CN109562182A - 包含桉树脑和阿莫西林的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含阿莫西林、桉树脑和可药用油的粉末形式的药物制剂。本发明的制剂还可包含克拉维酸。所述制剂旨在用于口服给药，优选在悬浮于水性溶剂中之后。本发明还涉及桉树脑与阿莫西林的组合，其用于在个体中治疗感染性疾病，优选细菌感染。本发明的组合还可包含β‑内酰胺酶抑制剂，优选克拉维酸。本发明的组合可特别用于对抗由对抗生素、优选对β‑内酰胺类抗生素具有耐药性的细菌引起的感染。

Description

包含桉树脑和阿莫西林的药物制剂
技术领域
本发明涉及医学领域，具体来说涉及细菌感染领域。本发明涉及特别适合于医学或兽医用途，用于对抗细菌感染、特别是抗生素耐药性感染的新的治疗和新的药物制剂。
背景技术
抗生素是具有杀细菌或抑制细菌的活性的天然或合成物质。它们在第二次世界大战后的普遍引入是二十世纪最重要的治疗学进展之一。抗生素治疗将预期寿命提高超过十岁，即超过任何其他的医学治疗。然而，某些抗生素在包括预防或治愈性治疗中或作为动物饲料中的食品增补剂、在鱼类养殖业、在兽医和人类医药中或作为用于处理植物的杀虫剂的普遍使用或甚至滥用带来了选择压力，这导致抗生素耐药性微生物群体的产生和治疗功效的总体降低。在医院中，这导致院内感染风险的提高，特别是由于针对某些多重耐药性细菌缺乏适合的治疗。
WHO在其最近的(2014年4月)关于细菌对抗生素的耐药性的报告中指出，“除非大量行动者以协同的方式紧急行动起来，否则这个世界将走向后抗生素时代，那时我们几十年来能够治疗的常见感染和轻伤可能再次致命”。对某些“最后手段”治疗的耐药性已成为现实。因此，对由常见肠道细菌——肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)引起的潜在致命感染的治疗的耐药性，在世界所有地区传播。对在由大肠埃希氏杆菌(E.coli)引起的尿路感染的治疗中最广泛使用的抗细菌药物之一氟喹诺酮的耐药性，同样也是如此。最近，针对淋病的最后手段治疗——第三代头孢菌素的失效，已在南非、澳大利亚、奥地利、加拿大、法国、日本、挪威、英国、塞尔维亚和瑞典得以确认。
为了应对这种威胁，WHO正呼吁特别是开发新的诊断产品、新的抗生素和其他必要工具，以使卫生专业人员可以相对于耐药性的发展保持领先。
阿莫西林是一种氨基青霉素类的杀细菌β-内酰胺抗生素，被指示用于治疗由敏感细菌引起的细菌感染。阿莫西林是最常用的抗生素，特别是在儿童中，因为它具有良好的口服吸收性、广谱抗微生物作用和低的成本。阿莫西林被用于治疗各种不同的感染性疾病，特别是肺、支气管、鼻、喉或耳、血液、消化或泌尿器官、生殖道、牙龈和牙齿的感染性疾病。
阿莫西林通常与另一种分子——克拉维酸组合使用，克拉维酸是一种β-内酰胺酶抑制剂。β-内酰胺酶是由对β-内酰胺抗生素具有耐药性的细菌产生的一种酶。通过抑制β-内酰胺酶，克拉维酸阻止阿莫西林被β-内酰胺酶失活，从而允许它对产β-内酰胺酶的耐药性细菌保留活性。
然而，近年中已见证到不再或仅仅部分地对常规β-内酰胺酶抑制剂例如克拉维酸敏感的特别耐药的细菌，特别是广谱β-内酰胺酶(BSBL)细菌的出现。
因此，必需找到恢复阿莫西林对耐药性细菌、特别是产生广谱β-内酰胺酶(BSBL)的细菌的功效的解决方法。
发明内容
发明人发现，桉树脑可以提高阿莫西林的功效，特别是针对耐药性细菌的功效。具体来说，他们证实了阿莫西林与桉树脑的组合可以获得协同效应，其相当大地增强阿莫西林的抗细菌活性。因此，他们开发了一种新的包含阿莫西林、桉树脑和任选地克拉维酸的分子组合，用于高效对抗耐药性细菌，特别是对阿莫西林和克拉维酸的组合具有耐药性的细菌。
发明人还开发了一种药物制剂，用于相当大地提高单独的或与克拉维酸组合的阿莫西林的抗细菌活性，特别是对于对阿莫西林和克拉维酸的组合具有耐药性的细菌的抗细菌活性。
因此，第一方面，本发明涉及一种粉末形式的药物制剂，其包含桉树脑、阿莫西林和可药用油或基本上由桉树脑、阿莫西林和可药用油构成。
优选地，符合本发明的制剂还包含β-内酰胺酶抑制剂，优选为克拉维酸。
优选地，符合本发明的制剂的可药用油是植物油、矿物油、合成油或动物油，优选为植物油，更优选为花生油。
符合本发明的制剂可以包含每克粉末约5mg至约100mg之间的桉树脑，优选地每克粉末约10mg至约50mg之间的桉树脑，更优选地每克粉末约20mg至约40mg之间的桉树脑，最特别优选地每克粉末约33mg的桉树脑。
符合本发明的制剂还可以包含每克粉末约20mg至约500mg之间的阿莫西林，优选地每克粉末约50mg至约300mg之间的阿莫西林，更优选地每克粉末约150mg至约200mg之间的阿莫西林，最特别优选地每克粉末约167mg的阿莫西林。
符合本发明的制剂还可以包含每克粉末约2mg至约50mg之间的油，优选地每克粉末约10mg至约25mg之间的油，更优选地每克粉末约15mg至约20mg之间的油，最特别优选地每克粉末约17mg的油。
符合本发明的制剂最后可以包含每克粉末约1mg至约100mg之间的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，优选地每克粉末约5mg至约50mg之间的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，更优选地每克粉末约15mg至约25mg之间的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，最特别优选地每克粉末约21mg的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
具体来说，符合本发明的制剂可以包含每克粉末约5mg至约100mg之间、优选地约10mg至约50mg之间的桉树脑；和/或每克粉末约20mg至约500mg之间、优选地约50mg至约300mg之间的阿莫西林；和/或每克粉末约2mg至约50mg之间、优选地约10mg至约25mg之间的油；和/或任选地每克粉末约1mg至约100mg之间、优选地约5mg至约50mg之间的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
优选地，符合本发明的制剂包含每克粉末约20mg至约40mg之间、优选地约33mg的桉树脑；每克粉末约150mg至约200mg之间、优选地约167mg的阿莫西林；每克粉末约15mg至约20mg之间、优选地约17mg的油；和/或任选地每克粉末约15mg至约25mg之间、优选地约21mg的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
符合本发明的制剂可以具有2至8之间、优选地3至7之间、更特别优选地4至6之间的阿莫西林/桉树脑质量比，最特别优选地阿莫西林/桉树脑的质量比约为5。
符合本发明的制剂可以具有5至15之间、优选地7至13之间、更特别优选地8至12之间的阿莫西林/油质量比，最特别优选地阿莫西林/油的质量比约为10。
符合本发明的制剂可以具有0.1至5之间、优选地0.5至4之间、更特别优选地1至3之间的桉树脑/油质量比，最特别优选地桉树脑/油的质量比约为2。
符合本发明的制剂可以具有5至11之间、优选地6至10之间、更特别优选地7至9之间的阿莫西林/β-内酰胺酶抑制剂质量比，最特别优选地阿莫西林/β-内酰胺酶抑制剂的质量比约为8。
符合本发明的制剂可以旨在用于口服给药，优选地在悬浮于水性溶剂中之后。
符合本发明的制剂可以被包装在单剂量容器中，优选为含有约1g至约150g之间的粉末、更优选地约1g至约50g之间的粉末、更加优选地约1g至约10g之间的粉末、更特别优选地约3g粉末的单剂量容器。
符合本发明的制剂还可以包含至少一种可药用赋形剂或载体，所述可药用赋形剂或载体优选地选自甜味剂、调味剂、抗结块剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。
第二方面，本发明涉及如上所述的制剂，其用于在个体、优选为动物或人中治疗感染性疾病。
优选地，所述感染性疾病是细菌来源的感染性疾病，更优选是由对β-内酰胺类抗生素具有耐药性的细菌引起的感染性疾病。
优选地，所述制剂在1天至4周的周期内，以每天3至30克的比率在一次或多次剂量摄入中给药到所述个体，或旨在如此给药。
第三方面，本发明还涉及一种用于制造符合本发明的药物制剂的方法，所述方法包括：
-通过将桉树脑与可药用油混合产生润湿溶液；以及
-用所述润湿溶液润湿包含阿莫西林的粉末，以便获得包含阿莫西林、桉树脑和所述油的粉状制剂。
任选地，所述方法还可以包括将包含阿莫西林、桉树脑和所述油的所述粉状制备物与包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的粉末混合；和/或
-添加甜味剂、调味剂和/或润滑剂并将其混合，以便获得均匀的粉末；和/或
-筛分由此获得的粉末；和/或
-将筛分过的粉末包装在单剂量容器中。
优选地，所述包含阿莫西林的粉末和/或包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的粉末还包含崩解剂和/或抗结块剂。
第四方面，本发明还涉及一种分子复合物，其包含以链状或环状形式组购并通过非共价键彼此相互作用的超过两个阿莫西林分子。
优选地，符合本发明的分子复合物由至少3个阿莫西林分子、更优选地3至6个阿莫西林分子、最特别优选地4个阿莫西林分子形成。
符合本发明的分子复合物通过或可以通过在水性溶剂中存在桉树脑并且不存在去污剂的情况下将阿莫西林溶解来获得。
第五方面，本发明还涉及一种包含桉树脑和阿莫西林或基本上由桉树脑和阿莫西林构成的治疗组合，其用于在个体中治疗细菌感染。
优选地，所述组合还包含β-内酰胺酶抑制剂，优选为克拉维酸。
具体来说，符合本发明的组合可以是用于桉树脑、阿莫西林和任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的同时、分开或顺序使用的组合制剂。
优选地，所述细菌感染由对抗生素、优选地对β-内酰胺类抗生素具有耐药性的细菌引起。
所述被治疗的个体是动物，优选为哺乳动物，最特别优选为人。
在符合本发明的组合中，
-桉树脑可以以约0.1千克/千克个体体重/天至约50千克/千克个体体重/天之间、优选地约0.5千克/千克个体体重/天至约20千克/千克个体体重/天之间、最特别优选地约1千克/千克个体体重/天至约10mg/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体，或旨在以所述剂量给药到所述个体，和/或
-阿莫西林可以以约5千克/千克个体体重/天至约200千克/千克个体体重/天之间，优选地约10千克/千克个体体重/天至约100千克/千克个体体重/天之间，最特别优选地约15千克/千克个体体重/天至约50mg/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体，或旨在以所述剂量给药到所述个体，和/或
-所述β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，可以以约0.1千克/千克个体体重/天至约50千克/千克个体体重/天之间、优选地约0.5千克/千克个体体重/天至约20千克/千克个体体重/天之间、最特别优选地约1千克/千克个体体重/天至约10mg/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体，或旨在以所述剂量给药到所述个体。
优选地，所述组合在1天至4周的时段内、更优选地在约7天的时段内，以每天仅仅一次或几次剂量摄入的频率给药到所述个体，或旨在如此给药到所述个体。
优选地，所述组合的桉树脑、阿莫西林和任选地所述β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，被口服给药或旨在被口服给药到所述个体。
所述组合的阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂可以同时给药或可以旨在同时给药到所述个体，优选地从包含阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物。
所述组合的桉树脑、阿莫西林和任选地β-内酰胺酶抑制剂可以同时给药或可以旨在同时给药，优选地从包含桉树脑、阿莫西林和任选地β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物，或从包含桉树脑的药物组合物与包含阿莫西林和任选地β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物。
优选地，桉树脑相对于所述阿莫西林和/或任选地相对于所述β-内酰胺酶抑制剂顺序地或分开地给药，优选顺序地给药，或旨在如此给药。
第六方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含桉树脑、阿莫西林和可药用赋形剂或载体以及任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，或基本上由桉树脑、阿莫西林和可药用赋形剂或载体以及任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸构成。
第七方面，本发明还涉及一种用于在个体中治疗细菌感染的药剂盒，其包含：
(a)包含桉树脑或基本上由桉树脑构成的药物组合物，和包含阿莫西林或基本上由阿莫西林构成的药物组合物；
(b)包含桉树脑或基本上由桉树脑构成的药物组合物，和包含阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸或基本上由莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸构成的药物组合物；
(c)包含阿莫西林或基本上由阿莫西林构成的药物组合物，和包含桉树脑和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸或基本上由桉树脑和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸构成的药物组合物；
(d)包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸或基本上由β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸构成的药物组合物，和包含桉树脑和阿莫西林或基本上由桉树脑和阿莫西林构成的药物组合物；或
(e)包含桉树脑或基本上由桉树脑构成的药物组合物，包含阿莫西林或基本上由阿莫西林构成的药物组合物，和包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸或基本上由β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸构成的药物组合物；以及
(f)任选地，含有关于使用这种药剂盒的说明的指南。
本发明还涉及符合本发明的药剂盒或组合物，其用于在个体中治疗细菌感染，优选为由抗生素耐药细菌引起的细菌感染。
优选地，所述细菌感染选自膀胱炎特别是复发性急性膀胱炎、细菌性鼻窦炎特别是急性上颌窦炎、耳炎特别是急性中耳炎、支气管炎特别是慢性和/或急性支气管炎、支气管肺病特别是慢性和/或急性支气管肺病、肾盂肾炎、上生殖道感染、牙周炎、严重口腔感染特别是脓肿、蜂窝织炎和蜂窝组织炎、动物叮咬、骨骼和关节感染特别是骨髓炎；优选地所述细菌感染是膀胱炎，特别是由对β-内酰胺类抗生素具有耐药性的细菌引起的膀胱炎。
附图说明
图1：用阿莫西林、克拉维酸和桉树脑的组合处理的兔血清的抗细菌活性研究。A(无桉树脑的AMC)：在向3只兔口服给药单剂包含阿莫西林(1.5g)和克拉维酸(186.5mg)的组合物后，计算在时间T0、T1h、T2h、T3h和T6h时血清对大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)的BSBL多重耐药性菌株的抑制百分率。B(含有桉树脑的AMC)：在向3只兔口服给药单剂包含阿莫西林(1.5g)、克拉维酸(186.5mg)和桉树脑(300mg)的组合物后，计算在时间T0、T1h、T2h、T3h和T6h时血清对大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)的BSBL多重耐药性菌株的抑制百分率。
图2：阿莫西林的平均血清浓度的24h监测。A(无桉树脑)：在12位健康志愿者中，在口服给药单剂(12g)包含阿莫西林(2g)和克拉维酸(250mg)的组合物后，对阿莫西林的血清浓度进行24h监测。B(含有桉树脑)：在12位健康志愿者中，在口服给药单剂(12g)包含阿莫西林(2g)、克拉维酸(250mg)和桉树脑(400mg)的组合物后，对阿莫西林的血清浓度进行24h监测。
