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PERFECTIONNEMENTS AUX ANTIBIOTIQUES.
La présente invention est relative aux compositions antibioti- ques et, plus particulièrement, à des mélanges de certains antibiotiques.
Les développements enregistrés dans le domaine de la médecine pendant les dernières années ont démontré la grande utilité.de divers anti- biotiques. A chaque antibiotique correspond un certain groupe de microorga- nismes, entre lesquels cet antibiotique est le plus efficace. Cette spécifi- cité est ordinairement désignée sous l'appellation de "spectre bactérien" de l'antibiotique particulier considéré. L'efficacité relative dans ce spec- tre pour un médicament particulier varie, c'est-à-dire qu'un antibiotique peut être extrêmement actif vis-à-vis de certaines microorganismes et ne peut être que modérément actif ou sensiblement inactif vis-à-vis d'autres.
Certains microorganismes sont très résistants à la plupart des antibioti- ques. Deux agents antimicrobiens, qui ont récemment acquis une prédominance en médecine, sont la Terramycine (marque déposée ) et la pénicilline Cette dernière est produite par la croissance de certaines moisissures, telles que le Penicillium notatum. Des recherches considérables ont été effectuées sur ce produit et on sait qu'il existe plusieurs formes de pénicilline, no- tamment la pénicilline G, F et K et la dihydropénicilline F. La Terramycine a été décrite pour la première'fois dans le brevet U.S.A. n 2.516.080 ac- cordé le 18 juillet 1950. Cet antibiotique s'élabore pendant la croissance du Streptomyces rimosus.
Le groupe bactérien des Salmonella cause un grand nombre de ma- ladies chez les humains. Parmi ces maladies, on peut citer la fièvre para- typhoïde, la septicémie salmonellique, l'entérocolite salmonellique et cer- taines infections extérieures au tractus-intestinale notamment la pneumonie ou l'ostéomyélite. Certaines bactéries du groupe des Salmonella sont aussi la cause de maladies dangereuses chez les animaux, telles que l'infection due au Salmonella. puilorum de la volaille et l'infection salmonellique se car ac-
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térisant par l'avortement chez la jument.
Les enfants sont particulièrement sensibles aux infections dues à ce genre de microorganismes. Comme les bac- téries peuvent se rencontrer dans un certain nombre de sources, telles que volaille et porc insuffisamment cuits, oeufs, eau et aliments contaminés, le problème posé est important. La pénicilline et la Terramycine révèlent séparément une certaine activité vis-à-vis de diverses espèces de Salmonel- la, mais une concentration indésirable et trop élevée, du point de vue pra- tique, de ces antibiotiques doit être maintenue pour une thérapie adéquate.
Comme ceci s'avère souvent difficile àobtenir., les antibiotiques en ques- tion, utilisés séparément, n'ont pas acquis une grande valeur comme agents thérapeutiques dans ces infections.
Le groupe bactérien des Pseudomonas comprend des microorganis- mes mobiles., à gram négatif et affectant la forme de courts bâtonnets, que l'on trouve, en' général., dans le sol et dans l'eau. Ces bactéries produi- sent des pigments hydrosolubles verts, bleus ou vert-jaunâtres, qui diffu- sent dans les milieux nutritifs. Un certain nombre des bactéries apparte- nant à ce groupe, notamment le Ps.aeruginosa, constituent des agents infec- tieux; ils sont particulièrement responsables d'infections secondaires, tel- les qu'ils s'en présentent fréquemment dans les blessures ou incisions post- opératoires. Ces microorganismes se sont révélés particulièrement diffici- les à combattre par la thérapeutique aux.antibiotiques.
Les antibiotiques habituels, en particulier les divers types de pénicilline et la Terramycine, n'ont, lorsqu'il sont employés individuellement, qu'une faible valeur thé- rapeutique vis-à-vis de ces microorganismes.
On a constaté à présent que les compositions contenant à la fois de la pénicilline et de la Terramycine sont étonnamment efficaces contre maints types différents de bactéries et, en particulier, contre divers mi- croorganismes infectieux des groupes des Salmonella et des Pseudomonas. L'ac- tivité des compositions mixtes est, aussi étrange que cela puisse paraître, beaucoup plus élevée qu'on ne pouvait le prévoir, eu égard à l'activité re- lativement faible présentée par chaque antibiotique utilisé séparément.
On connaît une grande variété de dérivés et de composés anti- microbiens de ces deux antibiotiques et des combinaisons de pratiquement n'importe lesquels de ces composés et dérivés sont utiles pour la prépara- tion de compositions révélant de précieuses propriétés thérapeutiques.
