HU180965B

HU180965B - Process for preparing a pharmaceutical composition containing 7-/d/-/-alpha/4-ethyl-2,3-dioxy-1-piperazinyl-/carboxamido/-/p-hydroxy-phenyl/-acetamido-3-/5-/1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/-thio-methyl/-delta up 3 -cephem-4-carboxylic acid

Info

Publication number: HU180965B
Application number: HU79TO1112A
Authority: HU
Inventors: Hiroshi Kichijima; Junko Kidani; Mariko Tanimoto; Harimutsu Hiroshima; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1978-07-25
Filing date: 1979-07-23
Publication date: 1983-05-30
Also published as: LU81546A1; JPS5517342A; FR2433945A1; DE2929840C2; CS516179A2; DE2929840A1; IL57846A0; SE7906340L; FI792303A; IL57846A; NL7905708A; PH16496A; CS268651B2; AU529031B2; PT69969A; IT7949844A0; ZA793734B; NZ191053A; GB2028655B; NO792443L

Description

Kichijima Hiroshi vegyész, Toyama, Kidani Junko vegyész, Takaoka, Tanimoto Mariko vegyész, Oyamamachi, Hiroshima Harumitsu vegyész, Oyabe, Saikawa Isamu vegyész, Toyama, Japán

Szabadalmas:

Toyama Chemical Co., Ltd., Tokió, Japán

Eljárás 7-/D(—J-a-fj+etil-l^-dioxo-l-piperazinilj-karboxamidol-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[ 5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazoIil)-tio-metil]-A³ -cefém-4-karbonsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására

2

A találmány tárgya eljárás végbélen át való beadásra szolgáló 7-/D(-)-a-[(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[ 5(1-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A³ -cefém-4•karbonsavat vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó új gyógyszerkészítmény előállítására.

A vegyület és sói az 1 508 071 és 1 517 098 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokból ismertek.

Az emésztőrendszeren keresztül felszívódó, például cefalexint (1 462 399 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) tartalmazó, kúp alakjában beadható gyógyszerkészítmények ismertek; a felszívódás elősegítésére a készítmény speciális adalékot tartalmaz (30 519/74 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés). Gram-negatív baktériumok, elsősorban Pseudomonas aeruginosa ellen hatékony, kúp alakjában beadható gyógyszerkészítményekről a szakirodalom nem számol be.

Az említett vegyületre a továbbiakban a leírásban A-vegyületként hivatkozunk. Az A-vegyület széles antibakteriális spektrummal rendelkezik Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, és különösen hatékony antibakteriális hatást mutat Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae és Proteus fajokkal szemben — amelyeket súlyos klinikai fertőző betegségek okozóiként ismernek —, és nagyon stabil baktériumok által termelt 0-laktamázzal szemben. így az A-vegyület nagyon hasznos gyógyszerhatóanyag humán fertőző betegségek esetében.

Ha az A-vegyületet valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható só formájában injektálják be (intravénás 5 injekcióként, intramuszkuláris injekcióként vagy cseppinfúzióként), jól felszívódik az élő szervezetben. Injekciókat azonban otthon nehéz használni, és az injekció által okozott fájdalom a gyerekeket félelemmel tölti el; ez előnytelen.

Másrészt a szájon át való beadás vagy a végbélen át való beadás (kúp) előnyös annyiban, hogy az orvosság viszonylag egyszerűen alkalmazható anélkül, hogy a pácienseket félelemmel töltené el. Viszont, ha az A-vegyületet vagy gyógyszerészetileg el15 fogadható sóját szájon át adják be, gyengén szívódik fel és ezért nem érhető el magas koncentráció a vérben. Továbbá a feltalálók azt észlelték, hogy ha az A-vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját valamilyen olajos alapban vagy valamilyen víz20 oldható alapban diszpergálják a végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények készítésére ismert szokásos módszer szerint, és az így kapott készítményt végbélen át beadják, úgy a vegyület kevéssé szívódik fel és semmilyen hatás nem észlel25 hét5.

A feltalálók ezért kiterjedt kutatást végeztek végbélen át beadható olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozólag, amelyek az élő szervezetben jól abszorbeálódnak, és hosszú időn át magas kon30 centrációt tartanak fenn a vérben, és ennek eredmé nyeként azt találták, hogy ha az A-vegyületből vágj' ennek gyógyszerészetileg elfogadható sójából egységes diszperziót készítenek valamilyen olajos alap és valamilyen nem-ionos felületaktív anyag és/vagy anionos felületaktív anyag és/vagy epesav valamilyen sójának keverékével, és ezt végbélen át beadják, ak kor az A-vegyület jól abszorbeálódik és magas kon centrációt érnek el a vérben.