图3：阿莫西林的平均血浆浓度的7天监测。A(无桉树脑)：在口服给药单剂(12g)包含阿莫西林(2g)和克拉维酸(250mg)的组合物后，12位志愿者每天3次接受维持剂量(3g)的包含阿莫西林(500mg)和克拉维酸(62.5mg)的同一组合物共7天。在所述12位健康志愿者中对阿莫西林的血浆浓度进行7天监测。B(含有桉树脑)：在口服给药单剂(12g)包含阿莫西林(2g)、克拉维酸(250mg)和桉树脑(400mg)的组合物后，12位志愿者每天3次接受维持剂量(3g)的包含阿莫西林(500mg)、克拉维酸(62.5mg)和桉树脑(100mg)的同一组合物共7天。在所述12位健康志愿者中对阿莫西林的血浆浓度进行7天监测。
图4：阿莫西林复合物的形成的光谱研究。A(只有AMX)：单独的阿莫西林在水中的溶液的质谱术分析。B(AMX和桉树脑)：阿莫西林和桉树脑在水中的溶液的质谱术分析。
具体实施方式
发明人证实了阿莫西林与桉树脑的组合可以获得协同效应，其相当大地提高阿莫西林的功效，特别是针对耐药性细菌的功效。具体来说，他们观察到桉树脑在亚治疗浓度下保护阿莫西林免于β-内酰胺酶的抑制效应，所述β-内酰胺酶是由阿莫西林耐药性细菌产生的酶。
因此，发明人开发了一种新的治疗组合，其包含阿莫西林、桉树脑和任选地克拉维酸，用于高效对抗耐药性细菌，特别是对阿莫西林与克拉维酸的组合具有耐药性的细菌。
发明人还开发了一种采取粉末形式的将桉树脑、阿莫西林和克拉维酸组合的药物制剂。他们观察到这种组合可以相当大地提高阿莫西林的抗细菌活性，并因此高效地治疗遭受耐药性细菌感染折磨的患者。
这种新的制剂也具有出色的储存性质。具体来说，在所述制剂中使用油可以非常高效地将作为高挥发性药剂的桉树脑固定到该制剂的粉状载体。这可以为活性化合物的给药提出单一制剂，其在悬浮于水性溶剂中之后，可以被容易地口服给药。使用单一药物，而且还是口服给药，极大提高了治疗的依从性以及因此它们的功效。
发明人还证实阿莫西林在桉树脑存在下，形成至少3个阿莫西林分子的复合物。这种复合物的形成使阿莫西林分子不太容易被β-内酰胺酶接近，并因此提高了它们的治疗功效。
因此，根据第一方面，本发明涉及一种粉末形式的药物制剂，其包含桉树脑、阿莫西林和可药用油，或基本上由桉树脑、阿莫西林和可药用油构成。
根据第二方面，本发明涉及一种包含桉树脑和阿莫西林的治疗组合，其用于在个体中治疗细菌感染。符合本发明的组合还可以包含β-内酰胺酶抑制剂，优选为克拉维酸。具体来说，符合本发明的组合可以是用于所述组合的活性成分，优选为桉树脑、阿莫西林和克拉维酸的同时、分开或顺序使用的组合制备物。
定义
在本文中，术语“约”是指值的范围，所述范围是指定值的±10％。例如，“约50”包含50的±10％的值，即在45至55范围内的值。优选地，术语“约”是指值的范围，所述范围是指定值的±5％。应该理解，在术语“约”之后的值应该被认为在本申请中被具体描述。
当在本文中使用时，术语“基本上由……构成”是指符合本发明的制剂不包含除了在所述制剂中提到的活性成分之外的任何其他活性成分，特别是没有其他抗生素或β-内酰胺酶抑制剂。
当在本文中使用时，术语“可药用赋形剂或载体”是指药物制剂中存在的除了活性成分之外的任何物质。它的添加特别是旨在为最终产品提供特定的稠度或其他特定的物理或口味特征，并在同时避免与所述活性成分的任何相互作用，特别是化学相互作用。
当在本文中使用时，术语“活性成分”是指具有治疗效果的分子。具体来说，桉树脑、阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂是活性成分。
当在本文中使用时，术语“治疗效果”是指由活性成分、符合本发明的组合物或符合本发明的组合引起的效果，其能够阻止或延迟细菌感染的出现或治愈或减轻细菌感染的效应。
当在本文中使用时，术语“抗细菌效果”是指由活性成分、符合本发明的组合物或符合本发明的组合引起的效果，其能够在个体中减少造成所述细菌感染的细菌的量和/或浓度。
当在本文中使用时，术语“协同效应”是指符合本发明的组合物或符合本发明的组合所具有的治疗效果和/或抗细菌效果，高于在所述组合物中或所述组合中存在的所有活性成分在单独使用时的治疗效果之和和/或抗细菌效果之和。这种效应的存在可以如实施例1中所示通过计算分数抑制浓度指数(fic指数)来评估。
当在本文中使用时，术语“治疗”是指针对遭受细菌感染的人的医学状态的改善的任何行动。所述治疗可以针对患者状况的改善，即所述感染或其某些症状的消退，或针对所述感染或其某些症状的根除。所述治疗也可以具有阻止或减缓细菌感染的发展的效果。所述治疗也可以具有预防性或预防效果，即阻止或延迟所述细菌感染的出现。
当在本文中使用时，术语“量”和“剂量”是等同的，并且可以互换使用。
当在本文中使用时，术语“治疗有效量”是指符合本发明的组合物或符合本发明的组合的活性成分的足以引起治疗效果的量。或者，术语“治疗有效量”可以是指符合本发明的组合物或符合本发明的组合的活性成分的足以引起抗细菌效果的量。显然，待给药的量可以由本领域技术人员根据待治疗的个体、所述细菌感染的本质等进行调整。具体来说，剂量和给药方案取决于所述待治疗的细菌感染的本质、发展阶段和严重性，以及所述待治疗的个体的体重、年龄和总体健康状态，或取决于处方医师的判断。
当在本文中使用时，术语“亚治疗量”是指不足以单独地引起治疗效果的活性成分的量。或者，术语“亚治疗量”可以是指不足以单独地引起抗细菌效果的活性成分的量。
当在本文中使用时，术语“治疗组合”和“组合制备物”是指活性成分、优选为桉树脑、阿莫西林和任选地克拉维酸的组合，其可以各自分开地配制或作为一个或多个制剂配制，用于同时、分开或顺序给药，或者在所述组合包含超过两种活性成分时采用这些给药方式的混合。
当在本文中使用时，术语“同时”是指符合本发明的组合，其中所述组合的活性成分被同时、即在同一时间使用或给药。
当在本文中使用时，术语“顺序”是指符合本发明的组合，其中所述组合的活性成分被顺序、即一个接一个地使用或给药。优选地，当所述给药是顺序的时，所有活性成分在不超过约1小时、优选地不超过约10分钟、更优选地不超过约1分钟的时间间隔内给药。
当在本文中使用时，术语“分开”是指符合本发明的组合，其中所述组合的活性成分在一天的分开的时间使用或给药。优选地，当所述给药是分开的时，所述活性成分以约1小时至约15小时、优选地约1小时至约8小时、更优选地约1小时至约5小时的时间间隔给药。
桉树脑
当在本文中使用时，术语“桉树脑”、“桉油精”或“1,8-桉树脑”是指属于单萜类、即含有10个碳原子的萜类化合物的一种环状醚(CAS No.：470-82-6)。桉树脑是一种天然的无色有机化合物，其特别是可以从某些桉树(例如多苞桉(Eucalyptus polybractea))的精油、迷迭香(例如Rosmarinus officinalis)、蒿属植物(例如艾蒿(Artemisia vulgaris))提取，但是也可以从苦艾、月桂、鼠尾草、罗勒和香樟树叶(Cinnamomum camphora)的精油提取。桉树脑可以以任何可药用形式使用。当在本文中使用时，术语“可药用的”是指适用于药物给药的分子、化合物或组合物。它优选地以纯化的形式使用。在其纯化形式下，桉树脑是液体。
阿莫西林
阿莫西林(CAS No.：26787-78-0)是一种氨基青霉素类的杀细菌的β-内酰胺抗生素，其现在被指示用于治疗由敏感细菌引起的细菌感染。β-内酰胺类是一类广泛的抗生素，包含青霉素衍生物、头孢菌素类、单环内酰胺类和碳青霉烯类。β-内酰胺类的特征在于在分子结构中存在β-内酰胺核，其为它们提供了抗细菌能力。
在符合本发明的制剂或组合中，阿莫西林可以采取任何可药用形式。因此，阿莫西林可以采取可药用盐、特别是钠盐或钾盐的形式，无水或水合形式、优选为三水合物形式，或这些形式的混合物。在优选实施方式中，符合本发明的制剂或组合包含阿莫西林三水合物。
可药用油
符合本发明的药物制剂还包含可药用油。当在本文中使用时，术语“油”是指由在室温下为液体并且与水不混溶的脂肪性物质构成的相。
在符合本发明的制剂中使用的油可以是任何可药用油，即其毒理学数据与向个体口服给药相容的油。所述油优选地选自动物油、矿物油、植物油和合成油及其混合物。
优选地，在所述组合中使用的油不是精油。当在本文中使用时，术语“精油”是指植物的挥发性芳香(散发气味的)化合物的浓缩且疏水的液体。精油可以通过机械萃取、通过冷榨、使用挥发性溶剂、使用超临界CO2、通过蒸汽夹带或干馏来获得。
所述油可以因其吸附剂性质而用于符合本发明的制剂中。当在本文中使用时，术语“吸附剂”是指在药物制剂中能够将液体分子例如桉树脑分子固定到固体载体例如粉状载体的赋形剂。
在特定实施方式中，符合本发明的制剂包含矿物油。所述矿物油通过煤、石油或某些沥青岩的蒸馏来获得。特别地，矿物油包含烃类、烷烃和石蜡。具体来说，所述矿物油可以选自精炼石蜡、微晶蜡、地蜡、纯白地蜡、凡士林及其混合物。
在另一个特定实施方式中，符合本发明的制剂包含合成油。具体来说，合成油可以选自硅油、合成蜡、合成的甘油单酯、二酯和三酯例如辛酸和癸酸甘油三酯及其混合物。
在又一个特定实施方式中，符合本发明的制剂包含动物油。这种动物油可以选自例如貂油、抹香鲸油、鲸油、海豹油、鸸鹋油、牛脚油、鱼油特别是鳀鱼油、沙丁鱼油、毛鳞鱼油、鲱鱼油、鲑鱼油、西鲱鱼油、鳕鱼油、蓝鳕鱼油、皮尔彻德鱼油、金枪鱼油、鲨鱼油及其混合物。
在优选实施方式中，符合本发明的制剂包含植物油。可以使用的植物油的实例包括但不限于小麦胚芽油、玉米油、葵花油、乳木果油(shear oil)、蓖麻油、甜杏仁油、澳洲坚果油、杏仁油、大豆油、棉籽油、紫花苜蓿油、罂粟籽油、南瓜籽油、芝麻油、西葫芦籽油、鳄梨油、榛果油、葡萄籽油、黑醋栗籽油、月见草油、小米油、大麦油、藜麦油、橄榄油、花生油、黑麦油、红花油、烛果油、西番莲油、麝香玫瑰油、椰子油、摩洛哥坚果油、菜籽油、椰仁油、亚麻籽油、胡桃油、腰果油、楝子油、开心果油、稻米油、荠蓝籽油、印加果油、琉璃苣油、大麻油、豌豆油、霍霍巴油、印度楝树油、黑小茴香油、紫苏子油及其混合物。
在最特别优选实施方式中，包含在符合本发明的制剂中的可药用油是花生油。
β-内酰胺酶抑制剂
符合本发明的药物制剂还可以包含一种或多种β-内酰胺酶抑制剂。这些抑制剂可以以各种不同方式阻断β-内酰胺酶的活性，例如通过不可逆地结合到这些酶而充当自杀底物，正如特别是克拉维酸和舒巴坦的情况那样。
所述β-内酰胺酶抑制剂可以是任何可药用的β-内酰胺酶抑制剂。这种抑制剂优选地选自克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、氨曲南、阿维巴坦、它们的可药用盐及其混合物。
在优选实施方式中，符合本发明的制剂包含克拉维酸。克拉维酸(CAS No.：58001-44-8)通常与β-内酰胺类抗生素、特别是阿莫西林组合使用。
在符合本发明的制剂中，克拉维酸可以采取任何可药用形式，优选地采取可药用盐的形式，特别是采取克拉维酸的钾盐的形式。
药物制剂
根据第一方面，本发明涉及一种粉末形式的药物制剂，其包含桉树脑、阿莫西林和可药用油，或基本上由桉树脑、阿莫西林和可药用油构成。
当在本文中使用时，术语“粉末”是指物质的被分开的状态；它是采取小粒子形式的固态。
优选地，所述粉末粒子具有小于或等于约5mm、更优选地小于或等于约2.5mm、最特别优选地小于或等于约1.25mm的直径。
符合本发明的药物制剂的粉末优选为干粉。当在本文中使用时，术语“干粉”是指水分含量小于或等于20％、优选地小于或等于15％、更优选地小于或等于10％的粉末。
符合本发明的药物制剂优选地满足《欧洲药典》(European Pharmacopea)(第8版)的要求，特别是在杂质方面和/或微生物学质量方面。
具体来说，符合本发明的药物制剂的粉末中存在的细菌含量优选地低于每克粉末10 000 CFU(菌落形成单位)，优选地低于每克粉末1000 CFU，最特别优选地低于每克粉末100 CFU。优选地，符合本发明的药物制剂的粉末不含任何大肠埃希氏杆菌(Escherichiacoli)。对于其他病菌来说，真菌和酵母的含量优选地低于每克粉末1000 CFU，优选地低于每克粉末100 CFU，最特别优选地低于每克粉末50 CFU。
符合本发明的药物制剂包含如上所定义的桉树脑、阿莫西林和可药用油，或基本上由如上所定义的桉树脑、阿莫西林和可药用油构成。
优选地，阿莫西林和桉树脑以允许给药剂量足以获得治疗效果和/或抗细菌效果、优选为协同效应的浓度存在于符合本发明的制剂中，正如下文的实例中所示。为了获得这种效果，阿莫西林和桉树脑可以以治疗有效量或亚治疗量给药。
在优选实施方式中，桉树脑和阿莫西林两者都以治疗有效量给药。
根据另一个优选实施方式，阿莫西林以治疗有效量给药，桉树脑以亚治疗量给药。
在又一个优选实施方式中，阿莫西林以亚治疗量给药，桉树脑以治疗有效量给药。
在又一个优选实施方式中，阿莫西林和桉树脑两者都以亚治疗量给药。
优选地，所述油以足以允许桉树脑吸附在所述制剂的粉末上的浓度存在于符合本发明的制剂中。
根据一个实施方式，符合本发明的药物制剂包含下述组分或基本上由下述组分构成：每克粉末约5mg至约100mg之间、优选地约10mg至约50mg之间、更优选地约20mg至约40mg之间的桉树脑；和/或每克粉末约20mg至约500mg之间、优选地约50mg至300mg之间、更优选地约150mg至约200mg之间的阿莫西林；和/或每克粉末约2mg至约50mg之间、优选地约10mg至约25mg之间、更优选地约15mg至约20mg之间的油。
优选地，符合本发明的药物制剂包含或基本上由每克粉末约5mg至约100mg之间的桉树脑、约20mg至约500mg之间的阿莫西林和约2mg至约50mg之间的油构成。
在更优选的方式中，符合本发明的药物制剂包含或基本上由每克粉末约10mg至约50mg之间的桉树脑、约50mg至约300mg之间的阿莫西林和约10mg至约25mg之间的油构成。
最特别优选地，符合本发明的药物制剂包含下述组分或基本上由下述组分构成：每克粉末约20mg至约40mg之间、优选地约33mg的桉树脑，每克粉末约150mg至约200mg之间、优选地约167mg的阿莫西林，每克粉末约15mg至约20mg之间、优选地约17mg的油。
在优选实施方式中，符合本发明的药物制剂包含如上所定义的桉树脑、阿莫西林、可药用油和β-内酰胺酶抑制剂，或基本上由如上所定义的桉树脑、阿莫西林、可药用油和β-内酰胺酶抑制剂构成。
优选地，所述β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和氨曲南。更优选地，所述β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸。
因此，符合本发明的药物制剂可以包含比例如上所述的桉树脑、阿莫西林和可药用油，以及以足以允许其以治疗有效量或亚治疗量给药的浓度存在的β-内酰胺酶抑制剂，或基本上由上述组分构成。
根据一个实施方式，符合本发明的药物制剂包含下述组分或基本上由下述组分构成：比例如上所述的桉树脑、阿莫西林和可药用油，以及每克粉末约1mg至约100mg之间、优选地约5mg至约50mg之间、更优选地约15mg至约25mg之间、最特别优选地约20.8mg的β-内酰胺酶抑制剂，优选为克拉维酸。
在另一个特定实施方式中，符合本发明的药物制剂包含下述组分或基本上由下述组分构成：桉树脑、阿莫西林和可药用油，其中桉树脑的比例为每克阿莫西林约0.02mg至约0.5mg之间、优选地约0.1mg至约0.3mg之间的桉树脑，更优选地桉树脑的比例等于每克阿莫西林约0.2mg的桉树脑；和/或油的比例为每克阿莫西林约0.01mg至约0.5mg之间、优选地约0.05mg至约0.2mg之间的油，并且更优选地油的比例等于每克阿莫西林约0.1mg的油。优选地，符合本发明的药物制剂还包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，β-内酰胺酶抑制剂的比例为每克阿莫西林约0.01mg至约0.5mg之间、优选地0.1mg至约0.2mg之间的β-内酰胺酶抑制剂，更优选地β-内酰胺酶抑制剂的比例等于每克阿莫西林约0.125mg的β-内酰胺酶抑制剂。
在特定实施方式中，阿莫西林/桉树脑的质量比在2至8之间，优选地在3至7之间，更特别优选地在4至6之间。在优选实施方式中，所述阿莫西林/桉树脑的质量比约为5。
在特定实施方式中，阿莫西林/β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的质量比在5至11之间，优选地在6至10之间，更特别优选地在7至9之间。在优选实施方式中，阿莫西林/β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的质量比约为8。
