocomial infection in particular (more particularly a nosocomial bacterial infection), in particular a patient whose state of health is impaired; certain bacteria, even resistant ones, are not necessarily pathogenic for the individuals in good health, but often for those whose health is impaired.
- Patients predisposed to infection in general and bacterial infection in particular include hospitalized patients (who, by their nature, have low health status and impaired immune defenses), patients suffering from pathologies that directly affect their defenses.
- immune system patients suffering from AIDS or aplastic, diabetic patients, patients suffering from a respiratory infection, an immune pathology, etc.
- treatment of the patient himself can make him vulnerable to infection; immunosuppressants, antacid therapy, corticosteroids, infrared radiation, antimicrobial therapy or repetitive blood transfusions undermine the body's defenses and predispose patients to infection, particularly nosocomial infections.
- invasive techniques used in hospitals for diagnosis, surveillance, and treatment often open new doors to infection.
- patients wearing an invasive device such as a catheter, a surgical drain, a urinary catheter, an intubation probe, infusions of any kind, a tracheostomy tube, a device for measuring central venous pressure, or to which implant prosthesis, provide a fertile ground for the development of a bacterial infection such as nosocomial infection.
- the products of the invention are in particular intended for use in an intensive care unit or in a resuscitation unit, where nosocomial infections are particularly frequent.
- the antibiotic composition, the combination, the kit or an essential oil formulation according to the invention as defined above are also intended for use for cosmetic, food or veterinary applications ( pets or pets).
- Another aspect of the invention relates to the use of an antibiotic composition, a combination, a kit or a formulation of essential oils according to the invention as defined above for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of a bacterial infection, in particular of a nosocomial bacterial infection, in a mammal, in particular in a human.
- said infection and said patient are as defined above.
- Another aspect of the present invention relates to the use of an essential oil formulation (s), in particular an essential oil formulation (s) as defined above, for the manufacture of a medicament intended to potentiate, to increase a prophylactic or therapeutic effect of one or more antibiotic (s), in particular of one or more antibiotic (s) as defined above and / or to reduce the amount of antibiotic administered to a mammal and in particular to a human.
- Said method can be used for the prophylaxis or the treatment of a bacterial infection, in particular a nosocomial infection, in a mammal, in particular a human.
- the present invention also relates to the use of a formulation of essential oil (s), and in particular a formulation of essential oil (s) as defined in the present application , or the use of an antibiotic composition, a combination or a kit according to the invention to reduce the amount of antibiotic used for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of an infection, in particular of a bacterial infection, and more particularly of a nosocomial infection, in a mammal and in particular in a human.
- a formulation of essential oil (s) as defined in the present application
- an antibiotic composition, a combination or a kit according to the invention to reduce the amount of antibiotic used for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of an infection, in particular of a bacterial infection, and more particularly of a nosocomial infection, in a mammal and in particular in a human.
- an essential oil formulation may indeed make it possible to use doses of antibiotic (s) lower than usually prescribed doses and in particular to limit the dose administered to a mammal or patient at sub-inhibitory concentrations.
- the present invention relates to a method for decreasing the number of bacteria present on a surface, said method comprising or comprising contacting said surface with an essential oil formulation (s), particularly a formulation of essential oils as defined in the present application.
- an essential oil formulation s
- This method can be used in particular in a hospital environment and more particularly in an intensive care unit or in a resuscitation unit.
- the method is particularly intended for cleaning the surfaces of medical equipment or the surface of the skin of a mammal or a patient (for example before performing an invasive procedure).
- the formulation of essential oil (s) and, if appropriate, the antibiotic (s), are incorporated in a powder, a soap, a mousse, a solution, a gel, an aerosol and / or a tool (wipe, sponge, cotton, pad, hand towel, gloves, mop, etc.) used for cleaning and / or disinfecting the hands of medical personnel, the skin of a mammal or a patient or for the cleaning and / or disinfection of medical equipment or instruments (gloves, sterilization trays, stethoscopes, otoscopes, reflex hammers, sphygmomanometers, thermometers, scalpels, forceps, retractors and various surgical instruments, examination, stretchers ...) or the floor and walls of a medical room (such as an operating room).
- a powder a soap, a mousse, a solution, a gel, an aerosol and / or a tool (wipe, sponge, cotton, pad, hand towel, gloves, mop, etc.) used for cleaning
- said surface is the surface of the skin of a mammal or a human.
- said surface is the surface (internal and / or external) of an object used in invasive devices for the diagnosis, monitoring, or treatment of patients, for example, a catheter, a drain a urinary catheter, an intubation tube, an infusion tube, a tracheostomy tube, a device for measuring the central venous pressure, or the surface of a prosthesis or an implant.
- Another aspect of the present invention relates to a method for preventing or treating an infection, in particular a bacterial infection, in a mammal (particularly a human) requiring such treatment, said method comprising or consisting of the administration of a formulation of essential oil (s) (as defined above) to a mammal, particularly a human, and whereby the bacterial infection is prevented or treated.
- a formulation of essential oil (s) as defined above
- said essential oil formulation (s) comprises, consists essentially of, or consists of, MAT POWER formulation or MAT POWER R2 formulation as described above.
- Said method may further comprise the administration of an antibiotic (as defined above). It is then satisfactory to administer the essential oil and the antibiotic simultaneously or sequentially over time, as indicated above.
- said method consists in the administration of an antibiotic composition, a combination or a kit according to the invention to a mammal and in particular to a human requiring such treatment or capable of benefit from such treatment.
- said method is applied to a patient developing or likely to develop a severe infection such as a nosocomial infection, for example a patient as defined above.
- the present invention also relates to a method for increasing a therapeutic or prophylactic effect of one or more antibiotics in a mammal, in particular a human, said method comprising or consisting of the administration of a or more than one essential oil formulation (s), particularly one or more formulation (s) as defined in the present invention, to a mammal, in particular a human.
- a formulation of essential oil (s) can indeed provide a prophylactic or therapeutic effect in the case of infections caused by bacterial strains against which the individual antibiotics are inefficient or inefficient.
- the present invention also relates to a method for decreasing the amount of antibiotic administered to a mammal or human in need of such treatment, said method comprising administering an antibiotic and administering an essential oils).
- Said antibiotic and said formulation of essential oil (s) are as described in the present application.
- the antibiotic and the essential oil formulation may be administered to a mammal or a human simultaneously (as a mixture or as separate compositions) or sequentially in time as indicated above.
- said essential oil formulation (s) comprises, consists essentially of, or consists of, MAT POWER formulation or MAT POWER R2 formulation as described above.
- said method comprises or consists of the administration of an antibiotic composition, a combination or a kit according to the invention as defined above, to a mammal and, in particular , to a human.
- Said method can in particular be applied to a patient as defined above having a predisposition to an infection, in particular to a bacterial and / or nosocomial infection.
- Particular amounts of active substances in particular particular amounts of antibiotic and / or essential oil formulations that can be administered to a mammal or a human within the scope of the present invention are therapeutically effective amounts. These therapeutically effective amounts vary depending on factors such as infection status, age, sex or weight of the mammal or patient. Dosage regimens can be adjusted to achieve an optimal therapeutic effect.
- the doses administered to a patient or to a mammal may be of the order of or less than the doses conventionally used for antibiotics or combinations of antibiotics.
- doses ranging from 10 mg / kg / day to 100 mg / kg / day, depending on the age or weight of the patient, the severity or stage of infection, the number of administrations or the mode administration can be administered.
- POWER was used at different dilutions: 0.10, 0.15, 0.20, 0.30, 0.40, and 0.50%.
- POWER R2 has been used at different dilutions: 0.10, 0.15, 0.20, 0.30 and
- Figure 3 Growth kinetics of strains 12 (A), RCH (B), SAN (C), CIP 7034 (D) and CIP 107292 (E) as a function of meropenem antibiotic concentration.
- Figure 4 Growth kinetics of strains 12 (A), RCH (B), SAN (C), CIP 7034 (D) and CIP 107292 (E) as a function of antibiotic rifampicin concentration.
- Figure 5 Growth kinetics of strains 12 (A), RCH (B), SAN (C), CIP 7034 (D) and CIP 107292 (E) as a function of tigecycline antibiotic concentration.
- Figure 6 Growth kinetics of strains 12 (A), RCH (B), SAN (C), CIP 7034 (D) and CIP 107292 (E) as a function of the concentration of antibiotics piperacillin + tazobactam.
- FIG. 7 Growth kinetics of the SAN (A), RCH (B), CIP 107292 (C), CIP 7034 (D) and 12 (E) strains in the presence of a sub-inhibitory amount of meropenem antibiotic and / or an essential oil formulation (MAT POWER or MAT POWER R2).
- the meropenem concentration used is 0.25 ⁇ g / ml for the SAN strain, 4 ⁇ g / ml for the RCH strain, 16 ⁇ g / ml for the CIP 107292 strain, 0.75 ⁇ g / ml for the CIP 7034 and 2 strain. ⁇ g / ml for strain 12.
- FIG. 8 Growth kinetics of the SAN (A), RCH (B), CIP 107292 (C) and CIP 7034 (D) strains in the presence of a sub-inhibitory amount of the antibiotic rifampicin and / or a formulation of essential oils
- MAT POWER or MAT POWER R2 The concentration of rifampicin used is 2 ⁇ g / ml for the SAN strain, 2 ⁇ g / ml for the RCH strain, 2 ⁇ g / ml for the CIP 107292 strain, 0.75 ⁇ g / ml for the CIP 7034 strain and 4 ⁇ g / ml ml for strain 12.
- Figure 9 Growth kinetics of SAN strains (A), RCH (B),
- Figure 12 Growth kinetics of SAN (A), RCH (B) strains
- Figure 13 Antibiogram of the strain of Pseudomonas aeruginosa multi-resistant to antibiotics.
- Figure 14 Bactericidal kinetics of MAT POWER essential oil on Staphylococcus aureus.
- Figure 15 Bactericidal kinetics of MAT POWER for the strain of Staphylococcus aureus ATCC 29 213. The curve represents the log mean of the 3 series.
- Figure 16 Bactericidal kinetics of MAT POWER for the strain of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 53. The curve represents the log mean of the 3 series.
- Figure 17 Kinetics of bactericidal MAT POWER for the strain of Pseudomonas aeruginosa mucosal appearance.
- the curve represents the average of the log of the 3 series.
- Figure 18 Bactericidal kinetics of MAT POWER for the strain of Pseudomonas aeruginosa multi-resistant to antibiotics. The curve represents the average of the log of the 3 series.
- Figure 19 Bactericidal kinetics of MAT POWER R2 for the strain of Staphylococcus aureus. The curve represents the average of the log of the 3 series.
- Figure 20 Bactericidal kinetics of MAT POWER R2 for the Pseudomonas aeruginosa strain. The curve represents the average of the log of the 3 series.
- Figure 21 Bactericidal kinetics of MAT POWER R2 for the Pseudomonas aeruginosa strain of mucosal appearance. The curve represents the average of the log of the 3 series.
- Figure 22 Bactericidal kinetics of MAT POWER R2 for the strain of Pseudomonas aeruginosa multi-resistant to antibiotics. The curve represents the average of the log of the 3 series.
- Figure 23 Distribution of the 235 bacterial strains of clinical origin tested in Example 3.
- Figure 24 Distribution, out of the 235 clinical bacterial strains, of the MICs of MAT POWER and MAT POWER R2.
- the average MIC (in% of the base concentration) is 0.159 +/- 0.01 for MAT POWER and 0.110 +/- 0.01 for MAT POWER R2.
- Figure 25 Distribution, according to the bacterial group, of the MICs of MAT POWER obtained for the 235 bacteria of clinical origin.
- Figure 26 Distribution, according to the bacterial group, of MIC MAT POWER R2 obtained for the 235 bacteria of clinical origin.
- Figure 28 Distribution of MICs of MAT POWER and MAT POWER R2 vis-à-vis enterobacteria tested in Example 3.
- the average MIC (as a% of the base concentration) is 0.165 +/- 0.02 for MAT POWER and 0.104 +/-
- Figure 30 MIC distribution of MAT POWER and MAT POWER R2 vis-à-vis the strict aerobic bacteria tested in Example 3.
- the average MIC (in% of the base concentration) is 0.160 +/- 0.013 for MAT POWER and 0.107 +/- 0.009 for MAT POWER R2.
- Figure 32 Distribution of the MICs of MAT POWER and MAT POWER R2 vis-à-vis Gram-positive Cocci tested in Example 3.
- the average MIC (in% of the base concentration) is 0.195 +/- 0.006 for MAT POWER and 0.171 +/- 0.012 for MAST
- Figure 34 Distribution of MICs of MAT POWER and MAT POWER R2 vis-à-vis gram-positive bacilli tested in Example 3.
- Figure 36 Distribution of MICs of MAT POWER and MAT POWER R2 vis-à-vis Campylobacter tested in Example 3.
- the average MIC (in% of the base concentration) is 0.152 +/- 0.006 for MAT POWER and 0.095 +/- 0.001 for MAT POWER R2.
- Figure 38 Distribution of the MICs of MAT POWER and MAT POWER R2 vis-à-vis the HACEK bacteria and difficult growth tested in Example 3.
- Figure 40 MIC distribution of MAT POWER and MAT POWER
- EXAMPLE 1 Antimicrobial activity of two formulations of essential oils extracted from plants with respect to bacterial strains of Acinetobacter baumannii
- Acinetobacter baumannii is a bacterium responsible for nosocomial infections and outbreaks in hospitals. This bacterium of environmental origin has an important adaptability that allows the species baumannii to present itself as a species multiresistant to antibiotics or "BMR". The multiplicity of resistance mechanisms she has developed, her ability to persist more than others in the environment explain the fear she inspires clinicians and especially the resuscitators face the difficulties of treatment sometimes encountered, when the strain is pan resistant. Five clinical bacterial strains of Acinetobacter baumannii were tested: four Acinetobacter baumannii strains responsible for infections in hospitalized patients with different resistance profiles to antibiotics and a CIP reference strain of susceptible phenotype. • The strain "SAN008" was isolated from a blood culture of an inpatient. It has a typical resistance phenotype producer of "high-level cephalosporinase";
- the strain "RCH” was isolated from a peritoneal patient sample and is the cause of an epidemic in a hospital in Paris. It is a hyperproduced cephalosporinase producing strain with an associated impermeability phenotype resulting in partial resistance to imipenem (antibiotic of the carbapenem family);
- the strain “12” was isolated from a urine sample of a patient hospitalized in a French hospital. It is a pan-resistant strain producing "ESBL” (extended-spectrum beta-lactamase);
- the strain "CIP 7034" is a reference strain from the National Collection of Culture of Microorganisms of the Institut Pasteur
- Méropeném (ASTRA ZENEA Laboratory, ready-to-use powder, 1g) is a broad-spectrum antibiotic for use in hospitals. This antibiotic of the carbapenem family is active on
- Pseudomonas aeruginosa is a reference treatment against Acinetobacter bacteria.
- Rifampicin (AVANTIS Laboratory, ready-to-use powder, 600 mg) belongs to the family of piperazines and rifamycins. This molecule is active on gram-i- bacteria and certain gram- bacteria.
- This antibiotic can in particular be used in the treatment of Staphylococcal and antituberculous infections.
- This antibiotic has an effective action on 40 to 50% of Acinetobacter bacteria but the risk of emergence of resistant strains is important.
- Tigecycline (Wyeth Laboratory, a ready-to-use powder is a new molecule (glycylcycline) related to cyclins (glycylcycline family), has a broad spectrum of action and is restricted to the hospital environment. bacteria gram + but does not act on Pseudomonas aeruginosa, on the other hand, its efficacy and the stability of its efficacy on Acinetobacter have to be demonstrated.
- Piperacillin / Tazobactam (Wyeth Laboratory) is a combination of a broad-spectrum penicillin (ureido penicillin) and a beta-lactamase inhibitor, tazobactam. This antibiotic is reserved for hospital use. Its effectiveness on Acinetobacter bacteria is variable depending on the mechanism of resistance incriminated.
- Antibiotic Dilution Method for Obtaining a Stock Solution Antibiotics are supplied with a dilution vial. Each antibiotic is dissolved in the original diluent. The subsequent dilution ranges are either in distilled water or Muller broth
- Hinton (BH) (study in liquid medium).
- Mérogesnèm take the bottle of 1 g in its entirety in 10 ml of distilled water. A solution at 100 mg / ml is obtained.
- Rifampicin take the 600 mg vial in its entirety with the corresponding 10 ml solvent ampoule. A dilution of 60 mg / ml is obtained. Put 100 ⁇ g in 6 ml of distilled water and a solution of 1 mg / ml is obtained. The dilutions are then carried out in order to obtain the desired concentrations as a function of the "MICs" of the bacterial strains.
- Tigecycline take the vial of 50mg in 10ml of saline, then make a solution at 1 mg / ml. Perform the dilution ranges as above.
- Minimum inhibitory concentrations for each of the bacterial strains, a complete antibiogram was carried out and the minimal inhibitory concentration (MIC) determined by ETEST® for the 4 antibiotics indicated above. The MIC allows to determine the concentrations to be used to make the association curves.
- the methodology chosen to test in vitro essential oils and antibiotics is the bactericidal kinetics on 3 points: at time T zero, time T + 6 hours and time T + 18 hours (and also at time T + 36 hours for essential oils).
- the bacterial strains are put in contact with ranges of dilution of the tested products (formulation of essential oils, antibiotic (s) or formulation of essential oils + antibiotic (s)) in a Muller Hinton broth.
- An aliquot of solution is taken at TO, T + 6h, T + 18h and inoculated on an agar medium in order to perform a bacterial count.
- the agar plates are incubated for 24 to 72 hours at 37 ° C.
- the bacterial inoculum is made from a suspension at 0.5
- MF Mac Farland
- CFU Cold-Forming Unit
- the final inoculum corresponds to a 1/100 th dilution of MF 0.5, ie approximately 2.10 6 CFU / ml.
- the final inoculum is checked at each experiment. The bacterial count is performed by the successive dilution technique and raking on agar plates.
- Combinations of antibiotics and essential oils were tested at sub-inhibitory concentrations (concentration immediately below the concentration of effectiveness) in order to be able to highlight any synergy or indifference or antagonism of association.
- MIC representing the minimum inhibitory concentration. If the fraction of inhibitory concentration (FIC index) is greater than or equal to 2, the antibacterial activities of the compounds A1 and A2 are said to be antagonistic.
- FIC index is greater than 1 and less than or equal to 2
- FIC index is less than or equal to 0.75
- the tests were developed on the basis of the sequential introduction of the antibiotic or essential oil formulation, for example: introduction of the formulation of essential oils (or antibiotic) at time TO and introduction of the antibiotic (or formulation of essential oils) at time TO or later, at time T + 1 h, T + 2h or T + 3h. Analysis: All tests are duplicated or triplicated.
- a bacteriostasis over 6 hours is obtained with concentrations of 0.10% whatever the sensitivity of the strain to antibiotics.
- Bactericide (-3 to 4 log CFU) is obtained for concentrations between 0.20% and 0.40%; there is no relationship between bactericidal concentration and antibiotic resistance phenotype.
- Dilutions in which a bacteriostasis is observed in 6 hours, a bactericide in 6 hours, a bactericide in 18 hours without regrowth or a bactericide in 36 hours without regrowth are indicated in Table 2 below.
- the average of the differences between the 2 MAT POWER-1 and MAT POWER-2 formulations is 0.0625% (range 0 to 0.20%). There is no significant difference in the activity of the two formulations on the bacteria tested. Storage at room temperature is therefore not significantly harmful to the activity of MAT POWER.
- Dilutions in which a bacteriostasis is observed in 6 hours, a bactericide in 6 hours, a bactericide in 18 hours without regrowth or a bactericide in 36 hours without regrowth are indicated in Table 3 below.
- the average of the differences between the 2 formulations MAT POWER R2-1 and MAT POWER R2-2 is 0.055% (range 0 to 0.20%). There is no significant difference in the activity of the two formulations on the bacteria tested. Storage at room temperature is therefore not significantly harmful to the activity of MAT POWER R2.
- the activity of meropenem, of the carbapenem family is essentially bacteriostatic with respect to the 4 carbapenem-sensitive Acinetobacter strains, strains 12, RCH, SAN and CIP 7034 (see FIG. 3A-D), whatever the mechanism of resistance. No action is observed with respect to the carbapenem-resistant CIP 107292 strain (see FIG. 3E).
- MIC is not predictive of the bactericidal activity of the molecule.
- MICs measured in the case of tigecycline are generally high (4-16 ⁇ g / ml) except for strain 7034 (MIC of 1.5 ⁇ g / ml); this molecule is most often bacteriostatic (see Figure 5).
- Bactericide is obtained with a concentration of tigecycline 4 times greater than the MIC for the strain RCH, 2 and 4 times higher than the MIC for the strain CIP 7034, and 4 times higher than the MIC for the strain CIP 107292 (see Figure 5B , D, E respectively).
- MAT POWER and MAT POWER R2 essential oil formulations were used at dilutions of 0.15% and 0.10%, respectively.
- MAT POWER essential oil formulations and MAT POWER R2 were used at dilutions of 0.30% and 0.15% respectively.
- a bactericidal synergism is observed at 6 hours between MAT POWER R2 and Rifampicin (see FIG. 8B).
- Strain CIP 107292 In the case of strain CIP 107292, formulations of essential oils MAT POWER and MAT POWER R2 were used for dilutions of 0.15% and 0.10% respectively.
- strain 7034 a bactericidal synergy is observed at 6 hours between MAT POWER R2 and Rifampicin (see Figure 8D).
- Rifampicin is administered at time T + 1 hour or T + 3 hours (see Figure 12).
- MAT POWER and MAT POWER R2 essential oil formulations have bactericidal activity on clinical strains of Acinetobacter baumannii at low concentrations, ranging from 0.05% to 0.5%, and more particularly to concentrations between 0.10% and 0.15% for MAT POWER R2 and concentrations greater than or equal to 0.15% (and less than 0.5%) in the case of MAT POWER.
- the bactericidal efficacy observed in vitro using essential oil formulations according to the invention is due to a synergistic combined action of different components on the bacterial wall, on the cell membrane on metabolism and on protein synthesis.
- the results presented in this study therefore suggest that a formulation of essential oils, a composition antibiotic, a combination or a kit according to the invention could help to fight against the emergence of antibiotic resistance.
- the MAT POWER formulation is diluted to 0.15% in distilled water and administered orally, in the form of an oral solution, twice a day for 10 days.
- Treatment with rifampicin consists of 20 mg / kg / day twice daily intravenously by slow infusion (approximately 1 hour) for 10 days.
- a urine analysis (count of Acinetobacter baumannii bacteria) is carried out before the first administration of MAT POWER formulation and / or antibiotic, then every 6 days for one month.
- a first study concerns 18 patients, divided into three groups:
- group II patients treated with MAT POWER formulation
- a second study concerns 20 patients, divided into four groups:
- group I patients treated with rifampicin
- group II patients who are simultaneously administered the MAT POWER formulation and rifampicin;
- - group III patients who are administered (i) MAT POWER formulation then, one hour after the end of treatment, (ii) rifampicin; and - group IV: patients who are administered (i) the MAT formulation
- the essential oils are administered first to prepare the bacterial "ground", to facilitate the action of the synthetic antibiotic.
- the analysis of Acinetobacter baumannii bacteria counts in patients' urine demonstrates that an essential oil formulation can enhance the effectiveness of antibiotic therapy even when the formulation of essential oils and antibiotics are not available. not administered simultaneously but sequentially, for example at one or two hour (s) apart.
- EXAMPLE 2 Antimicrobial activity of two formulations of essential oils extracted from plants with respect to bacterial strains of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa
- the study is carried out on the following strains: a reference strain of S. aureus American Type Culture Collection (ATCC) 29213 - a reference strain of P. aeruginosa ATCC 27853 a clinical isolate of P. aeruginosa isolated from a sputum and mucosal appearance a clinical isolate of P. aeruginosa isolated from a sputum, multi-resistant to antibiotics
- MAT POWER essential oils and MAT POWER R2 Two formulations of MAT POWER essential oils and MAT POWER R2 are tested at different concentrations (0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.30%, 0.40%, 0.50% and 1%). ). The essential oil formulations are administered first, before administering the antibiotic, to prepare the bacterial terrain, to facilitate the action of the synthetic antibiotic.
- An antibiogram of the two clinical isolates of P. aeruginosa is carried out. For this, a few colonies are removed using a swab and shaken in a 0.85% NaCl ampoule (Biomerieux) to obtain an optical density of 0.5 Mac Farland corresponding to about 108 bacteria per mL. . A 100th dilution is then carried out by putting
- the essential oil concentrations tested ranged from 0.10% to 1%.
