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Publication number: BE505709A
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Description


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  PERFECTIONNEMENTS AUX ANTIBIOTIQUES. 



   La présente invention est relative aux compositions antibioti- ques et, plus particulièrement, à des mélanges de certains antibiotiques. 



   Les développements enregistrés dans le domaine de la médecine pendant les dernières années ont démontré la grande utilité.de divers anti- biotiques. A chaque antibiotique correspond un certain groupe de microorga- nismes, entre lesquels cet antibiotique est le plus efficace. Cette spécifi- cité est ordinairement désignée sous l'appellation de "spectre bactérien" de l'antibiotique particulier considéré. L'efficacité relative dans ce spec- tre pour un médicament particulier varie, c'est-à-dire qu'un antibiotique peut être extrêmement actif vis-à-vis de certaines microorganismes et ne peut être que modérément actif ou sensiblement inactif vis-à-vis d'autres. 



  Certains microorganismes sont très résistants à la plupart des antibioti- ques. Deux agents   antimicrobiens,   qui ont récemment acquis une prédominance en médecine, sont la Terramycine (marque déposée ) et la pénicilline Cette dernière est produite par la croissance de certaines moisissures, telles que le Penicillium notatum. Des recherches considérables ont été effectuées sur ce produit et on sait qu'il existe plusieurs formes de pénicilline, no- tamment la pénicilline G, F et K et la dihydropénicilline F. La Terramycine a été décrite pour la première'fois dans le brevet   U.S.A.   n  2.516.080 ac- cordé le 18 juillet 1950. Cet antibiotique s'élabore pendant la croissance du Streptomyces rimosus. 



   Le groupe bactérien des Salmonella cause un grand nombre de ma- ladies chez les humains. Parmi ces maladies, on peut citer la fièvre para- typhoïde, la septicémie salmonellique, l'entérocolite salmonellique et cer- taines infections extérieures au tractus-intestinale notamment la pneumonie ou l'ostéomyélite. Certaines bactéries du groupe des Salmonella sont aussi la cause de maladies dangereuses chez les animaux, telles que l'infection due au Salmonella.   puilorum   de la volaille et l'infection   salmonellique   se car ac- 

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 térisant par l'avortement chez la jument.

   Les enfants sont particulièrement sensibles aux infections dues à ce genre de   microorganismes.   Comme les bac- téries peuvent se rencontrer dans un certain nombre   de   sources, telles que volaille et porc insuffisamment cuits, oeufs, eau et aliments contaminés, le problème posé est important. La pénicilline et la Terramycine révèlent séparément une certaine activité vis-à-vis de diverses espèces de Salmonel- la, mais une concentration indésirable et trop élevée, du point de vue pra- tique, de ces antibiotiques doit être maintenue pour une thérapie adéquate. 



  Comme ceci s'avère souvent difficile   àobtenir.,   les antibiotiques en ques- tion, utilisés séparément, n'ont pas acquis une grande valeur comme agents thérapeutiques dans ces infections. 



   Le groupe bactérien des Pseudomonas comprend des microorganis- mes mobiles., à gram négatif et affectant la forme de courts bâtonnets, que l'on trouve, en' général., dans le sol et dans l'eau. Ces bactéries produi- sent des pigments hydrosolubles verts, bleus ou vert-jaunâtres, qui diffu- sent dans les milieux nutritifs. Un certain nombre des bactéries apparte- nant à ce groupe, notamment le   Ps.aeruginosa,   constituent des agents   infec-   tieux; ils sont particulièrement responsables d'infections secondaires, tel- les qu'ils s'en présentent fréquemment dans les blessures ou incisions post- opératoires. Ces microorganismes se sont révélés particulièrement diffici- les à combattre par la thérapeutique aux.antibiotiques.

   Les antibiotiques habituels, en particulier les divers types de pénicilline et la Terramycine, n'ont, lorsqu'il sont employés individuellement, qu'une faible valeur thé- rapeutique vis-à-vis de ces microorganismes. 



   On a constaté à présent que les compositions contenant à la fois de la pénicilline et de la Terramycine sont étonnamment efficaces contre maints types différents de bactéries et, en particulier, contre divers mi- croorganismes infectieux des groupes des Salmonella et des Pseudomonas. L'ac- tivité des compositions mixtes est, aussi étrange que cela puisse   paraître,   beaucoup plus élevée qu'on ne pouvait le prévoir, eu égard à l'activité re- lativement faible présentée par chaque antibiotique utilisé séparément. 



   On connaît une grande variété de dérivés et de composés anti- microbiens de ces deux antibiotiques et des combinaisons de pratiquement n'importe lesquels de ces composés et dérivés sont utiles pour la prépara- tion de compositions révélant de précieuses propriétés thérapeutiques. 



  Ainsi, les formes diverses de pénicilline mentionnées ci-dessus conviennent et peuvent être employées à l'état pur ou libre ou encore sous forme de sels ou autres dérivés et, de manière générale, dans n'importe quel état où elles se révèlent non toxiques pour l'animal ou l'homme malade, dans les conditions particulières en présence. Ainsi, les sels potassique et sodi- que de pénicilline G peuvent être avantageusement employés, de même que le sel calcique ou, en général, un sel de métal alcalin non toxique. Il est de pratique courante, dans ce domaine, d'exprimer l'activité de la pénicilline ou la teneur en celle-ci sur la base de l'équivalent de pénicilline G. Cet- te pratique sera suivie dans le présent mémoire. 