在特定实施方式中，所述阿莫西林/油的质量比在5至15之间，优选地在7至13之间，更特别优选地在8至12之间。在优选实施方式中，所述阿莫西林/桉树脑的质量比约为10。
在特定实施方式中，所述桉树脑/油的质量比在0.1至5之间，优选地在0.5至4之间，更特别优选地在1至3之间。在优选实施方式中，所述桉树脑/油的质量比约为2。
符合本发明的药物制剂也可以包含至少一种其他活性成分。
因此，在特定实施方式中，符合本发明的药物制剂包含下述组分或基本上由下述组分构成：如上所定义的桉树脑、阿莫西林、可药用油、任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，以及另一种活性成分。优选地，符合本发明的制剂的所述另外的活性成分是另一种抗生素、特别是β-内酰胺类抗生素，和/或另一种β-内酰胺酶抑制剂，和/或抗真菌剂和/或抗寄生虫剂和/或止痛剂。
符合本发明的药物制剂可以包含述组分或基本上由下述组分构成：如上所述的量的桉树脑、阿莫西林、可药用油和任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，以及以足够允许其按治疗有效量或亚治疗量给药的浓度存在的另一种活性成分。
赋形剂
除了所述可药用油之外，符合本发明的药物制剂还可以包含至少一种可药用赋形剂或载体。
符合本发明的制剂的这种可药用赋形剂或载体优选地选自甜味剂、调味剂、抗结块剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。
因此，在特定实施方式中，符合本发明的药物制剂还包含至少一种崩解剂。
当在本文中使用时，术语“崩解剂”是指能够改善存在于所述药物制剂中的分子的崩解，即在液体介质、优选为水性介质中的分离，以及它们的均匀悬浮的赋形剂。
优选地，所述崩解剂选自微晶体纤维素、交联羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素。
当在本文中使用时，术语“交联羧甲基纤维素”和“交联羧甲纤维素”是等同的，并且可以互换使用。
在另一个优选实施方式中，符合本发明的药物制剂包含每克粉末约10mg至约1000mg之间、优选地约100mg至约600mg之间、更优选地约450mg至约550mg之间、例如约513.7mg的崩解剂。
具体来说，所述制剂可以包含微晶体纤维素，其优选地采取由直径为约20至约200μm、更优选地直径为约50至约100μm的粒子构成的粉末的形式。具体来说，所述微晶体纤维素选自和类型的微晶体纤维素或其混合物；优选地，所述微晶体纤维素选自微晶体纤维素Avicel PH 101、102、103、104、112、113、301和302，最特别优选地所述微晶体纤维素是Avicel PH 112类型的。
因此，在特定实施方式中，符合本发明的药物制剂包含每克粉末约100mg至约800mg之间、优选地约300mg至约500mg之间、更优选地约400mg至约420mg之间、例如约413.7mg的微晶体纤维素。
可选地，所述制剂可以包含交联羧甲纤维素。具体来说，所述交联羧甲纤维素可以采取由平均直径小于36pm的粒子形成的粉末的形式。优选地，所述交联羧甲纤维素是交联羧甲纤维素钠。
在另一个特定实施方式中，符合本发明的药物制剂包含每克粉末约10mg至约250mg之间、优选地约50mg至约150mg之间、更优选地约80mg至120mg之间、例如约100mg的交联羧甲纤维素。
根据特别优选的实施方式，符合本发明的药物制剂包含如上所定义的微晶体纤维素和交联羧甲纤维素。因此，符合本发明的药物制剂可以包含每克粉末约100mg至约800mg之间、优选地约300mg至约500mg之间、更优选地约400mg至约420mg之间、例如约413.7mg的微晶体纤维素；和/或每克粉末约10mg至约250mg之间、优选地约50mg至约150mg之间、更优选地约80mg至120mg之间、例如约100mg的交联羧甲纤维素。
符合本发明的药物制剂也可以包含至少一种抗结块剂类型的赋形剂。
当在本文中使用时，术语“抗结块剂”是指限制粉末产品中粒子的粘结并因此确保其流动性的赋形剂。
优选地，所述抗结块剂选自滑石、二氧化硅及其衍生物、碳酸钠、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸镁、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、亚铁氰化钙或其混合物。
更优选地，所述抗结块剂选自二氧化硅及其衍生物，特别是二氧化硅(silica)、胶体二氧化硅、二氧化硅(silicon dioxide)、硅酸钙、硅酸镁、铝硅酸钠、铝硅酸钾、铝硅酸钙、硅酸锌、硅酸铝或其混合物。
最特别优选地，所述抗结块剂是二氧化硅，优选为无定形合成二氧化硅，特别是Al-1FP。
在优选实施方式中，符合本发明的药物制剂包含每克粉末约20mg至约500mg之间、优选地约50mg至约300mg之间、更优选地约150mg至约200mg之间、例如约180mg的抗结块剂，优选为二氧化硅。
符合本发明的药物制剂还可以包含至少一种润滑剂类型的赋形剂。
当在本文中使用时，术语“润滑剂”是指旨在特别是利用其助流、非粘和抗摩擦效果来方便于制造所述粉末的步骤的赋形剂。
优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠、丙二醇、单硬脂酸甘油酯或其混合物。更优选地，所述润滑剂是硬脂酸镁。
根据优选实施方式，符合本发明的药物制剂包含每克粉末约1mg至约40mg之间、优选地约2mg至约15mg之间、更优选地约4mg至约10mg之间、例如约6mg的润滑剂，优选为硬脂酸镁。
符合本发明的药物制剂还可以包含至少一种甜味剂类型的赋形剂。
当在本文中使用时，术语“甜味剂”是指旨在通过提供甜味来改变药物制剂的口味的赋形剂。
优选地，所述甜味剂选自乙酰磺胺酸钾(E950)、阿力甜(E956)、阿斯巴甜(E951)、环己基氨基磺酸盐(E952)、纽甜、糖精(E954)、阿斯巴甜-乙酰磺胺酸盐(E962)、三氯蔗糖、奇异果甜蛋白、多元醇、布拉齐因(brazzein)、仙茅甜蛋白、甘草甜素、氢化淀粉水解物、马槟榔甜蛋白、神秘果甜蛋白、应乐果甜蛋白、潘塔亭(pentadin)、甜菊糖苷、塔格糖、海藻糖、异麦芽酮糖、赤藓糖醇及其混合物。特别优选地，所述甜味剂是阿斯巴甜。
根据优选实施方式，符合本发明的药物制剂包含每克粉末约1mg至约60mg之间、优选地约3mg至约20mg之间的甜味剂，更优选地，本发明的药物制剂包含每克粉末约8mg至约15mg之间、例如约12mg的甜味剂，优选为阿斯巴甜。
符合本发明的药物制剂还可以包含至少一种调味剂类型的赋形剂。
当在本文中使用时，术语“调味剂”是指旨在通过提供风味来改变药物制剂的口味的赋形剂。
优选地，所述调味剂选自草莓、覆盆子、樱桃、香蕉、柠檬、橙子、桃子、苹果、焦糖调味剂或其混合物。更优选地，所述调味剂是柠檬、草莓和桃子调味剂的混合物。
根据优选实施方式，符合本发明的药物制剂包含每克粉末约1mg至约100mg之间、优选地约10mg至约50mg之间、更优选地约20mg至约40mg之间、例如约30mg的调味剂。
为了防止微生物污染的风险，符合本发明的药物制剂也可以包含防腐剂。
可以在符合本发明的制剂中使用的防腐剂包括但不限于苯甲酸及其钠盐或钾盐例如苯甲酸钠，对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯，山梨酸及其钠盐或钾盐例如山梨酸钾，季铵盐例如苯扎氯铵，汞衍生物例如苯基汞盐(乙酸盐、硼酸盐或硝酸盐)或硫柳汞，及其组合。
符合本发明的药物制剂还可以包含pH缓冲剂类型的赋形剂，例如各种不同的酸及其盐，例如柠檬酸、柠檬酸钠和琥珀酸。
所述制剂还可以包含着色剂，以特别是提高儿童对它的接受性。优选地，所述着色剂被用于增强风味的可信度(例如粉色着色剂用于草莓风味)。
在特别优选的实施方式中，符合本发明的药物制剂不含任何去污剂。当在本文中使用时，术语“去污剂”(或“表面活性剂”)是指具有表面活性剂性质的两亲性分子。在药物制剂中常用的去污剂是例如离子型去污剂如十二烷基硫酸钠(SDS)、脱氧胆酸盐和胆酸盐、非离子型去污剂例如Triton X-100、正十二烷基β-D-吡喃麦芽糖苷(DDM)、洋地黄皂苷、Tween 20和Tween 80以及两性去污剂例如3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸(CHAPS)或3-[二甲基铵基]-1-丙磺酸。
在另一个优选实施方式中，符合本发明的药物制剂采取粉末的形式，其包含下述组分或由下述组分构成或基本上由下述组分构成：如上所定义的桉树脑、阿莫西林、可药用油和至少一种甜味剂、调味剂、抗结块剂、润滑剂和/或崩解剂和任选地如上所定义的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
优选地，符合本发明的药物制剂采取粉末的形式，包含下述组分或由下述组分构成或基本上由下述组分构成：如上所述比例的桉树脑、阿莫西林和油，以及每克粉末约1mg至约60mg之间的甜味剂、优选为阿斯巴甜，和/或约1mg至约60mg之间的调味剂，和/或约20mg至约500mg之间的抗结块剂、优选为二氧化硅，和/或约1mg至约40mg之间的润滑剂、优选为硬脂酸镁，和/或约10mg至约1000mg之间的崩解剂、优选为微晶体纤维素和交联羧甲纤维素的混合物，以及任选地上述比例的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
更优选地，符合本发明的药物制剂采取粉末的形式包含下述组分或由下述组分构成或基本上由下述组分构成：如上所述比例的桉树脑、阿莫西林和油，以及每克粉末约3mg至约20mg之间的甜味剂、优选为阿斯巴甜，和/或约10mg至约50mg之间的调味剂，和/或约50mg至约300mg之间的抗结块剂、优选为二氧化硅，和/或约2mg至约15mg之间的润滑剂、优选为硬脂酸镁，和/或约100mg至约600mg之间的崩解剂、优选为微晶体纤维素和交联羧甲纤维素的混合物，以及任选地上述比例的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
最特别优选地，符合本发明的药物制剂采取粉末的形式，包含下述组分或由下述组分构成或基本上由下述组分构成：如上所述比例的桉树脑、阿莫西林和油，以及每克粉末约8mg至约15mg之间、例如约12mg的甜味剂、优选为阿斯巴甜，和/或约20mg至约40mg之间、例如约30mg的调味剂，和/或约150mg至约200mg之间、例如约180mg的抗结块剂、优选为二氧化硅，和/或约4mg至约8mg之间、例如约6mg的润滑剂、优选为硬脂酸镁，和/或约450mg至约550mg之间、例如约513.7mg的崩解剂、例如约100mg的交联羧甲纤维素和约413.7mg的微晶体纤维素，以及任选地上述比例的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
符合本发明的制剂的包装、稳定性和给药途径
发明人证实了符合本发明的药物制剂特别稳定。所述产品的稳定性的特征在于在各种不同的环境因素、特别是温度和湿度的影响下，在给定的时间间隔内所述产品的量不变(ICH标准)。对于阿莫西林、桉树脑和任选地克拉维酸的最终百分率可以观察到没有变动，所述百分率相对于初始值的变化优选地不超过5％。
因此，在特定实施方式中，符合本发明的药物制剂在约25℃的温度和至少约60％的相对湿度下稳定至少18个月，优选地至少24个月，更优选地至少36个月。
在另一个特定实施方式中，符合本发明的药物制剂在约30℃的温度和至少约65％的相对湿度下稳定至少6个月，优选地至少12个月，更优选地至少24个月。
在又一个特定实施方式中，符合本发明的药物制剂在约40℃的温度和至少约75％的相对湿度下稳定至少3个月，优选地至少6个月，更优选地至少12个月。
本领域技术人员公知的人工气候室可以使符合本发明的药物制剂经受上面提到的温度和相对湿度条件。
当在本文中使用时，术语“相对湿度”是指空气中含有的水蒸气的分压与同一温度下的饱和蒸气压(或蒸汽张力)之比。
符合本发明的药物制剂旨在用于口服给药。
优选地，所述药物制剂在悬浮于水性溶剂中并随后混合后给药；优选地，所述水性溶剂是水。特别优选地，所述药物制剂被临时溶解。符合本发明的药物制剂在悬浮于水性介质中之后，在低于或等于约20℃的温度和低于或等于约15％的相对湿度下稳定至少48小时、优选地至少72小时、更优选地至少96小时。
在悬浮于水性溶剂、优选为水中之后，本发明的药物制剂可以形成具有微酸性pH的溶液。优选地，通过将本发明的药物制剂悬浮在水性溶剂中而形成的溶液的pH，在约5的pH至约7的pH之间。
符合本发明的药物制剂可以被包装在单剂量或多剂量容器中，优选地在单剂量容器中。
在优选实施方式中，符合本发明的药物制剂被包装在单剂量容器中，所述单剂量容器含有约1g至约150g之间的粉末，更优选地约1g至约50g之间的粉末，更加优选地约1g至约10g之间的粉末，更特别优选地约3g的粉末。
当所述药物制剂被包装在单剂量容器中时，所述单剂量容器可以被二次包装在盒子中。盒子可以含有例如3至31个之间的单剂量容器，优选地5至21个之间的单剂量容器，更优选地7至14个之间的单剂量容器。
在另一个实施方式中，符合本发明的药物溶液被包装在多剂量容器中。所述容器可以含有例如约10克至约500克之间的粉末，优选地约20克至约200克之间的粉末，更优选地约30克粉末至约100克之间的粉末，最特别优选地约50克粉末。
当所述药物制剂被包装在多剂量容器中时，所述容器可以被二次包装在盒子中，并任选地伴有计量器例如药匙，用于取用预定量的粉末，优选地约1mg至约30mg粉末，更优选地约2mg至约20mg粉末，更优选地约3至约12mg粉末。具体来说，所述计量器可以取用约3g、约6g、约9g、约12g、约15g和/或约18g粉末。
桉树脑与阿莫西林的组合
第二方面，本发明还涉及一种包含桉树脑和阿莫西林或基本上由桉树脑和阿莫西林构成的组合物，用于在个体中治疗细菌感染。
优选地，在符合本发明的组合中，阿莫西林和桉树脑以能够获得治疗效果和/或抗细菌效果、优选为协同效应的剂量给药，正如在下面的实例中所示。为了获得这种效果，阿莫西林和/或桉树脑可以以治疗有效量或亚治疗量给药。
在优选实施方式中，桉树脑和阿莫西林两者都以治疗有效量给药。
在另一个优选实施方式中，阿莫西林以治疗有效量给药，桉树脑以亚治疗量给药。
在又一个优选实施方式中，阿莫西林以亚治疗量给药，桉树脑以治疗有效量给药。
在又一个优选实施方式中，阿莫西林和桉树脑两者都以亚治疗量给药。
根据一个实施方式，桉树脑可以以约0.1千克/千克个体体重/天至约50千克/千克个体体重/天之间、优选地约0.5千克/千克个体体重/天至约20千克/千克个体体重/天之间、最特别优选地约1千克/千克个体体重/天至约10mg/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体；和/或阿莫西林可以以约5千克/千克个体体重/天至约200千克/千克个体体重/天之间、优选地约10千克/千克个体体重/天至约100千克/千克个体体重/天之间、最特别优选地约15千克/千克个体体重/天至约50mg/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体。
优选地，符合本发明的组合的桉树脑以约0.1千克/千克个体体重/天至约50千克/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体，并且符合本发明的组合的阿莫西林以约5千克/千克个体体重/天至约200mg/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体。
更优选地，符合本发明的组合的桉树脑以约0.5千克/千克个体体重/天至约20千克/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体，并且符合本发明的组合的阿莫西林以约10千克/千克个体体重/天至约100mg/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体。
最特别优选地，符合本发明的组合的桉树脑以约1千克/千克个体体重/天至约10千克/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体，并且符合本发明的组合的阿莫西林以约15千克/千克个体体重/天至约50mg/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体。