- a dilution of 2/3 of the initial solution of essential oil in DMSO so as to solubilize the oil is mixed
- Mac Farland is a bacteriological unit of optical density.
- Mac Farland 0.5 it is a bacteriological unit of optical density which corresponds to a suspension of about 108 CFU / mL. From this solution are made 3 dilutions in the 100th in cascade (take 0.1 ml of the MF and dilute them in 10 ml of previously sterilized water).
- control 0.1 ml of the MF 0.5 is taken and placed in 1 ml of BH broth. Then three cascade dilutions are performed (10-3, 10-5 and
- control TO inoculated, which corresponds to the control TO.
- the tube containing the control is incubated at 37 ° C. for 6 hours and then 18 hours with, in each case, carrying out the 3 cascade dilutions and their sowing.
- the methodology chosen for the in vitro test of essential oils is the kinetics of bactericidal on three points.
- the bacterial strains are brought into contact with dilution ranges of the products tested in a heart / brain broth.
- a volume of solution is taken at TO, T + 6h, T + 18h (that is to say after incubation at 37 ° with stirring for 6h then 18h) and seeded on blood agar by rake spreading.
- the petri dishes are put in the oven for 24 hours and a bacterial count is made. The results are reported in a table allowing the realization of a curve. Each experiment is performed in triplicate.
- the P. aeruginosa strain is resistant to all b-lactams except imipenem, which remains the antibiotic of choice.
- the bacterium is not sensitive to any aminoglycosides. It remains sensitive to colistin and ciprofloxacin. This profile is due to accumulations of resistance mechanisms (b-lactamases, efflux pumps ).
- bactericidal For a substance to be considered bactericidal, it must kill 99.90% of bacteria, that is to say, it must reduce by at least 3 log the concentration of bacteria initially present.
- the breakdown concentration killing 99.90% of bacteria is called minimum bactericidal concentration or CMB.
- the bactericide limit is indicated by a horizontal line in Figures 14 to 22.
- the range includes the following concentrations: 0.10%, 0.16%, 0.22%, 0.33%, 0.44%, 0.55% and 1%. Despite this, the kinetics have the same pace and the CMB can be determined ( Figure 17). Here, the CMB is between 0.10% and 0.15%.
- the CMB is between 0 and 0.10%.
- the bactericidal effect is maintained at + 18h from the concentration of 0.15% ( Figure 21).
- the CMB is very close to 0.10%.
- the bacteria are redeveloped at + 18h only for the concentrations of
- the phenomena of variability are due, in part, to the fact that these tests were registered over a long period of time. So the material does not always come from the same lots (M ⁇ ller Hinton, Blood Agar ...), except for essential oils.
- the manual technique offers greater variability than that of a PLC.
- the bacterium is a living being whose biological behavior is subject to variation.
- MAT POWER R2 remains bactericidal longer.
- EXAMPLE 3 Study of the Sensitivity of Different Types of Bacteria Isolated from Hospital Infections to MAT POWER and MAT POWER R2 Products.
- the MAT POWER and MAT POWER R2 products showed an antibacterial effect of bactericidal type (decrease of 3 to 4 bacterial log in 3 hours) on a small panel of reference strains or isolated from clinical pathologies: Acinetobacter, in particular Acinetobacter baumannii
- Example 1 Staphylococcus aureus (see Example 2), Pseudomonas aeruginosa (see Example 2) and E. coli.
- the objective of this study is to determine the antibacterial spectrum of these products by selecting a bacterial population representing very diverse bacterial groups resulting from clinical infections.
- MIC minimum inhibitory concentrations
- CA SFM French Committee of the Antibiogram
- R2 was carried out in distilled water after a first dilution in DMSO (2ml of essential oil in 3ml of DMSO). The dilutions range from 0.01% to 0.5% of the pure product. Each dilution was introduced into the agar at a rate of 1 ml per 19 ml of agar. The anti-bacterial inoculum was used from a 1/100 dilution of 0.5 MacFarland corresponding to 10 8 CFU / ml. The inoculum is controlled by agar quantification. Seeding of the agar plates was performed by the Steers apparatus which deposits 10 ⁇ l on the agar. The strains were tested: - on Muller Hinton for enterobacteria, staphylococci, strict aerobic bacteria and enterococci;
- the boxes are read in 24 hours.
- the MIC is defined as the last dilution on which no visible growth of the bacterial strain appears.
- the inoculum is controlled by agar quantification.
- the homogenization of the products in agar medium is controlled in the following way: the agar plates are made in triplicate and the bacterial strains distributed at random on the boxes. The values used are the mean standard deviations. All strains are tested in triplicate.
- results are entered on an Excel spreadsheet, on which are calculated the averages, the standard deviations and the histograms of the values.
- the value of the MICs vis-à-vis the 2 products is very grouped around the values 0.13 - 0.23% for MAT POWER (see Figure 24) and around the values 0.07 - 0 , 15 for MAT
- the average value of the MICs is 0.159% ⁇ 0.01 for MAT POWER and 0.116% ⁇ 0.01 for MAT POWER R2 for the 235 strains tested.
- MAT POWER R2 has a better activity than MAT POWER, regardless of the bacterial species tested.
- the reproducibility of the tests is excellent with a very small variability on the triplicate, thus validating the study method.
- All Enterobacteriaceae are inhibited for concentrations less than or equal to 0.15% of the initial product (MAT POWER or MAT POWER R2) with a tight grouping of the bacterial population
- the average MIC of MAT POWER R2 is lower than the average MIC of MAT POWER (0.93 versus 0.139%).
- MIC values are higher spread with average MICs barely higher than for Enterobacteriaceae (0.165 for MAT POWER and 0.104 for MAT POWER R2, see Figure 24).
- two strains of Pseudomonas aeruginosa differ from the population with MICs for MAT POWER R2 of 0.25% and 0.33%.
- MICs are also spread, in relation to the disparity of the responses according to the species.
- the highest MICs are observed with lactobacilli which are responsible for the balance of intestinal or vaginal flora and are non-pathogenic.
- Nocardia, Listeria, and Corynebacteria respond to lower MICs.
- MAT POWER R2 has a lower average MIC, but this difference is less significant here than in the other bacterial groups (0.195% for MAT POWER and 0.171% for MAT POWER R2).
- Campylobacter are inhibited at very low concentrations (mean MIC of 0.159% for MAT POWER and 0.023% for MAT POWER R2) (see Figure 36). Only one strain is inhibited at 0.15% for both products. All others are inhibited at concentrations below 0.07%.
- MIC values are close to those found for Enterobacteriaceae (see Figure 38). All bacteria are inhibited at concentrations less than or equal to 0.20%. The average MICs are 0.152% for MAT POWER and 0.095% for MAT POWER R2.
- anaerobic bacteria have very large * MICs for a heterogeneous bacterial group at 0.15% (MAT POWER R2) or at 0.20% (MAT POWER).
- a strain of Propionibacterium acnes detaches from the group and is inhibited at concentrations greater than 0.5%.
- MAT POWER R2 has an advantage over MAT POWER over all bacterial strains. Both products have a very broad spectrum of activity ranging from Enterobacteriaceae to Gram-negative bacilli, strict aerobic bacteria, cocci and Gram-positive bacilli, to HACEK bacteria or to difficult growth and anaerobic bacteria.
- the highest average values are obtained with gram-positive bacilli and anaerobic bacteria, especially with commensal flora bacteria.
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Abstract
L'invention objet de la présente demande concerne une nouvelle composition antibiotique, de nouvelles associations médicamenteuses et de nouvelles formulations à base d'huile(s) essentielle(s), ainsi que leur utilisation pour la prophylaxie et/ou le traitement d'infections en général et d'infections bactériennes nosocomiales en particulier. L'invention a également pour objet une méthode pour diminuer le nombre de bactéries présentes sur une surface. L'invention a également pour objet une méthode pour prévenir ou traiter une infection bactérienne, en particulier une infection nosocomiale, chez un mammifère en particulier chez un humain, ladite méthode comprenant (i) l'administration d'au moins un antibiotique et (ii) l'administration d'au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s). Les composés (i) et (ii) peuvent être administrés simultanément (sous la forme d'un mélange ou, alternativement, sous la forme de formulations distinctes) et/ou séparément dans le temps.
Description
COMPOSITIONS ANTIBIOTIQUES A BASE D'HUILES ESSENTIELLES - PROPHYLAXIE ET TRAITEMENT D'INFECTIONS NOSOCOMIALES
La présente invention concerne une nouvelle composition antibiotique, une nouvelle combinaison médicamenteuse et un kit, qui comprennent ou consistent en (i) au moins un antibiotique et (ii) au moins une formulation d'huiles essentielles, ainsi que des formulations à base d'huiles essentielles. Lesdites composition antibiotique, combinaison et formulations d'huiles essentielles et ledit kit selon l'invention peuvent être utilisés pour la prophylaxie et/ou le traitement d'infections en général et d'infection bactériennes en particulier.
La présente demande a également pour objet une méthode pour diminuer le nombre de bactéries présentes sur une surface, ainsi qu'une méthode pour prévenir ou traiter une infection bactérienne, en particulier une infection nosocomiale, chez un mammifère, en particulier chez un humain.
L'émergence d'infections nosocomiales de plus en plus virulentes et résistantes est devenue particulièrement préoccupante. Ainsi, en France, les infections nosocomiales touchent chaque année entre 700 000 et 1 million de personnes ; environ 6,9% des patients admis à l'hôpital en
France et environ 8 à 10% des patients admis à l'hôpital dans d'autres pays Européens sont victimes d'une ou plusieurs infection(s) nosocomiale(s), ce qui se traduit directement par 4200 décès en France et 50 000 décès en Europe chaque année. Aux Etats-Unis, on estime qu'environ 10% des patients hospitalisés contractent une infection nosocomiale, soit 2 millions de patients par an. En moyenne, ces infections prolongent l'hospitalisation de 4 à 5 jours.
La surconsommation d'antibiotiques et, en particulier, d'antibactériens, est la cause principale des infections nosocomiales; la généralisation de l'utilisation des antibiotiques, en particulier dans les hôpitaux, crée une pression de sélection qui favorise la sélection de
souches de bactéries résistantes à certains antibiotiques, et contribue à l'émergence de souches hospitalières multirésistantes, qui peuvent se transmettre d'un patient à l'autre. Ce phénomène a atteint une telle ampleur que certaines maladies, qui étaient initialement traitées avec succès avec des antibiotiques, deviennent incurables. Ainsi, la majorité des familles d'antibiotiques ont atteints leurs limites d'activités et, selon l'organisation mondiale de la santé, certains antibiotiques disponibles pourraient ne plus être efficaces d'ici dix ans.
Outre le fait que l'efficacité des traitements antibiotiques proposés est de plus en plus limitée, certains traitements antibiotiques s'accompagnent d'effets indésirables dits secondaires, tels que des troubles gastro-intestinaux, une irritation au site d'infection, un rash, une fièvre, des convulsions, des troubles hémodynamiques (leucopénies, neutropénie, éosinophilie), ou une élévation des enzymes hépatiques. Ainsi, certains antibiotiques, en raison de leurs effets toxiques, risquent d'aggraver des problèmes préexistants (tels qu'une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique ou une immunosuppression) chez certains patients. Ces effets secondaires peuvent même conduire à réduire les concentrations d'antibiotiques utilisées, parfois au détriment de leur activité antimicrobienne.
La lutte contre les infections nosocomiales est une bataille essentielle compte tenu du taux de mortalité, de la souffrance des patients, de l'augmentation de la durée d'hospitalisation et des traitements, de l'invalidité, des séquelles et des coûts engendrés par ces infections. Par conséquent, le développement de nouveaux traitements antibiotiques et, en particulier, de traitements efficaces contre les infections nosocomiales, constitue un enjeu majeur.
Les huiles essentielles sont des composés aromatiques volatiles que l'on trouve dans différentes parties d'une plante, en particulier dans les graines, les racines, l'écorce, la tige, les feuilles, le calice ou les fleurs. Elle sont généralement produites et emmagasinées dans les cellules
sécrétoires, les glandes, les poils glandulaires et les conduits résineux. Elles peuvent être obtenues à partir de plantes de différentes façons, en particulier par compression, distillation à la vapeur d'eau, extraction (par exemple en utilisant des solvants ou du dioxyde de carbone supercritique), absorption, ou encore par pression (en particulier pression à froid) et macération.
Les compositions chimiques des huiles essentielles diffèrent en fonction du type de plante et de la partie de la plante dont elles dérivent et du lieu géographique, de l'altitude et de l'exposition zénithale. De nombreuses huiles essentielles sont des terpènes, c'est-à-dire des composés constitués de carbone et d'hydrogène. D'autres huiles essentielles contiennent des terpénoïdes : aldéhydes, des cétones ou des phénols. D'autres encore peuvent contenir de l'oxygène, du souffre ou de l'azote. En général, les huiles essentielles sont des mélanges moléculaires complexes.
En raison de leurs propriétés, en particulier leurs propriétés aromatiques et antimicrobiennes, les huiles essentielles ont été largement utilisées en cosmétique, en médecine et comme aromatisant.
Ainsi, le brevet US 5,716,928 décrit l'utilisation d'huiles essentielles pour augmenter la biodisponibilité de composés pharmaceutiques hydrophobes administrés par voie orale. A cet égard, les huiles essentielles ont permis d'accroître la biodisponibilité en inhibant le métabolisme de substances actives par le cytochrome P450 et/ou en augmentant l'absorption nette à travers la paroi intestinale en inhibant le transport de substances actives par la P-glycoprotéine (P-gp).
Le brevet Américain US 7,192,575 B2 décrit une composition antimicrobienne comprenant de l'huile essentielle de clou de girofle, de l'huile d'eucalyptus, de l'huile de lavande, de l'huile de Melaleuca (ou huile de théier), et de l'huile d'orange, pour traiter des animaux de ferme et du bétail et qui peut être utilisée comme inhibiteur de la croissance microbienne sur des récoltes, des plantes ou d'autres produits alimentaires.
La demande de brevet KR20040072459 décrit une composition antibiotique qui contient un mélange de 10 à 60% en volume d'huile essentielle d'eucalyptus globulus et de 40 à 90% en volume de deux huiles essentielles ou plus choisies parmi les huiles essentielles de radis noir, de cinnamomum Cassia Presl., d'ail et de Eugenia caryophyllata Thunb. Cette composition antibiotique est décrite comme inhibant les bactéries du genre Bacillus et les champignons.
Bien que l'art antérieur décrive l'utilisation de différentes huiles essentielles dans différentes applications médicinales, l'utilisation conjointe d'une formulation d'huile(s) essentielle(s) et d'un antibiotique, en particulier pour traiter des infections bactériennes telles que des infections nosocomiales, n'a jamais été décrite dans l'état de la technique. De même, rien ne suggérait que la mise en oeuvre d'huiles essentielles permettrait d'améliorer l'effet des antibiotiques et pourrait même agir en synergie avec les antibiotiques, permettant ainsi de lutter contre l'antibiorésistance et même de réduire les quantités d'antibiotiques utilisées.
La présente invention apporte une contribution majeure à la lutte contre les infections en général et les infections nosocomiales en particulier. Un premier objet de la présente invention est de proposer une alternative aux traitements antibiotiques classiques et de nouvelles stratégies thérapeutiques pour palier à l'épuisement des traitements antibiotiques.
Un autre objet de l'invention est de fournir de nouvelles formulations d'huile(s) essentielle(s).
La présente invention est également destinée à améliorer l'efficacité des traitements antibiotiques existants.
Un autre objet de l'invention est de proposer de nouvelles associations médicamenteuse et de nouvelles méthodes de traitement permettant d'utiliser des quantités réduites d'antibiotiques et, par conséquent, de réduire les effets secondaires induits par les traitements
avec certains antibiotiques.
La présente invention vise également à réduire le taux de bactéries multirésistantes hospitalières et la fréquence des infections nosocomiales dans les hôpitaux et autres établissements de santé. Enfin, la présente invention est en outre destinée à augmenter les chances de survie et de guérison des patients contractant une infection nosocomiale, à limiter, voire supprimer, les séquelles chez ces patients et/ou à diminuer les durées d'hospitalisation.
Selon un premier aspect, la présente invention propose une composition antibiotique comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en :
(i) au moins un antibiotique et (ii) au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s). Un second aspect de l'invention concerne une combinaison comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en :
(i) au moins un antibiotique et (ii) au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s), dans laquelle les composés (i) et (ii) sont sous forme juxtaposée (« kit-of- parts »). Les composés (i) et (ii) de cette composition peuvent être administrés simultanément (sous la forme d'un mélange ou, alternativement, sous la forme de formulations ou compositions distinctes) et/ou séquentiellement, séparément dans le temps.
La présente invention concerne également un kit comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en : (i) au moins un antibiotique et
(i) au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s). Les composés (i) et (ii) de ce kit peuvent être administrés simultanément et/ou séparément dans le temps.
Selon un autre aspect, la présente invention propose également une formulation, d'huiles essentielles comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en les huiles essentielles suivantes :
(i) de l'huile essentielle d'origan, de l'huile essentielle de thym, de l'huile essentielle de clou de girofle, de l'huile essentielle de sarriette, de l'huile essentielle de ravintsara, de l'huile essentielle de laurier feuille, de l'huile essentielle de pin sylvestre et de l'huile essentielle de cajeput ; ou
(ii) de l'huile essentielle d'origan, de huile essentielle de feuilles de girofle et de l'huile essentielle de cannelle.
La composition antibiotique, la combinaison, le kit et la formulation d'huiles essentielles selon l'invention sont notamment destinés à une utilisation comme médicament, en particulier comme antibiotique. Plus précisément, ils peuvent être utilisés pour la prophylaxie et/ou le traitement d'une infection bactérienne, en particulier d'une infection bactérienne nosocomiale, chez un mammifère ou un humain.
Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation d'une formulation d'huile(s) essentielle(s) pour la fabrication d'un médicament destiné à potentialiser un effet prophylactique ou thérapeutique d'un ou plusieurs antibiotique(s), pour la prophylaxie et/ou le traitement d'une infection bactérienne, en particulier d'un infection nosocomiale, chez un mammifère et en particulier chez un humain. Selon un autre aspect, la présente invention concerne également l'utilisation d'une formulation d'huile(s) essentielle(s), ou l'utilisation d'une composition antibiotique, d'une combinaison ou d'un kit selon l'invention, pour diminuer la quantité d'antibiotique utilisée pour la fabrication d'un médicament destiné à la prophylaxie et/ou au traitement d'une infection, en particulier d'une infection bactérienne, et plus particulièrement d'une infection nosocomiale, chez un mammifère et en particulier chez un humain.
Selon un autre aspect, la présente invention propose une méthode pour diminuer le nombre de bactéries présentes sur une surface, ladite méthode comprenant la mise en contact de ladite surface avec une formulation d'huile(s) essentielle(s).
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une méthode pour prévenir ou traiter une infection, en particulier une infection bactérienne, chez un mammifère nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant ou consistant en l'administration d'une formulation d'huile(s) essentielle(s) à un mammifère, en particulier un humain, et par laquelle l'infection bactérienne est prévenue ou traitée.
"Au moins un(e)" signifie, dans la présente demande, un(e) ou plusieurs, en particulier, un(e), deux, trois, voire plus de trois, ou de 1 à 6. Par « antibiotique » on entend tout composé naturel (tel qu'une substance produite par un micro-organisme), semi synthétique (préparé, par exemple, par modification chimique d'un composé de base naturel), ou complètement synthétique, capable de tuer ou d'inhiber la croissance de microorganismes tels que des champignons ou des bactéries. Ce terme inclut notamment tout agent antibactérien, c'est-à-dire tout composé qui, selon sa nature et sa concentration, a une action bactériostatique et/ou une action bactéricide. Ainsi, un « antibiotique » au sens de la présente demande est en particulier un agent antibactérien, c'est-à-dire un agent efficace pour prévenir ou traiter une infection bactérienne, notamment chez un humain ou un autre mammifère. Ce terme couvre notamment les antibiotiques de large spectre, c'est-à-dire les antibiotiques qui peuvent être efficace contre une large gamme d'espèces, notamment contre des bactéries gram positives et des bactéries gram négatives.
Le terme « antibiotique » tel qu'utilisé dans la présente demande inclut également tout sel pharmaceutiquement acceptable d'un antibiotique (en particulier d'un antibiotique indiqué ci-après), c'est-à-dire tout sel pouvant être utilisé comme sel d'un antibiotique dans l'industrie pharmaceutique. Cela inclut, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de calcium, etc. et les sels aminés de procaine, dibenzylamine, éthylendiamine, éthanolamine, méthylglucamine taurine, etc., de même que les sels d'addition acide tels que les hydrochlorides et les acides aminés basiques.
Un antibiotique a un effet « bactériostatique » sur une ou plusieurs souche(s) bactérienne(s) lorsqu'il est capable d'inhiber ou, du moins, de réduire la croissance de ladite ou desdites souche(s) bactérienne(s).
Un antibiotique a un effet « bactéricide » sur une ou plusieurs souche(s) bactérienne(s) lorsqu'il est capable de détruire les bactéries ou au moins une partie des bactéries de ladite ou desdites souche(s) bactérienne(s) de façon ciblée.
La mise en évidence de l'effet bactériostatique ou bactéricide d'un antibiotique sur une souche bactérienne peut se faire en étudiant la cinétique de croissance de ladite souche bactérienne en présence de concentrations croissantes d'antibiotique. À des intervalles de temps réguliers, le nombre de bactéries présentes dans chaque tube est déterminé par étalement sur un milieu gélose ne contenant pas d'antibiotique. Après incubation, chaque bactérie viable donne naissance à une colonie, ce qui permet d'apprécier le nombre de bactéries viables contenues dans chaque échantillon. On considère alors que l'antibiotique a une action bactériostatique sur ladite souche bactérienne à une concentration donnée lorsque la croissance bactérienne est affectée (en comparaison à la croissance observée en l'absence de l'antibiotique) mais que le nombre de bactéries viables reste supérieur ou égal au nombre de bactéries ensemencées. Un tel effet résulte soit d'une diminution du nombre de divisions des bactéries sans altération de leur vitalité soit d'un équilibre entre la croissance et la mort des bactéries. L'action de l'antibiotique est dite bactéricide à une concentration donnée si le nombre de bactéries viables est inférieur au nombre de bactéries ensemencées. La bactéricidie, la destruction des bactéries sous l'effet de l'antibiotique, augmente plus ou moins rapidement en fonction de la concentration en antibiotique et en fonction du temps de contact. En utilisant des doses très élevées, pratiquement tout antibiotique peut être bactéricide. L'expression « formulation d'huile(s) essentielle(s) » telle qu'utilisée dans la présente demande désigne toute composition contenant au moins
une huile essentielle (ou essence végétale). Cette formulation comprend généralement plusieurs huiles essentielles différentes, par exemple, un mélange de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 huiles essentielles différentes, voir plus encore. Cette expression inclut les huiles essentielles d'origine naturelle, c'est-à-dire extraites de plantes, et les huiles essentielles isolées.
Le terme « mammifère » comprend tout animal vertébré à sang chaud de la classe Mammalia, caractérisé par une couche de poils sur la peau et, chez les femelles, des glandes mammaires produisant du lait pour nourrir la progéniture. Ce terme inclut les humains et les mammifères non humains.
L'expression « combinaison de composés sous forme juxtaposée » (ou « kit-of-parts ») fait référence à l'association, dans la posologie d'un traitement antibiotique destiné à un mammifère (en particulier à un humain), d'au moins deux composés appropriés pour une utilisation dans un traitement antibiotique (en particulier un traitement antibactérien), chez un mammifère (en particulier un humain): au moins un antibiotique et au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s). Ladite combinaison inclut toute association médicamenteuse, toute composition pharmaceutique, tout kit pharmaceutique, et tout médicament comprenant (i) au moins un antibiotique, en particulier un antibactérien et (ii) au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s). Les composés (i) et (ii) peuvent être présent sous la forme d'un mélange ou sous la forme de formulations ou compositions distinctes dans ladite combinaison. La combinaison peut également comprendre plusieurs antibiotiques, par exemple 2, 3 ou 4 antibiotiques ou plus, et/ou plusieurs formulations d'huile(s) essentielle(s), en particulier 2 ou 3 formulations ou plus. Ces constituants forment une unité fonctionnelle du fait d'une indication commune, qui est la mise en œuvre d'un traitement antibiotique. Cette thérapie combinée est plus spécifiquement destinée à la prophylaxie et/ou au traitement d'infections et de maladies d'origine bactérienne, en particulier d'infections aiguës ou sévères telles que des infections nosocomiales, chez un mammifère, en particulier chez un
humain.
Le terme « simultanément » et l'expression « administration simultanée » signifient que ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) et ledit ou lesdits antibiotique(s) sont administrés en même temps, au même moment, à un mammifère (en particulier à un humain).