Ainsi, les formes diverses de pénicilline mentionnées ci-dessus conviennent et peuvent être employées à l'état pur ou libre ou encore sous forme de sels ou autres dérivés et, de manière générale, dans n'importe quel état où elles se révèlent non toxiques pour l'animal ou l'homme malade, dans les conditions particulières en présence. Ainsi, les sels potassique et sodi- que de pénicilline G peuvent être avantageusement employés, de même que le sel calcique ou, en général, un sel de métal alcalin non toxique. Il est de pratique courante, dans ce domaine, d'exprimer l'activité de la pénicilline ou la teneur en celle-ci sur la base de l'équivalent de pénicilline G. Cet- te pratique sera suivie dans le présent mémoire.
Quant à la Terramycine, des considérations similaires à celles développées ci-dessus s'y appliquent et, de manière générale, n'importe la- quelle des formes ou n'importe lequel des dérivés thérapeutiquement actif de Terramycine peut être employé dans les compositions suivant la présente invention. Ainsi, divers sels, notamment les sels d'acides minéraux et d'a- cides organiques colorants, les hydrates, la Terramycine, pure, etc.. ou des mélanges de ces différents composés peuvent être utilisés avec succès.
La méthode standard pour exprimer la teneur en Terrapycine d'une composi- tion consiste à exprimer l'équivalent de chlorhydrate de Terramycine présent dans la composition. Cette pratique sera également suivie dans le brevet mémoire.
Il est évident que les concentrations particulièrement des deux agents, pénicilline et Terramycine, contenus, en combinaison, dans les nou- velles compositions suivant l'invention, dépendront des formes présentées par les deux antibiotiques utilisés, du microorganisme particulier et de
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la souche de microorganisme que l'on désire combattre, des circonstances et modes d'application de la nouvelle composition, et de divers autres facteurs connexes;.
On peut dire, de manière générale, que les compositions contenant un antibiotique du type Terramycine et un antibiotique du type pénicilline, en proportion équivalant à 5-95 parties' environ en poids de chlorhydrate de Terramycine et à 95-5 parties environ en poids de pénicil- line sodique G, sont notablement plus efficaces qu'une quantité équivalen- te de chacun des antibiotiques individuels. Pour réaliser une économie maxima et arriver à une efficacité maxima, au point de vue commercial, des proportions équivalant à 10-90 parties en poids de chlorhydrate de Ter- ramycine et à 10-90 parties en poids de pénicilline G sont ordinairement les meilleures.
L'effet synergétique constaté vis-à-vis de certains microor- ganismes, tels que le Pseudomonas aeruginosa est produit lorsque les propor- tions relatives des antibiotiques correspondent à 50-90 parties de Terramy- cine et à 50-10 parties de pénicilline G. Pour d'autres microorganismes, tels que le "Salmonella. newington", le synergisme est le plus apparent, lorsque ces proportions sont respectivement de 25 à 10 parties de Terramy-' cine pour 75 à 90 parles de pénicilline G.
L'exemple suivant est donné simplement pour illustrer la va- leur des nouvelles compositions antibiotiques, sans limiter la portée de l'invention.
EXEMPLE.
Des compositions contenant diverses proportions de Terrmaycine et de pénicilline ont été préparées et essayées en vue de déterminer leur effet sur diverses espèces différentes de Salmonella et de Pseudomonas.
En outre, la Terramycine et la pénicilline ont été essayées individuelle- ment sur les mêmes microorganismes infectieux. La quantité de chaque com- position et ses concentrations en pénicilline et en Terrmaycine, de même que les concentrations de chaque agent antimicrobien, dans le cas où des agents étaient utilisés séparément, qui étaient nécessaires pour inhiber toute croissance visible du microorganisme particulier pendant une incu- bation d'une durée de dix huit heures à 37 C, ont été déterminées.Ces con- centrations sont désignées sous l'appellation de "concentrations inhibitrices minima" (Mic).
La culture des microorganismes ont été obtenues en introduisant un inoculum standard de la souche particulière dans une série de tubes contenant un bouillon nutritif liquide standard et des poids connus pro- gressivement croissants de Terramycine ou de pénicilline ou des nouvelles compositions mixtes. La pénicilline a été employée sous forme de pénicil- line G, tandis que le Terramycine a été employé sous forme de son chlorhy- drate. L-'inoculum a été standardisé en mesurant sa densité optique au pho- tocolorimètre. Après incubation, les tubes ont été examinés visuellement, pour déterminer si une croissance s'était produite.
La concentration minima d'antibiotique individuel ou de la composition antibiotique, qui est juste suffisante pour empêcher une croissance visible de la sourche microbienne particulière, set glors enregistrée et constitue le concentration inhibitri- ce minima conbe cet microorganisme particulier.
Le tableau suivant donne les résultats de ces essais. Il démon- tre clairement l'activité accrue des compositions contenant les deux anti- biotiques, en comparaison de l'activité exercée par chaque agent chimio- thérapeutique utilisé séparément.