   Quant à la Terramycine, des considérations similaires à celles développées ci-dessus s'y appliquent et, de manière générale, n'importe la- quelle des formes ou n'importe lequel des dérivés   thérapeutiquement   actif de Terramycine peut être employé dans les compositions suivant la présente invention. Ainsi, divers sels, notamment les sels d'acides minéraux et d'a- cides organiques colorants, les hydrates, la Terramycine, pure, etc.. ou des mélanges de ces différents composés peuvent être utilisés avec succès. 



  La méthode standard pour exprimer la teneur en Terrapycine d'une composi- tion consiste à exprimer l'équivalent de chlorhydrate de Terramycine présent dans la composition. Cette pratique sera également suivie dans le brevet mémoire. 



   Il est évident que les concentrations particulièrement des deux agents, pénicilline et Terramycine, contenus, en combinaison, dans les nou- velles compositions suivant l'invention, dépendront des formes présentées par les deux antibiotiques utilisés, du   microorganisme   particulier et de 

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 la souche de microorganisme que l'on désire combattre, des circonstances et modes d'application de la nouvelle composition, et de divers autres facteurs connexes;.

   On peut dire, de manière générale, que les compositions contenant un antibiotique du type Terramycine et un antibiotique du type pénicilline, en proportion   équivalant   à 5-95 parties' environ en poids de chlorhydrate de Terramycine et à 95-5 parties environ en poids de pénicil- line sodique G, sont notablement plus efficaces qu'une quantité équivalen- te de chacun des antibiotiques individuels. Pour réaliser une économie maxima et arriver à une efficacité maxima, au point de vue commercial, des proportions équivalant à 10-90 parties en poids de chlorhydrate de Ter- ramycine et à   10-90   parties en poids de pénicilline G sont ordinairement les meilleures.

   L'effet synergétique constaté   vis-à-vis   de certains microor- ganismes, tels que le Pseudomonas   aeruginosa   est produit lorsque les propor- tions relatives des antibiotiques correspondent à 50-90 parties de Terramy- cine et à 50-10 parties de pénicilline G. Pour d'autres microorganismes, tels que le "Salmonella. newington",   le     synergisme   est le plus apparent, lorsque ces proportions sont respectivement de 25 à 10 parties de Terramy-' cine pour 75 à   90     parles   de pénicilline G. 



   L'exemple suivant est donné simplement pour illustrer la va- leur des nouvelles compositions antibiotiques, sans limiter la portée de l'invention. 



    EXEMPLE.   



   Des compositions contenant diverses proportions de Terrmaycine et de pénicilline ont été préparées et essayées en vue de déterminer leur effet sur diverses espèces différentes de Salmonella et de Pseudomonas. 



  En outre, la Terramycine et la pénicilline ont été essayées individuelle- ment sur les mêmes microorganismes infectieux. La quantité de chaque com- position et ses concentrations en pénicilline et en Terrmaycine, de   même   que les concentrations de chaque agent antimicrobien, dans le cas où des agents étaient utilisés séparément, qui étaient nécessaires pour inhiber toute croissance visible du microorganisme particulier pendant une incu-   bation   d'une durée de dix huit heures à 37 C, ont été déterminées.Ces con- centrations sont désignées sous l'appellation de "concentrations inhibitrices minima" (Mic). 



   La culture des microorganismes ont été obtenues en introduisant un inoculum standard de la souche particulière dans une série de tubes contenant un bouillon nutritif liquide standard et des poids connus pro- gressivement croissants de Terramycine ou de pénicilline ou des nouvelles compositions   mixtes. La   pénicilline a été employée sous forme de pénicil- line G, tandis que le Terramycine a été employé sous forme de son chlorhy- drate. L-'inoculum a été standardisé en mesurant sa densité optique au pho-   tocolorimètre.   Après incubation, les tubes ont été examinés visuellement, pour déterminer si une croissance s'était produite.

   La concentration minima d'antibiotique individuel ou de la composition antibiotique, qui est juste suffisante pour empêcher une croissance visible de la sourche microbienne particulière, set glors enregistrée et constitue le concentration inhibitri- ce minima conbe cet microorganisme particulier. 



   Le tableau suivant donne les résultats de ces essais. Il démon- tre clairement l'activité accrue des compositions contenant les deux anti- biotiques, en comparaison de l'activité exercée par chaque agent chimio- thérapeutique utilisé séparément. 