在优选实施方式中，符合本发明的组合包含桉树脑、阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂，或基本上由桉树脑、阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂构成，所述β-内酰胺酶抑制剂优选地选自克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和氨曲南及其混合物，所述组合用于在个体中治疗细菌感染。优选地，所述β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸。
因此，符合本发明的组合的桉树脑和阿莫西林可以以如上所述的量给药到所述个体，并且所述β-内酰胺酶抑制剂可以以治疗有效量或亚治疗量给药到所述个体。
根据特定实施方式，符合本发明的组合的桉树脑和阿莫西林以如上所述的剂量给药到所述个体，并且β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，以约0.1千克/千克个体体重/天至约50千克/千克个体体重/天之间、优选地约0.5千克/千克个体体重/天至约20千克/千克个体体重/天之间、最特别优选地约1千克/千克个体体重/天至约10mg/千克个体体重/天之间的剂量给药到所述个体。
在另一个特定实施方式中，符合本发明的组合包含桉树脑和阿莫西林或基本上由桉树脑和阿莫西林构成，桉树脑的比例为每克阿莫西林约0.02mg至约0.5mg之间、优选地约0.1mg至约0.3mg之间的桉树脑，更优选地，桉树脑的比例等于每克阿莫西林约0.2mg桉树脑。优选地，符合本发明的组合还包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，β-内酰胺酶抑制剂的比例为每克阿莫西林约0.01mg至约0.5mg之间、优选地0.1mg至约0.2mg之间的β-内酰胺酶抑制剂，更优选地，β-内酰胺酶抑制剂的比例等于每克阿莫西林约0.125mgβ-内酰胺酶抑制剂。
符合本发明的组合还可以包含至少一种其他活性成分。优选地，符合本发明的组合的其他活性成分是另一种抗生素、特别是β-内酰胺类抗生素，和/或另一种β-内酰胺酶抑制剂，和/或抗真菌剂和/或抗寄生虫剂和/或止痛剂。
因此，符合本发明的组合的桉树脑、阿莫西林和任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，可以以如上所述的量给药，并且所述其他活性成分可以以治疗有效量或亚治疗量给药到所述个体。
符合本发明的组合的包装和给药途径
符合本发明的组合的活性成分可以同时、顺序、分开地或通过这些给药方式的混合给药到所述个体。
当符合本发明的组合的活性成分被顺序或分开给药时，时间间隔优选地被选择成允许获得所需治疗效果，优选地具有桉树脑与阿莫西林之间的的协同效应。
优选地，符合本发明的组合的活性成分被同时给药。当符合本发明的组合的活性成分的给药是同时的时，它优选地通过包含所述组合的所有活性成分的单一制剂的给药来进行。
当符合本发明的组合包含超过两种活性成分时，某些活性成分可以被同时给药，某些活性成分可以被顺序给药，和/或某些活性成分可以被分开给药。例如，当符合本发明的组合包含三种活性成分时，两种活性成分可以被同时给药，并且第三种活性成分被顺序或分开地、优选顺序地给药。
在特定实施方式中，符合本发明的组合包含桉树脑和阿莫西林，它们被同时给药到所述个体，优选地从包含桉树脑和阿莫西林的药物组合物或者从两种药物组合物给药，一种包含桉树脑，另一种包含阿莫西林。
在另一个特定实施方式中，符合本发明的组合包含桉树脑和阿莫西林，它们从两种药物组合物，一种药物组合物包含桉树脑，另一种包含阿莫西林，顺序或分开地、优选顺序地给药到所述个体。
在又一个特定实施方式中，符合本发明的组合包含桉树脑、阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，它们被同时给药到所述个体。所述桉树脑、阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂可以从下述药物组合物同时给药到所述个体：
(a)包含桉树脑、阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物；
(b)包含桉树脑的药物组合物与包含阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物；
(c)包含阿莫西林的药物组合物与包含桉树脑和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物；
(d)包含β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物与包含桉树脑和阿莫西林的药物组合物；或
(e)包含桉树脑的药物组合物、包含阿莫西林的药物组合物和包含β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物。
在又一个特定实施方式中，符合本发明的组合包含桉树脑、阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，它们从包含桉树脑的药物组合物、包含阿莫西林的药物组合物和包含β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物顺序或分开地、优选顺序地给药到所述个体。
在又一个特定实施方式中，符合本发明的组合包含桉树脑、阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，其中从下述药物组合物，所述阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂被同时给药到所述个体，并且所述桉树脑被顺序或分开地、优选顺序地给药到所述个体：
(a)包含桉树脑的药物组合物、包含阿莫西林的药物组合物和包含β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物；或
(b)包含桉树脑的药物组合物与包含阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物。
在又一个特定实施方式中，符合本发明的组合包含桉树脑、阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，其中从下述药物组合物，所述桉树脑和β-内酰胺酶抑制剂被同时给药到所述个体，并且所述阿莫西林被顺序或分开地、优选顺序地给药到所述个体：
(a)包含桉树脑的药物组合物、包含阿莫西林的药物组合物和包含β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物；或
(b)包含阿莫西林的药物组合物与包含桉树脑和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物。
在又一个特定实施方式中，符合本发明的组合包含桉树脑、阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，其中从下述药物组合物，所述阿莫西林和桉树脑被同时给药到所述个体，并且所述β-内酰胺酶抑制剂被顺序或分开地、优选顺序地给药到所述个体：
(a)包含桉树脑的药物组合物、包含阿莫西林的药物组合物和包含β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物；或
(b)包含β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物与包含桉树脑和阿莫西林的药物组合物。
在优选实施方式中，阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，优选地从包含阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物被同时给药到所述个体。
在另一个优选实施方式中，桉树脑、阿莫西林和任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，优选地从包含桉树脑、阿莫西林和任选地β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物，或者从包含桉树脑的药物组合物与包含阿莫西林和任选地β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物，同时给药到所述个体。
在又一个优选实施方式中，相对于阿莫西林和/或任选地相对于β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，桉树脑被顺序或分开地、优选顺序地给药到所述个体。
符合本发明的组合的活性成分可以通过相同或不同的途径给药到所述个体。给药途径通常取决于所使用的药物制剂。符合本发明的组合的活性成分优选地肠胃外或肠内、优选地肠内、更优选地口服或直肠给药到所述个体。特别优选地，符合本发明的组合的活性成分通过口服给药到所述个体。
在特定实施方式中，阿莫西林和任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸通过口服给药到所述个体，并且所述桉树脑被直肠给药到所述个体。
在优选实施方式中，阿莫西林、桉树脑和任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，被口服给药到所述个体。
符合本发明的组合的活性成分，特别是阿莫西林、桉树脑和任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，可以以任何药物制剂的形式给药到所述个体，所述药物制剂优选地与肠胃外或肠内给药相容，更优选地与口服或直肠给药相容，最特别优选地与口服给药相容。
因此，符合本发明的组合的活性成分，特别是阿莫西林、桉树脑和任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸，可以被配制成片剂、胶囊、凝胶胶囊、颗粒剂、粉末、悬液、乳液、溶液、聚合物、纳米粒子、微球、栓剂、直肠胶囊、灌肠剂、凝胶、糊剂、软膏、霜剂、膏药、饮剂、注射剂、植入物、喷剂或气溶胶的形式。
在优选实施方式中，符合本发明的组合的活性成分被配制成粉末形式，优选为用于可饮用水性悬液的粉末。
在特定实施方式中，所述活性成分被配制成栓剂或直肠胶囊的形式。
在另一个特定实施方式中，桉树脑被配制成油的形式或栓剂或直肠胶囊的形式，优选为包封的油的形式，并且其他活性成分被配制成粉末形式，优选为用于可饮用水性悬液的粉末。
个体中感染性疾病的治疗
另一方面，本发明还涉及符合本发明的药物制剂，其用于在个体中治疗感染性疾病。本发明还涉及符合本发明的药物制剂，其用于制备旨在用于治疗感染性疾病的药物。本发明还涉及一种治疗方法，其包括向需要的个体、特别是患有感染性疾病的个体给药治疗有效量的符合本发明的制剂。
本发明还涉及符合本发明的组合，其用于在个体中治疗感染性疾病、优选为细菌感染。本发明还涉及一种治疗方法，其包括向需要的个体、特别是患有感染性疾病、优选为细菌感染的个体给药治疗有效量的符合本发明的组合，优选为桉树脑、阿莫西林和克拉维酸的组合。
优选地，所述感染性疾病是细菌来源的，更优选地，所述感染性疾病由对抗生素、特别是β-内酰胺类的抗生素具有耐药性的一种或多种细菌引起。优选地，术语“抗生素耐药性细菌”是指视情况而定对抗生素不敏感或不太敏感的细菌。同样地，对β-内酰胺类抗生素具有耐药性的细菌是对这类抗生素不敏感或不太敏感。因此，由对β-内酰胺类抗生素具有耐药性的细菌引起的细菌感染不能用这类抗生素有效地治疗。
在优选实施方式中，所述感染性疾病由阿莫西林耐药性细菌引起。优选地，造成所述感染性疾病的细菌至少部分对阿莫西林和克拉维酸的组合具有耐药性。
在另一个优选实施方式中，造成所述感染性疾病的细菌是产β-内酰胺酶的细菌。β-内酰胺酶是其底物为β-内酰胺类抗生素的“活性丝氨酸”失活酶(A、C和D类)或金属酶(B类)。窄谱β-内酰胺酶与广谱β-内酰胺酶(BSBL)的区别在于后者能够抑制大量不同的β-内酰胺类抗生素，特别是青霉素类包括阿莫西林，第一、第二和第三代(例如头孢噻肟、头孢他啶)和第四代(例如头孢匹美)头孢菌素和单环内酰胺类(例如氨曲南)。
在特别优选的实施方式中，造成所述感染性疾病的细菌是产广谱β-内酰胺酶(BSBL)的细菌，特别是对克拉维酸不敏感的产BSBL的细菌。或者，所述细菌产生仅仅部分被克拉维酸抑制的BSBL。BSBL细菌可以通过本领域技术人员公知的测试来检测，例如双纸片法、组合纸片法和BSBL E-测试法。
用本发明的药物制剂或组合治疗的细菌感染可以选自膀胱炎特别是复发性急性膀胱炎、细菌性鼻窦炎特别是急性上颌窦炎、耳炎特别是急性中耳炎、支气管炎特别是慢性和/或急性支气管炎、支气管肺病特别是慢性和/或急性支气管肺病、肾盂肾炎、上生殖道感染、牙周炎、严重口腔感染特别是脓肿、蜂窝织炎和蜂窝组织炎、动物叮咬、骨骼和关节感染特别是骨髓炎、心内膜炎、心包炎、败血症和皮肤感染。优选地，所述细菌感染是膀胱炎，更优选为对β-内酰胺类抗生素具有耐药性的膀胱炎，更优选为阿莫西林耐药性膀胱炎，最特别优选为对阿莫西林和克拉维酸的组合具有耐药性的膀胱炎。
在本发明的情形中，术语“个体”和“患者”是等同的并且可以互换使用。当在本文中使用时，术语“个体”是指动物，优选为哺乳动物，更优选地，术语“个体”是指人。
因此，在特定实施方式中，符合本发明的制剂或组合给药到的个体是人。因此，他可以是新生儿、儿童、青少年、成年人或老年人。当在本文中使用时，术语“新生儿”是指小于12月龄、优选地小于6月龄、更优选地小于3月龄的人。当在本发明中使用时，术语“儿童”是指1至12岁的人，优选为1至8岁的人，更优选为1至5岁的人。当在本文中使用时，术语“成年人”是指12至60岁的人，优选为15至60岁的人，更优选为18至60岁的人。当在本发明中使用时，术语“老年人”是指60岁或更老的人，优选为65岁或更老的人，更优选为70岁或更老的人。
在优选实施方式中，符合本发明的制剂给药到的个体是成年人。
在兽医应用领域中，本发明的个体可以是非人类动物，优选为宠物或种畜，更优选为选自狗、猫、牛、绵羊、兔、猪、山羊、马、啮齿动物特别是仓鼠和豚鼠、非人类灵长动物和家禽、优选为肉鸡、蛋鸡、小公鸡和种鸡、珍珠鸡、火鸡、鹌鹑、鸭、鹅和鸽子的动物。
在最特别优选的实施方式中，本发明涉及一种符合本发明的制剂或组合，其用于在人类中治疗对β-内酰胺类抗生素具有耐药性的膀胱炎。
剂量
用于在个体中治疗感染性疾病、优选为细菌感染的符合本发明的药物制剂或组合，取决于个体、其年龄、其健康状态和待治疗的感染，可以在单一剂量中(单次给药)或几份剂量中(几次给药)给药。当给药符合本发明的药物制剂或组合的几份剂量(几次给药)时，它们可以分散在一天或更多天内。因此，符合本发明的药物制剂或组合可以以每个治疗给药日单一剂量(一次给药)的频率给药。优选地，所述个体在每个治疗给药日接受符合本发明的药物制剂或组合的几份剂量(几次给药)。更优选地，所述个体在每个治疗给药日，优选地在早晨、下午和晚上接受符合本发明的药物制剂或组合的三个剂量(三次给药)。
所述个体每个给药日接受的剂量(或给药)数目也可以随时间而变。因此，所述个体每个治疗给药日接受单一剂量(单次给药)的时段，可以与所述个体在每个治疗给药日接受几份剂量(几次给药)、优选为分布在早晨、下午和晚上的三个剂量(三次给药)的时段交替。具体来说，所述个体可以在治疗的第一天接受一份剂量(一次给药)，其通常是被称为“载入剂量”的单一剂量，然后在随后的日子每个治疗日接受几份被称为“维持剂量”的剂量(几次给药)，优选为每个治疗日、优选地在早晨、下午和晚上接受三个维持剂量(三次给药)。
通常在治疗的第一天、优选地在单次剂量摄入中给药到所述个体的载入剂量，是符合本发明的制剂的优选地大于或等于维持剂量的剂量；更优选地，当所述个体每个治疗日接受至少两次维持剂量时，所述载入剂量大于或等于两份维持剂量。优选地，所述载入剂量在约5g至约20g之间，更优选地在约10g至约15g之间，最特别优选地所述载入剂量约为12g。优选地，所述维持剂量在约1g至约15g之间，更优选地在约3g至约6g之间，最特别优选地所述维持剂量为约3g或约6g。
符合本发明的药物制剂或组合可以每天、每两天或每周一次给药，优选地每天给药。摄入所述制剂或组合的周期性依赖于各种不同参数，并且可以由本领域技术人员根据例如摄入所述药物制剂或组合的计划总持续时间、所述个体的年龄和/或待预防或治疗的感染、优选为细菌感染的严重性，从而容易地确定。在给定个体中，摄入(给药)所述药物制剂或组合的周期性也可以随时间而变，特别是随着个体感染的演变和/或其总体健康状态而变。
具体来说，符合本发明的药物制剂或组合可以给药到所述个体1天至约3个月、2个月、1个月、3周、2周、1周、5天、3天、2天的时段，优选地约2至约21天的时段，更优选地约7至约14天的时段。在特别优选的实施方式中，符合本发明的药物制剂或组合被给药到所述个体约7天的时间。或者，符合本发明的药物制剂或组合可以在所述感染的整个持续时间内给药。在尿路感染的情况下，符合本发明的制剂或组合可以给药到在所述个体中获得无菌尿液为止。