Cela ne signifie pas pour autant que ces composés sont nécessairement administrés sous la forme d'un mélange ; ils peuvent en effet être administrés simultanément mais séparément, sous la forme de compositions distinctes. Par « présents dans deux compositions distinctes », on entend que ledit ou lesdits antibiotique(s) et ladite ou desdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) sont physiquement séparé(s). Ils sont alors mis en œuvre, administrés séparément, sans mélange préalable, dans plusieurs (au moins deux) formes posologiques (par exemple deux capsules distinctes). L'expression « présents dans une même composition » signifie que la combinaison de ladite ou desdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) et dudit ou desdits antibiotique(s) est physique. Le ou les antibiotique(s) et la ou les formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) sont alors nécessairement administrés simultanément puisqu'ils sont administrés ensemble, sous la forme d'un mélange, dans une même forme posologique (par exemple dans une capsule contenant les deux composés).
L'expression « administration séquentielle » signifie que ledit ou un desdits antibiotique(s) et ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) sont administrés non pas simultanément mais séparément dans le temps, l'un après l'autre. Les termes « précéder » ou « précédant » et « suivre » ou suivant » s'appliquent alors.
Le terme « précéder » ou « précédant » est utilisé lorsqu'un composé (ou plusieurs composés) de la combinaison ou du kit selon l'invention est administré quelque minutes ou plusieurs heures, voire plusieurs jours avant l'administration du ou des autre(s) composé(s) de la combinaison ou du kit.
A l'inverse, le terme « suivre » ou « suivant » est utilisé lorsqu'un composé (ou plusieurs composés) de la combinaison ou du kit est administré quelques minutes ou plusieurs heures, voire plusieurs jours après l'administration du ou des autre(s) composé(s) de la combinaison ou du kit.
L'expression « consiste essentiellement en » signifie que d'autres ingrédients ou molécules mineur(e)s peuvent être présents avec les principes actifs expressément listés, sans affecter l'activité desdits principes actifs. Lorsque deux composés d'une composition antibiotique, d'une combinaison ou d'un kit selon l'invention agissent en « synergie », cela signifie que ladite composition antibiotique ou combinaison ou ledit kit selon l'invention peut produire un effet prophylactique ou thérapeutique supérieur à la somme des effets individuels de chacun des deux composés de ladite composition antibiotique ou de ladite combinaison ou dudit kit.
Le terme « véhicule » désigne tout support (c'est-à-dire tout ce qui peut transporter au moins un principe actif) qui n'interfère pas avec l'efficacité de l'activité biologique des substances actives (en particulier le ou les antibiotique(s) et le ou les formulation(s) d'huile(s) essentielle(s)). De nombreux véhicules sont connus dans l'état de la technique et leur formulation sous forme de composition pharmaceutique est divulguée dans "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ième édition, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Le terme « diluant » signifie un agent de dilution et inclut les diluants solubles et les diluants insolubles. On utilise généralement un diluant insoluble quand le principe actif est soluble et un diluant soluble quand le principe actif est insoluble. Un principe actif « insoluble » peut être totalement insoluble en milieu aqueux ou avoir une solubilité limitée (c'est à dire une solubilité inférieure à 10mg/ml dans 250 ml d'eau à un pH de 1.0 à 7.5) en milieu aqueux.
Une substance ou une combinaison de substances est dite
« pharmaceutiquement acceptable » lorsqu'elle est appropriée pour une administration à un être vivant (par exemple un humain ou, plus généralement, à un mammifère) à des fins thérapeutiques ou prophylactiques. Elle est donc préférentiellement non toxique pour l'hôte auquel elle est administrée.
Les termes « administration » et « administrer » tels qu'utilisés dans la présente demande incluent toute administration, quelle que soit la voie d'administration choisie. Ils peuvent notamment signifier respectivement « application » et « appliquer », en particulier dans le cas d'une administration locale.
Une « concentration sub-inhibitrice » est une concentration inférieure à la concentration inhibitrice minimale. La concentration inhibitrice minimale (CMI) caractérise l'effet bactériostatique d'un antibiotique ; la CMI d'un antibiotique pour une souche bactérienne donnée est définie comme la concentration la plus faible qui inhibe complètement la croissance de ladite souche dans des conditions standardisées in vitro, par exemple après 18 heures de culture à 37°C. La CMI peut être déterminée en milieu liquide ou en milieu solide.
Une « infection bactérienne » au sens de la présente invention désigne une infection provoquée par une souche bactérienne telle que définie dans le présente demande et inclut aussi bien les phases les plus précoces de la contamination bactérienne, en particulier la colonisation de l'hôte (par exemple un mammifère, en particulier un humain) par ladite souche bactérienne, que les phases les plus tardives, notamment les pathologies diverses qui sont la conséquence de la colonisation par ladite souche bactérienne ; une fois qu'une souche bactérienne a colonisé un hôte ou un tissu de l'hôte, sa prolifération a généralement pour conséquence des réactions cellulaires, tissulaires ou générales, qui se traduisent habituellement par un syndrome inflammatoire. L'expression « infection bactérienne » englobe donc tout effet néfaste, signe clinique, symptôme ou toute maladie apparaissant chez un mammifère et en
particulier chez un humain suite à la colonisation dudit mammifère ou dudit patient par une souche bactérienne.
Par « infection nosocomiale » (ou infection hospitalière), on entend une infection contractée à l'hôpital ou qui se développe à l'hôpital, c'est-à- dire qui n'était ni en incubation, ni présente lors de l'admission du patient à l'hôpital. De telles infections se développent généralement 48 heures au moins après l'admission dans un établissement de santé. Le délai d'incubation est très souvent supérieur dans le cas des infections liées à un acte invasif réalisé à l'hôpital. Ainsi, pour les infections du site opératoire, on considère comme nosocomiales les infections survenant dans les 30 jours suivant l'intervention chirurgicale ou, s'il y a mise en place d'un matériel prothétique ou d'un implant, les infections survenant dans l'année qui suit l'intervention. Selon un mode de réalisation particulier, une infection nosocomiale au sens de la présente demande est une infection nosocomiale bactérienne, c'est-à-dire une infection provoquée par des bactéries. Cependant, une infection nosocomiale peut être provoquée par d'autres microorganismes, en particulier par des mycobactéries, des champignons ou des parasites.
Le terme « prophylaxie » tel qu'utilisé dans la présente demande désigne tout degré de retardement dans le moment d'apparition de signes cliniques ou de symptômes de l'infection, ainsi que tout degré d'inhibition de la sévérité des signes cliniques ou symptômes de l'infection, y compris, mais sans limitation à, la prévention totale de ladite infection. Ceci nécessite qu'une composition antibiotique, une combinaison, un kit ou une formulation d'huiles essentielles de l'invention soit administré(e) à un mammifère (en particulier un humain) susceptible d'être colonisé par un microorganisme (par exemple une souche bactérienne) à titre préventif, c'est à dire dans le but de prévenir la colonisation par ledit microorganisme ou d'éviter l'apparition de tout signe clinique ou symptôme de l'infection. Cette administration prophylactique peut avoir lieu avant que ledit mammifère (en particulier ledit humain), ne soit exposé à un organisme
susceptible de provoquer une infection (en particulier une infection nosocomiale) chez ledit mammifère (en particulier chez ledit humain) ou au moment de l'exposition. Une telle administration prophylactique sert à empêcher, améliorer, et/ou réduire la sévérité de n'importe quelle infection subséquente.
La définition du terme «prophylaxie» ci-dessus s'applique également à l'expression « prévenir une infection ».
Le terme « traitement » au sens de la présente demande implique que les substances actives sont administrées à un mammifère et en particulier à un humain au moment de la colonisation ou après la contamination ou la suspicion de contamination d'un mammifère et, en particulier d'un humain, par un microorganisme (tel qu'une souche bactérienne) susceptible de provoquer une infection telle qu'une infection nosocomiale. Lorsqu'une composition antibiotique, une combinaison, un kit ou une formulation d'huiles essentielles de l'invention est administré(e) après la colonisation par ledit microorganisme ou après une suspicion de contamination, elle peut être administrée pendant la phase asymptomatique et/ou après l'apparition de signes cliniques ou de symptômes de l'infection. Le terme « traitement » inclut tout effet curatif (destruction du microorganisme) obtenu grâce à une composition antibiotique, une combinaison, un kit ou une formulation d'huiles essentielles de l'invention, ainsi que l'amélioration des signes cliniques ou des symptômes observés chez un mammifère, en particulier chez un humain, de même que l'amélioration de l'état dudit mammifère.
Le terme « traitement » couvre également le ralentissement, l'interruption, ainsi que l'arrêt de la progression de l'infection. Une composition antibiotique, une combinaison, un kit ou une formulation d'huiles essentielles de l'invention peut en effet également permettre de ralentir la progression d'une souche bactérienne et/ou empêcher complètement ou partiellement une infection bactérienne de s'étendre aux
tissus environnants et au-delà.
Enfin, le terme « traitement » inclut également l'inhibition, l'atténuation ou la prévention des conséquences néfastes de l'infection telles que les dommages cellulaire ou physiologiques provoqués par les toxines produites par certaines souches bactériennes au niveau des tissus infectés ou avoisinants.
Ainsi, le terme « traitement » s'applique au point d'infection principal et/ou au(x) point(s) d'infection secondaire(s), de même qu'aux symptômes découlant de l'infection. Un « traitement » au sens de la présente demande n'exige pas nécessairement l'élimination complète de tous les signes cliniques et symptômes de l'infection bactérienne, ni même l'élimination complète de toutes les bactéries ou l'inhibition totale de la croissance de ces bactéries.
La définition du terme « traitement » s'applique également à l'expression « traiter une infection ».
L'expression « souche bactérienne » ou « souche de bactéries » telle qu'utilisée dans la présente demande désigne toute souche de bactéries capable de provoquer une infection et, en particulier, toute souche de bactéries potentiellement pathogène pour un mammifère et plus particulièrement pour un être humain. Il peut notamment s'agir de bactéries commensales ou de bactéries saprophytes. L'expression « souches bactériennes » englobe ici les souches de bactéries gram positif et les souches de bactéries gram négatif. Les « souches bactériennes » selon la présente demande incluent les souches dites « sensibles », « intermédiaires » ou « résistantes » à un antibiotique donné, ainsi que les souches « multirésistantes aux antibiotiques » ou « pan résistantes ».
La susceptibilité d'une souche bactérienne donnée à un ou plusieurs antibiotiques supposé(s) ou connu(s) peut être notamment déterminée in vitro en réalisant un antibiogramme. Le principe consiste à placer une culture de bactéries en présence du ou des antibiotiques (par exemple en plaçant plusieurs pastilles imbibées d'antibiotiques sur une souche
bactérienne mise en culture sur une boîte de Pétri) et à observer les conséquences sur le développement et la survie des bactéries. « Sensible » signifie qu'une bactérie ou une souche de bactéries peut être tuée ou que sa croissance peut être inhibée par l'antibiotique testé. « Intermédiaire » signifie que l'antibiotique n'est efficace que dans certaines conditions, à fortes doses, contre ladite souche bactérienne. « Résistante » signifie que l'antibiotique est inefficace contre ladite souche bactérienne. L'expression « multirésistante aux antibiotiques » (ou BMR) s'applique à une bactérie ou une souche de bactéries résistante à tous les antibiotiques testés dans au moins deux classes d'antibiotiques; suite à l'accumulation de résistances naturelles (mutations) et/ou de résistances acquises (notamment par l'acquisition de plasmides), une bactérie ou une souche de bactéries n'est plus sensible qu'à un petit nombre d'antibiotiques habituellement actifs en thérapeutique. Plus spécifique, « pan résistante » (ou « toto résistante ») signifie que la bactérie ou la souche bactérienne est résistante à tous les antibiotiques testés.
Une « éradication partielle d'une souche bactérienne», signifie que seule une partie des bactéries a été tuée dans l'hôte ou certains tissus infectés de l'hôte. L'éradication d'une souche bactérienne est considérée comme
« totale » lorsqu'il ne reste plus aucune bactérie responsable de l'infection qui soit viable dans le ou les tissus infecté(s) de l'hôte.
L'expression «potentialiser » ou « accroître un effet prophylactique ou thérapeutique d'un ou plusieurs antibiotiques» signifie que l'utilisation d'une formulation d'huile essentielle permet d'obtenir un effet prophylactique ou thérapeutique supérieur à l'effet prophylactique ou thérapeutique obtenu en utilisant le ou lesdits antibiotiques seuls ou en combinaison avec d'autres régimes médicamenteux.
L'expression « diminuer la quantité d'antibiotique utilisée » signifie que l'utilisation d'huiles essentielles permet d'utiliser une quantité d'antibiotique inférieure à la quantité d'antibiotique normalement nécessaire
pour obtenir un effet thérapeutique ou prophylactique donné (par exemple pour obtenir une réduction, une inhibition ou un ralentissement de la croissance, ou une éradication partielle ou totale d'une souche bactérienne donnée) lorsque l'antibiotique est administré seul ou en combinaison avec d'autres régimes médicamenteux ne contenant pas d'huiles essentielles. La diminution de la quantité d'antibiotique utilisée peut être plus ou moins importante ; elle est de préférence d'au moins 10%, et plus préférablement d'au moins 20 %, encore plus préférablement d'au moins 40%, voire 50% ou plus par rapport à la quantité normalement nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique ou prophylactique donné.
L'expression « méthode pour diminuer le nombre de bactéries présentes sur une surface » signifie que ladite méthode permet de réduire le nombre de bactéries présentes sur une surface par rapport au nombre de bactérie présentes sur ladite surface avant que celle-ci ne soit mise en contact avec une formulation d'huile(s) essentielle(s). Cette diminution du nombre de bactéries peut être plus ou moins importante ; elle est de préférence d'au moins 10%, et plus préférablement d'au moins 30 %, encore plus préférablement d'au moins 50%, voire 70% ou plus par rapport au nombre de bactéries initialement présentes sur ladite surface. Elle peut résulter d'une inhibition, d'une diminution ou d'un ralentissement de la croissance des bactéries ou d'une partie des bactéries et/ou de la destruction des bactéries ou d'une partie des bactéries. Dans les cas extrêmes, cette diminution peut correspondre à une éradication totale des bactéries. Le terme « surface » telle qu'utilisé dans la présente demande désigne aussi bien la surface d'un objet que la surface de la peau d'un mammifère, et en particulier d'un humain et/ou d'un mammifère non humain. Ce terme peut désigner la surface externe et/ou la surface interne d'un objet. Le terme « objet » inclut ici tout objet, en particulier tout objet faisant partie d'un équipement médical et plus partiellement tout objet hospitalier.
Ce terme désigne en particulier tout objet susceptible d'entrer en contact avec un mammifère et en particulier avec un humain.
Une « quantité thérapeutiquement efficace » de principe actif est une quantité suffisante pour obtenir effet significatif et en particulier apporter un bénéfice significatif à un mammifère et, en particulier, à un patient, dans le cadre d'une application pour la prophylaxie ou le traitement tel que défini dans la présente demande. Une telle quantité peut correspondre à une quantité efficace pour empêcher, inhiber, diminuer ou retarder la croissance d'une souche bactérienne, ou pour tuer au moins une partie des bactéries au site d'infection. Cette expression est également utilisée pour signifier une quantité efficace pour faire disparaître, réduire, ou améliorer toute infection existante provoquée par une souche bactérienne. Une quantité « thérapeutiquement efficace » est également une quantité pour laquelle les effets bénéfiques l'emportent sur un quelconque effet toxique ou néfaste de la ou des substance(s) active(s).
Comme l'illustrent les exemples ci-après, les huiles essentielles présentent un pouvoir antibactérien et l'utilisation combinée d'au moins un antibiotique et d'au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s) permet d'obtenir un effet antibactérien (bactéricide et/ou bactériostatique) supérieur à l'effet obtenu en utilisant le ou les même(s) antibiotique(s) individuellement. Ainsi, la présente invention offre de nouvelles perspectives pour la prophylaxie et/ou le traitement d'infections, en particulier d'infections bactériennes et, plus particulièrement d'infections provoquées par des souches de bactéries résistantes ou multirésistantes, contre lesquelles les antibiotiques individuellement ou en combinaison avec d'autres régimes médicamenteux sont seulement faiblement efficaces, voire inefficaces. L'utilisation d'huiles essentielles, en particulier, l'utilisation d'une composition antibiotique, d'une combinaison, d'un kit ou d'une formulation d'huiles essentielles de l'invention, peut donc permettre d'améliorer, de potentialiser un traitement antibiotique classique, en particulier un traitement antibiotique peu efficace contre une infection
nosocomiale.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne une composition antibiotique comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en : (i) au moins un antibiotique et (ii) au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s).
Sauf indication contraire, chaque mode de réalisation indiqué dans cette demande s'applique indépendamment et/ou en combinaison avec les autres modes de réalisation décrits.
Les antibiotiques utilisables en thérapeutique et, par conséquent, utilisables dans la présente invention et, en particulier, dans la composition antibiotique, la combinaison (voir ci-après), ou le kit (voir ci-après) de l'invention, sont très nombreux et sont regroupés par familles en fonction de leur spectre d'action, de leur structure chimique, ainsi qu'en fonction de leur mode d'action sur les bactéries. Selon un mode de réalisation particulier, l'antibiotique ou au moins un des antibiotique(s) utilisé(s) est choisi parmi :
(i) les antibiotiques agissant sur la paroi bactérienne, en particulier, interférant avec la synthèse de peptidoglycane,
(ii) les antibiotiques agissant sur les membranes des cellules (membrane externe et/ou membrane cytoplasmique),
(iii) les antibiotiques agissant sur la synthèse des protéines, en particulier sur le ribosome bactérien,
(iv) les antibiotiques bloquant la synthèse de I1ARN messager,
(v) les antibiotiques agissant sur I1ADN (coupure des brins d'ADN et déroulement de l'ADN ou inhibition de la réplication d'ADN),
(vi) les antibiotiques agissant par inhibition compétitive, en particulier un antibiotique interférant avec le métabolisme des folates,
(vii) un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et
(viii) une de leurs combinaisons. A titre d'exemple, les antibiotiques agissant sur la paroi bactérienne peuvent être choisi parmi (i) la fosfomycine (ou phosphomycine), (ii) un
antibiotique de la famille des glycopeptides, tel que la vancomycine, la téicoplanine (ou téichoplanine), la ristocétine, ou l'avoparcine, ou (iii) un antibiotique de la famille des bêta-lactamines. La famille des bêta- lactamines est notamment représentée par (i) les pénames, en particulier le groupe G de la pénicilline G, le groupe M des pénicillines antistaphylococciques, le groupe A de l'amino-benzylpénicilline (ampicilline), le groupe des acyl-uréido-pénicillines, le groupe des amidino- pénicillines et le groupe des inhibiteurs des bétalactamases, (ii) les pénemes et les carbapénèmes, tels que le méropénèm (ou méropénem) et l'imipénème, (iii) les céphemes, en particulier les céphalosporines de 1ιere,
2eme et 3ιeme génération, et (iv) les monobactames. Les bêta-lactamines ont pour cibles des protéines présentes sur la face externe de la membrane cytoplasmiques et dénommées protéines liant la pénicilline (PLP).
A titre d'exemple également, les antibiotiques agissant sur les membranes des cellules peuvent être choisi parmi la famille des polymyxines, la famille des gramicidines, et la tyrocidine.
Encore à titre d'exemple, les antibiotiques agissant sur le ribosome bactérien, peuvent être choisi parmi l'acide fusidique, la famille des aminosides, la famille des phénicolés, la famille des tétracyclines, la famille des oxazolidinones et le groupe des macrolides, lincosamides et synergistines (ou streptogramines).
Quant aux antibiotiques bloquant la synthèse de I1ARN messager, ils incluent notamment la famille des rifamycines, représentée par la rifamycine SV et la rifampicine. Les rifamycines se fixent sur la sous unité b de I1ARN polymérase et empêchent l'initiation de la synthèse des ARNm.
Toujours à titre d'exemple les antibiotiques agissant sur I1ADN peuvent être choisi parmi la famille des quinolones, la famille des fluoroquinolones, et les produits nitrés tels que les oxyquinoléines, les nitrofuranes ou les nitro-imidazolés. Enfin, les antibiotiques interférant avec le métabolisme des folates incluent la famille des sulfamides et le triméthoprime.
Selon un mode de réalisation particulier, l'antibiotique ou au moins un desdits antibiotique(s) est choisi parmi le méropénèm, la rifampicine et la tigecycline.
Selon un mode de réalisation particulier, l'antibiotique ou un desdits antibiotique(s) est le méropénèm ou la rifampicine.
Des exemples d'huiles essentielles utilisées dans l'invention sont les huiles essentielles de: Ravensara anisata, Havozo, Ecorces, Eugenia caryophyllata, Griffes de Girofle, Anis Vert, Aspic, Basilic, Bergamote, Bigarade Petitgrain, Bois de Rosé, Bouleau, Cade, Cajeput (ou Cajuput), Camphre, Cannelier, Cannelle, Cèdre, Citron, Citronnelle, Coriandre,
Cumin, Cyprès, Eucalyptus, Gaiac, Genièvre, Géranium Bourbon, Gingembre, Girofle, Giroflier Feuilles, Hysope, Laurier Noble, Lavande, Lavandin, Lemongrass, Limette, Mandarine, Marjolaine, Melaleuca, Menthe Poivrée, Noix de muscade, Myrrhe, Myrte, Neroli, Niaouli, Oignon, Oliban, Orange, Oranger, Origan, Palmarosa, Pamplemousse, Patchouli, Pin,
Ravensare, Romarin, Bois de Santal, Sarriette, Sassafras, Sauge, Serpolet, Souci, Térébenthine, Thuya, Thym, Verveine, Vetivier, Wintergreen/Gaultherie, Ylang-Ylang.
Une formulation d'huile(s) essentielle(s) de l'invention, en particulier la formulation ou au moins une des formulations utilisée(s) dans la composition antibiotique, la combinaison ou le kit de l'invention, peut comprendre, consister essentiellement en, ou consister en au moins une huile essentielle choisie parmi : l'huile essentielle d'origan, l'huile essentielle de thym, l'huile essentielle de clou de girofle, l'huile essentielle de feuille de girofle, l'huile essentielle de sarriette, l'huile essentielle de ravintsara, l'huile essentielle de laurier feuille, l'huile essentielle de pin sylvestre, l'huile essentielle d'eucalyptus, l'huile essentielle de cajeput, l'huile essentielle de cannelle, l'huile essentielle de lavande, l'huile essentielle de Melaleuca (ou huile de théier), en particulier l'huile essentielle de Melaleuca à feuilles alternes, et une huile essentielle d'agrumes, en particulier l'huile essentielle d'orange.