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  ACTIVITE DES COMPOSITIONS DE TERRAMYCINE ET DE PENICILLINE 
 EMI4.1 
 Vdcroorganism6 Concentrations inhibitrices Niveaux d'inhibition 
 EMI4.2 
 
<tb> minima <SEP> de <SEP> chaque <SEP> antibiotique <SEP> des <SEP> antibiotiques <SEP> lors-
<tb> 
<tb> qu'ils <SEP> sont <SEP> employés <SEP> en
<tb> 
<tb> combinaison
<tb> 
 
 EMI4.3 
 ...-,.e.--m..-----â --------r.-.-------.-----.-.w.-.--.ô ..-...o..e.---- . - p   erram.ycine Pénicilline Terrairtycine Pénicilline ---------------.--------------- -------------- - ---------------------------- 
 EMI4.4 
 
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa <SEP> 20 <SEP> mcg/ml <SEP> 500 <SEP> mcg/ml <SEP> 13,5 <SEP> + <SEP> 1,5 <SEP> mcg
<tb> Salmonella <SEP> 30 <SEP> mcg/ml <SEP> 8 <SEP> mcg/ml <SEP> 9 <SEP> 15 <SEP> + <SEP> 15 <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI4.5 
 12aratyphi B 1153 + 3,'T 
 EMI4.6 
 
<tb> :

   <SEP> 2,5 <SEP> + <SEP> 7,5
<tb> 
<tb> Salmonella <SEP> 20 <SEP> 8 <SEP> 0,4 <SEP> + <SEP> 3,6
<tb> 
<tb> enteritidis <SEP> 1,0 <SEP> + <SEP> 3,0
<tb> 
<tb> : <SEP> : <SEP> : <SEP> 5,0 <SEP> + <SEP> : <SEP> 5,0
<tb> 
<tb> . <SEP> . <SEP> 11,3 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> , <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Salmonella
<tb> 
 
 EMI4.7 
 ne..lington 20 20 0,4 + 3,6 
 EMI4.8 
 
<tb> 0,5 <SEP> + <SEP> 4,5
<tb> 
<tb> 3,7 <SEP> + <SEP> Il,3
<tb> 
<tb> 7,5 <SEP> + <SEP> 7,5
<tb> 
<tb> 13,5 <SEP> + <SEP> : <SEP> 1,5
<tb> 
<tb> Salmonella <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 0,4 <SEP> + <SEP> 3,6
<tb> 
<tb> ne <SEP> or <SEP> 5,0 <SEP> 15
<tb> 
<tb> 7,5 <SEP> 7,5
<tb> 
 
 EMI4.9 
  ) ce Salmonella 8 8 09I + 3,6 paratyphi A :

   :.i0 + l'0 
 EMI4.10 
 
<tb> 2,0 <SEP> + <SEP> 6,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6,0 <SEP> + <SEP> 2,0
<tb> 
 
 EMI4.11 
 --------------.e-a.----------- - -------------- - ------------- -..------------- 
Le mode d'administration de ces nouvelles compositions dans la pratique médicale peut évidemment varier, selon la composition particulière. le sujet humain ou animal, l'infection à traiter, etc...

   Ainsi, le Salmonella est un microorganisme essentiellement entérique, en sorte qu'une administra- tion par voie buccale des compositions suivant l'invention, convient pour combattre ce   microorganisme.   Dans ce cas, pour réduire la sensibilité de la pénicilline contenue dans les compositions vis-à-vis des acides de l'esto- mac, on peut avantageusement utiliser avec les antibiotiques mélangés des matières tampons appropriées ou des capsules entériques. Le chlorhydrate de Terramycine convient également pour être administre par voie buccale. 



  Toutefois, il est évident que ces matières peuvent, si on le désire, être administrées par injection plutôt que par la bouche. Dans ce cas, on fait généralement usage d'une solution de la composition dans une solution tampon appropriée. 



   Comme solution tampon particulièrement avantageuse, on fait usa- ge d'une solution de glycinate sodique isotonique, préparé juste avant l'em- ploi. 



   Comme maintes formes d'exécution apparemment différentes de la présente invention peuvent être mises en oeuvre, sans s'écarter de l'esprit et de la portée de celle-ci, il va de soi que l'invention n'est limitée que par les revendications suivantes.

Claims

REVENDICATIONS.

--------------------------- 1. Composition antibiotiques comprenant un antibiotique du type Terramycine et une antibiotique du type pénicilline, en proportion corres- pondant à 5-95 parties en poids de chlorhydrate de Terramycine et à 95-5 parties de pénicilline G.

Composition antibiotique suivant la revendication 1, dans la- quelle l'antibiotique du type Terramycine est un sel de Terramycine, tandis que l'antibiotique du type pénicilline est de la pénicilline sodique G.

3. Composition suivant la revendication 2, dans laquelle l'an- tibiotique du type Terramycine est du chlorhydrate de Terramycine, tandis que l'antibiotique du type pénicilline est de la pénicilline sodique G.

4. Compositions antibiotiques, en substancetelles que décrites ci-dessus.

5. Procédé de préparation d'une composition antibiotique, dans lequel on mélange un antibiotique du type Terramycine (par exemple, un sel de Terramycine, tel que le chlorhydrate de Terramycine) et un antibiotique du type pénicilline (par exemple, un sel de pénicilline, tel que la pénicil- line sodique G) en proportion correspondant à 5-95 parties en poids de chlor- hydrate de Terramycine et à 95-5 parties de pénicilline G.