A találmány tárgya végbélen át való beadásra alkalmas cefalosporin-tartalmú gyógyszerkészítmény készítésére szolgáló eljárás.

A találmány tárgya továbbá eljárás olyan cefalosporin-tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására, amely az élő testben jól felszívódik, és végbélen át beadva hosszú időtartamon keresztül magas koncentrációt képes fenntartani a vérben.

A jelen találmány egyéb vonatkozásai és előnyei a következő leírásból nyilvánvalóvá válnak,

A találmány szerint 7-/D(— )-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]- (p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tio-metilj- Δ³-cefém-4-karbonsavból vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sójából állítunk elő gyógyszerkészítményt, amely 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-pi· perazinil)-karboxamido]- (p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)- tio-metil]-A³-cefém -4-karbonsavat vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamilyen olajos alapot és valamilyen nem-ionos felületaktív anyagot és/vagy valamilyen anionos felületaktív tyagot és/vagy valamilyen epesav sót tartalmaz.

A találmány szerint, ha az A-vegyület valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóját használjuk, különösen magas koncentráció érhető el a vérben. Az A-vegyület ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sóiként említhetők az alkálifémekkel, így nátriummal, káliummal és hasonlókkal, az alkáli földfémekkel, így kalciummal, magnéziummal és hasonlókkal képzett sók, az ammóniumsók, a szerves bázisokkal, így prokainnal, dibenzil-aminnal, N-benzil-ó-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, argininnel, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal és hasonlókkal képzett sók.

A találmányban alkalmazott nem-ionos felületaktív anyagokra példaként említhetők a polietilénglikol típusú polioxietilén-zsíralkohol-éterek (például Emuigen 120, Emuigen 220, Emuigen 408 és Emuigen 420, amelyek a Kao Sekken gyártmányainak védjegyzett nevei; és Nikkol BC-15TX, Nikkol BC-20TX és Nikkol BO-20, amelyek, a Nikko Chemicals gyártmányainak védjegyzett nevei); a polioxietilén-alkaril-éterek (például Emuigen 920, amely a Kao Sekken gyártmányainak védjegyzett neve; és a Nikkol NP—7.5, amely a Nikko Chemicals gyártmányainak védjegyzett neve); polioxipropilén polioxietüén-alkil-éterek (például a Pluronic L62, amely az Asahi Denka gyártmányának védjegyzett neve); a zsírsav-észter típusú cukor-észterek (például a DK Ester F-140, amely a Dai-ichi Kógyó Seiyaku gyártmányának védjegyzett neve) és hasonlók. Általában a 10-14 HLB (hidrofil lipofil egyensúly) értékű polietilén-glikol típusú nem-ionos felületaktív szerek előnyösek a polihidroxi alkohol típusúakkal szemben.

Anionos felületaktív szerként alkil-szulfátok (például Emerl 10 por, amely a Kao Sekken gyártmányának védjegyzett neve); dialkil-szulfo-szukcinátok (például Rapizole B-90, amely aNippon Oil & Fats Co., Ltd. gyártmányának védjegyzett neve) említhetők, míg epesav sóként nátrium-tauroglikolát, 5 nátrium-glikolát, nátrium-taurokolát és hasonlók említhetők.

A találmány szerint legfeljebb két előbb említett felületaktív szer használható keverékben.

A találmány szerint az alkalmazott nem-ionos fe10 lületaktív szer, az anionos felületaktív szer és az epesav só együttes mennyisége legfeljebb 20 súly% lehet az olajos alap súlyára számolva, és 5-10 súly%-nyi mennyiség különösen előnyös.