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ACTIVITE DES COMPOSITIONS DE TERRAMYCINE ET DE PENICILLINE
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Vdcroorganism6 Concentrations inhibitrices Niveaux d'inhibition
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<tb> minima <SEP> de <SEP> chaque <SEP> antibiotique <SEP> des <SEP> antibiotiques <SEP> lors-
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Le mode d'administration de ces nouvelles compositions dans la pratique médicale peut évidemment varier, selon la composition particulière. le sujet humain ou animal, l'infection à traiter, etc...
Ainsi, le Salmonella est un microorganisme essentiellement entérique, en sorte qu'une administra- tion par voie buccale des compositions suivant l'invention, convient pour combattre ce microorganisme. Dans ce cas, pour réduire la sensibilité de la pénicilline contenue dans les compositions vis-à-vis des acides de l'esto- mac, on peut avantageusement utiliser avec les antibiotiques mélangés des matières tampons appropriées ou des capsules entériques. Le chlorhydrate de Terramycine convient également pour être administre par voie buccale.
Toutefois, il est évident que ces matières peuvent, si on le désire, être administrées par injection plutôt que par la bouche. Dans ce cas, on fait généralement usage d'une solution de la composition dans une solution tampon appropriée.
Comme solution tampon particulièrement avantageuse, on fait usa- ge d'une solution de glycinate sodique isotonique, préparé juste avant l'em- ploi.
Comme maintes formes d'exécution apparemment différentes de la présente invention peuvent être mises en oeuvre, sans s'écarter de l'esprit et de la portée de celle-ci, il va de soi que l'invention n'est limitée que par les revendications suivantes.
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ANTIBIOTIC IMPROVEMENTS.
The present invention relates to antibiotic compositions and, more particularly, to mixtures of certain antibiotics.
Developments in medicine in recent years have demonstrated the great utility of various antibiotics. Each antibiotic has a certain group of microorganisms, among which this antibiotic is most effective. This specificity is commonly referred to as the "bacterial spectrum" of the particular antibiotic under consideration. The relative efficacy in this spectrum for a particular drug varies, i.e. an antibiotic can be extremely active against certain microorganisms and can only be moderately active or substantially inactive against certain microorganisms. towards others.
Some microorganisms are very resistant to most antibiotics. Two antimicrobial agents, which have recently gained prominence in medicine, are Terramycin (registered trademark) and penicillin. The latter is produced by the growth of certain molds, such as Penicillium notatum. Considerable research has been done on this product and it is known that there are several forms of penicillin, including penicillin G, F and K and dihydropenicillin F. Terramycin was first described in the US patent. No. 2,516,080 granted July 18, 1950. This antibiotic is produced during the growth of Streptomyces rimosus.
The Salmonella group of bacteria causes a large number of diseases in humans. Among these diseases, mention may be made of paratyphoid fever, salmonellic septicemia, salmonellic enterocolitis and certain infections external to the intestinal tract, in particular pneumonia or osteomyelitis. Certain bacteria from the Salmonella group are also the cause of dangerous diseases in animals, such as infection with Salmonella. puilorum in poultry and salmonella infection is caused by
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terising by abortion in the mare.
Children are particularly susceptible to infections caused by these kinds of microorganisms. As the bacteria can be found in a number of sources, such as undercooked poultry and pork, contaminated eggs, water and food, the problem posed is significant. Penicillin and Terramycin separately show some activity against various species of Salmonella, but an undesirable and practically too high concentration of these antibiotics must be maintained for adequate therapy.
As this often proves difficult to obtain, the antibiotics in question, used separately, have not acquired great value as therapeutic agents in these infections.
The Pseudomonas bacterial group comprises mobile, gram-negative, short rod-shaped microorganisms, which are generally found in soil and water. These bacteria produce water-soluble green, blue or yellowish-green pigments, which diffuse into nutrient media. A number of bacteria belonging to this group, notably Ps.aeruginosa, are infectious agents; they are particularly responsible for secondary infections, such as they frequently present in post-operative wounds or incisions. These microorganisms have been found to be particularly difficult to combat with antibiotic therapy.
The usual antibiotics, in particular the various types of penicillin and terramycin, when used individually, have only low therapeutic value against these microorganisms.
It has now been found that compositions containing both penicillin and terramycin are surprisingly effective against many different types of bacteria and, in particular, against various infectious microorganisms of the Salmonella and Pseudomonas groups. The activity of the mixed compositions is, oddly enough, much higher than might be expected, having regard to the relatively low activity exhibited by each antibiotic used separately.
A wide variety of derivatives and antimicrobial compounds of these two antibiotics are known and combinations of virtually any of these compounds and derivatives are useful for the preparation of compositions exhibiting valuable therapeutic properties.