在特定实施方式中，符合本发明的药物制剂或组合可以给药几个月，任选地几年，例如在慢性细菌感染的情况下。
符合本发明的药物制剂可以以每个治疗日约1至约150克、优选地约1至约50克、更优选地约2至约30克、最特别优选地约3至约20克的比率给药到所述个体。例如，每个治疗日可以向所述个体给药约9克符合本发明的药物制剂。在另一个实例中，每个治疗日可以向所述个体给药约18克符合本发明的制剂。
桉树脑和阿莫西林的药物组合物
另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含桉树脑、阿莫西林和可药用赋形剂或载体以及任选地β-内酰胺酶抑制剂，或基本上由桉树脑、阿莫西林和可药用赋形剂或载体以及任选地β-内酰胺酶抑制剂构成。
在优选实施方式中，所述β-内酰胺酶抑制剂选自克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和氨曲南；优选地，所述β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸。
在特定实施方式中，符合本发明的组合物包含桉树脑、阿莫西林、任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸和另一种活性成分，或基本上由桉树脑、阿莫西林、任选地β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸和另一种活性成分构成。优选地，符合本发明的组合物的所述其他活性成分是另一种抗生素，特别是β-内酰胺抗生素，和/或另一种β-内酰胺酶抑制剂和/或抗真菌剂和/或抗寄生虫剂和/或止痛剂。
优选地，符合本发明的组合物包含活性成分、优选为阿莫西林和桉树脑，或基本上由活性成分、优选为阿莫西林和桉树脑构成，所述活性成分以允许给药剂量足以获得治疗效果和/或抗细菌效果、优选为协同效应的浓度存在，正如在下面的实例中所示。为了获得这种效果，阿莫西林和桉树脑可以以治疗有效量或亚治疗量给药。
在优选实施方式中，桉树脑和阿莫西林两者都以治疗有效量给药。
在另一个优选实施方式中，阿莫西林以治疗有效量给药，桉树脑以亚治疗量给药。
在又一个优选实施方式中，阿莫西林以亚治疗量给药，桉树脑以治疗有效量给药。
在又一个优选实施方式中，阿莫西林和桉树脑两者都以亚治疗量给药。
当它们存在于符合本发明的组合物中时，所述β-内酰胺酶抑制剂和/或其他活性成分可以以治疗有效量或以亚治疗量给药。
符合本发明的组合物可以包含下述组分或基本上由下述组分构成：每克组合物约5mg至约100mg之间、优选地约10mg至约50mg之间、更优选地约20mg至约40mg之间、最特别优选地约33mg的桉树脑；和/或每克组合物约20mg至约500mg之间、优选地约50mg至约300mg之间、更优选地约150mg至约200mg之间、最特别优选地约167mg的阿莫西林；和/或任选地每克组合物约1mg至约100mg之间、优选地约5mg至约50mg之间、更优选地约15mg至约25mg之间、最特别优选地约21mg的β-内酰胺酶抑制剂，优选为克拉维酸。
优选地，符合本发明的组合物包含下述组分或者基本上由下述组分构成：每克组合物约5mg至约100mg之间的桉树脑、约20mg至约500mg之间的阿莫西林和任选地约1mg至约100mg之间的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
更优选地，符合本发明的组合物包含下述组分或者基本上由下述组分构成：每克组合物约10mg至约50mg之间的桉树脑、约50mg至约300mg之间的阿莫西林、任选地约50mg至约50mg之间的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
最特别优选地，符合本发明的组合物包含下述组分或者基本上由下述组分构成：每克组合物约20mg至约40mg之间、优选地约33mg的桉树脑，约150mg至约200mg之间、优选地约167mg的阿莫西林，以及任选地约15mg至约25mg、最特别优选地约21mg的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
符合本发明的组合物可以采取片剂、胶囊、凝胶胶囊、颗粒剂、粉末、悬液、乳液、溶液、聚合物、纳米粒子、微球、栓剂、直肠胶囊、灌肠剂、凝胶、糊剂、软膏、霜剂、膏药、饮剂、注射剂、植入物、喷剂或气溶胶的形式。优选地，符合本发明的药物组合物采取粉末的形式，更具体地为用于可饮用悬液的粉末。
优选地，所述粉末的技术特征如前文为符合本发明的药物制剂所定义。
符合本发明的组合物还包含至少一种可药用赋形剂或载体。专业技术人员可以根据所选的药物形式容易地确定组合物所需的赋形剂。
在实践中，当符合本发明的组合物采取粉末形式时，符合本发明的组合物的可药用赋形剂或载体优选地选自甜味剂、调味剂、抗结块剂、润滑剂、崩解剂、吸附剂及其混合物。
优选地，当符合本发明的组合物采取粉末形式时，符合本发明的组合物包含至少一种甜味剂、优选为阿斯巴甜，调味剂，抗结块剂、优选为二氧化硅，润滑剂、优选为硬脂酸镁，崩解剂、优选为交联羧甲纤维素与微晶体纤维素的混合物，以及吸附剂、优选为油。这种组合物还可以包含防腐剂、着色剂和/或pH缓冲剂。
因此，在优选实施方式中，符合本发明的组合物采取粉末的形式，其包含下述组分或由下述组分构成或基本上由下述组分构成：桉树脑、阿莫西林和至少一种如上所定义的甜味剂、调味剂、抗结块剂、润滑剂、崩解剂和/或吸附剂以及任选地如上所定义的β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸。
优选地，符合本发明的组合物是粉末，其包含下述组分或由下述组分构成或基本上由下述组分构成：上述比例的桉树脑和阿莫西林，每克粉末约1mg至约60mg之间的甜味剂、优选为阿斯巴甜，和/或约1mg至约60mg之间的调味剂，和/或约20mg至约500mg之间的抗结块剂、优选为二氧化硅，和/或约1mg至约40mg之间的润滑剂、优选为硬脂酸镁，和/或约10mg至约1000mg之间的崩解剂、优选为微晶体纤维素与交联羧甲纤维素的混合物，和/或约2mg至约50mg之间的吸附剂、优选为油，以及任选地上述比例的β-内酰胺酶抑制剂，优选为克拉维酸。
特别地，符合本发明的组合物可以包含至少一种吸附剂类型的赋形剂。当在本文中使用时，术语“吸附剂”是指能够在药物组合物中将液体分子例如桉树脑分子固定到固体载体例如粉状载体的赋形剂。优选地，所述吸附剂是可药用油。所述可药用油如前所述。
在另一个特别优选的实施方式中，符合本发明的组合物不包含任何去污剂。所述去污剂如前文在关于赋形剂的章节中所描述。
本发明还涉及符合本发明的药物组合物，其用于在个体中治疗感染性疾病，优选为细菌感染。
本发明还涉及一种治疗方法，其包括向需要的个体，特别是患有感染性疾病、优选为细菌感染的个体给药治疗有效量的符合本发明的药物组合物。
在这个方面，为符合本发明的组合或符合本发明的药物制剂在个体中治疗感染性疾病、优选为细菌感染中的用途所描述的实施方式和定义以及与这种组合或制剂的剂量相关的实施方式和定义，也被考虑在内。
优选地，所述感染性疾病由对抗生素、优选为β-内酰胺类抗生素、更优选为阿莫西林、最特别优选为阿莫西林和克拉维酸的组合具有耐药性的一种或多种细菌引起。
在最特别优选实施方式中，本发明涉及符合本发明的药物组合物，其用于治疗膀胱炎，特别是对抗生素、优选为β-内酰胺类抗生素、更优选为阿莫西林、最特别优选为阿莫西林和克拉维酸的组合具有耐药性的膀胱炎。
药剂盒
另一方面，本发明还涉及一种用于在个体中治疗感染性疾病、优选为细菌感染的药剂盒，其包含：
(a)包含桉树脑或基本上由桉树脑构成的药物组合物，以及包含阿莫西林或基本上由阿莫西林构成的可药用组合物；
(b)包含桉树脑或基本上由桉树脑构成的药物组合物，以及包含阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸或基本上由阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸构成的药物组合物；
(c)包含阿莫西林或基本上由阿莫西林构成的药物组合物，以及包含桉树脑和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸或基本上由树脑和β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸构成的药物组合物；
(d)包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸或基本上由β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸构成的药物组合物，以及包含桉树脑和阿莫西林或基本上由桉树脑和阿莫西林构成的药物组合物；或
(e)包含桉树脑或基本上由桉树脑构成的药物组合物，包含阿莫西林或基本上由阿莫西林构成的药物组合物，以及包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸或基本上由β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸构成的药物组合物；以及
(f)任选地，含有关于使用这种药剂盒的说明的指南。
优选地，包含在所述药剂盒中的每种组合物在分开的承接物、容器和/或包装中。
在特定实施方式中，符合本发明的药剂盒的至少一种药物组合物还包含至少一种其他活性成分。优选地，符合本发明的所述其他活性成分是另一种抗生素、特别是β-内酰胺抗生素，和/或另一种β-内酰胺酶抑制剂和/或抗真菌剂和/或抗寄生虫剂和/或止痛剂。
优选地，符合本发明的药剂盒的组合物的活性成分、特别是阿莫西林和桉树脑，当所述活性成分存在于同一组合物中时或当存在于不同组合物中，它们被同时、顺序或分开使用时，以允许给药剂量足以获得治疗效果和/或抗细菌效果、优选为协同效应的浓度存在。为了获得这种效果，桉树脑和阿莫西林可以以治疗有效量或亚治疗量给药。
在优选实施方式中，桉树脑和阿莫西林两者都以治疗有效量给药。
在另一个优选实施方式中，阿莫西林以治疗有效量给药，桉树脑以亚治疗量给药。
在又一个优选实施方式中，阿莫西林以亚治疗量给药，桉树脑以治疗有效量给药。
在又一个优选实施方式中，阿莫西林和桉树脑两者都以亚治疗量给药。
当存在于符合本发明的药剂盒的组合物中时，所述β-内酰胺酶抑制剂和/或另外的活性成分可以以治疗有效量或亚治疗量给药。
符合本发明的药剂盒的包含桉树脑的药物组合物可以包含每克组合物约5mg至约100mg之间、优选地约10mg至约50mg之间、更优选地约20mg至约40mg之间、最特别优选地约33mg的桉树脑。
符合本发明的药剂盒的包含阿莫西林的药物组合物可以包含每克组合物约20mg至约500mg之间、优选地约50mg至约300mg之间、更优选地约150mg至约200mg之间、最特别优选地约167mg的阿莫西林。
当符合本发明的药剂盒的药物组合物包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸时，所述组合物可以包含每克组合物约1mg至约100mg之间、优选地约5mg至约50mg之间、甚至更优选地约15mg至约25mg之间、最特别优选地约21mg的β-内酰胺酶抑制剂。
符合本发明的药剂盒的组合物，采取片剂、胶囊、凝胶胶囊、颗粒剂、粉末、悬液、乳液、溶液、聚合物、纳米粒子、微球、栓剂、直肠胶囊、灌肠剂、凝胶、糊剂、软膏、霜剂、糊剂、饮剂、注射剂、植入物、喷剂或气溶胶的形式。
优选地，符合本发明的药物组合物采取粉末、栓剂或直肠胶囊的形式，优选地采取粉末形式，更优选地采取干粉形式，更具体为用于可饮用悬液的干粉。
当桉树脑是组合物的唯一活性成分时，它可以采取油的形式，特别是包封的油。
符合本发明的药剂盒的药物组合物优选地含有至少一种可药用赋形剂或载体。专业技术人员可以根据所选的药物形式容易地确定组合物所需的赋形剂。所述可药用赋形剂或载体如上文为药物组合物所定义。
另一方面，本发明涉及符合本发明的药剂盒，其用于在个体中治疗感染性疾病，优选为细菌感染。
在这个方面，为符合本发明的制剂或组合在个体中治疗感染性疾病的用途所描述的以及与这种组合或制剂的给药和剂量学相关的实施方式和定义，也被考虑在内。
优选地，所述感染性疾病由对抗生素、优选为β-内酰胺类抗生素、更优选为阿莫西林具有耐药性的一种或多种细菌引起，最特别优选地由对阿莫西林和克拉维酸的组合具有至少部分耐药性的一种或多种细菌引起。
在最特别优选实施方式中，本发明涉及符合本发明的药物组合物，其用于治疗膀胱炎，特别是对抗生素、优选为β-内酰胺类抗生素、更优选为阿莫西林、最特别优选为阿莫西林和克拉维酸的组合具有耐药性的膀胱炎。
制造药物制剂的方法
第三方面，本发明还涉及一种用于制造符合本发明的药物组合物或制剂的方法，所述方法包括：
-通过将桉树脑与可药用油混合来生产润湿溶液；
-用所述润湿溶液润湿包含阿莫西林的粉末，以便获得包含阿莫西林、桉树脑和油的粉状制剂。
本发明还涉及通过符合本发明的方法获得的药物组合物或制剂。
当在本文中使用时，术语“润湿溶液”是指用于将干粉润湿或增湿的溶液。所述润湿操作具体来说可以通过将所述润湿溶液喷洒在待润湿的粉末上来进行。
符合本发明的方法的用于获得润湿溶液的步骤，可以通过将如上所述的桉树脑与可药用油以约0.1至约1之间、优选地约0.2至约0.8之间、更优选地约0.4至约0.6之间的油与桉树脑的质量比例混合来进行。最特别优选地，所述油与桉树脑的质量比例约为0.5。例如，将约50mg油与约100mg桉树脑混合，或者将约16.7mg油与约33.3mg桉树脑混合。
优选地，用于获得润湿溶液的桉树脑与油的混合物在封闭仓室中，优选地在不超过约20℃的温度下制备，以避免桉树脑的蒸发，但足以将所述混合物保持在液体形式下。
在特定实施方式中，包含阿莫西林并旨在用所述润湿溶液润湿的粉末还包含β-内酰胺酶抑制剂，其优选地选自克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、氨曲南及其可药用盐，更优选地，所述β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸。
优选地，包含阿莫西林并旨在用所述润湿溶液润湿的粉末还包含至少一种可药用赋形剂或载体，其优选地选自甜味剂、调味剂、抗结块剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。更优选地，所述包含阿莫西林的粉末包含至少一种如上所定义的甜味剂、调味剂、抗结块剂、润滑剂和崩解剂。
在另一个特定实施方式中，包含阿莫西林并旨在用所述润湿溶液润湿的粉末还包含克拉维酸、二氧化硅、胶体二氧化硅、阿斯巴甜、交联羧甲纤维素、微晶体纤维素、硬脂酸镁和如上所定义的调味剂。
优选地，符合本发明的方法还包括在将所述包含阿莫西林的粉末用所述润湿溶液润湿之前压实所述粉末的步骤。在用所述润湿溶液润湿之前，优选地将通过压实获得的颗粒剂校准并然后分级。
在另一个实施方式中，所述用于制造符合本发明的药物组合物或制剂的方法包括：
-通过将桉树脑与可药用油混合来生产润湿溶液；
-用润湿溶液润湿包含阿莫西林的粉末，以便获得包含阿莫西林、桉树脑和油的粉状制备物；
-将在前一步骤中获得的制备物与包含β-内酰胺酶抑制剂的粉末混合，所述β-内酰胺酶抑制剂优选地选自克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、氨曲南及其可药用盐；更优选地，所述β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸；
-对由此获得的粉末进行筛分。
在这种方法中，所述包含阿莫西林的粉末和/或包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的粉末还可以包含如上所定义的崩解剂，优选为两种崩解剂，特别是微晶体纤维素和交联羧甲纤维素。在优选实施方式中，所述包含阿莫西林的粉末和包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的粉末包含两种崩解剂，即微晶体纤维素和交联羧甲纤维素。
所述包含阿莫西林的粉末和/或包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的粉末还可以包含如上所定义的抗结块剂。在优选实施方式中，所述包含阿莫西林的粉末和包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的粉末两者都包含抗结块剂，优选为二氧化硅。