A találmányban használt olajos alapként a szoká15 sós kenőcsök, kúpok és hasonlók készítésénél használt, és gyógyszerhatással nem rendelkező alapok említhetők, például zsírok és olajok, így földimogyoró-olaj, szézámolaj, szójaolaj, kukoricaolaj, repceolaj, gyapotmagolaj, ricinusolaj, kaméliaolaj, kókuszolaj, 20 olívaolaj, mákolaj, kakaóvaj, laurinvaj, marhafaggyú, szkvalén, gyapjúzsír és hasonlók; kémiai reakcióval, így hidrogénezéssel és hasonlókkal módosított zsírok és olajok; ásványi olajok, így vazelin, paraffin, szilikonolaj és hasonlók; magasabb zsírsav-észterek, így 25 izopropil-mirisztát, n-butil-mirisztát, izopropil-linolát, cetil-ricinolát, sztearil-ricinolát, dietil-szebacát, diizopropil-adipát és hasonlók; magasabb alifás alkoholok, így cetilalkohol, sztearilalkohol és hasonlók; viaszok, így olvasztott méhviasz, spermaceti, japán30 viasz és hasonlók; magasabb zsírsavak, így sztearinsav, olajsav, palmitinsav és hasonlók; és természetben előforduló 12—18 szénatomos telített zsírsavak olyan trigliceridjeinek keverékei, amelyekben az összes hidroxilcsoport észterezve van, és amelyekben 35 csak a hidroxilcsoportok egy része van észterezve. Növényi olajok különösen előnyösek.

Ezek az olajos alapok önmagukban is használhatók, vagy kettő vagy több keverékeként. Az alkalmazott olajos alap mennyisége az A-vegyület vagy 40 gyógyszerészetileg elfogadható sója súlyának 1-20-szorosa, és 2-18-szoros mennyiség az előnyös.

A találmány szerinti készítmények előállításánál először a nem-ionos felületaktív szert és/vagy az anionos felületaktív szert és/vagy az epesav sót diszper45 gálják az olajos alapban, és a szükséges mennyiségű A-vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját utána adják a kapott diszperzióhoz, és egyenletesen eloszlatják az utóbbiban. A találmányban azonban az alap, a felületaktív anyagok és a 5Q cefalosporin adagolási sorrendje nem korlátozódik csak az előbb említettre. Az A-vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sójának részecskemérete előnyösen 100 μ vagy kisebb.

Az így kapott keverékből készülő gyógy szer55 készítmények előállításánál a keveréket szokásos módon végbélkúpokká formázzuk, vagy a szuszpenziót vagy kenőcsöt, amelyben a felületaktív anyag és a cefalosporin az olajos alapban van diszpergálva, lágy kapszulába töltjük, vagy az illető diszkó perziót vagy kenőcsöt egy csőbe töltjük, amelyből használatkor beadható. A fenti készítményekhez adhatók antioxidánsok, így tokoferol, butilezett hidroxi-anizol (BHA), nordihidrogvajaretsav [NDGA = 2,3-bisz(3,4-dihidroxi-benzil)-bután] és hasonlók; szinergensek, igy foszforsav, citromsav,

-2180965 aszkorbinsav, malonsav; fertőtlenítőszerek; burkolószerek; adalékanyagok és hasonlók.

A találmány szerinti keverék hatásos beadási mennyisége az A-vegyülettől vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sójától függően változhat, és olyan mennyiség választható, hogy az illető vegyületet az injekciós úton való beadásnál hatásos menynyiség 1/5—3-szorosának megfelelő mennyiségben adjuk be.

A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, amelyek semmiképp sem korlátozzák annak oltalmi körét.

Alkalmazási példa:

Az A-vegyület vagy nátriumsójának olajos alappal és különböző felületaktív szerekkel és/vagy epesav sókkal készült diszperzióját (a találmány szerinti készítményt); az A-vegyület nátriumsójának fiziológiás sóoldattal készült diszperzióját injekcióként (kontroll); az A-vegyület nátriumsójának vízzel készült diszperzióját (kontroll); az A-vegyület nátriumsójának csak olajos alappal (földimogyoró olaj) készült diszperzióját; és az A-vegyület nátriumsójának csak vízoldható alappal (propilén-glikol) készült diszperzióját (kontroll) végbélen át, szájon át vagy injekcióban beadjuk, és összehasonlítjuk a vérben lévő koncentráció időbeli változását.

A minta beadási módszere a következő:

Végbélen át való beadás esetén az egyes mintákat hím Wister patkány (körülbelül 350 g súlyú) végbelébe adtuk be egy kis injektorral vagy Witepsol kúpként, amelyet a megolvasztott minta formába öntésével és megszilárdításával kaptunk. A patkányoktól beadás előtt 15 óráig megvontuk a táplálékot. A beadás után a végbélnyílást 4—6 sz. sebészeti varrófonallal bevarrtuk.

Szájon át való beadás esetében az egyes mintákat a patkányok méretére készült szondával adtuk be a fenti patkányoknak.

