CS268651B2 - Method of pharmaceutical production for rectal dosage - Google Patents
Method of pharmaceutical production for rectal dosage Download PDFInfo
- Publication number
- CS268651B2 CS268651B2 CS795161A CS516179A CS268651B2 CS 268651 B2 CS268651 B2 CS 268651B2 CS 795161 A CS795161 A CS 795161A CS 516179 A CS516179 A CS 516179A CS 268651 B2 CS268651 B2 CS 268651B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- salt
- acid
- compound
- weight
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 7
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 abstract description 5
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 38
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 12
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 10
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEWIOGPCIDWAA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1(C=CC=CC1OC)O Chemical compound CC(C)(C)C1(C=CC=CC1OC)O FCEWIOGPCIDWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- DHAZIUXMHRHVMP-UHFFFAOYSA-N butyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC DHAZIUXMHRHVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVQRWNQGOIZLC-YZPCPXFJSA-N octadecyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/C[C@H](O)CCCCCC PHVQRWNQGOIZLC-YZPCPXFJSA-N 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby farmaceutického proetředku pro rektální podání a obsahem cefaloaporlnu.The present invention relates to a process for the manufacture of a pharmaceutical composition for rectal administration and containing cefaloaporin.
Po pojmem cefalosporin se v tomto případě rozumí kyselina 7“Cn-(-)-X-(4-ethyl-2,3~ -dioao-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-5Kl-»ethyi-1.2,3,4-te trazolyl)thiomethyl - ^-cefem-4-karboxylová dále uvedeného vzorceThe term cephalosporin in this case means 7'Cn - (-) - X- (4-ethyl-2,3-dihydro-1-piperazinylcarboxamido) -p-hydroxyphenylacetamido] -3-5K1-ethyl-1,2, 3,4-trazolyl) thiomethyl-4-cephem-4-carboxylic acid of the following formula
nebo některá z jejích solí přijatelných z farmaceutického hlediska. Tyto látky byly popsány Saikawou a dalšími v britských patentních spisech δ. 1 508 071 a 1 517 098.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These compounds have been described by Saikawa et al. 1,508,071 and 1,517,098.
Sloučenina svrchu uvedeného strukturního vzorce bude dále označována jako sloučenina A. Sloučenina A má široké antibakteriální spektrum proti gram-pozítivním i gram-negativním bakteriím a zvláště vysokou antibakteriální účinnost má proti Peeudomonas seruginoea, Klebsiella pneumoniae a Próteus species, které způsobují klinicky závažná onemocnění a jeou velmi stálé proti B-laktamáze, produkované bakteriemi. To znamená» že sloučenina A je velmi cennou látkou pro léčbu infekčních onemocnění u lidí.The compound of the above structural formula will be hereinafter referred to as Compound A. Compound A has a broad antibacterial spectrum against both gram-positive and gram-negative bacteria and has particularly high antibacterial activity against Peeudomonas seruginoea, Klebsiella pneumoniae and Proteus species, causing clinically serious diseases and very stable against B-lactamase produced by bacteria. This means that compound A is a very valuable substance for the treatment of infectious diseases in humans.
V případě, že se sloučenina A podává v injekční formě nebo v případě, že se v této formě podává některá z jejích z farmaceutického hlediska přijatelných solí (nitrožilní injekce, nitrosvalová injekce nebo kapací infuze), Jsou tyto látky dobře vstřebávány. Je však velmi nesnadno podávat injekční tyto látky v domácím prostředí a bolestivost těchto injekcí vyvolává zejména u dětí strach, takže používání této látky je spojeno s nevýhodami.When Compound A is administered in an injectable form or when one of its pharmaceutically acceptable salts (intravenous injection, intramuscular injection or drip infusion) is administered, these are well absorbed. However, it is very difficult to inject these substances in the home environment, and the pain of these injections is particularly a concern for children, so the use of this substance is associated with disadvantages.
Perorální podání nebo rektální podání ve formě Čípků je výhodné proto, Že podání sloučeniny je jednoduché a nebolestivé. Při perorálním podání se však sloučenina A nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl poměrně málo vstřebává a z tohoto důvodu není možno dosáhnout vysoké koncentrace v krevním oběhu. Mimoto bylo zjištěno, že v případě, že sloučenina A nebo její z farmaceutického hlediska přijatelná sůl se disperguje v oleji nebo se ve vodě rozpustná baze, zpracuje běžným způsobem na farmaceutický prostředek pro rektální podání a takto získaný prostředek se podává rektálně, sloučenina se málo vstřebává a není možno dosáhnout žádoucího účinku.Oral administration or rectal administration in the form of suppositories is advantageous because administration of the compound is simple and non-painful. However, when administered orally, Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is relatively poorly absorbed and therefore high blood circulation concentrations cannot be achieved. In addition, it has been found that when Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dispersed in an oil or water-soluble base, it is formulated in a conventional manner into a pharmaceutical composition for rectal administration and the composition thus obtained is administered rectally, the compound is poorly absorbed and the desired effect cannot be achieved.