Thus, the various forms of penicillin mentioned above are suitable and can be used in the pure or free state or in the form of salts or other derivatives and, in general, in any state where they prove to be non-toxic. for the animal or the sick man, under the particular conditions present. Thus, the potassium and sodium salts of penicillin G can be advantageously employed, as can the calcium salt or, in general, a non-toxic alkali metal salt. It is common practice in this field to express the activity of penicillin or the content thereof based on the equivalent of penicillin G. This practice will be followed herein.
As to Terramycin, considerations similar to those developed above apply thereto and, generally, any of the therapeutically active forms or derivatives of Terramycin can be employed in the following compositions. the present invention. Thus, various salts, in particular salts of mineral acids and organic coloring acids, hydrates, terramycin, pure, etc., or mixtures of these different compounds can be used with success.
The standard method of expressing the Terrapycin content of a composition is to express the equivalent of Terramycin hydrochloride present in the composition. This practice will also be followed in the patent memory.
It is evident that the concentrations in particular of the two agents, penicillin and terramycin, contained, in combination, in the new compositions according to the invention, will depend on the forms presented by the two antibiotics used, on the particular microorganism and on the substance.
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the strain of microorganism desired to be controlled, the circumstances and modes of application of the new composition, and various other related factors ;.
In general, it can be said that compositions containing a Terramycin-type antibiotic and a penicillin-type antibiotic in a proportion equivalent to about 5-95 parts by weight of Terramycin hydrochloride and about 95-5 parts by weight of Terramycin hydrochloride. penicillin sodium G, are significantly more effective than an equivalent amount of each of the individual antibiotics. To achieve maximum economy and achieve maximum efficiency, from a commercial point of view, proportions equivalent to 10-90 parts by weight of teramycin hydrochloride and 10-90 parts by weight of penicillin G are usually best.
The synergistic effect observed with respect to certain microorganisms, such as Pseudomonas aeruginosa, is produced when the relative proportions of the antibiotics correspond to 50-90 parts of Terramycine and 50-10 parts of penicillin G For other microorganisms, such as "Salmonella newington", the synergism is most apparent, when these proportions are respectively 25 to 10 parts of Terramycine to 75 to 90 parts of penicillin G.
The following example is given simply to illustrate the value of the new antibiotic compositions, without limiting the scope of the invention.
EXAMPLE.
Compositions containing various proportions of Terrmaycin and penicillin have been prepared and tested in order to determine their effect on various different species of Salmonella and Pseudomonas.
In addition, Terramycin and penicillin have been tested individually on the same infectious microorganisms. The amount of each composition and its concentrations of penicillin and Terrmaycin, as well as the concentrations of each antimicrobial agent, if the agents were used separately, which were necessary to inhibit any visible growth of the particular microorganism during an incu - bation of a duration of eighteen hours at 37 ° C., were determined. These concentrations are referred to as "minimum inhibitory concentrations" (Mic).
Cultures of the microorganisms were obtained by introducing a standard inoculum of the particular strain into a series of tubes containing a standard liquid nutrient broth and known progressively increasing weights of terramycin or penicillin or new mixed compositions. Penicillin has been used in the form of penicillin G, while Terramycin has been used in the form of its hydrochloride. The inoculum was standardized by measuring its optical density with a photocolorimeter. After incubation, the tubes were examined visually, to determine if growth had occurred.
The minimum concentration of individual antibiotic or antibiotic composition, which is just sufficient to prevent visible growth of the particular microbial strain, is recorded and constitutes the minimum inhibitory concentration that conveys that particular microorganism.
The following table gives the results of these tests. It clearly demonstrates the increased activity of the compositions containing the two antibiotics, as compared to the activity of each chemotherapeutic agent used separately.
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ACTIVITY OF TERRAMYCIN AND PENICILLIN COMPOSITIONS
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Vdcroorganism6 Inhibitory concentrations Inhibition levels
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<tb> they <SEP> are <SEP> employed <SEP> in
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The mode of administration of these new compositions in medical practice can obviously vary, depending on the particular composition. the human or animal subject, the infection to be treated, etc.
Thus, Salmonella is an essentially enteric microorganism, so that an oral administration of the compositions according to the invention is suitable for combating this microorganism. In this case, to reduce the sensitivity of the penicillin contained in the compositions to stomach acids, suitable buffer materials or enteric capsules can advantageously be used with the mixed antibiotics. Terramycin hydrochloride is also suitable for oral administration.
However, it is obvious that these materials can, if desired, be administered by injection rather than by mouth. In this case, use is generally made of a solution of the composition in a suitable buffer solution.
As a particularly advantageous buffer solution, use is made of an isotonic sodium glycinate solution, prepared just before use.
As many apparently different embodiments of the present invention may be practiced, without departing from the spirit and scope thereof, it goes without saying that the invention is limited only by the following claims.