在最特别优选实施方式中，所述包含阿莫西林的粉末和包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的粉末两者都包含微晶体纤维素、交联羧甲纤维素和二氧化硅。
因此，符合本发明的方法可以包括筛分和随后混合所述崩解剂和抗结块剂的步骤。或者，可以将所述崩解剂与抗结块剂混合，然后将所述混合物筛分。具体来说，可以将微晶体纤维素、交联羧甲纤维素和二氧化硅以每约200mg至约400mg、优选地约300mg交联羧甲纤维素和约400mg至约600mg、优选地约540mg二氧化硅约1000mg至约1500mg、优选地约1241mg微晶体纤维素的比例混合。
符合本发明的方法还可以包括将这些赋形剂与包含阿莫西林的粉末和/或与包含克拉维酸的粉末混合的步骤；优选地，将这些赋形剂的一部分与包含阿莫西林的粉末混合，并将这些赋形剂的其余部分与包含克拉维酸的粉末混合。
在另一个优选实施方式中，所述包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的粉末还包含胶体二氧化硅，优选地其相对于克拉维酸的质量比例在约0.7至约1.3、优选地约0.9至约1.1之间，更优选为约1。优选地，制备克拉维酸与胶体二氧化硅的混合物，然后再添加任何其他赋形剂或与包含阿莫西林的粉末混合。
优选地，符合本发明的方法还包括在用所述润湿溶液润湿之前将包含阿莫西林的粉末压实的步骤。在用润湿溶液润湿之前，优选地将通过压实获得的颗粒剂进行校准，然后进行分级。
同样地，符合本发明的方法优选地包括将包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的粉末在将它与用润湿溶液润湿的阿莫西林粉末的混合物混合之前进行压实的步骤。在用润湿溶液润湿之前，优选地将通过压实获得的颗粒剂进行校准，然后进行分级。
在用润湿溶液润湿所述包含阿莫西林的粉末的步骤期间，所述润湿溶液可以以包含约400至约600mg、优选地约500mg阿莫西林的粉末约100至约200mg、优选地约150mg润湿溶液的比例使用。
在将所述阿莫西林、桉树脑和油的制备物与所述包含β-内酰胺酶抑制剂、优选为克拉维酸的粉末混合的步骤期间，将所述阿莫西林、桉树脑和油的制备物与包含约550mg至约750mg、优选地约650mgβ-内酰胺酶抑制剂的粉末混合。
任选地，在将所述阿莫西林、桉树脑和油的制备物与所述包含克拉维酸的粉末混合的步骤之后，本发明的方法可以包括添加如上所述的甜味剂、调味剂和/或润滑剂的其他步骤。优选地，添加甜味剂、调味剂和润滑剂。优选地，所述甜味剂是阿斯巴甜，并且所述润滑剂是硬脂酸镁。
在这个步骤期间，这些其他赋形剂可以以每3克药物制剂约30mg至约50mg、优选地约36mg甜味剂、优选为阿斯巴甜，约15mg至约25mg、优选地约18mg润滑剂、优选为硬脂酸镁，和/或约70mg至约110mg、优选地90mg调味剂的比例添加。
在添加甜味剂、调味剂和/或润滑剂的步骤之后，将得到的制备物混合直至获得均匀的粉末。
在优选实施方式中，最终的筛分步骤使用孔隙直径不超过5mm、优选地不超过2.5mm、更优选地不超过1.25mm的筛网来进行。
任选地，本发明的方法可以包括将通过本发明的方法获得的筛分过的粉末包装在单剂量或多剂量容器中，优选地在单剂量容器中的其他步骤。
在优选实施方式中，将通过本发明的方法获得的筛分过的粉末包装在单剂量容器中，其含有约1g至约150g之间的粉末，更优选地约1g至约50g之间的粉末，更优选地约1g至约10g之间的粉末，更特别优选地约3g粉末。
在另一个实施方式中，将通过本发明的方法获得的筛分过的粉末包装在多剂量容器中，其包含例如约10克至约500克之间的粉末，优选地约20克至约200克之间的粉末，更优选地约30克至约100克之间的粉末，最特别优选地约50克粉末。
任选地，本发明的方法可以包括对通过本发明的方法获得的筛分过的粉末的一次包装进行二次包装的额外步骤。
在优选实施方式中，将所述含有筛分过的粉末的单剂量容器二次包装在盒子中。具体来说，盒子可以含有例如3至31个之间的单剂量容器，优选地5至21个之间的单剂量容器，更优选地7至14个之间的单剂量容器。
在另一个实施方式中，将所述含有筛分过的粉末的多剂量容器二次包装在盒子中，任选地伴有计量器例如药匙，用于取用预定量的粉末，优选地约1mg至约30mg粉末，更优选地约2mg至约20mg粉末，最特别优选地约3至约12mg粉末。具体来说，所述计量器可以取用约3g、约6g、约9g、约12g、约15g和/或约18g粉末。
分子复合物
阿莫西林是一种对β-内酰胺酶敏感的抗生素。由阿莫西林耐药性细菌产生的β-内酰胺酶识别并失活阿莫西林的β-内酰胺核心。当被放置在溶液中、优选为水性溶液中时，阿莫西林可以短暂地形成两个阿莫西林分子的复合物。这些复合物的形成过于短暂而不具有针对β-内酰胺酶的任何保护效果。然而，当将本发明的药物制剂置于溶液中时，包含至少三个阿莫西林分子的稳定的阿莫西林复合物形成并保护所述抗生素免受β-内酰胺酶的作用。这些复合物的形成也可以通过在桉树脑存在下将阿莫西林置于溶液中来获得。
因此，最后一方面，本发明还涉及一种分子复合物，其包含以链状或环状形式组购并通过非共价键彼此相互作用的超过两个阿莫西林分子。
优选地，本发明的分子复合物只由阿莫西林分子形成。
本发明的分子复合物从至少3个阿莫西林分子、优选地3至6个阿莫西林分子、更优选地3或4个阿莫西林分子、最特别优选地4个阿莫西林分子形成。
本发明的分子复合物的阿莫西林分子可以以链状或环状形式组购。优选地，它们以环状形式组购，使得每个阿莫西林分子与两个另外的阿莫西林分子相互作用。
在特定实施方式中，通过断裂或形成非共价键，阿莫西林分子可以从作为链状复合物的组购向作为环复合物的组购自由过渡。
本发明的分子复合物可以通过在水性溶剂中在桉树脑存在下，将阿莫西林置于溶液中来获得。优选地，本发明的分子复合物通过在水性溶剂中存在桉树脑并且不存在去污剂的情况下，将阿莫西林置于溶液中来获得。
在特定实施方式中，本发明的分子复合物通过将本发明的药物制剂在水性溶剂中置于溶液中来获得。
优选地，本发明的分子复合物的阿莫西林分子不被β-内酰胺酶识别。因此，本发明的分子复合物可用于治疗被认为是阿莫西林耐药性的细菌。
在特定实施方式中，本发明的分子复合物可以在水性介质中获得，其中阿莫西林与桉树脑的质量比在约0.01至约1000之间，优选地在约0.1至约100之间，更优选地在约1至约10之间，最特别优选地其中阿莫西林与桉树脑的质量比约为5。
本发明还涉及符合本发明的分子复合物作为药物的用途。本发明还涉及符合本发明的分子复合物，其用于在个体中治疗感染性疾病。本发明还涉及符合本发明的分子复合物，其用于制备旨在治疗感染性疾病的药物。本发明还涉及一种治疗方法，其包括向需要的个体、特别是患有感染性疾病的个体给药治疗有效量的符合本发明的分子复合物。
在这个方面，为符合本发明的制剂或组合所描述的实施方式也被考虑在内。
在本专利申请中引用的所有参考文献，包括期刊文章或总结、公布的专利申请、授权的专利或任何其他参考文献，全部通过引用并入本文，包括在所述文献中呈现的所有结果、表格、图和文本。
尽管具有不同的意义，但在本发明的描述中术语“包含”、“具有”、“含有”和“由……构成”可以相互代替。
在阅读了后面作为非限制性说明给出的实施例后，本发明的其他特征和优点将更清楚地浮现。
实施例
实施例1-阿莫西林和桉树脑的组合的抗细菌活性的体外研究
材料和方法
生物学材料、培养基和抗微生物剂
在本研究中试验的6株菌株是在Hassan II大学教学医院中心(CHU,Fès,Morocco)的细菌学实验室中鉴定的纯化的临床分离株。所试验的6株细菌菌株中的3株是BSBL大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)菌株(P956、P933和P7847)，其他3株试验的细菌菌株是BSBL肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonice)菌株(H1878、H2001和H1893)。
对于进行的每个试验来说，制备细菌菌株(事先在-20℃下冷冻)在37℃下24h的预培养物。从这些预培养物制备含有2x107CFU(菌落形成单位)/ml的细菌接种物，将光密度调整到540nm。
液体和琼脂Mueller-Hinton(MH)培养基由BIOKAR(France)供应。前者被用于菌株的生长，后者增补有20％(v/v)甘油，被用于储存菌株。两种培养基的制备按照供应商的指示进行。
阿莫西林(AMX)和桉树脑由Sigma Aldrich(France)供应。在将40mg抗生素溶解在100ml无菌蒸馏水中之后，制备了AMX的储用溶液(400μg/ml)。从这种储用溶液进行连续稀释。使用的桉树脑浓缩物，按照Remmal A等(J.Essent.Oil.Res[书籍],1993,5:第1179-1184页)描述的方法，通过将纯的桉树脑在0.2％(v/v)的琼脂中乳化来制备。
AMX与桉树脑的组合的抑制百分率的评估
部分抑制浓度(PIC)是抑制给定百分率(90％、75％、50％、40％...)的所研究细菌群体的生长的抗细菌剂浓度。在通过测量光密度来监测细菌生长的基础上，通过微孔板微量稀释技术确定了AMX和桉树脑针对所使用的6种细菌菌株的PIC(Casey J.T.等，J.Microbiol.Meth[书籍],2004,58:第327–334页；Patton T等，J.Microbiol.Meth[书籍],2006,64:第84–95页)。
使用容量为200μl的96孔U型无菌微孔板。对于每块微孔板，制备两个对照行：
一行含有200μl MH液体培养基(无菌性对照和阴性对照)。
一行含有150μl MH液体培养基和50μl 2x107CFU/ml的细菌接种物(阳性对照)。
对于AMX和桉树脑来说，制备含有100μl MH液体培养基、50μl2x107CFU/ml的细菌接种物和50μl浓度逐渐降低的抗微生物剂的两行。使用的AMX浓度为：50-25-12.5-6.25-3.1-1.6-0.8-0.4-0.20-0.10-0.05-0.025μg/ml。使用的桉树脑浓度为：100-50-25-12.5-6.25-3.1-1.6-0.8-0.4-0.20-0.10-0.05μl/ml。使用微孔板分光光度计(Versamax,Molecular Devices,USA)在540nm下确定光密度(OD)。在时间t＝0和在30℃下温育22小时后测量OD。根据Casey J.T.等(J.Microbiol.Meth.[书籍],2004,58:第327–334页)，按照下述公式计算抗微生物剂针对6株菌株中的每一株的抑制百分率：
其中ODT0＝试验孔在t＝0时的OD，ODT22＝试验孔在温育22h后的OD，ODC0＝阳性对照孔在t＝0时的OD，ODC22＝阳性对照孔在温育22h后的OD。
在确定了单独的AMX和桉树脑的PIC后，评估AMX与桉树脑的组合的抗细菌效力。使用同样的微孔板微量稀释技术。在无菌试管中制备如下的AMX-桉树脑组合：
AMX 50％PIC+桉树脑40％PIC
AMX 50％PIC+桉树脑30％PIC
AMX 50％PIC+桉树脑20％PIC
AMX 25％PIC+桉树脑40％PIC
AMX 25％PIC+桉树脑30％PIC
AMX 25％PIC+桉树脑20％PIC
表示AMX-桉树脑组合的协同作用程度的分数抑制浓度指数(FIC指数)按照下述公式计算(Odds F.C.等，J.Antimicrob.Chemoth.[书籍],2003,52:第1页)。
所述AMX-桉树脑组合被认为是：
协同的，当FIC指数≤0.5时；
累加的，当0.5<FIC指数<1时；
无关的，当1<FIC指数<2时；
拮抗的，当FIC指数>2时。
结果
阿莫西林和桉树脑的PIC的确定
AMX对大肠埃希氏杆菌(E.coli)的3株菌株和肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)的3株菌株的抗细菌活性相当(参见表1)。最低抑制浓度(MIC，能够获得100％抑制的最低浓度)在50μg/ml的量级上(p>0.05)。桉树脑对大肠埃希氏杆菌(E.coli)的3株菌株和肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)的3株菌株也具有相当的抗细菌活性(参见表2)。MIC在100μl/ml的量级上(p>0.05)。
菌株 50％PIC(μg/ml) 25％PIC(μg/ml)
大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)
P956 1.1±0.25 0.7±0.14
P933 1.3±0.24 0.5±0.10
P7847 1.5±0.13 0.8±0.17
肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)
H1878 1.6±0.17 0.9±0.09
H2001 1.3±0.12 0.6±0.14
H1893 1.7±0.09 0.8±0.12
表1：阿莫西林的部分抑制浓度
表2：桉树脑的部分抑制浓度
阿莫西林与桉树脑的组合的抑制百分率的评估
AMX与桉树脑的组合给出了比两者的加和更高的抑制百分率(参见表3和4)。具体来说，50％PIC的AMX(1.1-1.7μg/ml)与40％PIC的桉树脑(6.2-7.1μl/ml)的组合对所有试验的菌株给出了100％的生长抑制。
表3：AMX(50％PIC)与桉树脑(40％PIC、30％PIC和20％PIC)的组合的抑制百分率
表4：AMX(25％PIC)与桉树脑(40％PIC、30％PIC和20％PIC)的组合的抑制百分率
这种强有力的协同作用通过计算阿莫西林和桉树脑的MIC的分数指数(FIC指数，参见表5)得以证实。对于所试验的6株细菌菌株来说，它们在0.08至0.10之间变化。这些小于0.5的结果是AMX与桉树脑之间的强烈协同作用的证据。
表5：阿莫西林与桉树脑的组合的FIC指数
讨论
获得的结果清楚地显示，所试验的对AMX具有高度耐药性的菌株，当将AMX与桉树脑组合时，变得在最低AMX浓度下敏感。因此，使用AMX-桉树脑组合(50％IC+40％IC)获得了试验的所有细菌菌株的100％的生长抑制。这种组合使得有可能获得抗细菌效力类似于以大大低于AMX或桉树脑的MIC的浓度使用的单独的AMX或单独的桉树脑的抗细菌效力。具体来说，通过比较用于100％抑制的浓度，注意到在与桉树脑的组合中使用的AMX的浓度比单独的AMX的浓度低25倍，在与AMX的组合中使用的桉树脑的浓度比单独的桉树脑的浓度低15倍。
这种AMX与桉树脑的组合的杀细菌活性由强烈的协同作用产生，正如通过分数指数的计算所证实的(指数小于或等于0.1)。
这些试验总体来说证实了AMX与桉树脑的组合针对BSBL耐药性细菌的功效及其在使得细菌耐药性不再进一步发展的斗争中的价值。
实施例2-桉树脑对阿莫西林被β-内酰胺酶抑制的影响的体外研究
本研究是基于下述酶学试验：首先将与桉树脑组合的AMX与β-内酰胺酶发生接触，然后在大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)的AMX敏感性菌株上检查这种抗生素的抗细菌活性。
材料和方法
生物学材料、培养基和抗微生物剂
大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)的阿莫西林敏感性细菌菌株(ATCC 8739)由国家卫生研究院(national hygiene institute)(INH-Rabat)供应。
对于进行的每个试验来说，从该细菌菌株(事先在-20℃下冷冻)制备这种大肠埃希氏杆菌(E.coli)菌株在37℃下24h的预培养物。从这些预培养物制备3.3x106CFU/ml的细菌接种物，将光密度调整到540nm。
液体和琼脂Mueller-Hinton培养基由BIOKAR(France)供应。这种培养基的组成在以前描述过。两种培养基的制备按照供应商的指示来进行。
装载有抗生素的圆纸片(直径)被用于琼脂培养基中的酶学试验(AMX：阿莫西林和AMC：阿莫西林+克拉维酸)。它们由国家卫生研究院(national hygieneinstitute)(INH-Rabat)供应。用于液体培养基中的酶学试验的AMX由Sigma Aldrich(France)供应。
桉树脑由Sigma Aldrich(France)供应。它的制备按照Remmal等(J.Essent.Oil.Res.[书籍],1993,5:第1179-1184页)描述的方法，通过在0.2％(v/v)的琼脂中乳化来进行。
β-内酰胺酶粉末由Sigma Aldrich(France)供应。将它按照供应商的指示，以10mg/ml的浓度溶解在含有0.1％明胶的pH 7的0.1M Tris HCl中。将由此制备的β-内酰胺酶(0.03U/ml)储存在2至8℃之间。