Selon un mode de réalisation particulier, une des huiles essentielles de ladite formulation ou d'au moins une desdites formulations d'huiles essentielles est de l'huile essentielle d'origan, en particulier de l'huile essentielle d'origan à haute teneur en carvacrol, ayant un large spectre d'activité sur les bactéries gram positif et gram négatif. Une liste non exhaustive d'huiles essentielles d'origan est la suivante : Corydothymus capitatus, Origanum vulgare, Origanum compactum, Origanum creticum, Origanum dictamnus, Origanum, heracleoticum, Origanum hirsutum, Origanum marjorana, Origanum smymeum, Origanum syriacum. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, ladite huile essentielle d'origan est de l'huile essentielle d'origan d'Espagne. Celle-ci contient de préférence au moins 50%, plus préférablement au moins 55% et encore plus préférablement au moins 60 % de carvacrol.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, ladite huile essentielle d'origan est de l'huile essentielle d'origan du Maroc. Celle-ci contient de préférence au moins 20%, plus préférablement au moins 25% et encore plus préférablement au moins 30% de carvacrol.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, ladite huile essentielle d'origan est présente dans une formulation d'huiles essentielles à une concentration allant d'environ 5 à environ 40% (en poids par poids), en particulier d'environ 9 à environ 30 % (en poids par poids), par exemple environ 9 à environ 20% (en poids par poids) ou environ 20 à environ 30% (en poids par poids).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend de l'huile essentielle de thym, en particulier de thym rouge, et de préférence de thym rouge d'Espagne (Thymus vulgaria). Celle-ci contient de préférence au moins 30%, plus préférablement au moins 40% et encore plus préférablement au moins 45% de thymol. Ladite huile essentielle de thym peut être présente dans ladite formulation à une concentration allant d'environ 1 à environ 25 % (en poids par poids), par exemple environ 3 à
environ 14% ou environ 5 à environ 10% (en poids par poids).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend de l'huile essentielle de girofle, en particulier de l'huile essentielle de clou de girofle (par exemple de Madagascar) et/ou de l'huile essentielle de feuilles de girofle (par exemple de Madagascar). Ladite huile essentielle de clou ou de feuilles de girofle contient de préférence au moins 60%, plus préférablement au moins 70% et encore plus préférablement au moins 80% d'eugénol. L'huile essentielle de clou de girofle peut être présente dans ladite formulation à une concentration allant d'environ 10 à environ 30 %
(en poids par poids), par exemple environ 13 à environ 24% (en poids par poids). L'huile essentielle de feuilles de girofle peut être présente dans ladite formulation à une concentration allant d'environ 60 à environ 85 % (en poids par poids), par exemple environ 65 à environ 76% (en poids par poids).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend de l'huile essentielle de sarriette, en particulier de sarriette d'Albanie. Ladite huile essentielle contient de préférence au moins 15%, plus préférablement au moins 20% et encore plus préférablement au moins 25% de thymol. Cette huile essentielle de sarriette peut être présente dans ladite formulation à une concentration allant d'environ 1 à environ 20 % (en poids par poids), par exemple environ 1 à environ 12% (en poids par poids).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend de l'huile essentielle de ravintsara, en particulier de ravintsara de Madagascar. Ladite huile essentielle contient de préférence au moins 40%, plus préférablement au moins 50% et encore plus préférablement au moins 55% d'eucalyptol. Cette huile essentielle de ravintsara peut être présente dans ladite formulation à une concentration allant d'environ 1 à environ 20 % (en poids par poids), par exemple environ 4 à environ 15% (en poids par
poids).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend de l'huile essentielle de laurier feuille (Laurus nobilis), par exemple de laurier feuille de Croatie. Ladite huile essentielle contient de préférence au moins 30%, plus préférablement au moins 40% et encore plus préférablement au moins 45% de cineole-1 ,8. Cette huile essentielle de laurier feuille peut être présente dans ladite formulation à une concentration allant d'environ 1 à environ 20 % (en poids par poids), par exemple environ 4 à environ 15% (en poids par poids).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend de l'huile essentielle de pin, en particulier de pin sylvestre, par exemple de pin sylvestre d'Autriche. Ladite huile essentielle contient de préférence au moins 50%, plus préférablement au moins 55% et encore plus préférablement au moins 60% d'alpha pinène. Cette huile essentielle de pin peut être présente dans ladite formulation à une concentration allant d'environ 1 à environ 20 % (en poids par poids), par exemple environ 1 à environ 12% (en poids par poids). Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend de l'huile essentielle de cajeput, en particulier de cajeput vert. Ladite huile essentielle contient de préférence au moins 50%, plus préférablement au moins 55% et encore plus préférablement au moins 60% de cineole-1 ,8. Cette huile essentielle de cajeput peut être présente dans ladite formulation à une concentration allant d'environ 1 à environ 20 % (en poids par poids), par exemple environ 1 à environ 12% (en poids par poids).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend de l'huile essentielle de cannelle, en particulier de cannelle de Chine {cassia). Ladite huile essentielle contient de préférence au moins 60%, plus préférablement
au moins 70% et encore plus préférablement au moins 75% de trans cinnamaldéhyde. Cette huile essentielle de cannelle peut être présente dans ladite formulation à une concentration allant d'environ 1 à environ 30 % (en poids par poids), par exemple environ 9 à environ 20% (en poids par poids).
Selon un mode de réalisation particulier, ladite ou au moins une desdites formulation(s) d'huiles essentielles comprend, consiste essentiellement en, ou consiste en plusieurs huiles essentielles. Ladite formulation peut être obtenue en ajoutant successivement les différentes huiles essentielles et en les mélangeant à température ambiante, puis stockée à l'abri de la lumière.
Par exemple, ladite ou une desdites formulation(s) peut comprendre ou consister en les huiles essentielles suivantes :
(i) de l'huile essentielle d'origan (en particulier, d'origan d'Espagne), de l'huile essentielle de thym (en particulier, de thym rouge), de l'huile essentielle de clou de girofle, de l'huile essentielle de sarriette, de l'huile essentielle de ravintsara, de l'huile essentielle de laurier feuille, de l'huile essentielle de pin sylvestre, et de l'huile essentielle de cajeput (en particulier, de cajeput vert), ou (ii) de l'huile essentielle d'origan (en particulier d'origan du Maroc), de l'huile essentielle de feuilles de girofle et de l'huile essentielle de cannelle.
A titre d'exemple également, ces huiles essentielles peuvent être apportées dans des concentrations allant (i) de 20 à 30% (en poids par poids) d'huile essentielle d'origan (en particulier, d'origan d'Espagne), de 3 à 14% (en poids par poids) d'huile essentielle de thym (en particulier, de thym rouge), de 13 à 24 % (en poids par poids) d'huile essentielle de clou de girofle, de 1 à 12% (en poids par poids) d'huile essentielle de sarriette, de 4 à 15% (en poids par poids) d'huile essentielle de ravintsara, de 4 à 15% (en poids par poids) d'huile essentielle de laurier feuille, de 1 à 12%
(en poids par poids) d'huile essentielle de pin sylvestre et de 1 à 12% (en
poids par poids) d'huile essentielle de cajeput (en particulier, de cajeput vert), ou (ii) de 9 à 20% (en poids par poids) d'huile essentielle d'origan (en particulier d'origan du Maroc), de 65 à 76% (en poids par poids) d'huile essentielle de feuilles de girofle et de 9 à 20% (en poids par poids) d'huile essentielle de cannelle.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend, consiste essentiellement en ou consiste en:
- environ 25% (en poids par poids) d'huile essentielle d'origan, en particulier d'origan d'Espagne ; et/ou
- environ 9%, par exemple 8,75 % (en poids par poids), d'huile essentielle de thym rouge, en particulier de thym rouge d'Espagne (Thymus vulgaria) ; et/ou
- environ 19%, par exemple 18,75% (en poids par poids), d'huile essentielle de clou de girofle, en particulier de clou de girofle de
Madagascar (Eugenia caryophyllata) ; et/ou
- environ 6%, par exemple 6,25 % (en poids par poids), d'huile essentielle de sarriette, en particulier de sarriette d'Albanie ; et/ou
- environ 9%, par exemple 9,38% (en poids par poids), d'huile essentielle de ravintsara, en particulier de ravintsara de Madagascar ; et/ou
- environ 9%, par exemple 9,38% (en poids par poids), d'huile essentielle de laurier feuille, en particulier de laurier feuille de Croatie ; et/ou
- environ 6%, par exemple 6,25% (en poids par poids), d'huile essentielle de pin, en particulier de pin sylvestre (par exemple d'Autriche) ; et/ou
- environ 6%, par exemple 6,25% (en poids par poids), d'huile essentielle de cajeput, en particulier de cajeput vert.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation, ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend, consiste essentiellement en ou consiste en:
- environ 15%, par exemple 14,7% (en poids par poids), d'huile essentielle d'origan, en particulier d'origan du Maroc ; et/ou
- environ 71%, par exemple 70,6% (en poids par poids), d'huile essentielle de feuilles de girofle, en particulier de feuilles de girofle de Madagascar ; et/ou
- environ 15%, par exemple 14,7% (en poids par poids), d'huile essentielle de cannelle, en particulier de cannelle de Chine (cassia).
Plus précisément, ladite formulation ou au moins une desdites formulation(s) d'huiles essentielles peut comprendre, consister essentiellement en ou consister en l'une des deux formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2 suivantes : formulation MAT POWER :
- huile essentielle d'origan d'Espagne à 63,09% de carvacrol : 25 parts en grammes ; - huile essentielle de thym rouge d'Espagne (Thymus vulgaria) à 47,37% de thymol : 8,75 parts en grammes ;
- huile essentielle de clou de girofle de Madagascar (Eugenia caryophyllata) à 85,19% d'eugénol : 18,75 parts en grammes ;
- huile essentielle de sarriette d'Albanie à 27,68% de thymol : 6,25 parts en grammes ;
- huile essentielle de ravintsara de Madagascar à 55,26% d'eucalyptol: 9,38 parts en grammes ;
- huile essentielle de laurier feuille de Croatie {Laurus nobilis) à 48.56% de cineole-1 ,8 : 9,38 parts en grammes ; - huile essentielle de pin sylvestre d'Autriche à 64,84% d'alpha pinène :
6,25 parts en grammes ; et
- huile essentielle de cajeput vert à 62,11% de cineole-1 ,8 : 6,25 parts en grammes ; formulation MAT POWER R2 : - huile essentielle d'origan du Maroc à 33,20% de carvacrol : 14,7 parts en grammes ;
- huile essentielle de feuilles de girofle de Madagascar à 82,57% d'eugénol : 70,6 parts en grammes ; et
- huile essentielle de cannelle (cassia) de Chine à 77,57% de trans cinnamaldéhyde :14,7 parts en grammes. Une variante consiste à isomériser l'eugénol contenu dans les huiles essentielles ou dans une des huiles essentielles utilisées dans le cadre de la présente invention, en particulier l'eugénol contenu dans l'huile essentielle de feuilles de girofle. Cette isomérisation de l'eugénol permet d'augmenter l'activité antibactérienne de l'huile essentielle. Elle permet de modifier la répartition des électrons sur le cycle aromatique et la partie allylique en para. Il y a alors conjugaison des doubles liaisons et potentialisation de la fonction organique fonction phénol en terme d'activité. L'isomérisation peut se faire dans un réacteur, en présence d'une solution de KOH, à 1800C. En outre, compte tenu de la mauvaise tenue des huiles essentielles à haute température, la réaction s'effectue généralement sous vide, sous une pression ramenée à 30 mbar, à 400C, durant une heure.
Lorsque ladite formulation ou une desdites formulations d'huile(s) essentielle(s) contient de l'huile essentielle de feuilles de girofle et/ou de l'huile essentielle de clou de girofle, en particulier, dans le cas des formulations MAT POWER et MAT POWER R2 indiquées ci-dessus, selon un mode de réalisation particulier, l'eugénol contenu dans l'huile essentielle de feuilles de girofle et/ou dans l'huile essentielle de clou de girofle est isomérisé. Une telle modification électronique permet d'obtenir une activité antibactérienne s'approchant ou égalant les activité antibactériennes d'une huile essentielle d'origan contenant du carvacrol.
Alternativement, l'eugénol contenu dans les huiles essentielles ou dans une des huiles essentielles utilisées dans le cadre de la présente invention peut ne pas être isomérisé.
En outre, selon un mode de réalisation particulier, ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) est (sont) capable(s) d'agir en synergie entre elles et/ou d'agir en synergie avec ledit ou lesdits
antibiotique(s).
Dans la mesure ou les formulations d'huile(s) essentielle(s) peuvent potentialiser l'effet du ou des antibiotiques, voire agir en synergie avec le ou les antibiotique(s), l'utilisation de formulations d'huile(s) essentielle(s) peut également permettre de diminuer les doses d'antibiotiques utilisées, tout en augmentant les activités bactériennes.
Les exemples de la présente demande démontrent en effet que l'utilisation combinée d'au moins un antibiotique et d'au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s) peut permettre d'utiliser des concentrations en antibiotique(s) et en formulation d'huile(s) essentielle(s) inférieures aux concentrations normalement utilisées lorsque ces composés sont utilisés seuls pour lutter contre une infection bactérienne.
Il n'est en effet pas nécessaire d'utiliser les formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) de l'invention sous forme concentrée ; ces formulations peuvent être administrées ou appliquées à un patient ou un mammifère sous forme diluée ; ces formulations sont de préférence utilisées à une concentration comprise entre environ 0.05% et environ 0.50%, plus préférablement entre environ 0.10% et environ 0.40%, et plus préférablement encore entre environ 0.10% et environ 0.30%, par exemple à une concentration d'environ 0.10%, environ 0.15%, environ 0.20% ou environ 0.30%. Ces formulations peuvent être diluées dans de l'eau distillée, dans du DMSO, dans un ou plusieurs alcool(s), dans une ou plusieurs huile(s) végétale(s) ou dans tout autre(s) diluant(s) pharmaceutiquement acceptable(s). Lorsqu'elle sont destinées à être administrées par injection, ces formulations peuvent être diluées dans des huiles végétales ou, dans le cas d'une micronisation, par exemple nanométrique, dans de l'eau émulsionnée.
De même, lorsque l'antibiotique est associé à une formulation d'huile(s) essentielle(s), l'emploi de concentrations sub-inhibitrices d'antibiotique(s) est suffisant pour obtenir un effet antibactérien (effet bactériostatique et/ou bactéricide) de même intensité, voire d'intensité
supérieure, à l'effet obtenu en utilisant l'antibiotique seul. Aussi, l'utilisation de formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) pourrait-il permettre de réduire les effets secondaires néfastes qui accompagnent habituellement l'administration de certains antibiotiques et également de raccourcir la durée des traitements antibiotiques et de réduire les durées d'hospitalisation.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, la concentration dudit ou desdits antibiotique(s) et/ou de ladite ou desdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) utilisée dans la composition antibiotique, la combinaison, ou le kit selon l'invention est une concentration sub- inhibitrice. Bien entendu, on peut également utiliser une concentration d'antibiotique et/ou de formulation d'huile(s) essentielle(s) égale ou supérieure à la CMI.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut être formulée de façon à faciliter son administration et en particulier, peut être formulée avec un ou plusieurs véhicule(s) ou diluant(s) ou une de leurs combinaisons. Dans le cas d'une administration injectable, on peut notamment choisir une formulation dans une solution aqueuse, non aqueuse ou isotonique. Selon un mode de réalisation préféré, les véhicule(s) ou diluant(s) ou leurs combinaisons utilisés dans l'invention sont des substances ou une combinaison de substances pharmaceutiquement acceptables.
Les véhicules utilisés peuvent être, par exemple, de l'eau, une solution saline, de l'albumine sérique, une solution Ringer, le polyéthylène glycol, des solvants miscibles dans l'eau, des sucres, des lieurs, des excipients, des pigments, des huiles végétales ou minérales, des polymères solubles dans l'eau, des agents tensioactifs, des agents épaississants ou gélifiants, des agents cosmétiques, des agents de solubilisation, des agents stabilisation, des agents conservateurs, des agents alcalinisants ou acidifiants ou une de leurs combinaisons.
Le diluant utilisé dans la présente invention peut être soluble ou
insoluble. Des exemples de diluant insoluble incluent la cellulose microcristalline, la cellulose microcristalline silicifiée, l'hydroxyméthylcellulose, le phosphate de dicalcium, le carbonate de calcium, le sulfate de calcium, le carbonate de magnésium, le phosphate de tricalcium, etc. Des exemples de diluants solubles incluent le mannitol, le glucose, le sorbitol, le maltose, les dextrates, les dextrines, le dextrose, etc.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la composition antibiotique de l'invention, les constituants du kit de l'invention (voir ci- après), la combinaison de l'invention ou ses constituants (voir ci-après) et les formulations d'huiles essentielles selon l'invention (voir ci-après) se présentent sous forme sèche, solide (en particulier cachet, poudre, gélule, pilule, granule, suppositoire, comprimé, et plus précisément comprimé à libération accélérée, comprimé gastrorésistants ou comprimé à libération prolongée), gélatineuse (en particulier gel, pommade, crème ou ovule), liquide (en particulier sirop, solution injectable, infusible ou buvable ou collyre), sous forme d'un aérosol (spray, vapeur ou gaz) ou sous la forme d'un patch. Ces composés, en particulier les formulations d'huiles essentielles, peuvent notamment être formulés pour une administration sous la forme d'un complément alimentaire. Selon un mode de réalisation particulier, ces composés peuvent se présenter sous la forme de doses sous forme sèche (poudre, lyophilisât, etc.) à reconstituer au moment de l'utilisation en utilisant un diluant approprié.
Par ailleurs, la composition antibiotique de l'invention, ainsi que les constituants du kit de l'invention, la combinaison de l'invention ou ses constituants et les formulations d'huiles essentielles de l'invention peuvent être conditionnés pour une administration sous la forme d'une dose unique (monodose) ou multiple (multidose). Afin d'augmenter les effets du traitement, il est en effet envisageable de procéder à une administration sous la forme de plusieurs administrations successives, répétées à une ou plusieurs occasions, après un intervalle de temps particulier. On peut, par
exemple, procéder à plusieurs administrations par jour ou par semaine.
Les voies d'administration et les posologies varient en fonction d'une variété de paramètres, par exemple en fonction de l'état du patient, du type d'infection et de la sévérité de l'infection à traiter ou de l'antibiotique et des huiles essentielles utilisés.
Suivant leur forme galénique, la composition antibiotique de l'invention, ainsi que les constituants du kit de l'invention, la combinaison de l'invention ou ses constituants et les formulations d'huiles essentielles selon l'invention peuvent être administrés par voie entérale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), transcutanée (ou transdermique ou percutanée), cutané, orale, mucosale, en particulier transmuqueuse-buccale, nasale, ophtalmique, otologique (dans l'oreille), vaginale, rectale, ou encore les voies intragastrique, intracardiaque, intrapéritonéale, intrapulmonaire ou intratrachéale. Selon un autre aspect, la présente invention concerne également une combinaison comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en : (i) au moins un antibiotique, en particulier un antibactérien et
(ii) au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s), dans laquelle les composés (i) et (ii) sont sous forme juxtaposée (« kit-of- parts »).
Les composés (i) et (ii) de ladite combinaison sont tels que définis ci- dessus.
Les composés (i) et (ii) de la combinaison de l'invention peuvent être appliqués au corps humain ou, plus généralement au corps d'un mammifère, simultanément, séparément ou de manière étalée dans le temps, dans le cadre d'un traitement antibiotique, en particulier dans le cadre d'un traitement anti-microbien.
Ainsi, selon un premier mode de réalisation, ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) et ledit ou lesdits antibiotique(s) de ladite combinaison sont présents dans une même composition pharmaceutique. Ces composés ne sont cependant pas nécessairement
mis en œuvre sous la forme d'un mélange; il peut être avantageux de les utiliser séparément, et en particulier séparément dans le temps.
Par conséquent, selon un second mode de réalisation, ledit ou lesdits antibiotique(s) et ladite ou desdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) de ladite combinaison sont présents dans deux compositions distinctes. Ladite combinaison correspond alors à une présentation de l'antibiotique d'une part et de la formulation d'huile(s) essentielle(s) d'autre part, dans des compositions ou formulations distinctes, mais qui sont présentées comme associées pour une utilisation combinée. L'antibiotique n'étant pas mélangé avec les huiles essentielles, il n'est pas modifié chimiquement, et est, par conséquent administré tel que décrit dans l'autorisation de mise sur le marche (AMM) couvrant cet antibiotique.
Lorsque ledit ou lesdits antibiotique(s) et ladite ou desdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) sont présents dans deux compositions distinctes, ils peuvent alors être formulés pour une administration simultanée dans le temps et/ou pour une administration séquentielle. Il est possible en effet que certains constituants de ladite combinaison n'exercent pas nécessairement simultanément ou immédiatement leur activité commune. Dans le cas ou ils sont administrés séquentiellement dans le temps, l'ordre d'administration n'a pas d'importance, l'administration dudit ou desdits antibiotique(s) pouvant précéder ou suivre l'administration de ladite ou desdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s). Selon un mode de réalisation particulier, l'antibiotique ou au moins un des antibiotiques est administré avant d'administrer la formulation d'huiles essentielles ou au moins une des formulations d'huiles essentielles. Alternativement, la formulation d'huiles essentielles ou au moins une des formulations d'huiles essentielles peut être administrée avant d'administrer l'antibiotique ou au moins un des antibiotiques. En outre, selon un mode de réalisation particulier, les composés (i) et (ii) sont formulés pour une administration à une ou plusieurs heures
d'intervalle, de préférence à 1 , 2, 3 ou 4 heure(s) d'intervalle, plus préférablement à 1 ou 2 heures d'intervalle, plus préférablement encore à 1 heure d'intervalle.
Le ou les antibiotique(s) et/ou la ou les formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) de la combinaison selon l'invention, qu'il soient administrés sous forme d'un mélange ou de compositions ou formulations séparées, peuvent être formulés avec un ou plusieurs véhicule(s) ou diluant(s) tels que définis ci-dessus ou une de leurs combinaisons.
Par ailleurs, lorsqu'ils sont utilisés sous la forme de formulations distinctes, ledit ou lesdits antibiotique(s) et ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) peuvent être administrés par les mêmes voies d'administration ou, au contraire, par des voies d'administrations distinctes.
Les voies d'administration envisageables sont celles décrites ci-dessus.
Par exemple, on peut administrer ledit, lesdits ou un desdits antibiotique(s) par injection, par exemple par voie intraveineuse et ladite ou une desdites ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) par une autre voie, par exemple par voie topique ou par voie orale, en particulier sous la forme d'une solution buvable.
La présente invention concerne également un kit comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en :
(i) au moins un antibiotique, en particulier un antibactérien et
(ii) au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s).
Les composés (i) et (ii) dudit kit sont tels que définis ci-dessus.
Les composés (i) et (ii) du kit de l'invention peuvent être formulés pour une administration simultanée dans le temps et/ou pour une administration séquentielle à un mammifère et en particulier à un humain.
Dans le cas ou les composés (i) et (ii) sont administrés séquentiellement dans le temps, l'ordre d'administration n'a pas d'importance, l'administration dudit ou desdits antibiotique(s) pouvant précéder ou suivre l'administration de ladite ou desdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s). En outre, selon un mode de réalisation particulier,
lesdits composés sont formulés pour une administration à une ou plusieurs heures d'intervalle, de préférence à 1 , 2, 3 ou 4 heure(s) d'intervalle, plus préférablement à 1 ou 2 heures d'intervalle, plus préférablement encore à 1 heure d'intervalle. Les composés (i) et (ii) dudit kit peuvent être formulés avec un ou plusieurs véhicule(s) ou diluant(s) tels que définis ci-dessus ou une de leurs combinaisons.
Par ailleurs, les composés (i) et (ii) dudit kit peuvent être administrés par les mêmes voies d'administration ou, au contraire, par des voies d'administrations distinctes. Les voies d'administration envisageables sont celles décrites ci-dessus. Par exemple, on peut administrer ledit, lesdits ou un desdits antibiotique(s) par voie intraveineuse et ladite ou une desdites ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) par voie topique ou par voie orale, en particulier sous la forme d'une solution buvable. Selon un autre aspect, la présente invention concerne également une composition comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en : (i) au moins un antibiotique et
(ii) au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s). Les composés (i) et (ii) de ladite composition sont tels que définis dans la présente demande.
Ladite composition peut comprendre en outre un ou plusieurs véhicule(s) ou diluant(s) ou une de leurs combinaisons.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne également une formulation d'huiles essentielles comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en au moins une huile essentielle choisie parmi : l'huile essentielle d'origan, l'huile essentielle de thym, l'huile essentielle de clou de girofle, l'huile essentielle de feuille de girofle, l'huile essentielle de sarriette, l'huile essentielle de ravintsara, l'huile essentielle de laurier noble, l'huile essentielle de pin sylvestre, l'huile essentielle d'eucalyptus, l'huile essentielle de cajeput et l'huile essentielle de cannelle.
Ces différentes huiles essentielles peuvent être notamment telles
que définies dans la présente demande. Elles peuvent être présentes dans ladite formulation d'huiles essentielles à des concentrations telles qu'indiquées précédemment.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, ladite formulation d'huiles essentielles comprend, consiste essentiellement en, ou consiste en les huiles essentielle suivantes :
- environ 5 à environ 40% (en poids par poids) d'huile d'origan, en particulier d'origan d'Espagne et/ou du Maroc; et/ou
- environ 1 à environ 25 % (en poids par poids) d'huile essentielle de thym, en particulier de thym rouge; et/ou
- environ 10 à environ 30 % (en poids par poids) d'huile essentielle de clou de girofle; et/ou
- environ 60 à environ 85 % (en poids par poids) d'huile essentielle de feuilles de girofle; et/ou - environ 1 à environ 20 % (en poids par poids), d'huile essentielle de sarriette; et/ou
- environ 1 à environ 20 % (en poids par poids) d'huile essentielle de ravintsara, en particulier de ravintsara de Madagascar ; et/ou
- environ 1 à environ 20 % (en poids par poids) d'huile essentielle de laurier feuille {Laurus nobilis) et/ou
- environ 1 à environ 20 % (en poids par poids) d'huile essentielle de pin, en particulier de pin sylvestre; et/ou
- environ 1 à environ 20 % (en poids par poids) d'huile essentielle de cajeput, en particulier de cajeput vert ; et/ou - environ 1 à environ 30 % (en poids par poids) d'huile essentielle de cannelle, en particulier de cannelle de Chine (cassia).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, ladite formulation d'huiles essentielles comprend, consiste essentiellement en, ou consiste en les huiles essentielle suivantes : (i) de l'huile essentielle d'origan, de l'huile essentielle de thym, de l'huile essentielle.de clou de girofle, de l'huile essentielle de sarriette, de
l'huile essentielle de ravintsara, de l'huile essentielle de laurier noble, de l'huile essentielle de pin sylvestre et de l'huile essentielle de cajeput (en particulier de cajeput vert) ; ou
(ii) de l'huile essentielle d'origan, de huile essentielle de feuilles de girofle et de l'huile essentielle de cannelle.