A koncentrációmérést a vérben a következőképp végeztük: A patkány nyakán bizonyos időközönként metszést végeztünk, és a nyaki vénából kevés vérmintát vettünk, és szokásos biológiai mérési módszerekkel határoztuk meg mennyiségileg ebben a vegyület koncentrációját. Vizsgálati baktériumként Bacillus subtilis ATCC 6633-at használtunk, és a táptalajt úgy készítettük, hogy vizet adtunk 5 g pepton, 3 g élesztőkivonat és 15 g agar elegy éhez, majd összesen 1 liter térfogatra töltöttük fel, és a pH-t 6,2-re állítottuk. Az oltó tenyészet térfogata 8 ml volt.

A szérumot 3000 ford./perc-nél végzett centrifugálással választjuk el a vérmintából, és 37 °C-on 16—20 órán át inkubáljuk a papírkorongos módszerrel, és utána értékeljük. Kalibrációs görbe felvételéhez 1%-os foszfátpuffer oldatot (pH = 6,0) használtunk. A kapott eredmények az 1. táblázatban láthatók:

Amint az 1. táblázatból kiderül, ha a találmány szerinti mintát adjuk be végbélen át, úgy lényegesen magasabb koncentráció érhető el a vérben, mint amikor a kontroll mintákat adjuk be szájon át vagy végbélen át.

1. példa g kukoricaolajban diszpergálunk 5 g polioxietilén-oleilalkohol-éter nem-ionos felületaktív szert (Emuigen 408) és ezt követően 10 g 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]- (p-hidrox i- f enil)-acetamido/-3-[5-(l -metil-1,2,3,4-tetrazolil)tio-metil]-A³-cefém-4-karbonsavat adunk a diszperzióhoz, majd a kapott elegyben keveréssel egyenletesen eloszlatjuk a karbonsavat. A kapott diszperzióval lágy zselatin kapszulákat töltünk meg kapszulánként 1,25 g-ot adagolva, így készítjük a lágy zselatin kúpokat.

2. példa

Vízfürdőn 38—45 °C között 80 g magasabb zsírsav trigliceridet (Witepsol H-15, a Dynamit Nobel cég védjegyzett gyártmánya) megolvasztunk, és feloldunk benne 10 g polioxietilén-oleilalkoholéter nem-ionos felületaktív anyagot (Nikkol BC-20 TX), majd ezután 10 g 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-( 1 -metil- 1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A³ -cefém-4-karbonsavat adunk a kapott oldathoz. A kapott elegyet egységes diszperzióvá kevertetjük, amelyet utána fagyáspontjához közeli hőmérsékletre hűtünk, és ezt követően végbélkúp öntőformába önljük, igy készítünk szilárd kúpokat.

3. példa g szójaolajhoz 10 g polioxietilén-(nonil-fenil)-éter nem-ionos felületaktív szert (Nikkol NP 7,5) adunk, és az utóbbit alaposan eldiszpergáljuk az előbbiben, majd ezután 10 g 7-/D(— )-a-[(4-etil-2,3-di· oxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil] -A³ -cefém-4-karbonsav-nátriumsót adunk a kapott diszperzióhoz. A kapott elegyet utána egységes diszperzióvá keveijük. Az 1. példában leírthoz hasonló módon lágy kapszula kúpokat készítünk.

4. példa g kukoricaolajhoz 10 g nem-ionos felületaktív szert (Emuigen 408) adunk, és utána 10 g 7-/D(-)-a{(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5 <1 -metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A -cefém-4-karbonsav-nátriumsót, majd a kapott elegyet egységes diszperzióvá kevertetjük. Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon lágy kapszula kúpokat készítünk.

5. példa g kukoricaolajhoz 10 g nem-ionos felületaktív szert (Emuigen 408) adunk, és utána 10 g 7-/D(-)a-{(4etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5 -(1 -metil-1,2,3,4-tetra3

	180965
7		8

Φ	Q	_					un^
Tf	Km O>	θ'	θ'	θ'	θ'	o*	cT	G>	·—’	o	θ'
(N	Ou	V		V		V					V

in

Q

Im Q CU

--	cs		r«M
o	o	Q*	ο-	ο-
V		V	ν	ν
	<N	«Ί		»*M
θ'	CD	o	ο-	o
V			ν	V
	n	CG
o	O	θ'	o	θ'
V			V	V

	(N Γ4	r*	o	<Ί. o
	fO	Q	cs
00	un	o	co	^-T
		n	co
Q	ΓΟ	o	<o	\©„
σ\	oo	O	o	Γ4
co		co	co