在琼脂培养基中的实验流程
在琼脂培养基中，通过前面描述的微量稀释法确定桉树脑的亚抑制浓度(infra-inhibitory concentration)(桉树脑不引起任何抑制的最高浓度)。它在0.002μl/ml的量级上。
从大肠埃希氏杆菌(E.coli)的24h敏感性预培养物开始，通过表面铺放接种18个琼脂MH培养基的皮氏培养皿。制备如下的6个对照培养皿和2个试验培养皿：
培养皿1和2对应于菌株对抗生素的敏感性的对照：
-对照1：将仅装载有20μg/ml AMX的3个圆纸片无菌放置在1号培养皿的表面上。
-对照2：将仅装载有30μg/ml AMC的3个圆纸片无菌放置在2号培养皿的表面上。
培养皿3和4对应于β-内酰胺酶对抗生素的活性的对照：
-对照3：将装载有20μg/ml AMX的3个圆纸片无菌放置在3号培养皿的表面上。向这3个圆纸片的每一个的表面添加10μl 0.03U/ml的β-内酰胺酶。
-对照4：将装载有30μg/ml AMC的3个圆纸片无菌放置在4号培养皿的表面上。向这3个圆纸片的每一个的表面添加10μl 0.03U/ml的β-内酰胺酶。
培养皿5和6对应于抗生素与桉树脑(亚抑制浓度)的组合的抗细菌活性的对照：
-对照5：将装载有20μg/ml AMX的3个圆纸片无菌放置在5号培养皿的表面上。向这3个圆纸片的每一个的表面添加10μl 0.002μl/ml的桉树脑。
-对照6：将装载有30μg/ml AMC的3个圆纸片无菌放置在6号培养皿的表面上。向这3个圆纸片的每一个的表面添加10μl 0.002μl/ml的桉树脑。
培养皿7和8对应于桉树脑对阿莫西林被β-内酰胺酶抑制的影响的试验：
-试验1：将装载有20μg/ml AMX的3个圆纸片无菌放置在7号培养皿的表面上。向这3个圆纸片的每一个的表面添加10μl 0.03U/ml的β-内酰胺酶和10μl 0.002μl/ml的桉树脑。
-试验2：将装载有30μg/ml AMC的3个圆纸片无菌放置在8号培养皿的表面上。向这3个圆纸片的每一个的表面添加10μl 0.03U/ml的β-内酰胺酶和10μl 0.002μl/ml的桉树脑。
在将所述8个皮氏培养皿在37℃温育18h后，测量抑菌圈的直径。
在液体培养基中的实验流程
通过前面描述的微量稀释法确定的AMX对大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)敏感菌株的100％MIC，在6μg/ml的量级上。
从大肠埃希氏杆菌(E.coli)敏感菌株的24h预培养物开始，制备3.3x106CFU/ml的细菌接种物，将光密度调整到540nm。
如表6中所述(参见下文)制备5个对照试管和1个试验试管。
1号管对应于培养基的无菌性对照。2号管对应于细菌菌株的存活性的阳性对照。3号管对应于菌株对AMX的敏感性的对照。4号管对应于使用亚抑制浓度的桉树脑对细菌生长无抑制的对照。5号管对应于AMX在β-内酰胺酶存在下的降解的对照。6号管对应于桉树脑对阿莫西林被β-内酰胺酶抑制的影响的试验。
表6：用于液体培养基中的研究的对照和试验试管的内含物
在t＝0时和在30℃下温浴22小时后测量OD。然后按照前面描述的公式计算抑制百分率：
其中ODT0＝在t＝0时试验试管的OD，ODT22＝在温浴22h后试验试管的OD，ODC0＝在t＝0时阳性对照试管的OD，ODC22＝在温浴22h后阳性对照试管的OD。
结果
在琼脂培养基中(参见下面的表7)
表7：敏感性大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)抑菌圈的直径(单位为mm)
*3个抑菌圈值的平均值
抑菌圈直径的测量显示：
-所使用的大肠埃希氏杆菌(E.coli)菌株确实对AMX(20μg)和AMX与克拉维酸的组合(AMC 30μg)敏感，抑菌圈直径分别为15和16mm。
-添加亚抑制浓度(0.002μl/ml)的桉树脑略微增加抑菌圈的尺寸，对AMX(20μg)来说增加到17mm，对AMC(30μg)来说增加到18mm。
-添加β-内酰胺酶(0.03U/ml)消除了AMX抑菌圈(20μg)(6mm是圆纸片的直径)并将AMC抑菌圈(30μg)减小到约13mm。
-添加β-内酰胺酶(0.03U/ml)和桉树脑(0.002μl/ml)相当大地减少了由β-内酰胺酶引起的抑制，抑菌圈对于AMX(20μg)来说在12mm的量级上，对于AMC(30μg)来说在15mm的量级上。
在液体培养基中(参见下面的表8)
处理 ％抑制
对照4：单独的桉树脑 0％±0.0
对照3：单独的AMX 100％±0.0
对照5：AMX+β-内酰胺酶 0％±0.0
试验1：AMX+β-内酰胺酶+桉树脑 83.4％±1.1
表8：大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)敏感菌株生长的抑制百分率
表8显示：
-所使用的桉树脑浓度(0.002μl/ml)确实是亚抑制浓度，没有生长抑制(对照4)。
-在β-内酰胺酶(0.03U/ml)存在下，使用AMX(6μg/ml)的敏感菌株生长的抑制百分率为零(对照5)。
-在β-内酰胺酶(0.03U/ml)和桉树脑(0.002μl/ml)存在下，使用AMX(6μg/ml)的敏感菌株生长的抑制百分率在83.4％的量级上(试验1)。
讨论
所述在琼脂培养基中进行的研究可以显示：
-在亚抑制浓度的桉树脑存在下，AMX和AMC的抗细菌活性提高(抑菌圈直径大于使用单独的抗生素获得的抑菌圈直径)。因此，在桉树脑(亚抑制浓度)存在下，AMX和AMC的活性提高。
-在β-内酰胺酶存在下，由AMX(20μg)引起的抑制为零，并且由AMC(30μg)引起的抑制大大降低。这是由阿莫西林的β-内酰胺环的水解造成的。β-内酰胺酶被克拉维酸仅部分抑制。
-在β-内酰胺酶和桉树脑存在下，AMX和AMC的抗细菌活性提高(获得的抑菌圈直径与使用单独的抗生素获得的抑菌圈直径相当)。在桉树脑以亚抑制浓度使用的范围内，抗细菌活性的提高可以用在桉树脑存在下β-内酰胺酶对阿莫西林的功效降低来解释。
所述在液体培养基中进行的研究可以显示：
-在β-内酰胺酶存在下，AMX完全失去其抗细菌活性，这证明通过β-内酰胺环的水解，这种抗生素被完全降解。
-在β-内酰胺酶和桉树脑存在下，AMX的抑制百分率在83.4％的量级上。这些结果显示，在亚抑制浓度的桉树脑存在下，AMX获得针对β-内酰胺酶的保护作用，所述β-内酰胺酶不再继续维持其活性。因此，AMX的抗细菌活性得以保留。
这些结果总的来说显示与桉树脑组合的阿莫西林仅仅略微对β-内酰胺酶敏感。不受这种理论限制，这可能是由于在桉树脑存在下阿莫西林分子的复合造成的，所述复合阻止了β-内酰胺酶攻击AMX的β-内酰胺环。
实施例3–用阿莫西林、克拉维酸和桉树脑的组合处理的兔血清的抗细菌活性的研究
材料和方法
生物学材料、培养基和抗微生物剂
大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)的多重耐药性BSBL细菌菌株由国家卫生研究院(national hygiene institute)(INH-Rabat)供应。使用所述细菌菌株(事先在-20℃下冷冻)制备在37℃下的24h预培养物。使用这些预培养物制备2x107CFU/ml的细菌接种物，将光密度调整到540nm。
液体和琼脂Mueller-Hinton(MH)培养基由BIOKAR(France)供应。这种培养基的组成在前文描述过。两种培养基的制备按照供应商的指示来进行。
在这项研究中使用的6只兔是新西兰种的雌兔，由专业繁育者供应。它们为70至75日龄，体重约为2kg。它们被随机分成两批，每批各3只兔，并用育肥类型的工业化饲料进行自由式饲养。
实验流程
第一批兔接受单剂AMC，其包含1.5g阿莫西林和186.5mg克拉维酸。第二批兔接受单剂与桉树脑组合的AMC，其包含1.5g阿莫西林、186.5g克拉维酸和300mg桉树脑。
将用纯水重构的所述两种处理的溶液通过肠内管饲法给药到兔。
在施用所述处理后，通过使用适合的装置约束将兔固定。将它们的耳朵暴露于红外灯，以使边缘和中央耳静脉膨胀。然后在T＝0时(T0)(给药之前)、T1时(1小时后)、T2时(2小时后)、T3时(3小时后)和T6时(6小时后)从中央耳静脉获取0.5ml血液样品。
使用前面描述的微量稀释法来确定血清样品的抑制百分率。
使用容量为200μl的96孔U型无菌微孔板。阴性对照由200μl液体MH培养基构成，阳性对照由150μl液体MH培养基和50μl2x107CFU/ml的细菌接种物构成。对于在给定时间收集的每个血清样品准备两个孔，每个孔含有100μl液体MH培养基、50μl 2x107CFU/ml的细菌接种物和50μl血清。
对于每个样品，在t＝0时和将微孔板在30℃温浴22小时后获取OD读数。按照前面描述的公式计算各种不同血清样品的抑制百分率：
其中ODT0＝在t＝0时试验孔的OD，ODT22＝在温浴22h后试验孔的OD，ODC0＝在t＝0时阳性对照孔的OD，ODC22＝在温浴22h后阴性对照孔的OD。
结果
图1示出了随时间监测的来自于用单独的AMC(阿莫西林/克拉维酸组合)处理的批次和用桉树脑加强的AMC处理的批次的兔的血清样品的细菌生长抑制百分率。
在施用所述处理之前(时间T0)，来自于两个批次的兔的血清样品的抗细菌活性实际上为零。在施用所述处理后1小时(T1)，由来自于用单独的AMC处理的兔的血清引起的抑制在40±1.2％的量级上，而由来自于用AMC和桉树脑处理的兔的血清引起的抑制在47±2.1％的量级上。在处理2小时后，抑制百分率对来自于用单独的AMC处理的兔的血清来说为50±2.5％，对来自于用桉树脑加强的AMC处理的兔的血清来说为54±2.9％。在处理3小时后，抑制百分率对用单独的AMC处理的兔来说降低到41±3.2％，对用桉树脑加强的AMC处理的兔来说降低到48±1.6％。最后，在处理6小时后，抑制百分率对来自于用单独的AMC处理的兔的血清来说下降到16±1.3％，而对用桉树脑加强的AMC处理的兔来说，它们仍在44±1.5％的量级上。
因此，使用来自于用阿莫西林、克拉维酸和桉树脑的组合处理的第一批次的兔的血清样品获得的抑制百分率，明显高于使用来自于用阿莫西林和克拉维酸的组合处理的参比批次的兔的血清样品获得的抑制百分率(p<0.05)。
实施例4–包含阿莫西林、克拉维酸和桉树脑的制剂的盖仑制剂开发材料和方法
使用的所有起始原料、活性成分和赋形剂都是医药级的。
这个制剂的特征在于存在桉树脑这种挥发性活性成分。为了使这种挥发性化合物稳定，试验了几种具有吸附剂性质的赋形剂或赋形剂的组合(参见下面的表9).
测试剂型8(花生油)的方法包括引入用包含桉树脑的油相润湿使用其他活性成分、阿莫西林和克拉维酸与赋形剂的混合物获得的颗粒剂的步骤。在所述润湿步骤后可以进行润滑、混合和筛分步骤。
表9：试验制剂中的吸附剂的组成
将所有起始原料在混合之前在FREWITT筛网的各种不同格栅上进行筛分。
所述起始原料的混合在HOBART混合机中进行。
装袋使用MARCHESINI装袋机进行。
制造间的温度和相对湿度分别在<20℃和<15％的量级上。
为桉树脑稳定化过程制造的润湿溶液在封闭室中制备，以避免任何蒸发。
对于每种试验剂型来说，进行完全的质量控制，其包括三种活性成分(阿莫西林、克拉维酸和桉树脑)的剂量：
·在最终的混合物上，在制造结束时(10个取样点)，在T0时以及在<20℃的温度和<15％的环境湿度下暴露24h、48h和72h后；
·在装填结束时在袋子上(10个取样点)。
95％至105％之间的活性成分含量(％)被判断为合格。通过计算为10个取样点获得的各个含量的变差系数(CV％)，来检查所述混合物的均匀性。小于或等于2％的变差系数被判断为合格。
结果
对于所有试验剂型(剂型1至8)来说，阿莫西林和克拉维酸的平均含量合格。对于桉树脑来说(参见下面的表10)，剂型1至7从最终混合物显示出桉树脑含量低于95％，这个含量在<20℃的温度和<15％的环境湿度下暴露24h、48h和72h后进一步显著降低。
然而，剂型8(花生油)可以使桉树脑稳定。具体来说，这种剂型中存在的桉树脑含量在最终混合物中在95％至105％之间，并在<20℃的温度和<15％的环境湿度下暴露24h、48h和72h后维持在这个范围内。
对于剂型8来说，最终混合物和装袋的均匀性也是合格的，含量的变差系数(CV％)值不超过2％。
表10：桉树脑含量(％)随试验的各种不同吸附剂的变化
此外，在<20℃的温度和<15％的环境湿度下暴露24h、48h和72h的最终混合物中三种活性成分(阿莫西林、克拉维酸和桉树脑)的杂质的定量试验都符合验收标准(结果未示出)。最终混合物的质量和在袋子中的分布的其他试验的结果也都符合验收标准(结果未示出)。
实施例5–符合本发明的药物制剂的实例
*：调整微晶体纤维素的量以使总重量为3g。
这种制剂通过下述过程获得：
步骤1：筛分和预混合
将Avicel PH 112、交联羧甲纤维素钠和Syloid Al在筛分后混合。
步骤2：压实
2-1阿莫西林
将阿莫西林三水合物与一部分在步骤1中获得的粉末预混物混合，然后压实。然后将获得的颗粒校准，然后分级。
2-2克拉维酸
将克拉维酸与一部分在步骤1中获得的粉末预混物混合，然后压实。接下来将获得的颗粒校准，然后分级。
步骤3：成粒
3-1润湿溶液(S1)的制备
所述润湿溶液通过将桉树脑和花生油在封闭的容器中混合来获得，然后分级。
3-2润湿
将在步骤2中获得的包含阿莫西林的压实的混合物的级份用溶液S1的级份润湿，然后混合。添加在步骤2中获得的包含克拉维酸的压实的混合物的级份。
3-3混合
将各个不同级份合并并混合。
步骤4：润滑
将阿斯巴甜和调味剂组合物在筛分后混合。然后添加硬脂酸镁。
步骤5：筛分和最终混合
将最终的粉末筛分，然后混合几分钟。
步骤6：分配
将最终混合物分配在袋子中。
步骤7：二次包装在盒子中
实施例6–采取粉末形式的包含阿莫西林、克拉维酸、桉树脑和花生油的药物制剂的稳定性研究
材料和方法
试验了实施例5的药物制剂在三种不同条件下的稳定性(参见表11)。
表11：制剂稳定性研究的实验条件
使用处于受控的温度和相对湿度下的人工气候室，以便将所述制剂保持在所选条件下。
对于条件1来说，第一年每三个月和第二年每六个月(0、3、6、9、12、18和24个月)进行质量控制。
对于条件2和3来说，每三个月进行质量控制(对于条件2来说0、3、6、9和12个月，对于条件3来说0、3和6个月)。
该质量控制涉及：
·控制感官质量、水含量和悬液的pH。
·三种活性成分(阿莫西林、克拉维酸和桉树脑)的剂量。
·三种活性成分的杂质的定量。
·微生物学控制。
结果
在三种条件下，在整个所述研究中，三种活性成分的含量经测量在95％至105％之间(参见下面的表12至14)，证实了组成的稳定性。
表12：条件1下的稳定性研究的结果
表13：条件2下的稳定性研究的结果
表14：条件3下的稳定性研究的结果
对于所述三种条件来说，三种活性成分的杂质的定量也符合验收标准(结果未示出)。
控制的其他参数(水含量、粉末和重构的悬液的外观、重构的悬液的pH和微生物学控制)都符合验收标准(结果未示出)。
因此，本发明的制剂在试验的三种条件下保留其化学、物理、感官和微生物学性质。
实施例7–在人类中的药代动力学研究
实验流程：
为这些实验征召了48位健康志愿者。
在第一个实验中，分成两组每组12人的志愿者口服接受12g实施例5的组合物(即总共2g阿莫西林、250mg克拉维酸和400mg桉树脑)或12g除了不含桉树脑之外在所有其他方面都一致的组合物。前3小时每30分钟，然后每小时直至6小时，然后在8小时、10小时和24小时，获取血液样品。通过层析测定收集的样品中阿莫西林的血浆浓度，并分析血清阿莫西林动力学。
在第二个实验中，分成两组每组12人的志愿者都首先接受与前一个实验相同的剂量，然后每天三次共一周接受维持剂量的3g的相同组合物，即每天三次各3g实施例5的组合物(即每次剂量摄入500mg阿莫西林、62.5mg克拉维酸和100mg桉树脑)或每天三次各3g除了不含桉树脑之外在所有其他方面都一致的组合物。每24小时(最低浓度)和2小时后在浓度峰值时(t＝26h、50h、72h等时)获取血液样品，共7天。通过层析测定收集的样品中阿莫西林的血浆浓度，并分析血清阿莫西林动力学。
单剂给药后24h的阿莫西林动力学：
通过用阿莫西林和克拉维酸的组合或阿莫西林、克拉维酸和桉树脑的组合治疗的志愿者获得的阿莫西林的平均血清浓度的监测曲线几乎完美重叠，尽管存在强烈的个体间变化性(参见图2)。它们在吸收阶段中具有相同的形状，并且对于两种剂型来说在约2个半小时达到最高浓度(Cmax)。对于两种剂型来说浓度在2个半小时时和之后开始下降，并且在给药和24h后的时间之间两条消除曲线几乎保持平行。
对于所研究的所有药代动力学参数即曲线下面积(AUC0-t)、最高浓度(Cmax)、峰值时间(Tmax)和半衰期(t1/2)来说，获得的值在试验的两种条件之间没有显著差异(参见下面的表15).