Plus précisément, ladite formulation d'huiles essentielles peut comprendre, consister essentiellement en, ou consister en les huiles essentielle suivantes :
(i) 20 à 30% (en poids par poids) d'huile essentielle d'origan (en particulier, d'origan d'Espagne), 3 à 14% (en poids par poids) d'huile essentielle de thym (en particulier, de thym rouge), 13 à 24% (en poids par poids) d'huile essentielle de clou de girofle, 1 à 12% (en poids par poids) d'huile essentielle de sarriette, 4 à 15% (en poids par poids) d'huile essentielle de ravintsara, 4 à 15% (en poids par poids) d'huile essentielle de laurier feuille, 1 à 12% (en poids par poids) d'huile essentielle de pin sylvestre et 1 à 12% (en poids par poids) d'huile essentielle de cajeput (en particulier, de cajeput vert), ou
(ii) 9 à 20% (en poids par poids) d'huile essentielle d'origan (en particulier d'origan du Maroc), 65 à 76% (en poids par poids) d'huile essentielle de feuilles de girofle et 9 à 20% (en poids par poids) d'huile essentielle de cannelle.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend, consiste essentiellement en ou consiste en: - environ 25% (en poids par poids) d'huile essentielle d'origan, en particulier d'origan d'Espagne ; et/ou
- environ 9%, par exemple 8,75 % (en poids par poids), d'huile essentielle de thym rouge, en particulier de thym rouge d'Espagne (Thymus vulgaria) ; et/ou - environ 19%, par exemple 18,75% (en poids par poids), d'huile essentielle de clou de girofle, en particulier de clou de girofle de
Madagascar (Eugenia caryophyllata) ; et/ou
- environ 6%, par exemple 6,25 % (en poids par poids), d'huile essentielle de sarriette, en particulier de sarriette d'Albanie ; et/ou
- environ 9%, par exemple 9,38% (en poids par poids), d'huile essentielle de ravintsara, en particulier de ravintsara de Madagascar ; et/ou
- environ 9%, par exemple 9,38% (en poids par poids), d'huile essentielle de laurier feuille, en particulier de laurier feuille de Croatie ; et/ou
- environ 6%, par exemple 6,25% (en poids par poids), d'huile essentielle de pin, en particulier de pin sylvestre (par exemple d'Autriche) ; et/ou
- environ 6%, par exemple 6,25% (en poids par poids), d'huile essentielle de cajeput, en particulier de cajeput vert.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la formulation ou au moins une des formulations d'huiles essentielles comprend, consiste essentiellement en ou consiste en:
- environ 15%, par exemple 14,7% (en poids par poids), d'huile essentielle d'origan, en particulier d'origan du Maroc ; et/ou
- environ 71%, par exemple 70,6% (en poids par poids), d'huile essentielle de feuilles de girofle, en particulier de feuilles de girofle de
Madagascar ; et/ou
- environ 15%, par exemple 14,7% (en poids par poids), d'huile essentielle de cannelle, en particulier de cannelle de Chine (cassia).
Plus précisément encore, ladite formulation d'huiles essentielles peut comprendre, consister essentiellement en, ou consister en l'un des deux formulation d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2 définies ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, ladite formulation d'huiles essentielles selon l'invention comprend en outre un ou plusieurs véhicule(s) ou diluant(s) tels que définis ci-dessus ou une de leurs combinaisons.
Un autre aspect de la présente invention concerne également une
composition antibiotique, une combinaison, un kit ou une formulation d'huiles essentielles selon l'invention telles que définies ci-dessus pour une utilisation comme médicament, en particulier comme antibiotique et/ou comme bactéricide et plus précisément pour la prophylaxie et/ou le traitement d'une infection bactérienne, notamment d'une infection bactérienne nosocomiale, chez un mammifère, en particulier un humain.
Ladite infection bactérienne peut être, par exemple, choisie parmi une infection des voies respiratoires (telle qu'une pneumopathie ou une pneumonie), une infection urinaire, une infection de la peau ou des tissus mous, une légionellose nosocomiale, une infection du système nerveux central, une aspergillose invasive, une méningo-encéphalite, une empyème, une infection gastro-intestinale, une complication cardiopulmonaire (telle qu'une endocardite), une bactériémie, une infection du site opératoire ou une infection généralisée (telle qu'une septicémie). A titre d'exemple, ladite infection peut avoir été provoquée par une souche bactérienne gram positif choisie parmi les familles suivantes :
- la famille des Staphylococcaceae, en particulier le genre Staphylococcus, représenté par les espèces Staphylococcus aureus (S.aureus ou staphylocoque doré) et Staphylococcus epidermidis; - la famille des Enterococcaceae, en particulier le genre Enterococcus, représenté par les espèces Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus avium et Enterococcus gallinarum;
- la famille des Clostridiaceae, en particulier le genre Clostridium, représenté par les espèces Clostridium difficile et Clostridium sp; - la famille des Streptococcaceae, en particulier le genre Streptococcus, représenté par les espèces Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, et Streptococcus pyogenes ;
- la famille des Aerococcaceae, en particulier le genre Aerococcus représenté par l'espèce Aerococcus viridans ; - la famille des Micrococcaceae, en particulier le genre Micrococcus ;
- la famille des Lactobacillaceae, en particulier le genre Lactobacillus ;
- la famille des Nocardiaceae, en particulier le genre Nocardia, représenté par les espèces Nocardia astéroïdes, Nocardia brasiliensis et Nocardia caviae ;
- la famille des Listeriaceae, en particulier le genre Listeria, représenté par l'espèce Listeria monocytogenes ;
- la famille des Corynebacteriaceae, en particulier le genre Corynebacterium ;
- la famille des Bacillaceae, en particulier le genre Bacillus, représenté par les espèces Bacillus anthracis et Bacillus cereus ; - la famille des Propionibacteriaceae, en particulier le genre
Propionibacteriυm, représenté par l'espèce Propionibacterium acnés ; et
- le genre Peptococcus.
Alternativement, et toujours à titre d'exemple, ladite infection peut avoir été provoquée par une souche bactérienne gram négatif choisie parmi les souches des familles suivantes :
- la famille des Moraxellaceae, en particulier le genre Acinetobacter, représenté par les espèces Acinetobacter baumannii et Acinetobacter calcoaceticus ;
- la famille des Legionellaceae, en particulier le genre Legionella, représenté par les espèces Legionella Pneumophila, Legionella longbeachae, Legionella bozmanii, et Legionella micdader,
- la famille des Enterobacteriaceae, en particulier le genre Enterobacter, représenté par l'espèces Enterobacter cloacae, le genre Escherichia, représenté par les espèces Escherichia coli et Escherichia hermannii, le genre Klebsiella, représenté par les espèces Klebsiella pneυmoniae et
Klebsiella oxytoca, le genre Serratia, représenté par l'espèce Serratia marcescens, le genre Citrobacter, représenté par les espèces Citrobacter freundiiet Citrobacter koseri, et les genres Salmonella, Shigella et Proteus;
- la famille Pseudomonadaceae, en particulier le genre Pseudomonas, représenté par les espèces Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa),
Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida et Pseudomonas
stutzeri ;
- la famille Alcaligenaceae, en particulier le genre Achromobacter, représenté par les espèces Achromobacter xylosoxidans et Achromobacter denitrificans; - la famille Sphingomonadaceae, en particulier le genre Sphingomonas, représenté par l'espèce Sphingomonas paυcimobilis;
- la famille Alcaligenaceae, en particulier le genre Achromobacter, représenté par les espèces Achromobacter xylosoxidans et Achromobacter denitrificans ; - la famille Sphingomonadaceae, en particulier le genre Sphingomonas, représenté par l'espèce Sphingomonas paucimobilis;
- la famille des Pasteurellaceae, en particulier le genre Haemophilus, représenté par les espèces Haemophilus influenzae et Haemophilus parainfluenzae; - la famille des Moraxellaceae, en particulier le genre Moraxella, représenté par l'espèce Moraxella catarrhalis ;
- la famille des Neisseriaceae, en particulier le genre Kingella, représenté par l'espèce Kingella kingae ;
- la famille des Pasteurellaceae, en particulier le genre Pasteurella, représenté par l'espèce Pasteurella multicida;
- la famille des Flavobacteriaceae, en particulier le genre Capnocytophaga, représenté par l'espèce Capnocytophaga canimorsus;
- la famille des Neisseriaceae, en particulier le genre Neisseria, représenté par les espèces Neisseria gonorrhoeae et Neisseria lactamica ; - le genre Campylobacter, représenté par les espèces C. jejuni, et C. coli ;
- la famille des Bacteroidaceae, en particulier le genre Bacteroides, représenté par l'espèce Bacteroides fragilis; et
- la famille des Fusobacteriaceae, en particulier le genre Fusobacterium.
Selon un mode de réalisation particulier, ladite infection est provoquée par une souche bactérienne résistante à un ou plusieurs antibiotique(s), en particulier par une souche bactérienne multirésistante
aux antibiotiques ou une souche pan résistante.
De telles souches résistantes ou multirésistantes aux antibiotiques sont généralement des souches bactériennes d'origine hospitalière (souches bactériennes cliniques), susceptibles de provoquer des infections nosocomiales.
Parmi les souches résistantes ou multirésistantes aux antibiotiques, on trouve notamment les souches suivantes : des Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM), des Enterococcaceae résistants à de multiples antibiotiques, notamment à la vancomycine, des Streptococcus pneυmoniae (pneumocoques) résistants à la pénicilline, des Clostridium difficile et des Pseudomonas aeruginosa multirésistants, des Acinetobacter baumannii résistants à la ticarcilline ou multirésistants ; des Salmonella polypharmacorésistantes, des Enterobacteriaceae productrices de bêta- lactamases à spectre étendu (BLSE) et des souches de bactéries gram négatif résistantes à une troisième génération de céphalosporines, en particulier des Enterobacteriaceae hyperproductrices de céphalosporinases.
A titre d'exemple, ladite souche peut être une souche clinique d'Acinetobacter baumannii, en particulier, la souche "SAN008", la souche "RCH", la souche "CIP 107292", la souche "12" ou la souche "CIP 7034" telles que définies ci-après (voir partie « exemples »).
Selon un mode de réalisation particulier, la composition antibiotique, la combinaison, le kit ou une formulation d'huiles essentielles selon l'invention tels que définis ci-dessus sont utilisés pour prévenir, réduire, ou inhiber la virulence d'une souche bactérienne, c'est-à-dire le caractère pathogène, la capacité d'une souche bactérienne à provoquer une infection, par exemple pour prévenir, réduire, ou inhiber la croissance, ralentir le taux de croissance d'une ou plusieurs souche(s) bactérienne(s) ou pour éradiquer une ou plusieurs souche(s) bactérienne(s) chez un mammifère, en particulier un humain. La prévention ou l'inhibition de la croissance bactérienne peut-être soit partielle, soit totale, soit partielle pour
un tissu de l'hôte et totale pour un autre tissu de l'hôte. De même, l'éradication d'une souche bactérienne peut être partielle ou totale. Ladite utilisation est alors destinée à stabiliser, voire réduire le nombre de bactéries pathogènes présentes dans l'hôte ou dans certains tissus de l'hôte, par rapport à ce qu'on observe en absence de ladite composition antibiotique, de ladite combinaison, dudit kit ou de ladite formulation d'huiles essentielles selon l'invention, en particulier lorsqu'on utilise seulement le ou les antibiotique(s); le nombre de bactéries d'une souche responsable d'une infection bactérienne est réduit de préférence d'au moins 10%, plus préférablement d'au moins 30 %, et plus préférablement encore d'au moins 50%, voire 70% ou plus.
La composition antibiotique, la combinaison, le kit ou une formulation d'huiles essentielles selon l'invention tels que définis ci-dessus ou toute composition les contenant peuvent être administrés à tout mammifère où a tout humain en ayant besoin et/ou susceptible de bénéficier d'une telle administration, en particulier à tout mammifère où a tout humain qui présente un risques d'être contaminé, colonisée par un microorganisme tel qu'une souche bactérienne (prophylaxie), ou dans le cas d'une suspicion de contamination ou après que la colonisation par ledit microorganisme ait eu lieu, en particulier après la manifestation des premiers signes cliniques ou symptômes de l'infection (traitement). Selon un mode de réalisation particulier, on débute l'administration lorsque le patient ou le mammifère présente des signes cliniques d'infection.
La composition antibiotique, la combinaison, le kit ou une formulation d'huiles essentielles selon l'invention tels que définis ci-dessus sont particulièrement recommandés pour la prophylaxie ou le traitement d'un humain (ou patient) présentant un terrain propice au développement d'infections en général et d'infection nosocomiales en particulier (plus particulièrement une infection bactérienne nosocomiale), notamment un patient dont l'état de santé est altéré ; certaines bactéries, même résistantes, ne sont pas forcément pathogènes pour les individus en bonne
santé, mais elles le sont souvent pour ceux dont l'état de santé est altéré.
Les patients prédisposés à une infection en générale et à une infection bactérienne en particulier sont notamment les patients hospitalisés (qui ont, par nature, un état de santé faible et des défenses immunitaires altérées), les patients souffrant de pathologies portant directement atteinte à leurs défenses immunitaires (patients malades du SIDA ou aplasiques, diabétiques, patients atteints d'une infection respiratoire, d'une pathologie immunitaire...), les nouveau-nés, et plus particulièrement les enfants prématurés, les personnes âgées, les grands brûlés, ou les personnes dénutries. En outre, le traitement du patient lui-même peut le rendre vulnérable à l'infection ; les immunosuppresseurs, un traitement anti-acide, les corticostéroïdes, le rayonnement infrarouge, une thérapie antimicrobienne ou encore les transfusions sanguines répétitives ébranlent les défenses du corps, et prédisposent les patients à une infection, en particulier nosocomiale. Enfin, les techniques invasives utilisées dans les hôpitaux pour le diagnostique, la surveillance, et le traitement ouvrent souvent de nouvelles portes à l'infection. Ainsi les patients portant un dispositif invasif tels qu'un cathéter, un drain chirurgical, une sonde urinaire, une sonde d'intubation, des perfusions de toutes nature, un tube de trachéotomie, un dispositif de mesure de la pression veineuse centrale, ou auxquels on implante une prothèse, présentent un terrain propice au développement d'une infection bactérienne telle qu'une infection nosocomiale. Par conséquent, les produits objets de l'invention sont en particulier destinés à une utilisation dans une unité de soins intensifs ou dans un service de réanimation, où les infections nosocomiales sont particulièrement fréquentes.
Selon un autre aspect de l'invention, la composition antibiotique, la combinaison, le kit ou une formulation d'huiles essentielles selon l'invention tels que définis ci-dessus sont également destinés à une utilisation pour des applications cosmétiques, alimentaires ou vétérinaires (animaux domestiques ou de compagnie).
Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation d'une composition antibiotique, d'une combinaison, d'un kit ou d'une formulation d'huiles essentielles selon invention tels que définis ci-dessus pour la fabrication d'un médicament destiné à la prophylaxie et/ou au traitement d'une infection bactérienne, en particulier d'une infection bactérienne nosocomiale, chez un mammifère, en particulier chez un humain. Selon un mode de réalisation particulier, ladite infection et ledit patient sont tels que définis ci-dessus.
Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation d'une formulation d'huile(s) essentielle(s), en particulier d'une formulation d'huile(s) essentielle(s) telle que définie ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné à potentialiser, à accroître un effet prophylactique ou thérapeutique d'un ou plusieurs antibiotique(s), en particulier d'un ou plusieurs antibiotique(s) tels que définis ci-dessus et/ou à diminuer la quantité d'antibiotique administrée à un mammifère et en particulier à un humain. Ladite méthode peut être utilisée pour la prophylaxie ou le traitement d'une infection bactérienne, en particulier une infection nosocomiale, chez un mammifère, en particulier un humain.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne également l'utilisation d'une formulation d'huile(s) essentielle(s), et en particulier une formulation d'huile(s) essentielle(s) telle que définie dans la présente demande, ou l'utilisation d'une composition antibiotique, d'une combinaison ou d'un kit selon l'invention pour diminuer la quantité d'antibiotique utilisée pour la fabrication d'un médicament destiné à la prophylaxie et/ou au traitement d'une infection, en particulier d'une infection bactérienne, et plus particulièrement d'une infection nosocomiale, chez un mammifère et en particulier chez un humain. En effet, comme indiqué ci-dessus et comme illustré dans la partie « exemple » de la présente demande, l'utilisation d'une formulation d'huiles essentielles peut en effet permettre d'utiliser des doses d'antibiotique(s) inférieures aux doses habituellement prescrites et en particulier, de limiter les dose administrées à un mammifère ou un
patient à des concentrations sub-inhibitrices.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une méthode pour diminuer le nombre de bactéries présentes sur une surface, ladite méthode comprenant ou consistant en la mise en contact de ladite surface avec une formulation d'huile(s) essentielle(s), en particulier une formulation d'huiles essentielles telle que définie dans la présente demande. La présente méthode peut être utilisée en particulier en milieu hospitalier et plus particulièrement dans une unité de soins intensifs ou dans un service de réanimation. Ladite méthode est notamment destinée à nettoyer les surfaces des équipements médicaux ou la surface de la peau d'un mammifère ou d'un patient (par exemple avant de réaliser un acte invasif).
Selon un mode de réalisation particulier, la formulation d'huile(s) essentielle(s) et, le cas échéant, le ou les antibiotiques, sont incorporés à une poudre, un savon, une mousse, une solution, un gel, un aérosol et/ou un ustensile (lingette, éponge, coton, compresse, essuie-main, gants, serpillière...) utilisés pour le nettoyage et/ou la désinfection des mains du personnel médical, de la peau d'un mammifère ou d'un patient ou encore pour le nettoyage et/ou la désinfection du matériel ou des instruments médicaux (gants, plateaux de stérilisation, stéthoscopes, otoscopes, marteaux à réflexes, tensiomètres, thermomètres, scalpels, pinces, écarteurs et divers instruments chirurgicaux, tables d'examen, brancards...) ou du sol et des murs d'un local médical (tel qu'une salle d'opération).
Selon un mode de réalisation particulier, ladite surface est la surface de la peau d'un mammifère ou d'un humain. Selon un autre mode de réalisation particulier, ladite surface est la surface (interne et/ou externe) d'un objet utilisé dans les dispositifs invasifs pour le diagnostique, la surveillance, ou le traitement de malades, par exemple, un cathéter, un drain chirurgical, une sonde urinaire, une sonde d'intubation, de perfusions, un tube de trachéotomie, un dispositif de mesure de la pression veineuse centrale, ou encore la surface d'une prothèse ou d'un implant.
Un autre aspect de la présente invention concerne une méthode pour prévenir ou traiter une infection, en particulier une infection bactérienne, chez un mammifère (en particulier un humain) nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant ou consistant en l'administration d'une formulation d'huile(s) essentielle(s) (telle que définie ci-dessus) à un mammifère, en particulier un humain, et par laquelle l'infection bactérienne est prévenue ou traitée.
Selon un mode de réalisation particulier, ladite formulation d'huile(s) essentielle(s) comprend, consiste essentiellement en, ou consiste en la formulation MAT POWER ou en la formulation MAT POWER R2 telles que décrites ci-dessus.
Ladite méthode peut en outre comprendre l'administration d'un antibiotique (tel que défini ci-dessus). Il est alors satisfaisant d'administrer l'huile essentielle et l'antibiotique simultanément ou séquentiellement dans le temps, comme indiqué ci-dessus. Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, ladite méthode consiste en l'administration d'une composition antibiotique, d'une combinaison ou d'un kit selon l'invention à mammifère et en particulier à un humain nécessitant un tel traitement ou susceptible de bénéficier d'un tel traitement. Selon un autre mode de réalisation particulier, ladite méthode est appliquée à un patient développant ou susceptible de développer une infection sévère telle qu'une infection nosocomiale, par exemple un patient tel que défini dessus.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne également une méthode destinée à accroître un effet thérapeutique ou prophylactique d'un ou plusieurs antibiotique(s) chez un mammifère, en particulier un humain, ladite méthode comprenant ou consistant en l'administration d'une ou plusieurs formulation(s) d'huile(s) essentielle(s), en particulier une ou plusieurs formulation(s) telles que définies dans la présente invention, à un mammifère, en particulier un humain. Comme indiqué ci-dessus et comme illustré dans la partie « exemple » de la présente demande, l'utilisation
d'une formulation d'huile(s) essentielle(s) peut en effet permettre d'obtenir un effet prophylactique ou thérapeutique dans le cas d'infections provoquées par des souches bactériennes contre lesquelles les antibiotiques individuellement sont peu efficaces ou inefficaces. La présente invention concerne également une méthode pour diminuer la quantité d'antibiotique administrée à un mammifère ou à un humain ayant besoin d'un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration d'un antibiotique et l'administration d'une formulation d'huile(s) essentielle(s). Ledit antibiotique et ladite formulation d'huile(s) essentielle(s) sont tels que décrit dans la présente demande. L'antibiotique et la formulation d'huile essentielle peuvent être administrés à un mammifère ou à un humain simultanément (sous la forme d'un mélange ou sous la forme de compositions distinctes) ou séquentiellement dans le temps, comme indiqué ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulier, ladite formulation d'huile(s) essentielle(s) comprend, consiste essentiellement en, ou consiste en la formulation MAT POWER ou en la formulation MAT POWER R2 telles que décrites ci-dessus.
Selon un autre mode de réalisation particulier, ladite méthode comprend ou consiste en l'administration d'une composition antibiotique, d'une combinaison ou d'un kit selon l'invention tels que définis ci-dessus, à un mammifère et, en particulier, à un humain.
Ladite méthode peut notamment être appliquée à un patient tel que défini ci-dessus présentant une prédisposition à une infection, en particulier à une infection bactérienne et/ou nosocomiale.
Des quantités particulières de substances actives, en particulier des quantités particulières d'antibiotique et/ou de formulations d'huile(s) essentielle(s) que l'on peut administrer à un mammifère ou à un humain dans le cadre de la présente invention, sont des quantités thérapeutiquement efficaces. Ces quantités thérapeutiquement efficaces varient en fonction de facteurs tels que l'état d'infection, l'âge, le sexe ou le
poids du mammifère ou du patient. Les régimes posologiques peuvent être ajustés de façon à obtenir un effet thérapeutique optimum.
A titre d'exemple, les doses administrées à un patient ou à un mammifère peuvent être de l'ordre de ou inférieures aux doses conventionnellement utilisées pour les antibiotiques ou combinaisons d'antibiotiques. A titre indicatif, des doses variant de 10 mg/kg/jour à 100 mg/kg/jour, suivant l'âge ou le poids du patient, la sévérité ou le stade de l'infection, le nombre d'administrations ou le mode d'administration, peuvent être administrées.
DESCRIPTION DES DESSINS
Figure 1 : Cinétique de croissance des souches 12 (A), CIP 7034
(B), RCH (C), SAN (D) et CIP 107292 (E) en fonction de la concentration en formulation d'huiles essentielles MAT POWER. La formulation MAT
POWER a été utilisée à différentes dilutions : 0,10, 0,15, 0,20, 0,30, 0,40, et 0,50%.
Figure 2 : Cinétique de croissance des souches 12 (A), CIP 7034
(B), RCH (C), SAN (D) et CIP 107292 (E) en fonction de la concentration en formulation d'huiles essentielles MAT POWER R2. La formulation MAT
POWER R2 a été utilisée à différentes dilutions : 0,10, 0,15, 0,20, 0,30 et
0,40%.
Figure 3 : Cinétique de croissance des souches 12 (A), RCH (B), SAN (C), CIP 7034 (D) et CIP 107292 (E) en fonction de la concentration en antibiotique méropénèm.
Figure 4 : Cinétique de croissance des souches 12 (A), RCH (B), SAN (C), CIP 7034 (D) et CIP 107292 (E) en fonction de la concentration en antibiotique rifampicine.
Figure 5 : Cinétique de croissance des souches 12 (A), RCH (B),
SAN (C), CIP 7034 (D) et CIP 107292 (E) en fonction de la concentration en antibiotique tigecycline.
Figure 6 : Cinétique de croissance des souches 12 (A), RCH (B), SAN (C), CIP 7034 (D) et CIP 107292 (E) en fonction de la concentration en antibiotiques piperacilline + tazobactam.