	(N	00„		(N	C5		Ο_Λ	A.	un
O	<d	o	O	θ'	I—<	00	O	00	θ'
V			V		co		<N

in οί un un un un

0*> θ'» 0\

un un

vn

4U	''cS	'0j
c	c	SS
	Φ	Q
<33	<S	rM Ό
	X	X
	00 Ό	60 '©
>	>	>

‘Λ

C ’C

n	n					T-H	T—4	cn
o	o	co	o	o	χο	<□	o	θ'
			V			V	V

Minta összetétele Koncentráció a vérben (Mg/ml)

in

I— &

in	X©^	CD	r^	Ch	o,	cn
^-4		00*		cí		<o	θ'	cT
							V

O CD		m	rí	rí	<O en	un	r·^ o
		i-H	1—4		m

Ct		r-^	Ο_Λ		o.		ry	X©
(N	rí	XO	r-	oí	o	xo	cí	’φ
(*)	w—1		CM	m

in x© cn *-i

Ο_Λ	CD		cn
00	CM	X©	m
i-M

<υ

in O m O σ> σχ

Ό

'Λ

Ο

S >

'Λ

Ή 'Λ tí

^ισ5 α

jő 'δ

0) χ>

οο

'03

Ό >

Végbélen át A-vegyület arginin só 10% Pluronic

Szójaolaj 80% L—62

zolil)-tio-metil]-A³-cefém-4-karbonsav-nátriumsót, majd a kapott elegyet egységes diszperzióvá kever jük. A diszperziót végbélkúp-csőbe töltjük.

6. példa g kukoricaolajhoz 5 g nátrium-laurilszulfát ani onos felületaktív anyagot (Emerl 10 por) adunk, és utána 10 g 7-/Γ)(-)-α-[(4-€ΰ1-2,3-όίοχο-1·ρίρ6ηζίηί1)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A³ -cefém-4-karbonsav-nátriumsót, és a kapott elegyet egységes diszperzióvá keverjük, amelyet azután végbélkúp-csőbe töltünk.

7. példa

38-45 °C-os vízfürdőn 70 g telített magasabb zsírsav-trigliceridet (Witepsol H—15) megolvasztunk, és feloldunk benne 10 g polioxietilén-oleilalkohol-éter nem-ionos felületaktív szert (Emuigen 408). A kapott oldathoz 20 g 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A³-cefém-4-karbonsav-nátriumsót adunk, és a kapott elegyet egységes diszperzióvá kevertetjük. A

2. példában leírtakhoz hasonló módon szilárd kúpokat készítünk.

8. példa g földimogyoró-olajban 8 g polioxietilén-oleilalkohol-étert (Emuigen 408) és 2 g nátrium-taurokolátot diszpergálunk, majd utána 10 g 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-( 1-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A³ -cefém-4-karbonsav-nátriumsót adunk hozzá, és a kapott elegyet egységes diszperzióvá keverjük. A diszperzióval végbélkúp-csövet töltünk meg.

9. példa

38—45 °C-os vízfürdőn megolvasztunk 80 g telített magasabb zsírsav-trigliceridet (Witepsol Η—15), és ezután feloldunk benne 7 g polioxietilén-oleilalkohol-éter nem-ionos felületaktív szert (Nikkol BC—20 TX) és 3 g nátrium-laurilszulfátot (Emerl 10 por). A kapott oldathoz 10 g 7-/D(—)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5-(l-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A³ -cefém-4-karbonsav-nátriumsót adunk, és a kapott elegyet egységes diszperzióvá keverjük. A 2. példában leírtakhoz hasonló módon szilárd kúpokat készítünk.

Szabadalmi igénypontok:

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-A³-

-cefém-4-karbonsavat vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó, végbélen át való beadásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot valamilyen, a hatóanyaghoz viszonyítva 1—20-szoros menynyiségű olajos alappal és valamilyen nem-ionos felületaktív szerrel és/vagy anionos felületaktív szenei és/vagy valamilyen epesav-sóval összekeverjük, mely adalékok együttes mennyisége legfeljebb 20% lehet az olajos alaphoz viszonyítva.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy a 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamidoj-3-[5-( 1 -metil- •I ,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A³ -cefém-4-karbonsavat vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját valamilyen olajos alappal és nem-ionos felületaktív szerrel keverjük össze.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy a 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3 -dioxo-1 -piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido/-3-[5 ·( 1 -metil-