包含桉树脑的剂型相对于不包含它的剂型的阿莫西林的相对生物利用度为：F(AUC)＝0.888。
这些结果总的来说可以得出结论，研究的两种组合物具有相同的生物利用度。
表15：血清阿莫西林的药代动力学参数
在重复剂量的给药期间(7天)的阿莫西林动力学：
通过用阿莫西林和克拉维酸的组合或阿莫西林、克拉维酸和桉树脑的组合治疗的志愿者获得的阿莫西林的平均血清浓度的监测曲线几乎完美重叠(参见图3)。
这些结果显示，所研究的两种组合物在重复给药期间具有相同的药代动力学行为。
实施例8-在患有敏感细菌感染的患者中进行的临床试验
本临床试验的目的是在患有阿莫西林敏感性细菌尿路感染的患者的情况下，评估包含阿莫西林、克拉维酸和桉树脑的药物制剂相对于只包含阿莫西林和克拉维酸的制剂的功效。这个随机临床试验在28位患者的群体中进行，所述患者被分成2组(或分支)，每组14位患者。每个组的患者平行地治疗7天。所述患者是超过20岁的男性和女性。
在治疗开始之前在所述患者中进行的抗菌谱研究可以确认，他们都患有由敏感性细菌引起的尿路感染。
功效评估标准：
治疗的功效通过在治疗结束时进行的尿液的细胞细菌学检查(CBEU)来评估。
产品和剂量
实施例5的试验制剂(阿莫西林、克拉维酸和桉树脑)每3克粉末(对应于一袋的内含物)包含500mg阿莫西林、62.5mg克拉维酸和100mg桉树脑。
适合于本研究的治疗的合格患者按照随机化表随机地接受：
-在第一天12克的载入剂量(在一次剂量摄入中4袋)的试验制剂，然后每天3袋相同的制剂(一袋在早晨，一袋在中午，一袋在晚上)共6天(分支A)。
-在第一天12克的载入剂量(在一次剂量摄入中4袋)的试验制剂，然后每天6袋相同的制剂(两袋在早晨，两袋在中午，两袋在晚上)共6天(分支B)。
下面的表16概述了在治疗前各个分支中患者的分布以及在CBEU期间检测到的细菌感染的本质。
结果：
除了分支A中的一位患者(2号患者)治疗无效之外，所述治疗在所有其他病例中都是高效的(消除了一开始检测到的细菌)。
甚至在某些因为在感染的情况下难以除菌而著称，从而被认为是更加复杂的患者，即表现出良性前列腺肥大的患者、糖尿病患者、表现出尿道狭窄、尿流改道、膀胱结石或膀胱肿瘤的患者的情况下，所述治疗也被证明是有效的。
总而言之，所试验的治疗(阿莫西林、克拉维酸和桉树脑)就像参比治疗(阿莫西林和克拉维酸)一样，能够高效治疗由敏感性细菌引起的尿路感染，包括在困难情形上的尿路感染。
表16：患者的特征和他们的分布
实施例9–患有耐药性细菌感染的患者的临床试验
本临床试验的目的是在患有由对阿莫西林和克拉维酸的组合具有耐药性的细菌引起的尿路感染的患者的情况下，评估包含阿莫西林、克拉维酸和桉树脑的药物制剂的功效。这个临床试验在治疗7天的23位患者的群体中进行。
所试验的制剂(参考实施例2)是粉末，每3克粉末(对应于一袋的内含物)包含500mg阿莫西林、62.5mg克拉维酸和100mg桉树脑。
每位患者首先在第一天接受12克的载入剂量(在一次剂量摄入中4袋)的试验制剂，然后每天6袋相同的制剂(两袋在早晨，两袋在中午，两袋在晚上)共6天。
下面的表17概述了这个试验的患者的特征，包括在治疗前在CBEU期间检测到的细菌感染的本质。
结果：
除了一位患者(6号患者)之外，治疗在所有其他情况下都有效(消除了一开始检测到的细菌)。
22号患者的情况特别令人感兴趣。具体来说，这位患者表现出对于几乎20年来试验的所有可用抗生素、包括阿莫西林和克拉维酸来说被认为是难治的尿路感染，并且使用符合本发明的制剂治愈。
总而言之，符合本发明的包含阿莫西林、克拉维酸和桉树脑的制剂，被证明对于由耐受参比治疗、即包含阿莫西林和克拉维酸的制剂的细菌引起的尿路感染非常有效。
表17：患者的特征
实施例10–阿莫西林复合物的形成的光谱研究
光谱分析使用包含溶解在100ml水中的500mg阿莫西林以及适合情况下62.5mg克拉维酸或100mg桉树脑的溶液来进行。
溶解在水中的阿莫西林的质谱分析(参见图4-A)显示出存在对应于分子阿莫西林的主峰(349.06amu处的峰)以及对应于二聚体形式的阿莫西林的另一个峰(731.17amu处的峰)。阿莫西林二聚体的峰的幅度远远小于分子阿莫西林的峰的幅度。因此，当单独存在于溶液中时，阿莫西林以分子形式为主。
当阿莫西林在桉树脑存在下溶解时，除了对单独的阿莫西林已经观察到的峰之外，在质谱中出现了新的峰(参见图4-B)。这些峰对应于阿莫西林三聚体(1134.24amu处的峰)和阿莫西林四聚体(1499.34amu处的峰)。
然而，当阿莫西林在存在克拉维酸并且不存在桉树脑下溶解时，阿莫西林的光谱图不变(结果未示出)。
因此，桉树脑的添加允许溶液中的阿莫西林分子重排成3至4个阿莫西林分子的寡聚体的形式。当阿莫西林仅在克拉维酸存在下时，没有观察到这种重排。

Claims (62)

1.一种粉末形式的药物制剂，其包含桉树脑、阿莫西林和可药用油，或基本上由桉树脑、阿莫西林和可药用油构成。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述制剂还包含β-内酰胺酶抑制剂，优选克拉维酸。
3.根据权利要求1或2的制剂，其中所述可药用油是植物油、矿物油、合成油或动物油。
4.根据权利要求1或2的制剂，其中所述可药用油是植物油。
5.根据权利要求1或2的制剂，其中所述可药用油是花生油。
6.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约5mg至约100mg的桉树脑。
7.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约10mg至约50mg的桉树脑。
8.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约20mg至约40mg的桉树脑。
9.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约33mg的桉树脑。
10.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约20mg至约500mg的阿莫西林。
11.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约50mg至约300mg的阿莫西林。
12.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约150mg至约200mg的阿莫西林。
13.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约167mg的阿莫西林。
14.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约2mg至约50mg的油。
15.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约10mg至约25mg的油。
16.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约15mg至约20mg的油。
17.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约17mg的油。
18.根据权利要求2至17任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约1mg至约100mg的克拉维酸。
19.根据权利要求2至18任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约5mg至约50mg的克拉维酸。
20.根据权利要求2至19任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约15mg至约25mg的克拉维酸。
21.根据权利要求2至20任一项的制剂，其中所述制剂包含每克粉末约21mg的克拉维酸。
22.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述阿莫西林/桉树脑的质量比为2至8，优选为3至7，更优选为4至6。
23.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述阿莫西林/桉树脑的质量比为约5。
24.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述阿莫西林/油的质量比为5至15，优选为7至13，更优选为8至12。
25.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述阿莫西林/油的质量比为约10。
26.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述桉树脑/油的质量比为0.1至5，优选为0.5至4，更优选为1至3。
27.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述桉树脑/油的质量比为约2。
28.根据权利要求2至27任一项的制剂，其中所述阿莫西林/β-内酰胺酶抑制剂的质量比为5至11，优选为6至10，更优选为7至9。
29.根据权利要求2至27任一项的制剂，其中所述阿莫西林/β-内酰胺酶抑制剂的质量比为约8。
30.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂旨在用于口服给药，优选地在悬浮于水性溶剂中之后。
31.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂被包装在单剂量容器中，优选含有约1g至约150g粉末、更优选约1g至约50g粉末、甚至更优选约1g至约10g粉末的单剂量容器。
32.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂被包装在含有约3g粉末的单剂量容器中。
33.根据前述权利要求任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种可药用赋形剂或载体，所述赋形剂或载体优选选自甜味剂、调味剂、抗结块剂、润滑剂、崩解剂及其混合物。
34.根据前述权利要求任一项的制剂，其用于在个体中治疗感染性疾病。
35.根据权利要求34的供使用的制剂，其中所述个体是动物。
36.根据权利要求34的供使用的制剂，其中所述个体是人。
37.根据权利要求34至36任一项的供使用的制剂，其中所述疾病是细菌来源的感染性疾病。
38.根据权利要求34至37任一项的供使用的制剂，其中所述疾病是由对β-内酰胺类抗生素具有耐药性的细菌引起的感染性疾病。
39.根据权利要求34至38任一项的供使用的制剂，其中所述制剂旨在用于在1天至4周的时段内，以每天3克至30克的比率，在一次或多次剂量摄入中给药到所述个体。
40.一种用于制造根据权利要求1至33任一项的药物制剂的方法，所述方法包括：
-通过将桉树脑与可药用油混合产生润湿溶液；
-用所述润湿溶液润湿包含阿莫西林的粉末，以便获得包含阿莫西林、桉树脑和所述油的粉状制备物；
-任选地，所述方法还可以包括将包含阿莫西林、桉树脑和所述油的所述粉状制备物与包含β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸的粉末混合；和/或
-任选地，添加甜味剂、调味剂和/或润滑剂，并将其混合，以便获得均匀的粉末；和/或
-任选地，筛分由此获得的粉末；和/或
-任选地，将筛分过的粉末包装在单剂量容器中。
41.根据权利要求40的制造方法，其中所述包含阿莫西林的粉末和/或所述包含β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸的粉末还包含崩解剂和/或抗结块剂。
42.一种分子复合物，其包含以链状或环状形式组构并通过非共价键彼此相互作用的超过两个的阿莫西林分子。
43.根据权利要求42的分子复合物，其中所述复合物由至少3个阿莫西林分子、优选3至6个阿莫西林分子形成。
44.根据权利要求42的分子复合物，其中所述复合物由4个阿莫西林分子形成。
45.根据权利要求42至44任一项的分子复合物，其通过或可以通过在水性溶剂中存在桉树脑并且不存在去污剂的条件下将阿莫西林置于溶液中来获得。
46.一种包含桉树脑和阿莫西林或基本上由桉树脑和阿莫西林构成的治疗组合，其用于在个体中治疗细菌感染。
47.根据权利要求46的供使用的组合，其中所述组合还包含β-内酰胺酶抑制剂，优选克拉维酸。
48.根据权利要求46或47的供使用的组合，其中所述细菌感染由对抗生素、优选对β-内酰胺类抗生素具有耐药性的细菌引起。
49.根据权利要求46至48任一项的供使用的组合，其中所述个体是动物，优选为哺乳动物，更优选为人。
50.根据权利要求46至49任一项的供使用的组合，其中旨在给药到所述个体的桉树脑的剂量为约0.1千克/千克个体体重/天至约50千克/千克个体体重/天，优选约0.5千克/千克个体体重/天至约20千克/千克个体体重/天，更优选约1千克/千克个体体重/天至约10mg/千克个体体重/天。
51.根据权利要求46至50任一项的供使用的组合，其中旨在给药到所述个体的阿莫西林的剂量为约5千克/千克个体体重/天至约200千克/千克个体体重/天，优选约10千克/千克个体体重/天至约100千克/千克个体体重/天，更优选约15千克/千克个体体重/天至约50mg/千克个体体重/天。
52.根据权利要求46至51任一项的供使用的组合，其中旨在给药到所述个体的β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸的剂量为约0.1千克/千克个体体重/天至约50千克/千克个体体重/天，优选约0.5千克/千克个体体重/天至约20千克/千克个体体重/天，更优选约1千克/千克个体体重/天至约10mg/千克个体体重/天。
53.根据权利要求46至52任一项的供使用的组合，其中所述组合旨在用于在1天至4周的时段、优选约7天的时段内，以每天仅一次或几次剂量摄入的频率给药到所述个体。
54.根据权利要求46至53任一项的供使用的组合，其中桉树脑、阿莫西林和任选的β-内酰胺酶抑制剂旨在用于口服给药。
55.根据权利要求46至54任一项的供使用的组合，其中阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂旨在被同时给药到所述个体，优选地使用包含阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物。
56.根据权利要求46至55任一项的供使用的组合，其中桉树脑、阿莫西林和任选的β-内酰胺酶抑制剂旨在被同时给药，优选地使用包含桉树脑、阿莫西林和任选的β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物，或使用包含桉树脑的药物组合物与包含阿莫西林和任选的β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物。
57.根据权利要求46至56任一项的供使用的组合，其中桉树脑旨在相对于所述阿莫西林和/或任选地相对于所述β-内酰胺酶抑制剂顺序地或分开地给药，优选顺序地给药。
58.一种药物组合物，其包含桉树脑、阿莫西林和可药用赋形剂或载体以及任选的β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸，或基本上由桉树脑、阿莫西林和可药用赋形剂或载体以及任选的β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸构成。
59.一种用于在个体中治疗细菌感染的药剂盒，其包含：
(a)包含桉树脑或基本上由桉树脑构成的药物组合物，以及包含阿莫西林或基本上由阿莫西林构成的药物组合物；
(b)包含桉树脑或基本上由桉树脑构成的药物组合物，以及包含阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸或基本上由阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸构成的药物组合物；
(c)包含阿莫西林或基本上由阿莫西林构成的药物组合物，以及包含桉树脑和β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸或基本上由桉树脑和β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸构成的药物组合物；
(d)包含β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸或基本上由β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸构成的药物组合物，以及包含桉树脑和阿莫西林或基本上由桉树脑和阿莫西林构成的药物组合物；或
(e)包含桉树脑或基本上由桉树脑构成的药物组合物，包含阿莫西林或基本上由阿莫西林构成的药物组合物，以及包含β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸或基本上由β-内酰胺酶抑制剂、优选克拉维酸构成的药物组合物；以及
(f)任选地，含有关于使用这种药剂盒的说明的指南。
60.根据权利要求59的药剂盒或根据权利要求58的组合物，其用于在个体中治疗细菌感染，所述细菌感染优选是由抗生素耐药细菌引起的细菌感染。
61.根据权利要求37至39任一项的供使用的制剂、根据权利要求46至58任一项的供使用的组合、根据权利要求60的供使用的组合物或药剂盒，其中所述细菌感染选自膀胱炎特别是复发性急性膀胱炎，细菌性鼻窦炎特别是急性上颌窦炎，耳炎特别是急性中耳炎，支气管炎特别是慢性和/或急性支气管炎，支气管肺病特别是慢性和/或急性支气管肺病，肾盂肾炎，上生殖道感染，牙周炎，严重口腔感染特别是脓肿、蜂窝织炎和蜂窝组织炎，动物叮咬，骨骼和关节感染特别是骨髓炎，并且优选地所述细菌感染是膀胱炎。
62.根据权利要求37至39任一项的供使用的制剂、根据权利要求46至58任一项的供使用的组合、根据权利要求60的供使用的组合物或药剂盒，其中所述细菌感染是由对β-内酰胺类抗生素具有耐药性的细菌引起的膀胱炎。
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MA39085A MA39085B1 (fr) 2016-06-02 2016-06-02 Combinaison de cineol et d'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bacterienne
MA39085 2016-06-02
FR1655017A FR3052066B1 (fr) 2016-06-02 2016-06-02 Formulation pharmaceutique de cineol et d'amoxicilline
MA39084A MA39084A1 (fr) 2016-06-02 2016-06-02 Formulation pharmaceutique de cineol et d'amoxicilline
FR1655018A FR3052065B1 (fr) 2016-06-02 2016-06-02 Combinaison de cineol et d'amoxicilline pour une utilisation dans le traitement d'une infection bacterienne
MA39084 2016-06-02
PCT/MA2017/000014 WO2017209588A2 (fr) 2016-06-02 2017-06-02 Formulation pharmaceutique de cinéol et d'amoxicilline

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021110915A1 (fr) 2019-12-04 2021-06-10 Pranarôm International S.A. Procede de transformation d'une huile essentielle
DE102021132055A1 (de) 2021-10-08 2023-04-13 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft mit beschränkter Haftung Neue Therapiekonzepte für die Behandlung von Otitis

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101217870A (zh) * 2003-07-17 2008-07-09 纽约市哥伦比亚大学托管会 含有季铵化合物及精油和/或精油成分的协同组合的抗微生物组合物
CN103391774A (zh) * 2010-12-09 2013-11-13 Septeos公司 包含反式-肉桂醛的药物组合物及其在治疗感染中的用途
WO2016041958A1 (fr) * 2014-09-15 2016-03-24 Septeos Antimicrobiens potentialises

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006120495A1 (fr) 2005-05-13 2006-11-16 Advanced Scientific Developements Composition pharmaceutique comprenant un antiviral, an antitumoral ou un antiparasitaire, et un actif choisi parmi le carveol, le thymol, l’eugenol, le borneol et le carvacrol
WO2006120496A1 (fr) 2005-05-13 2006-11-16 Advanced Scientific Developements Combinaison pharmaceutique comprenant un agent antifongique et un actif choisi parmi le carveol, l’ eugenol, le thymol, le borneol, et le carvacrol
WO2006120494A1 (fr) 2005-05-13 2006-11-16 Advanced Scientific Developements Combinaison pharmaceutique comprenant un antibacterien et une substance active choisie parmi le carveol, le thymol, l’eugenol, le borneol et les carvacrol
AU2009235426A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Granulation of active pharmaceutical ingredients
FR2937549B1 (fr) 2008-10-29 2011-04-01 Centre Nat Rech Scient Nanoparticules de derives beta-lactamine
US9492398B2 (en) * 2011-02-25 2016-11-15 Eydo Pharma Nanocapsulation of essential oils for preventing or curing infectious diseases alone or with an antibiotic
AU2013341646B2 (en) 2012-11-06 2017-08-31 Rochal Technologies, Llc Delivery of biologically-active agents using volatile, hydrophobic solvents
MA35295B1 (fr) 2012-12-31 2014-08-01 Advanced Scient Developments Complexe moleculaire detoxifiant et antimicrobien

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101217870A (zh) * 2003-07-17 2008-07-09 纽约市哥伦比亚大学托管会 含有季铵化合物及精油和/或精油成分的协同组合的抗微生物组合物
CN103391774A (zh) * 2010-12-09 2013-11-13 Septeos公司 包含反式-肉桂醛的药物组合物及其在治疗感染中的用途
WO2016041958A1 (fr) * 2014-09-15 2016-03-24 Septeos Antimicrobiens potentialises

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADINA CATINCA GRĂDINARU，ET AL.: "Interactions between cardamom essential oil and conventional antibiotics against Staphylococcus Aureus clinical isolates", 《FARMACIA》 *
İLKAY ORHAN,ET AL.: "Evaluation of antibacterial, antifungal, antiviral, and antioxidant potentials of some edible oils and their fatty acid profiles", 《TURK J BIOL》 *

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