Figure 7 : Cinétique de croissance des souches SAN (A), RCH (B), CIP 107292 (C), CIP 7034 (D) et 12 (E) en présence d'une quantité sub- inhibitrice d'antibiotique méropénèm et/ou d'une formulation d'huiles essentielles (MAT POWER ou MAT POWER R2). La concentration de méropénèm utilisée est de 0,25 μg/ml pour la souche SAN, 4 μg/ml pour la souche RCH, 16 μg/ml pour la souche CIP 107292, 0,75 μg/ml pour la souche CIP 7034 et 2 μg/ml pour la souche 12.
Figure 8 : Cinétique de croissance des souches SAN (A), RCH (B), CIP 107292 (C) et CIP 7034 (D) en présence d'une quantité sub-inhibitrice de l'antibiotique rifampicine et/ou d'une formulation d'huiles essentielles
(MAT POWER ou MAT POWER R2). La concentration de rifampicine utilisée est de 2 μg/ml pour la souche SAN, 2 μg/ml pour la souche RCH, 2 μg/ml pour la souche CIP 107292, 0,75 μg/ml pour la souche CIP 7034 et 4 μg/ml pour la souche 12. Figure 9 : Cinétique de croissance des souches SAN (A), RCH (B),
12 (C), CIP 7034 (D) et CIP 107292 (E) en présence d'une quantité sub- inhibitrice de la formulation d'huiles essentielles MAT POWER administrée au temps TO et/ou de l'antibiotique méropénèm administré aux temps TO, T+1 heure, T2heures ou T+3heures. Figure 10 : Cinétique de croissance des souches SAN (A), RCH (B),
12 (C), CIP 7034 (D) et CIP 107292 (E) en présence d'une quantité sub- inhibitrice de la formulation d'huiles essentielles MAT POWER R2 administrée au temps TO et/ou de l'antibiotique méropénèm administré aux temps TO, T+1 heure, T+2heures ou T+3heures.
Figure 11 : Cinétique de croissance des souches SAN (A), RCH (B),
CIP 7034 (C) et CIP 107292 (D) en présence d'une quantité sub-inhibitrice de la formulation d'huiles essentielles MAT POWER administrée au temps
TO et/ou de l'antibiotique rifampicine administré aux temps TO, T+1 heure, T2heures ou T+3heures.
Figure 12 : Cinétique de croissance des souches SAN (A), RCH (B),
CIP 7034 (C) et CIP 107292 (D) en présence d'une quantité sub-inhibitrice de la formulation d'huiles essentielles MAT POWER R2 administrée au temps TO et/ou de l'antibiotique rifampicine administré aux temps TO, T+1 heure, T2heures ou T+3heures.
Figure 13 : Antibiogramme de la souche de Pseudomonas aeruginosa multi-résistante aux antibiotiques.
Figure 14 : Cinétique de bactéricidie de l'huile essentielle MAT POWER sur Staphylococcus aureus. Figure 15 : Cinétique de bactéricide de MAT POWER pour la souche de Staphylococcus aureus ATCC 29 213. La courbe représente la moyenne des log des 3 séries.
Figure 16 : Cinétique de bactéricide de MAT POWER pour la souche de Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 53. La courbe représente la moyenne des log des 3 séries.
Figure 17 : Cinétique de bactéricide de MAT POWER pour la souche de Pseudomonas aeruginosa d'aspect muqueux. La courbe représente la moyenne des log des 3 séries.
Figure 18 : Cinétique de bactéricide de MAT POWER pour la souche de Pseudomonas aeruginosa multi-résistante aux antibiotiques. La courbe représente la moyenne des log des 3 séries.
Figure 19 : Cinétique de bactéricide de MAT POWER R2 pour la souche de Staphylococcus aureus. La courbe représente la moyenne des log des 3 séries.
Figure 20 : Cinétique de bactéricide de MAT POWER R2 pour la souche de Pseudomonas aeruginosa. La courbe représente la moyenne des log des 3 séries.
Figure 21 : Cinétique de bactéricide de MAT POWER R2 pour la souche de Pseudomonas aeruginosa d'aspect muqueux. La courbe représente la moyenne des log des 3 séries.
Figure 22 : Cinétique de bactéricide de MAT POWER R2 pour la souche de Pseudomonas aeruginosa multi-résistante aux antibiotiques. La courbe représente la moyenne des log des 3 séries. Figure 23 : Répartition des 235 souches bactériennes d'origine clinique testées dans l'exemple 3.
Figure 24 : Répartition, sur les 235 souches bactériennes d'origine clinique, des CMI de MAT POWER et MAT POWER R2. La moyenne des CMI (en % de la concentration de base) est 0.159 +/- 0.01 pour MAT POWER et 0.110 +/- 0.01 pour MAT POWER R2.
Figure 25 : Répartition, en fonction du groupe bactérien, des CMI de MAT POWER obtenues pour les 235 bactéries d'origine clinique.
Figure 26 : Répartition, en fonction du groupe bactérien, des CMI de MAT POWER R2 obtenues pour les 235 bactéries d'origine clinique. Figure 27 : Répartition des entérobactéries testées (n = 40) dans l'exemple 3. La moyenne des CMI (en % de la concentration de base) est 0.139 +/- 0.009 pour MAT POWER et 0.093 +/- 0.01 pour MAT POWER R2.
Figure 28 : Distribution des CMI de MAT POWER et MAT POWER R2 vis-à-vis des entérobactéries testées dans l'exemple 3.
Figure 29 : Répartition des bacilles à Gram négatif aérobies stricts testés (n = 32) dans l'exemple 3. La moyenne des CMI (en % de la concentration de base) est 0.165 +/- 0.02 pour MAT POWER et 0.104 +/-
0.01 pour MAT POWER R2. Figure 30 : Distribution des CMI de MAT POWER et MAT POWER
R2 vis-à-vis des bactéries aérobies strictes testées dans l'exemple 3.
Figure 31 : Répartition des Cocci à Gram positif testés (n = 59) dans l'exemple 3. La moyenne des CMI (en % de la concentration de base) est 0.160 +/- 0.013 pour MAT POWER et 0.107 +/- 0.009 pour MAT POWER R2.
Figure 32 : Distribution des CMI de MAT POWER et MAT POWER R2 vis-à-vis des Cocci à Gram positif testés dans l'exemple 3.
Figure 33 : Répartition des Bacilles à Gram positif testés (n = 27) dans l'exemple 3. La moyenne des CMI (en % de la concentration de base) est 0.195 +/- 0.006 pour MAT POWER et 0.171 +/- 0.012 pour MAT
POWER R2.
Figure 34 : Distribution des CMI de MAT POWER et MAT POWER R2 vis-à-vis des Bacilles à Gram positif testés dans l'exemple 3.
Figure 35 : Répartition des Campylobacter testés (n = 13) dans l'exemple 3. La moyenne des CMI (en % de la concentration de base) est
0.059 +/- 0.00 pour MAT POWER et 0.023 +/- 0.00 pour MAT POWER R2.
Figure 36 : Distribution des CMI de MAT POWER et MAT POWER R2 vis-à-vis des Campylobacter testés dans l'exemple 3.
Figure 37 : Répartition des bactéries HACEK et à croissance difficile testées (n = 41 ) dans l'exemple 3. La moyenne des CMI (en % de la concentration de base) est 0.152 +/- 0.006 pour MAT POWER et 0.095 +/- 0.001 pour MAT POWER R2.
Figure 38 : Distribution des CMI de MAT POWER et MAT POWER R2 vis-à-vis des bactéries HACEK et à croissance difficile testées dans l'exemple 3.
Figure 39 : Répartition des bactéries Anaérobies strictes testées (n = 20) dans l'exemple 3. La moyenne des CMI (en % de la concentration de base) est 0.152 +/- 0.006 pour MAT POWER et 0.168 +/- 0.00 pour MAT POWER R2. Figure 40 : Distribution des CMI de MAT POWER et MAT POWER
R2 vis-à-vis des bactéries Anaérobies strictes testées dans l'exemple 3.
La présente invention est illustrée plus en détails dans les exemples suivants, qui ne doivent pas être interprétés comme limitant la portée de l'invention.
EXEMPLES
L'efficacité antibactérienne de compositions antibiotiques, de combinaisons, de kits et de formulations d'huiles essentielles selon l'invention a été évaluée in vitro et/ou in vivo.
EXEMPLE 1 : Activité antimicrobienne de deux formulations d'huiles essentielles extraites de végétaux vis-à-vis de souches bactériennes d'Acinetobacter baumannii
A. MATERIEL A.1. Souches bactériennes
Acinetobacter baumannii est une bactérie responsable d'infections nosocomiales et de bouffées épidémiques en milieu hospitalier. Cette bactérie d'origine environnementale possède un pouvoir d'adaptation important qui permet à l'espèce baumannii de se présenter comme une espèce multirésistante aux antibiotiques ou "BMR". La multiplicité des mécanismes de résistance qu'elle a su développer, sa capacité à persister plus que d'autres dans l'environnement expliquent la crainte qu'elle inspire aux cliniciens et plus particulièrement aux réanimateurs face aux difficultés de traitement parfois rencontrées, lorsque la souche est pan résistante. Cinq souches bactériennes cliniques d' Acinetobacter baumannii ont été testées : quatre souches ό'Acinetobacter baumannii responsables d'infections chez des patients hospitalisés et présentant des profils de résistance différents vis-à-vis des antibiotiques et une souche de référence CIP de phénotype sensible. • La souche "SAN008" a été isolée à partir d'une hémoculture d'un patient hospitalisé. Elle présente un phénotype de résistance type
producteur de "céphalosporinase haut niveau" ;
• La souche "RCH" a été isolée à partir d'un prélèvement péritonéal de patient et est à l'origine d'une épidémie dans un hôpital parisien. C'est une souche productrice de céphalosporinase hyper produite avec un phénotype associé d'imperméabilité entraînant une résistance partielle à l'imipénème (antibiotique de la famille des carbapénèmes);
• La souche "CIP 107292" a été isolée à partir d'un prélèvement pulmonaire d'un patient en réanimation et est à l'origine d'une bouffée épidémique dans hôpital parisien. Son profil de résistance est du type producteur de "carbapénémase" (pan résistante);
• La souche "12" a été isolée à partir d'un prélèvement urinaire d'un patient hospitalisé dans un hôpital français. C'est une souche pan- résistante par production de "BLSE" (Bêta-lactamase à spectre étendu);
• La souche "CIP 7034" est une souche de référence provenant de la Collection Nationale de Culture de Microorganismes de l'Institut Pasteur
(CMCM).
A.2. Extraits d'huiles essentielles (HE)
Deux formulations ont été notamment testées in vitro : MAT POWER et MAT POWER (voir composition indiquée ci-dessus).
2 ml de formulation d'huiles essentielles sont ajoutés à 3 ml de DMSO pour une solution mère à 400 μg/ml. On réalise ensuite une dilution au quart (1 ml de solution mère dans 3ml de bouillon Muller-Hinton) pour une solution de 100mg/l (ou 100μg/ml), qui correspond à une concentration de 10%. Des dilutions sont ensuite réalisées pour obtenir des concentrations finales variant entre 0,05% à 0,5%. Les dilutions préparatoires sont réalisées dans de l'eau déminéralisée stérile et les dernières dilutions se font dans du bouillon de Muller-Hinton. Les concentrations des formulations d'huiles essentielles sont exprimées dans la présente demande en pourcentage final par rapport à la concentration
"pure" de départ.
A.3. Antibiotiques
Quatre antibiotiques ou associations d'antibiotiques ont été testés :
Le Méropenèm (Laboratoire ASTRA ZENEA ; poudre prête à l'emploi ; 1g) est un antibiotique à très large spectre réservé à l'usage hospitalier. Cet antibiotique de la famille des carbapénèmes est actif sur
Pseudomonas aeruginosa et constitue un traitement de référence contre les bactéries Acinetobacter.
La Rifampicine (Laboratoire AVANTIS ; poudre prête à l'emploi ; 600 mg) fait partie de la famille des piperazines et rifamycines. Cette molécule est active sur les bactéries gram-i- et certaines bactéries gram-.
Elle peut en particulier être utilisée dans le traitement des infections à Staphylocoque et antituberculeux. Cet antibiotique possède une action efficace sur 40 à 50% des bactéries Acinetobacter mais le risque d'émergence de souches résistantes est important. La tigecycline (Laboratoire Wyeth ; poudre prête à l'emploi est une nouvelle molécule (glycylcycline) apparentée aux cyclines (famille des glycylcyclines). Son spectre d'action est très large. Son utilisation est réservée au milieu hospitalier. Cet antibiotique est actif sur bactéries gram+ mais n'agit pas sur pseudomonas aeruginosa. D'autre part, son efficacité et la stabilité de son efficacité sur Acinetobacter doivent être démontrées.
L'association Pipéracilline / Tazobactam (Laboratoire Wyeth) correspond à l'association d'une pénicilline à large spectre (ureido pénicilline) à un inhibiteur de bêta-lactamase, le tazobactam. Cet antibiotique est réservé à l'usage hospitalier. Son efficacité sur les bactéries Acinetobacter est variable selon le mécanisme de résistance incriminé.
Mode de dilution des antibiotiques pour l'obtention d'une solution mère: les antibiotiques sont fournis avec une ampoule de dilution. Chaque antibiotique est dissout dans sont diluant d'origine. Les gammes de dilution ultérieures se font soit en eau distillée, soit en bouillon Muller
Hinton (BH) (étude en milieu liquide).
Dans le cas du Méropénèm : reprendre le flacon de 1 g dans sa totalité dans 10 ml d'eau distillée. On obtient une solution à 100mg/ml.
Faire une dilution au 1/100e (100 μl dans 10ml) pour obtenir une solution mère à 1mg/ml. Les dilutions seront choisies en fonction des "CMI" des souches bactériennes.
Dans le cas de la Rifampicine : reprendre le flacon de 600 mg dans sa totalité avec l'ampoule de solvant de 10ml correspondante. On obtient une dilution à 60mg/ml. Mettre 100μg dans 6 ml d'eau distillée et on obtient une solution à 1 mg/ml. On réalise alors les dilutions pour obtenir les concentrations désirées en fonction des "CMI" des souches bactériennes.
Dans le cas de la Tigecycline : reprendre le flacon de 50mg dans 10ml de solution saline, puis réaliser une solution à 1 mg/ml. Réaliser les gammes de dilution comme ci-dessus.
Dans le cas de l'association Pipéracilline / Tazobactam (4q/500mq) : la Pipéracilline est associée au Tazobactam en proportion de
8/1. Reprendre le flacon de 4g/500ml dans 10ml de solution saline, puis réaliser une solution de 1 mg/ml. Réaliser les gammes de dilution comme ci- dessus.
B. METHODOLOGIE IN VITRO
Concentrations minimales inhibitrices : pour chacune des souches bactériennes, on a réalisé un antibiogramme complet et déterminé la concentration minimale inhibitrice (CMI) par ETEST® pour les 4 antibiotiques indiqués ci-dessus. La CMI permet de déterminer les concentrations à utiliser pour réaliser les courbes d'association.
La méthodologie choisie pour tester in vitro les huiles essentielles et les antibiotiques est la cinétique de bactéricidie sur 3 points : au temps T zéro, au temps T + 6 heures et au temps T + 18 heures (et également au temps T + 36 heures pour les huiles essentielles). Les souches bactériennes sont mises en contact avec des gammes de dilution des produits testés (formulation d'huiles essentielles, antibiotique(s) ou
formulation d'huiles essentielles + antibiotique(s)) dans un bouillon Muller Hinton. Un aliquote de solution est prélevé à TO, T+6h, T+18h et inoculé sur un milieu gélose afin de réaliser un dénombrement bactérien. Les boîtes gélosées sont incubées 24 à 72 heures à 370C. L'inoculum bactérien est réalisé à partir d'une suspension à 0,5
MF (Mac Farland) correspondante pour Acinetobacter baumannii à environ 2x108 UFC (Unité Formant une Colonie). L'inoculum final correspond à une dilution au 1/100e du MF 0,5, soit environ 2.106 UFC/ml. L'inoculum final est contrôlé à chaque expérimentation. Le dénombrement bactérien est réalisé par la technique de dilution successive et étalement au râteau sur des boites de gélose.
Tests d'associations :
Les associations d'antibiotiques et d'huiles essentielles ont été testées à des concentrations sub-inhibitrices (concentration immédiatement inférieure à la concentration d'efficacité) afin de pouvoir mettre en évidence une éventuelle synergie ou indifférence ou antagonisme d'association.
Si on associe un antibiotique A1 et une formulation d'huiles essentielles A2, on considère que les activités antibactériennes des composés A1 et A2 sur une souche bactérienne donnée sont indépendantes l'une de l'autre si :
CMI de l'association (A1+A2) + CMI de l'association (A1+A2) = 1 , CMI de A1 CMI de A2
CMI représentant la concentration minimale inhibitrice. Si la fraction de concentration inhibitrice (FIC index) est supérieure ou égale à 2, les activités antibactériennes des composés A1 et A2 sont dites antagonistes.
Lorsque FIC index est supérieure à 1 et inférieure ou égale à 2, on parle d'indifférence à l'antagonisme d'association. Enfin, si FIC index est inférieure ou égale à 0,75, ont considère que les composés A1 et A2 agissent en synergie. Les tests ont été élaborés sur la base de l'introduction séquentielle de l'antibiotique ou de la formulation d'huile essentielle, par exemple :
introduction de la formulation d'huiles essentielles (ou de l'antibiotique) au temps TO et introduction de l'antibiotique (ou de la formulation d'huiles essentielles) au temps TO ou plus tardivement, au temps T+1 h, T+2h ou T+3h. Analyse : tous les tests sont dupliqués ou tripliqués.
C. RESULTATS in vitro
Parmi les formulations testées in vitro, on a notamment évalué l'efficacité antibactérienne de formulations d'huiles essentielles en émulsion dans de l'eau, en présence ou en absence d'antibiotique(s) sur des souches bactériennes Acinetobacter baumannii multirésistantes d'origine hospitalière.
C.1. Cinétiques de bactéricidie des formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2 sur les 5 souches d' Acinetobacter
C.1.a. Activité des huiles essentielles sur les 5 souches άι Acinetobacter
Les résultats obtenus, qui sont en partie présentés aux figures 1 et 2, sont résumés dans le tableau 1 ci-dessous.
Une bactériostase sur 6 heures est obtenue avec des concentrations de 0.10% quelque soit la sensibilité de la souche aux antibiotiques.
La bactéricidie (-3 à 4 log de UFC) est obtenue pour des concentrations entre 0.20% et 0.40% ; il n'y a pas de relation entre la concentration bactéricide et le phénotype de résistance aux antibiotiques.
Pour des concentrations inférieures à 0.5% finales il n'y a aucune recroissance bactérienne en 36 heures dans le milieu de culture.
Tableau 1
Par ailleurs, ces résultats démontrent que la mise en contact d'une surface (par exemple, la surface de la boite de gélose) avec une formulation d'huiles essentielles (par exemple, MAT POWER ou MAT POWER R2) permet de diminuer de façon drastique le nombre de bactéries pathogènes présentes sur ladite surface, voire d'éliminer complètement lesdites bactéries, qui sont issues d'une souche clinique responsable d'infections nosocomiales.
C.1.b. Influence de la conservation des huiles à température ambiante sur l'efficacité des formulations d'huiles essentielles
Pour chacune des formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2, deux formulations provenant du même lot de départ ont été testées :
- MAT POWER-1 ou MAT POWER R2-1 , une formulation utilisée moins de 15 jours après sa fabrication ; et
- MAT POWER-2 ou MAT POWER R2-2, une formulation utilisée 6 mois après sa fabrication.
• Test avec la formulation d'huiles essentielles MAT POWER
Les dilutions auxquelles on observe une bactériostase en 6 heures, une bactéricidie en 6 heures, une bactéricidie en 18 heures sans recroissance ou une bactéricidie en 36 heures sans recroissance sont indiquées dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2
La moyenne des différences entre les 2 formulations MAT POWER-1 et MAT POWER-2 est de 0.0625% (écart de 0 à 0.20%). Il n'y a pas de différence significative de l'activité des deux formulations sur les bactéries testées. La conservation à température ambiante n'est donc pas significativement délétère sur l'activité du produit MAT POWER.
• Test avec la formulation d'huiles essentielles MAT POWER R2
Les dilutions auxquelles on observe une bactériostase en 6 heures, une bactéricidie en 6 heures, une bactéricidie en 18 heures sans recroissance ou une bactéricidie en 36 heures sans recroissance sont indiquées dans le tableau 3 ci-dessous. La moyenne des différences entre les 2 formulations MAT POWER
R2-1 et MAT POWER R2-2 est de 0.055% (écart de O à 0.20%). Il n'y a pas de différence significative de l'activité des deux formulations sur les bactéries testées. La conservation à température ambiante n'est donc pas significativement délétère sur l'activité du produit MAT POWER R2.
Tableau 3
C.2. Activité des antibiotiques
C.2.a. Profil de sensibilité des souches vis-à-vis de 3 antibiotiques
Tableau 4
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) des
antibiotiques Méropénèm, Rifampicine et Tigecycline ont été déterminées par la technique du ETEST® dans le cas de 5 souches d'Acinetobacter baumannii. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 4 ci-dessus.
C.2.b. Cinétiques de bactéricidie des antibiotiques
C.2.b.1. Méropénèm
L'activité du méropénèm, de la famille des carbapénèmes, est essentiellement bactériostatique vis-à-vis des 4 souches d'Acinetobacter sensibles aux carbapénèmes, les souches 12, RCH, SAN et CIP 7034 (voir Figure 3A-D), quelque soit le mécanisme de résistance. Aucune action n'est observée vis-à-vis de la souche CIP 107292 résistante aux carbapénèmes (voir figure 3E). C.2.D.2. Rifampicine
Les résultats obtenus démontrent que l'activité de la rifampicine est variablement bactériostatique (2 souches sur 5 ; souches SAN et CIP 7034; voir figure 4C1D) ou bactéricide (3 souches sur 5 ; souches 12, RCH et CIP
107292; voir figure 4A.B.E) à des concentrations 2 ou 4 fois supérieures à la CMI. La CMI n'est pas prédictive de l'activité bactéricide de la molécule.
C.2.b.3. Tigecyctine Les CMI mesurées dans le cas de la tigecycline sont généralement élevées (4-16 μg/ml) sauf pour la souche 7034 (CMI de 1.5 μg/ml); cette molécule est le plus souvent bactériostatique (voir figure 5). La bactéricidie est obtenue avec une concentration de tigecycline 4 fois supérieure à la CMI pour la souche RCH, 2 et 4 fois supérieure à la CMI pour la souche CIP 7034, et 4 fois supérieure à la CMI pour la souche CIP 107292 (voir figure 5B,D,E respectivement).
C.2.b.4. Association pipéracilline / tazobactam Avec l'association pipéracilline / tazobactam, une activité bactériostatique est observée au mieux au temps TO + 6 heures (Voir Figure 6).
C.3. Activité antibiotique des associations d'huiles essentielles et des antibiotiques
C.3.a. Concentrations des antibiotiques et des huiles essentielles utilisées au cours des cinétiques de bactéricidie d'association en 3 points dans le cas des 5 souches d' Acinetobacter
Tableau 5
C.3.b. Association de concentrations sub-inhibitrices de méropenème et de formulations d'huiles essentielles Souche SAN
Dans le cas de la souche SAN, une synergie d'action entre la formulation d'huiles essentielles MAT POWER R2 et l'antibiotique méropenème est observée à T+6 heures (voir Figure 7A).
Souche RCH
Dans le cas de la souche RCH, on observe une synergie d'action entre les formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2 et le méropenème. Celle-ci est particulièrement significative dans le cas de MAT POWER (voir Figure 7B).
Souche CIP 107292
Dans le cas de la souche CIP 107292, une synergie très partielle est obtenue d'action entre la formulation d'huile essentielle MAT POWER R2 et le méropenème (voir Figure 7C). Souche CIP 7034
Dans le cas de la souche CIP 107292, on obtient un effet synergique entre les formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2 et le méropenème à T+6 heures et jusqu'à T+18heures (voir Figure 7D). Souche 12
Dans le cas de la souche 12, une synergie est obtenue d'action entre la formulation d'huile essentielle MAT POWER R2 et le méropenème jusqu'à T+18 heures (voir Figure 7E).
C.3.C. Association de concentrations sub-inhibitrices de rifampicine et de formulations d'huiles essentielles Souche SAN
Dans le cas de la souche SAN, les formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2 ont été utilisée à des dilutions de 0.15% et 0.10% respectivement.
On observe une synergie partielle (à 6 heures) entre MAT POWER R2 et l'antibiotique Rifampicine (voir Figure 8A). Souche RCH
Dans le cas de la souche RCH, les formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2 ont été utilisée à des dilutions de 0.30% et 0.15% respectivement.