-1,2,3,4-tetrazolil)-tio-metil]-A³ -cefém-4-karbonsavat vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját valamilyen olajos alappal és valamilyen anionos felületaktív szerrel keveijük össze.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy a 7-/D(-)-a-[(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)-karboxamido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido(-3-[5-(l-metil·

-1,2,3,4-tetrazolii)-tio-metil]-A³ -cefém-4-karbonsavat vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját valamilyen olajos alappal és valamilyen epesav-sóval keverjük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy olajos alapként hidrogénezett zsírokat és olajokat, ásványi olajokat, nagyobb szénatomszámú alifás alkoholokat, nagyobb szénatomszámú zsírsav-észtereket, nagyobb szénatomszámú zsírsavakat, viaszokat és természetben előforduló 12—18 szénatomos telített zsírsavak trigliceridjeit használjuk.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy olajos alapként valamilyen növényi olajat használunk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy olajos alapként földimogyoró-olajat, szezámolajat, szójaolajat, kukoricaolajat, repceolajai, gyapotmagolajat, ricinusolajat, kaméliaolajat, kókuszolajat, olívaolajat, mákolajat, kakaóvajat, laurinvajat, marhafaggyút, szkvalént, gyapjúzárt, vazelint, paraffint, szilikonolajat, izopropil-mirisztátot, n-butil-mirisztátot, izopropil-linolátot, cetil-ricinolátot, sztearil-ricinolátot, dietil-szebacátot, diizopropil-adipátot, cetil-alkoholt, sztearil-alkoholt, olvasztott méhviaszt, spermacetet, japán viaszt, sztearinsavat, olajsavat, palmitinsavat és természetben előforduló 12-18 szénatomos telített zsírsavak olyan trigiiceridjének, amelyben az összes hidroxilcsoport észteresített és természetben előforduló 12—18 szénatomos telített zsírsavak olyan trigiiceridjének elegyét használjuk, amelyben a hidroxilcsoportoknak csak egy része észteresített.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy olajos alapként földimogyoró-olajat, kukoricaolajat, valamilyen nagyobb szénatomszámú zsírsav trigliceridjét vagy szójaolajat használunk.
9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy nem-ionos felületaktív szerként valamilyen polioxietilén- nagyobb szénatomszámú alkohol-étert, valamilyen polioxietilén-(alkil-aril)-étert, valamilyen polioxipropilén-polioxietilén-alkil-étert vagy szacharóz valamilyen zsírsav-észterét használjuk.
10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy nem-ionos felületaktív szerként valamilyen polietüén-glikol típusú nem-ionos felületaktív szert használunk, amelynek HLB-értéke 10-14.
11. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy anionos felületaktív szerként valamilyen alkil-szulfátot vagy valamilyen dialkil-szulfoszukcinátot használunk.
12. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy epesav-sóként nátrium-tauroglikolátot, nátrium-glikolátot vagy nátrium-taurokolátot használunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszer- * készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag vagy sója súlyának 1-20-szorosát kitevő ⁵ mennyiségű olajos alapot használunk, és az alkalmazott nem-ionos felületaktív szer, anionos felületaktív szer és epesav-só összes mennyisége az olajos bázis súlya 1-20%-ának felel meg.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási ¹⁰ módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag vagy sója súlyának 2-18-szorosát kitevő mennyiségű olajos alapot használunk, és az alkalmazott nem-ionos felületaktív szer, anionos felületaktív ¹⁵ szer és epesav-só összes mennyisége az olajos bázis súlya 5—10%-ának felel meg.
15. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jel-

20 lemezve, hogy sóként a hatóanyag valamilyen alkálifém-sóját, alkáli földfém-sóját, ammóniumsóját vagy valamüyen szerves bázissal képzett sóját használjuk.
16. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szol-

25 gáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy sóként a hatóanyag nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, ammónium-, prokain-, dibenzil-amin-, N-benzil-0-fenetil-amin-, 1-efenamin-, arginin- vagy trisz(hidroxi-metil)-amin-sóját használjuk.

30 17. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja végbélen át való beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a nem-ionos felületaktív szert és/vagy az anionos felületaktív szert és/vagy az epesav-sót

35 diszpergáljuk először az olajos alapban, és a hatóanyagot vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját utána adjuk a kapott diszperzióhoz, és egyenletesen eldiszpergáljuk az utóbbiban.

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

84.4261 - Zrínyi Nyomda, Budapest