On observe une synergie bactéricide à 6 heures entre MAT POWER R2 et la Rifampicine (voir Figure 8B).
Souche CIP 107292 Dans le cas de la souche CIP 107292, les formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2 ont été utilisée à des
dilutions de 0.15% et 0.10% respectivement.
Une synergie bactéricide est observée à T+6 heures entre MAT POWER R2 et la Rifampicine et à T+18 heures entre MAT POWER et la Rifampicine (voir Figure 8C). Souche CIP 7034
Pour la souche 7034, une synergie bactéricide est observée à 6 heures entre MAT POWER R2 et la Rifampicine (voir Figure 8D).
C.4. Influence du délai entre l'administration de la formulation d'huiles essentielles et l'administration de l'antibiotique sur la bactéricidie de l'association formulation d'huiles essentielles / antibiotique vis-à-vis d'Acinetobacter C.4.a.1 Association MAT POWER / Méropénèm
Souche SAN Dans le cas de la souche SAN, on observe une synergie partielle
(à 6 heures) entre la formulation MAT POWER et le Méropénèm lorsque la formulation MAT POWER est administrée à TO et le Méropénèm est administré à TO (introduction concomitante), T+2h ou à T+3heures (voir Figure 9A). Souche RCH
Dans le cas de la souche RCH, une synergie est obtenue lorsque le Méropénèm est administré à T+2h ou à T+3heures (voir Figure 9B). Souche 12
Dans le cas de la souche 12, une synergie est obtenue lorsque le Méropénèm est administré à TO (introduction concomitante), T+1 h, T+2h ou à T+3heures (voir Figure 9C). Souche CIP7034
Dans le cas de la souche CIP7034, la cinétique obtenue n'est pas interprétable en terme de synergie d'action (voir Figure 9D). Souche CIP 107292
Pour la souche CIP 107292, on observe une absence de synergie
ou une synergie faible et non significative (voir Figure 9E).
C.4.a.2 Association MAT POWER R2 / Méropénèm Souche SAN
Dans le cas de la souche SAN, on observe une synergie entre le Méropénèm et la formulation MAT POWER R2 lorsque le Méropénèm est administré aux temps suivants : TO, T+1 heure et T+2heures (voir figure 10A). Souche RCH
Pour la souche RCH, une synergie est obtenue lorsque le Méropénèm est administré aux temps suivants : TO (administration simultanée), T+1 heure, T+2heures et T+3heures (voir Figure 10B).
Souche 12 Dans le cas de la souche 12, une synergie est obtenue lorsque le
Méropénèm est administré à T+1 heure (voir Figure 10C).
Souche CIP7034
Dans le cas de la souche CIP7034, on observe une synergie lorsque le Méropénèm est administré aux temps suivants : TO (administration simultanée), T+1 heure, T+2heures et T+3heures (voir
Figure 10D).
Souche CIP 107292
Pour la souche CIP 107292, on observe une synergie lorsque le Méropénèm est administré aux temps suivants : TO (administration simultanée), T+1 heure, et T+2heures (voir Figure 10E).
CAb.1 Association MAT POWER / Rifampicine
Souche SAN
Pour la souche SAN, on observe une synergie partielle (à 6 heures) entre la Rifampicine et la formulation MAT POWER uniquement lorsque la Rifampicine est administrée à T+1 heure (voir Figure 1 1A).
Cet effet est durable.
Souche RCH
Dans le cas de la souche RCH, une synergie est obtenue à T+6 heures lorsque la Rifampicine est administrée au temps TO (administration simultanée), T+1 heure ou T+3heures (voir Figure 11 B).
Cet effet est durable lorsque la Rifampicine et la formulation MAT POWER sont administrées simultanément (à TO).
Souche CIP7034
Pour la souche CIP7034, on n'observe pas de synergie, que la Rifampicine soit administrée au temps TO, T+1 heure, T+2heures ou
T+3heures (voir Figure 11C).
Souche CIP 107292
Pour la souche CIP 107292, une synergie est observée lorsque la Rifampicine est administrée au temps TO (synergie obtenue à T+18heures) ou au temps T+1 heure ou T+2h (effet durable) (voir Figure 11 ).
C.4.b.2 Association MAT POWER R2 / Rifampicine
Souche 12A
Dans le cas de la souche 12A, on observe une synergie à 6 heures entre la Rifampicine et la formulation MAT POWER R2 lorsque la
Rifampicine est administrée au temps T+1 heure ou T+3 heures (voir Figure 12).
Souche RCH
Pour la souche RCH, une synergie est obtenue à 6 heures lorsque la Rifampicine est administrée aux temps TO (administration simultanée) ou
T+1 heure (voir Figure 12). Souche CIP7034
Dans le cas de la souche CIP7034, une synergie est obtenue à 6 heures quel que soit le délai d'administration, et en particulier lorsque la Rifampicine est administrée au temps TO (administration simultanée),
T+1 heure ou T+3heure (voir Figure 12).
Souche CIP 107292
Pour la souche CIP 107292, on observe une synergie à 6 heures lorsque la Rifampicine est administrée aux temps suivants : TO (administration simultanée), T+1 heure, et T+3heures (voir Figure 12).
C.5. CONCLUSION
Les résultats décrits ci-dessus démontrent que les formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2 ont une activité bactéricide sur des souches cliniques d'Acinetobacter baumannii à des concentrations faibles, variant de 0.05% à 0.5%, et plus particulièrement à des concentrations comprises entre 0.10% et 0.15% pour MAT POWER R2 et des concentration supérieures ou égales à 0.15% (et inférieures à 0.5%) dans le cas de MAT POWER.
Pour des concentrations inférieures, on observe une activité bactéricide rapide (- 5 log à T+3 h) avec une re-croissance à 18h montrant un effet de type concentration dépendant. Il n'existe pas de différence significative entre les 4 souches testées vis-à-vis des formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2.
L'association de concentrations sub-inhibitrices d'une formulation d'huiles essentielles (MAT POWER ou MAT POWER R2) et d'un antibiotique permet d'obtenir une synergie d'action dans le cas des deux antibiotiques testés (Méropénèm et Rifampicine), qui appartiennent à deux familles différentes d'antibiotiques. Lorsque l'antibiotique et la formulation d'huile essentielle sont administrés simultanément ou à une heure d'intervalle, on observe généralement une action synergique.
L'efficacité bactéricide observée in vitro en utilisant des formulations d'huiles essentielles selon l'invention est due à une action combinée synergique de différents composants sur la paroi bactérienne, sur la membrane cellulaire sur le métabolisme et sur la synthèse protéique. Les résultats présentés dans cette étude suggèrent par conséquent qu'une formulation d'huiles essentielles, une composition
antibiotique, une combinaison ou un kit selon l'invention pourrait permettre de lutter contre l 'émergence de résistances aux antibiotiques.
D. EXPERIMENTATION in vivo : Administration d'un antibiotique et d'une formulation d'huiles essentielles à des patients pour traiter une infection nosocomiale
Une étude in vivo porte sur des patients adultes ayant contracté une infection urinaire provoquée par une souche d'Acinetobacter baumannii à l'hôpital. Les patients sont traités avec un antibiotique, la rifampicine, et/ou avec la formulation d'huiles essentielles MAT POWER.
La formulation MAT POWER est diluée à 0.15% dans de l'eau distillée et administrée oralement, sous la forme d'une solution buvable, deux fois par jour pendant 10 jours. Le traitement avec la rifampicine consiste en l'administration de 20 mg/kg/jour deux fois par jour en intraveineuse par perfusion lente (environ 1 heure) pendant dix jours.
Pour chaque patient, on réalise une analyse d'urine (numération des bactéries Acinetobacter baumannii) avant la première administration de formulation MAT POWER et/ou d'antibiotique, puis tous les 6 jours pendant un mois.
• Etude 1
Une première étude porte sur 18 patients, répartis en trois groupes:
- groupe I : patients traités avec la rifampicine;
- groupe II : patients traités avec la formulation MAT POWER;
- groupe III : patients auxquels on administre simultanément la formulation MAT POWER et la rifampicine. L'analyse des numérations des bactéries Acinetobacter baumannii dans l'urine des patients confirme les résultats obtenus in vitro : les
formulation d'huiles essentielles selon l'invention sont particulièrement efficaces pour lutter contre les infections nosocomiales et peuvent permettent de renforcer l'efficacité d'un traitement antibiotique chez un patient.
• Etude 2
Une seconde étude porte sur 20 patients, répartis en quatre groupes:
- groupe I : patients traités avec la rifampicine; - groupe II : patients auxquels on administre simultanément la formulation MAT POWER et la rifampicine;
- groupe III : patients auxquels on administre (i) la formulation MAT POWER puis, une heure après la fin du traitement, (ii) la rifampicine; et - groupe IV : patients auxquels on administre (i) la formulation MAT
POWER puis, deux heures après la fin du traitement, (ii) la rifampicine.
Les huiles essentielles sont administrées en premier pour préparer le "terrain" bactérien, afin de faciliter l'action de l'antibiotique de synthèse. L'analyse des numérations des bactéries Acinetobacter baumannii dans l'urine des patients démontre qu'une formulation d'huiles essentielles peut permettre de renforcer l'efficacité d'un traitement antibiotique même lorsque la formulation d'huiles essentielles et l'antibiotique ne sont pas administrés simultanément mais séquentiellement, par exemple à une ou deux heure(s) d'intervalle.
EXEMPLE 2 : Activité antimicrobienne de deux formulations d'huiles essentielles extraites de végétaux vis-à-vis de souches bactériennes de Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa
A. MATERIEL ET METHODES
A.1. Souches bactériennes
L'étude est réalisée sur les souches suivantes: une souche de référence de S. aureus American Type Culture Collection (ATCC) 29213 - une souche de référence de P. aeruginosa ATCC 27853 un isolât clinique de P. aeruginosa isolé d'une d'expectoration et d'aspect muqueux un isolât clinique de P. aeruginosa isolé d'une d'expectoration, multi-résistant aux antibiotiques
A.2. Extraits d'huiles essentielles
Deux formulations d'huiles essentielles MAT POWER et MAT POWER R2 sont testées à différentes concentrations (0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,30%, 0,40%, 0,50% et 1%). Les formulations d'huiles essentielles sont administrées en premier, avant d'administrer l'antibiotique, pour préparer le terrain bactérien, afin de faciliter l'action de l'antibiotique de synthèse.
A.3. Antibiogramme des deux souches de P. aeruginosa isolées d'expectorations
Un antibiogramme des deux isolats cliniques de P. aeruginosa est réalisé. Pour cela, quelques colonies sont prélevées à l'aide d'un écouvillon et agitées dans une ampoule de NaCI à 0,85% (Biomérieux) afin d'obtenir une densité optique de 0,5 Mac Farland correspondant à environ 108 bactéries par mL. Une dilution au 100ème est ensuite réalisée en mettant
0,1 mL de ce mélange dans un tube à essai contenant 10 ml d'eau stérilisée. Puis, la suspension de bactéries est ensemencée sur deux géloses Muller-Hinton (boîtes carrées) par la technique de l'écouvillon. Enfin, les disques d'antibiotiques sont déposés sur les 2 boîtes à l'aide d'un distributeur semi-automatique. Les boîtes sont incubées à 37°C pendant 24 heures, puis, les diamètres d'inhibition sont lus et les résultats interprétés à
l'aide un logiciel informatique.
A.4. Préparation de la gamme d'huile essentielle
Les concentrations d'huile essentielle testées vont de 0,10% à 1 %. On réalise une dilution au 2/3 de la solution initiale d'huile essentielle en DMSO de façon à solubiliser l'huile: pour cela, on mélange
1 mL d'huile essentielle pure dans 1 ,5 mL de DMSO (dimethylsulfoxyde).
On obtient une solution mère à 400μg/mL.
Ensuite une dilution au 1/4 est réalisée: 1 ,5mL de la solution mère est prélevée et mélangée dans 4,5mL de bouillon cœur/cerveau. Une solution A à 100μg/mL est ainsi obtenue. Ceci correspond à une concentration d'huile essentielle à 10%.
Si on veut par exemple une dilution d'huile essentielle à 0,2%, 200μl de la solution A sont prélevés et mélangés avec 9,8mL de bouillon BH.
A.5. Le Mac Farland et le témoin
Pour chaque expérimentation, un mélange à 0,5 Mac Farland et un témoin sont réalisés, systématiquement vérifiés et comparés pour permettre la validation du protocole. Le Mac Farland est une unité bactériologique de densité optique.
- le Mac Farland 0,5: c'est une unité bactériologique de densité optique qui correspond à une suspension d'environ 108 CFU/mL. A partir de cette solution sont réalisées 3 dilutions au 100ème en cascade (prélever 0,1 mL du MF et les diluer dans 10 mL d'eau préalablement stérilisée).
Ainsi sont obtenues 3 dilutions 10-3, 10-5 et 10-7. Puis un volume de 0,1 mL de chacune de ces dilutions est prélevé et ensemencé sur gélose au sang.
- le témoin: 0,1 mL du MF 0,5 sont prélevés et mis dans 1 OmL de bouillon BH. Puis trois dilutions en cascade sont réalisées (10-3, 10-5 et
10-7), et ensemencées, ce qui correspond au témoin TO. Le tube contenant
le témoin est incubé à 370C pendant 6 heures puis 18 heures avec, à chaque fois, une réalisation des 3 dilutions en cascade et de leurs ensemencements.
A.6. Cinétique de bactéricidie
La méthodologie choisie pour le test in vitro des huiles essentielles est la cinétique de bactéricidie sur trois points. Les souches bactériennes sont mises en contact avec des gammes de dilution des produits testés dans un bouillon cœur/cerveau. Un volume de solution est prélevé à TO, T+ 6h, T+18h (c'est-à-dire après incubation à 37° sous agitation pendant 6h puis 18h) et ensemencé sur gélose au sang par étalement au râteau. Les boîtes de Pétri sont mises à l'étuve pendant 24h puis un dénombrement bactérien est réalisé. Les résultats sont reportés dans un tableau permettant par la suite la réalisation d'une courbe. Chaque expérimentation est réalisée en triple.
B. Résultats
B.1. Antibiogramme des deux souches de P. aeruginosa isolées à partir d'expectorations L'antibiogramme de la souche P. aeruginosa multi-résistante aux antibiotiques est présenté en Figure 13. Celui de la souche d'aspect muqueux a également été réalisé mais n'a pas été intégré dans ce travail.
La souche de P. aeruginosa est résistante à toutes les b- lactamines excepté à l'imipénème, qui reste l'antibiotique de choix. Par ailleurs, la bactérie n'est sensible à aucun aminoside. Elle reste toutefois sensible à la colistine et à la ciprofloxacine. Ce profil est dû à des accumulations de mécanismes de résistance (b-lactamases, pompes à efflux...).
Des souches de P. aeruginosa multi-résistantes aux antibiotiques sont fréquemment isolées chez des patients en milieu hospitalier.
Tableau 6
B.2. Résultats de la cinétique de bactéricidie de l'huile essentielle MAT POWER
Pour qu'une substance soit considérée comme bactéricide, elle doit tuer 99,90% des bactéries, c'est-à-dire qu'elle doit faire baisser de 3 log au moins la concentration de bactéries initialement présentes. La concentration de rupture tuant 99,90% de bactéries, est appelée concentration minimale bactéricide ou CMB. La limite de bactéricidie est indiquée par une ligne horizontale sur les Figures 14 à 22.
B.2.1. S. aureus ATCC 29213:
Pour avoir une représentation moyenne de ces cinétiques, nous avons réalisé un graphique moyen représentant la cinétique de bactéricidie, en prenant en compte la moyenne des log des concentrations bactériennes sur les trois séries.
Pour réaliser cette courbe moyenne (Figure 15) quelques notions de la cinétique de bactéricidie sont précisées ici:
- l'erreur admise: Pour ce genre de cinétiques il est admis qu'une erreur de 1 log est acceptable. Les moyennes seront donc réalisées, à partir des valeurs qui respectent cette condition.
- la limite de détection: Nous travaillons sur des dilutions en cascade, la moins grande étant 10~3. Sur la gélose correspondant à cette dilution le plus petit dénombrement que nous puissions faire est de 1 colonie. Cette colonie représente initialement 1 bactérie. Cela signifie que dans la solution non diluée il y aurait 1000 bactéries, soit 3log. En appliquant l'erreur admise, nous considérons que la limite de détection est donc de 2log.
Grâce à ce graphique nous pouvons estimer que la CMB de MAT POWER pour la souche de S.aureus est aux alentours de 0,15%. On observe également qu'à 18 heures, les bactéries se multiplient à nouveau, malgré la présence d'huile essentielle à concentration élevée. Ainsi, l'huile essentielle ne semble être active que pendant 6 heures. En terme de posologie in vivo, cela ce traduirait donc par une administration toutes les 6 heures.
B.2.2. P. aeruginosa ATCC 27853
Pour la souche de référence de P .aeruginosa, La CMB de MAT POWER est proche de 0,15% (Figure 16).
Ici encore, à 18 heures nous constatons que la souche recommence à se développer; et comparée à la souche de S.aureus, nous pouvons dire qu'elle semble se redévelopper plus rapidement.
B.2.3. P. aeruginosa d'aspect muqueux
La gamme comprend les concentrations suivantes: 0,10%, 0,16%, 0,22%, 0,33%, 0, 44%, 0,55% et 1 %. Malgré cela, la cinétique a la même allure et la CMB peut être déterminée (Figure 17).
Ici, la CMB est comprise entre 0,10% et 0,15%.
A de faibles concentrations (jusqu'à 0,15%) la souche se redéveloppe après 18h. Par contre pour les concentrations plus élevées, MAT POWER reste active même à + 18 heures.
B.2.4. P. aeruginosa multi-résistante aux antibiotiques:
Pour cette souche, nous constatons que la CMB est faible (environ 0,15%) malgré le fait qu'elle soit multi-résistante aux antibiotiques (Figure 18). Cela montre bien que les huiles essentielles n'ont pas le même mode d'action que les antibiotiques. Par ailleurs, ces résultats semblent montrer que la souche n'a pas de mécanisme de résistance vis-à-vis de MAT POWER.
En comparant les résultats des 3 souches de P.aeruginosa, nous constatons que l'huile essentielle MAT POWER n'a pas le même comportement. En effet il semblerait que pour I1ATCC 27893 la HE n'est plus active après 6H, même à de fortes concentrations, alors que pour les 2 autres souches, de fortes concentrations en huile essentielle empêchent une recroissance.
B.3. Résultats de bactéricidîe de l'huile essentielle MAT POWER R2
B.3.1. S. aureus ATCC 29213
Pour ce test, nous n'avons réalisé que deux séries. La CMB semble être ici plus proche de 0,20% que de 0,15%. Pour des concentrations égales ou supérieurs à la CMB la souche ne se redeveloppe plus, même à 18h (Figure 19).
B.3.2. P. aeruginosa ATCC 27853:
Pour ce test, nous n'avons réalisé que deux séries. Pour cette bactérie la CMB de MAT POWER R2 semble être comprise entre 0,10% et 0,15%. En comparaison avec la série de MAT
POWER, nous remarquons que l'effet bactéricide reste présent à +18h
pour des concentrations supérieures à 0,20% (Figure 20).
B.3.3. P. aeruginosa d'aspect muqueux:
La CMB est comprise entre 0 et 0,10%. Comme pour les autres séries de MAT POWER R2, l'effet bactéricide est maintenu à +18h à partir de la concentration de 0,15% (Figure 21).
B.3.4. P. aeruginosa multi-résistant aux antibiotiques:
D'après ces données, la CMB est très proche de 0,10%. Les bactéries se redéveloppent à +18h uniquement pour les concentrations de
0,10% et 0,15% (Figure 22).
C. Discussion
Les résultats des différentes expérimentations montrent des variabilités au sein des séries. Lors d'études de cinétiques bactériennes, un écart type de 1 log est considéré comme acceptable.
Les phénomènes de variabilités sont dus, en partie, au fait que ces tests se sont inscrits sur une période de temps assez longue. Donc le matériel ne provient pas toujours des mêmes lots (Mϋller Hinton, Gélose au Sang ...), sauf pour les huiles essentielles. De plus, la technique manuelle offre une variabilité plus grande que celle d'un automate. Par ailleurs, la bactérie est un être vivant dont le comportement biologique est soumis à variation.
De plus, dans ces manipulations, nous utilisons des huiles essentielles qui sont des composés très peu solubles dans l'eau. La solubilité est augmentée grâce au DMSO. Ces spécificités physiques de viscosité peuvent être un biais dans les résultats des expérimentations
(résidus plus ou moins importants sur le matériel de prélèvement).
Pour ces raisons, il peut être nécessaire de réaliser les tests en triplicat pour pouvoir obtenir des résultats significatifs exploitables.
Il faut tout de même rappeler que les valeurs de CMB que nous
donne cette manipulation, restent très acceptable dans le cadre de la thérapie in vivo.
L'intérêt de cette étude a été d'observer l'effet de formulations d'huiles essentielles sur différentes souches retrouvées dans les infections nosocomiales. Mais elle a aussi permis d'observer les différences entre deux formulations d'huiles essentielles. D'après les résultats que nous avons obtenus, nous pouvons dire que MAT POWER R2 semble avoir un meilleur pouvoir bactéricide que MAT POWER. Cette observation s'appuie d'une part sur le fait que pour chaque souche la CMB est plus faible pour MAT POWER R2 que pour MAT POWER, et d'autre part sur le fait que
MAT POWER R2 reste bactéricide plus longtemps.
EXEMPLE 3 : étude de la sensibilité de différents types de bactéries isolées d'infections hospitalières vis-à-vis des produits MAT POWER et MAT POWER R2.
Les produits MAT POWER et MAT POWER R2 ont montré un effet antibactérien de type bactéricide (diminution de 3 à 4 log bactérien en 3 heures) sur un panel restreint de souches de référence ou isolées de pathologies cliniques: Acinetobacter, en particulier Acinetobacter baumannii
(voir exemple 1), Staphylococcus aureus (voir exemple 2), Pseudomonas aeruginosa (voir exemple 2) et E. coli. L'objectif de cette étude est de déterminer le spectre antibactérien de ces produits en sélectionnant une population bactérienne représentant des groupes bactériens très variés issus d'infections cliniques.
A. MATERIEL ET METHODES A.1. Souches bactériennes
235 souches bactériennes ont été testées (41 entérobactéries, 33 bactéries aérobies strictes, 43 bacilles à Gram négatif à croissance difficile,
12 Campylobacter, 59 Cocci à Gram positif, 27 bacilles à Gram positif et 20
bactéries anaérobies strictes), dont 5 souches de référence: Bacteroîdes fragilis ATCC 25285, Clostridium sporogenes CIP 79-3, E. coli ATCC 25992, Haemophilus influenzae ATCC et Acinetobacter ATCC. La répartition des souches testées est représentée dans le tableau 7 ci-après.
A.2. Méthodes
Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont réalisées par la méthode de référence du Comité Français de l'Antibiogramme (CA SFM), de dilution en milieu gélose. Une gamme de dilution des produits MAT POWER et MAT POWER
R2 a été réalisée en eau distillée après une primo dilution en DMSO (2ml d'huile essentielle dans 3ml de DMSO). Les dilutions vont de 0,01% à 0,5% du produit pur. Chaque dilution a été introduite dans la gélose à raison de 1 ml pour 19ml de gélose. L'inoculum antibactérien a été utilisé à partir d'une dilution au 1/100e de 0,5 Mac Farland correspondant à 108 CFU/ml. L'inoculum est contrôlé par quantification sur gélose. L'ensemencement des boites de gélose a été réalisé par l'appareil de Steers qui dépose 10μl sur la gélose. Les souches ont été testées: - sur Muller Hinton pour les entérobactéries, les staphylocoques, les bactéries aérobies strictes et les entérocoques ;
- sur Muller Hinton + sang de mouton à 5 % pour les streptocoques, bactéries anaérobies, Campylobacter et germes à croissance difficile sauf Haemophilus ; - sur gélose chocolat pour les Haemophilus.
Les boites de gélose ont été mises :
- en incubation à 37°C en atmosphère aérobie pour toutes les souches aérobies et aéro-anaérobies ;
- en incubation en anaérobiose pour les bactéries anaérobies strictes ;
- en atmosphère à 10% de CO2 pour les Haemophilus ;
- en microaérophilie pour les Campylobacter.
La lecture des boites est réalisée en 24 heures. La CMI est définie comme la dernière dilution sur laquelle n'apparaît aucune croissance visible de la souche bactérienne.
A.3. Contrôles
L'inoculum est contrôlé par quantification sur gélose. L'homogénéisation des produits en milieu gélose est contrôlé de la façon suivante: les boites de gélose sont réalisées en triplicate et les souches bactériennes distribuées au hasard sur les boites. Les valeurs retenues sont les moyennes écarts types. Toutes les souches sont testées en triplicata.
Aucune discordance n'a été observée au cours des contrôles.
A.4. Analyse des résultats
Les résultats sont rentrés sur tableur Excel, sur lequel sont réalisés les calculs des moyennes, les écarts types et les histogrammes des valeurs.
B. RESULTATS
L'ensemble des résultats est regroupé dans le tableau 7 et présenté dans les figures 23 à 40.
Pour l'ensemble des bactéries, la valeur des CMI vis-à-vis des 2 produits est très groupée autour des valeurs 0,13 - 0,23% pour MAT POWER (voir figure 24) et autour des valeurs 0,07 - 0,15 pour MAT
POWER R2, avec une distribution modale par groupe bactérien (voir figures 28, 30, 32, 34, 36, 38 et 40).
Tableau 7 : souches testées.
La valeur moyenne des CMI est de 0,159 % ± 0,01 pour MAT POWER et de 0,116 % ± 0,01 pour MAT POWER R2 pour les 235 souches testées.
MAT POWER R2 présente régulièrement une meilleure activité que MAT POWER et ce, quelque soit l'espèce bactérienne testée. La reproductibilité des tests est excellente avec une variabilité très réduite sur les triplicata, validant ainsi la méthode d'étude. Pour l'ensemble des espèces bactériennes, il n'y a pas de corrélation entre le phénotype de résistance aux antibiotiques et les valeurs obtenues pour les CMI des produits MAT POWER et MAT POWER R2.
Toutes les entérobactéries sont inhibées pour des concentrations inférieures ou égales à 0,15% du produit initial (MAT POWER ou MAT POWER R2) avec un regroupement serré de la population bactérienne
(0,06 à 0,15%) (voir figure 28).
La CMI moyenne de MAT POWER R2 est inférieure à la CMI moyenne de MAT POWER (0,93 versus 0,139%).
Pour les bactéries aérobies strictes, les valeurs des CMI sont plus
étalées avec des CMI moyennes à peine plus élevées que pour les entérobactéries (0,165 pour MAT POWER et 0,104 pour MAT POWER R2 ; voir figure 24). Deux souches de Pseudomonas aeruginosa se distinguent toutefois de la population avec des CMI pour MAT POWER R2 de 0,25% et 0,33%.
Dans la population de Cocci à Gram positif, les souches bactériennes sont toutes inhibées par des concentrations de produits inférieures ou égales à 0,25%. La population la plus résistante est la population d'Enterococcus commensaux de la flore digestive, qui présente des CMI aux alentours de 0.20% (voir figure 32). Les CMI moyennes de ce groupe sont très proches des CMI des bactéries aérobies strictes (0,160% pour MAT POWER et 0,107% pour MAT POWER R2).
Pour les Bacilles à Gram positif, les CMI sont également étalées, en lien avec la disparité des réponses selon les espèces. Les CMI les plus élevées sont observées avec les lactobacilles garants de l'équilibre de la flore intestinale ou vaginale et non pathogènes. Nocardia, Listeria, et Corynébactéries répondent à de CMI plus basses. Ici aussi, MAT POWER R2 présente une CMI moyenne plus basse mais cette différence est ici moins significative que dans les autres groupes bactériens (0,195% pour MAT POWER et 0, 171 % pour MAT POWER R2).
Les Campylobacter sont inhibés à des concentrations très basses (CMI moyenne de 0,159% pour MAT POWER et 0,023% pour MAT POWER R2) (voir figure 36). Une seule souche est inhibée à 0,15% pour les 2 produits. Toutes les autres sont inhibées à des concentrations inférieures à 0,07%.
Pour les bactéries à croissance difficile, les valeurs des CMI sont proches de celles retrouvées pour les entérobactéries (voir figure 38). Toutes les bactéries sont inhibées à des concentrations inférieures ou égales à 0,20%. Les CMI moyennes sont à 0,152% pour MAT POWER et à 0,095% pour MAT POWER R2.
Enfin, les bactéries anaérobies présentent des* CMI très groupées
pour un groupe bactérien hétérogène à 0,15% (MAT POWER R2) ou à 0,20% (MAT POWER). Une souche de Propionibacterium acnés se détache du groupe et est inhibée à des concentrations supérieures à 0,5%.
C. DISCUSSION
L'ensemble des ces résultats montre une activité antibactérienne intéressante sur les bactéries isolées de prélèvements cliniques en milieu hospitalier. Le produit MAT POWER R2 présente un avantage sur MAT POWER sur l'ensemble des souches bactériennes. Les 2 produits présentent un spectre très large d'activité allant des entérobactéries aux bacilles Gram négatif, bactéries aérobies strictes, cocci et bacilles à Gram positif, aux bactéries du groupe HACEK ou à croissance difficile et bactéries anaérobie.
Dans notre étude, la grande majorité des souches sont inhibées par des concentrations de 0,2%. De rares souches ont nécessité une concentration de 0,5% pour être inhibées (lactobacilles, entérocoque et un Propionibacterium acnés).
Les valeurs moyennes les plus élevées sont obtenues avec des bacilles à Gram positif et les bactéries anaérobies, plus particulièrement avec des bactéries commensales de la flore.
La moindre sensibilité de ces souches non pathogènes et commensales comme les lactobacilles, est un aspect particulièrement intéressant à exploiter.
BIBLIOGRAPHIE
BENET et al. (1998). Brevet US 5,716,928 publié le 10 février 1998. RYAN et MORRIS (2007). Brevet US 7,192,575 B2 publié le 20 mars 2007. CHOI et al. (2004). Demande de brevet KR20040072459 publiée le 18 août 2004.
Claims
1. Une composition antibiotique comprenant ou consistant en : (i) au moins un antibiotique et (ii) au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s).
2. Une combinaison comprenant ou consistant en : (i) au moins un antibiotique et
(ii) au moins une formulation d'huile(s) essentielle(s), dans laquelle les composés (i) et (ii) sont sous forme juxtaposée.
3. Combinaison selon la revendication 2, dans laquelle ledit ou lesdits antibiotique(s) et ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) sont présents dans deux compositions distinctes.
4. Combinaison selon la revendication 3, dans laquelle ledit ou lesdits antibiotique(s) et ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) sont formulés pour une administration simultanée dans le temps.
5. Combinaison selon la revendication 3, dans laquelle ledit ou lesdits antibiotique(s) est (sont) formulé(s) pour une administration séquentielle précédant et/ou suivant l'administration de ladite ou desdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s).
6. Combinaison selon la revendication 5, dans laquelle ledit ou lesdits antibiotique(s) et ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) sont formulés pour une administration à une ou plusieurs heures d'intervalle, de préférence, à 1 , 2, 3 ou 4 heure(s) d'intervalle, plus préférablement, à 1 ou 2 heure(s) d'intervalle et encore plus préférablement, à 1 heure d'intervalle.
7. Combinaison selon la revendication 2, dans laquelle ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) et ledit ou lesdits antibiotique(s) sont présents dans une même composition.
8. Composition antibiotique selon la revendication 1 ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, dans laquelle ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) agissent en synergie avec ledit ou lesdits antibiotique(s).
9. Composition antibiotique selon la revendication 1 ou 8 ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, comprenant en outre un ou plusieurs véhicule(s) ou diluant(s) pharmaceutiquement acceptables ou une de leurs combinaisons.
10. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle ledit ou lesdits antibiotique(s) et/ou ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) est (sont) formulé(s) pour une administration par voie entérale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), transcutanée, cutanée, orale, ophtalmique, otologique, mucosale, en particulier buccale, nasale, œsophagique, vaginale, rectale, ou encore les voies intragastrique, intracardiaque, intrapéritonéale, intrapulmonaire ou intratrachéale.
11. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle ledit ou lesdits antibiotique(s) et/ou ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) est (sont) sous forme sèche (en particulier cachet, poudre, gélule, pilule, granule, suppositoire, comprimé, et plus précisément comprimé à libération accélérée, comprimé gastro résistants ou comprimé à libération prolongée), gélatineuse (en particulier gel, pommade, crème ou ovule), liquide (en particulier sirop, solution injectable, infusible ou buvable ou collyre), sous forme d'un aérosol (spray, vapeur ou gaz) ou sous la forme d'un patch.
12. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , dans laquelle la concentration dudit ou desdits antibiotique(s) et/ou de ladite ou desdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) est une concentration sub-inhibitrice.
13. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle ledit antibiotique ou au moins un desdits antibiotiques est choisi parmi :
(i) un antibiotique agissant sur la paroi bactérienne, en particulier un antibiotique choisi parmi :
- la fosfomycine ;
- un antibiotique de la famille des glycopeptides, tel que la vancomycine, la téicoplanine, la ristocétine, et l'avoparcine ; ou
- un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, représentée par
- les pénames, en particulier le groupe G de la pénicilline G, le groupe M des pénicillines antistaphylococciques, le groupe A de l'amino-benzylpénicilline, le groupe des acyl-uréido- pénicillines, le groupe des amidino-pénicillines et le groupe des inhibiteurs des bétalactamases ;
- les pénemes et carbapénèmes, tel que le méropénèm;
- les céphemes, en particulier les céphalosporines de 1 ιere,
2ème et gième génératjon • et - les monobactames ;
(ii) un antibiotique agissant sur les membranes des cellules, en particulier un antibiotique de la famille des polymyxines, de la famille des gramicidines et la tyrocidine ;
(iii) un antibiotique agissant sur le ribosome bactérien en particulier l'acide fusidique ou un antibiotique de la famille des aminosides, des phénicolés, des tétracyclines, des oxazolidinones ou du groupe des macrolides, lincosamides et synergistines (groupe "MLS") ;
(iv) un antibiotique bloquant la synthèse de l'ARN messager, en particulier un antibiotique de la famille des rifamycines, représentée par la rifamycine SV et la rifampicine;
(v) un antibiotique agissant sur l'ADN, en particulier un antibiotique de la famille des quinolones, des fluoroquinolones, ou des produits nitrés tels que les oxyquinoléines, les nitrofuranes ou les nitro- imidazolés ; (vi) un antibiotique interférant avec le métabolisme des folates, en particulier un antibiotique de la famille des sulfamides ou le triméthoprime ;
(vii) un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; et
(viii) une de leurs combinaisons.
14. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle ledit antibiotique ou au moins un desdits est choisi parmi le méropénème, la rifampicine et la tigecycline, un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et une de leurs combinaisons.
15. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, dans laquelle ladite ou au moins une desdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) comprend au moins une huile essentielle choisie parmi : l'huile essentielle d'origan, l'huile essentielle de thym, l'huile essentielle de clou de girofle, l'huile essentielle de feuille de girofle, l'huile essentielle de sarriette, l'huile essentielle de ravintsara, l'huile essentielle de laurier feuille, l'huile essentielle de pin sylvestre, l'huile essentielle d'eucalyptus, l'huile essentielle de cajeput et l'huile essentielle de cannelle.
16. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans laquelle ladite ou au moins une desdites formulations d'huiles essentielles comprend ou consiste en:
- environ 5 à environ 40% (en poids par poids) d'huile d'origan, en particulier d'origan d'Espagne et/ou du Maroc; et/ou
- environ 1 à environ 25 % (en poids par poids) d'huile essentielle de thym, en particulier de thym rouge; et/ou - environ 10 à environ 30 % (en poids par poids) d'huile essentielle de clou de girofle; et/ou
- environ 60 à environ 85 % (en poids par poids) d'huile essentielle de feuilles de girofle; et/ou
- environ 1 à environ 20 % (en poids par poids), d'huile essentielle de sarriette; et/ou
- environ 1 à environ 20 % (en poids par poids) d'huile essentielle de ravintsara, en particulier de ravintsara de Madagascar ; et/ou
- environ 1 à environ 20 % (en poids par poids) d'huile essentielle de laurier feuille (Laurus nobilis) et/ou - environ 1 à environ 20 % (en poids par poids) d'huile essentielle de pin, en particulier de pin sylvestre; et/ou
- environ 1 à environ 20 % (en poids par poids) d'huile essentielle de cajeput, en particulier de cajeput vert ; et/ou
- environ 1 à environ 30 % (en poids par poids) d'huile essentielle de cannelle, en particulier de cannelle de Chine (cassia).
17. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans laquelle ladite ou au moins une desdites formulations d'huiles essentielles comprend ou consiste en les huiles essentielle suivantes :
(i) de l'huile essentielle d'origan, de l'huile essentielle de thym, de l'huile essentielle de clou de girofle, de l'huile essentielle de sarriette, de l'huile essentielle de ravintsara, de l'huile essentielle de laurier noble, de l'huile essentielle de pin sylvestre, et de l'huile essentielle de cajeput ; ou (ii) de l'huile essentielle d'origan, de l'huile essentielle de feuilles de girofle et de l'huile essentielle de cannelle.
18. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, dans laquelle ladite ou une desdites formulations d'huiles essentielles comprend ou consiste en :
- 20 à 30% (en poids par poids) d'huile essentielle d'origan, en particulier, d'origan d'Espagne ;
- 3 à 14% (en poids par poids) d'huile essentielle de thym, en particulier, de thym rouge ; - 13 à 24 % (en poids par poids) d'huile essentielle de clou de girofle ;
- 1 à 12% (en poids par poids) d'huile essentielle de sarriette ;
- 4 à 15% (en poids par poids) d'huile essentielle de ravintsara ;
- 4 à 15% (en poids par poids) d'huile essentielle de laurier feuille ; - 1 à 12% (en poids par poids) d'huile essentielle de pin sylvestre ; et
- 1 à 12% (en poids par poids) d'huile essentielle de cajeput, en particulier de cajeput vert.
19. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, dans laquelle ladite ou une desdites formulations d'huiles essentielles comprend ou consiste en:
- environ 25% (en poids par poids) d'huile essentielle d'origan, en particulier d'origan d'Espagne ;
- environ 9%, par exemple 8,75 % (en poids par poids), d'huile essentielle de thym rouge, en particulier de thym rouge d'Espagne;
- environ 19%, par exemple 18,75% (en poids par poids), d'huile essentielle de clou de girofle, en particulier de clou de girofle de Madagascar;
- environ 6%, par exemple 6,25 % (en poids par poids), d'huile essentielle de sarriette, en particulier de sarriette d'Albanie ; - environ 9%, par exemple 9,38% (en poids par poids), d'huile essentielle de ravintsara, en particulier de ravintsara de Madagascar ;
- environ 9%, par exemple 9,38% (en poids par poids), d'huile essentielle de laurier feuille, en particulier de laurier feuille de Croatie ;
- environ 6%, par exemple 6,25% (en poids par poids), d'huile essentielle de pin, en particulier de pin sylvestre, par exemple d'Autriche ;
- environ 6%, par exemple 6,25% (en poids par poids), d'huile essentielle de cajeput, en particulier de cajeput vert.
20. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, dans laquelle ladite ou une desdites formulations d'huiles essentielles comprend ou consiste en:
- 9 à 20% (en poids par poids) d'huile essentielle d'origan, en particulier d'origan du Maroc,
- 65 à 76% (en poids par poids) d'huile essentielle de feuilles de girofle, et
- 9 à 20% (en poids par poids) d'huile essentielle de cannelle.
21. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou 20, dans laquelle ladite ou une desdites formulations d'huiles essentielles comprend ou consiste en:
- environ 15%, par exemple 14,7% (en poids par poids), d'huile essentielle d'origan, en particulier d'origan du Maroc ;
- environ 71%, par exemple 70,6% (en poids par poids), d'huile essentielle de feuilles de girofle; et - environ 15%, par exemple 14,7% (en poids par poids), d'huile essentielle de cannelle, en particulier de cannelle de Chine (cassia).
22. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 15 à 21 , dans laquelle l'eugénol contenu dans l'huile essentielle de feuilles de girofle et/ou dans l'huile essentielle de clou de girofle est isomérisé ou n'est pas isomérisé.
23. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, dans laquelle ladite ou lesdites formulation(s) d'huile(s) essentielle(s) sont diluées à une concentration comprise entre environ 0.05% et environ 0.50%, de préférence entre environ 0.10% et environ 0.30%, par exemple 0.20%.
24. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, pour une utilisation comme médicament, en particulier comme antibiotique et/ou comme bactéricide.
25. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, pour la prophylaxie et/ou le traitement d'une infection bactérienne, en particulier d'une infection bactérienne nosocomiale, chez un mammifère, en particulier un humain.
26. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, pour prévenir, diminuer, inhiber ou ralentir la croissance d'une ou plusieurs souche(s) bactérienne(s) ou éradiquer une ou plusieurs souche(s) bactérienne(s), chez un mammifère, en particulier un humain.
27. Composition antibiotique ou combinaison selon la revendication 25 ou 26, dans laquelle ladite infection bactérienne est choisie parmi une infection des voies respiratoires (telle qu'une pneumopathie ou une pneumonie), une infection urinaire, une infection de la peau et des tissus mous, une légionellose nosocomiale, une infection du système nerveux central, une aspergillose invasive, une méningo- encéphalite, une empyème, une infection gastro-intestinale, une complication cardio-pulmonaire (telle qu'une endocardite), une bactériémie, une infection du site opératoire ou une infection généralisée (telle qu'une septicémie).
28. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 25 à 27, dans laquelle ladite infection bactérienne est provoquée par une souche bactérienne gram positif, en particulier une souche choisie parmi les familles suivantes :
- la famille des Staphylococcaceae, en particulier le genre Staphylococcus, représenté par les espèces Staphylococcυs aureus et Staphylococcus epidermidis; - la famille des Enterococcaceae, en particulier le genre
Enterococcus, représenté par les espèces Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus avium et Enterococcus gallinarum ;
- la famille des Clostridiaceae, en particulier le genre Clostridium, représenté par les espèces Clostridium difficile et Clostridium sp ;
- la famille des Streptococcaceae, en particulier le genre Streptococcus, représenté par les espèces Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, et Streptococcus pyogenes ; - la famille des Aerococcaceae, en particulier le genre Aerococcus représenté par l'espèce Aerococcus viridans ;
- la famille des Micrococcaceae, en particulier le genre Micrococcus ;
- la famille des Lactobacillaceae, en particulier le genre Lactobacillus ;
- la famille des Nocardiaceae, en particulier le genre Nocardia, représenté par les espèces Nocardia asteroides, Nocardia brasiliensis et Nocardia caviae ; - la famille des Listeriaceae, en particulier le genre Listeria, représenté par l'espèce Listeria monocytogenes ;
- la famille des Corynebacteriaceae, en particulier le genre Corynebacterium ; - la famille des Bacillaceae, en particulier le genre Bacillus, représenté par les espèces Bacillus anthracis et Bacillus cereus ;
- la famille des Propionibacteriaceae, en particulier le genre Propionibactθrium, représenté par l'espèce Propionibacterium acnés ; et - le genre Peptococcus.
29. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 25 à 27, dans laquelle ladite infection bactérienne est provoquée par une souche bactérienne gram négatif, en particulier une souche choisie parmi les familles suivantes :
- la famille des Moraxellaceae, en particulier le genre Acinetobacter, représenté par les espèces Acinetobacter baumannii et Acinetobacter calcoaceticus ;
- la famille des Legionellaceae, en particulier le genre Legionella, représenté par les espèces Legionella Pneumophila, Legionella longbeachae, Legionella bozmanii, et Legionella micdadeï,
- la famille des Enterobacteriaceae, en particulier le genre Enterobacter, représenté par l'espèce Enterobacter cloacae, le genre Escherichia, représenté par les espèces Escherichia coli et Escherichia hermannii, le genre Klebsiella, représenté par les espèces Klebsiella pneumoniae et Klebsiella oxytoca, le genre Serratia, représenté par l'espèce Serratia marcescens, le genre Citrobacter, représenté par les espèces Citrobacter freundii et Citrobacter koseri, et les genres Salmonella, Shigella et Proteus; - la famille Pseudomonadaceae, en particulier le genre Pseudomonas, représenté par les espèces Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida et Pseudomonas stutzeri ;
- la famille Alcaligenaceae, en particulier le genre Achromobacter, représenté par les espèces Achromobacter xylosoxidans et Achromobacter denitrificans ;
- la famille Sphingomonadaceae, en particulier le genre Sphingomonas, représenté par l'espèce Sphingomonas paucimobilis;
- la famille des Pasteurellaceae, en particulier le genre Haemophilus, représenté par les espèces Haemophilus influenzae et Haemophilus parainfluenzae;
- la famille des Moraxellaceae, en particulier le genre Moraxella, représenté par l'espèce Moraxella catarrhalis ;
- la famille des Neisseriaceae, en particulier le genre Kingella, représenté par l'espèce Kingella kingae ;
- la famille des Pasteurellaceae, en particulier le genre Pasteurella, représenté par l'espèce Pasteurella multicida;
- la famille des Flavobacteriaceae, en particulier le genre Capnocytophaga, représenté par l'espèce Capnocytophaga canimorsus;
- la famille des Neisseriaceae, en particulier le genre Neisseria, représenté par les espèces Neisseria gonorrhoeae et Neisseria lactamica ;
- le genre Campylobacter, représenté par les espèces C. jejuni, et C. coli ;
- la famille des Bacteroidaceae, en particulier le genre Bacteroides, représenté par l'espèce Bacteroides fragilis; et
- la famille des Fusobacteriaceae, en particulier le genre Fusobacterium.
30. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 25 à 29, dans laquelle ladite infection est provoquée par une souche bactérienne résistante à un ou plusieurs antibiotique(s).
31. Composition antibiotique ou combinaison l'une quelconque des revendications 25 à 30, dans laquelle ladite infection est provoquée par une souche bactérienne m ulti résistante aux antibiotiques, une souche pan résistante.
32. Composition antibiotique ou combinaison selon l'une quelconque des revendications 25 à 31 , dans laquelle ladite infection est provoquée par une souche clinique d'Acinetobacter baumannii, en particulier, par la souche "SAN008", la souche "RCH", la souche "CIP 107292", la souche "12" ou la souche "CIP 7034".
33. Utilisation d'une composition antibiotique ou d'une combinaison selon l'une quelconque des revendications 1 à 32, pour la fabrication d'un médicament destiné à la prophylaxie et/ou au traitement d'une infection bactérienne, en particulier d'une infection bactérienne nosocomiale, chez un mammifère, en particulier un humain.
34. Utilisation selon la revendication 33, dans laquelle ladite infection bactérienne est telle que définie aux revendications 25 à 32.
35. Une formulation d'huiles essentielles telle que définie aux revendications 16 à 21.
36. Formulation d'huiles essentielles selon la revendication 35, dans laquelle l'eugénol contenu dans l'huile essentielle de feuilles de girofle et/ou dans l'huile essentielle de clou de girofle est isomérisé ou n'est pas isomérisé.
37. Formulation d'huiles essentielles selon la revendication 35 ou 36, comprenant en outre un ou plusieurs véhicule(s) ou diluant(s) pharmaceutiquement acceptables ou une de leurs combinaisons.
38. Formulation d'huiles essentielles selon l'une quelconque des revendications 35 à 37, pour une utilisation comme médicament, en particulier comme antibiotique et/ou comme bactéricide.
39. Formulation d'huiles essentielles selon l'une quelconque des revendications 35 à 39, pour la prophylaxie ou le traitement d'une infection bactérienne, en particulier d'une infection nosocomiale, chez un mammifère, en particulier un humain.
40. Utilisation d'une formulation d'huile(s) essentielle(s), en particulier d'une formulation d'huiles essentielles telle que définie aux revendications 35 à 39, pour la fabrication d'un médicament destiné à potentialiser un effet prophylactique ou thérapeutique d'un ou plusieurs antibiotique(s), en particulier d'un ou plusieurs antibiotique(s) tels que définis aux revendications 13 et 14, pour la prophylaxie et/ou le traitement d'une infection bactérienne, en particulier d'un infection bactérienne telle que définie aux revendications 27 à 32, chez un mammifère, en particulier un humain.
41. Utilisation d'une formulation d'huile(s) essentielle(s), en particulier une formulation d'huiles essentielles telle que définie aux revendications 35 à 39, ou d'une composition antibiotique ou d'une combinaison telles que définies aux revendications 1 à 23, pour diminuer la quantité d'antibiotique utilisée pour la fabrication d'un médicament destiné à la prophylaxie et/ou au traitement d'une infection bactérienne, en particulier d'un infection bactérienne telle que définie aux revendications 27 à 32, chez un mammifère, en particulier un humain.
42. Une méthode pour diminuer le nombre de bactéries présentes sur une surface, ladite méthode comprenant ou consistant en la mise en contact de ladite surface avec une ou plusieurs formulation(s) d'huile(s) essentielle(s), en particulier avec une formulation d'huiles essentielles telle que définie aux revendications 16 à 21 , 36 et 37.
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