Z tohoto důvodu byly vyvíjeny snahy zpracovat tuto látku na farmaceutický prostředek pro rektální podání tak, aby tento prostředek byl dobře vstřebáván a bylo možno udržet vysokou konoentraci uvedené látky v krevním oběhu po dlouhou dobu. Bylo zjištěno, Se v případě, že se podává disperze sloučeniny A nebo její z farmaceutického hlediska přijatelné soli v oleji spolu se smáčedlem nelotového typu anebo se smáčedlem aniontového typu anebo se solí žlučové kyseliny rektálně, dochází к dobrému vstřebávání sloučeniny А а к dosažení dostatečně vysoké koncentrace v krvi.For this reason, efforts have been made to formulate this substance into a pharmaceutical composition for rectal administration so that it is well absorbed and can maintain a high concentration of the substance in the bloodstream for a long time. It has been found that when a dispersion of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof in oil is administered together with a non-lotion or anionic type surfactant or a bile acid salt rectally, good absorption of Compound A is achieved to achieve a sufficiently high blood concentration.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy způsob výroby farmaceutického proetředku s obsahem cefalosporlnu pro rektální podání s dobrým, vstřebáváním účinné látky a s mož2Accordingly, it is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing cephalosporin for rectal administration with good drug absorption and
CS 26Θ 651 B2 ností udržet vysoko koncentraci této látky v krevním oběhu po dlouhou dobu.CS 26Θ 651 B2 to maintain a high concentration of this substance in the bloodstream for a long time.
Další výhody způsobu podle tohoto vynálezu budou objasněny v následující části popisu.Further advantages of the process of the present invention will be elucidated in the following section.
Způsob výroby farmaceutického prostředku pro rektální podání smísením cefemového derivátu β olejovým základem a smáčedlem podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se jako cefemového derivátu používá kyseliny 7-[D-(-)-ic-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidoj -3*[5-(l“methyl-l ,2,3|4-teteazolyl)thiomethyl] - Д3-cefem-4-karboxylové nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, a jako smáčedla se používá neiontového anebo aniontového smáčedla anebo soli žlučové kyseliny, přičemž se olejový základ používá v množství 1 až 20x vyšším vzhledem к hmotnostnímu množetví cefemového derivátu a celkové množství smáčedla neiontového typu, smáčedla aniontového typu a soli žlučové kyseliny tvoří 1 až 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost olejového základu·A process for the manufacture of a pharmaceutical composition for rectal administration by admixing a cefem derivative β with an oil base and a wetting agent according to the present invention comprises using cephem derivative 7- [D - (-) - ic- (4-ethyl-2,3-dioxo). -1- (piperazinylcarboxamido) -β-hydroxyphenylacetamido-3- [5- (1'-methyl-1,2,3,4-teteasolyl) thiomethyl] - 3- cephem-4-carboxylic acid or a salt thereof, which is acceptable from a pharmaceutical and non-ionic or anionic surfactants or bile salts are used as wetting agents, wherein the oil base is used in an amount of 1 to 20 times higher relative to the weight amount of cephem derivative and the total amount of nonionic type surfactant, anionic type surfactant and bile salt 20% by weight based on the total weight of the oil base
V případě, že se ve farmaceutickém prostředku vyrobeném způsobem podle vynálezu používá z farmaceutického hlediska přijatelné soli sloučeniny A, je možno získat zvláště vysokou koncentraci této látky v krvi. Z farmacenticky přijatelných solí sloučeniny A je možno uvést jako příklad soli s alkalickými kovy, například soli sodné a soli draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté, soli hořečnaté apod·, soli amonné, soli β organickými bázemi, jako s prokainem, dibenzylaminem, N-benzyl- fenethylaminem, 1-efenaminem, trihydroxymethylaminomethanem apod.When a pharmaceutically acceptable salt of Compound A is used in a pharmaceutical composition of the present invention, a particularly high blood concentration of the compound can be obtained. Examples of pharmaceutically acceptable salts of Compound A include alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts and the like, ammonium salts, β organic base salts such as procaine, dibenzylamine, N-benzylphenethylamine, 1-efenamine, trihydroxymethylaminomethane and the like.
Ze smáčedel neiontové povahy je možno uvést zejména polyoxyethylenethery mastných alkoholů typu polyethylenglykolu (například Emulgen 120, Emulgen 220, Emulgen 408 a Emulgen 420, obchodní názvy firmy Kao Sekken a Nikkol BC-15TX, Nikkol BC-20TX a Nikkol BC-20, obchodní názvy firmy Nikko Chemieala), polyoxyethylenalkýlaryletherу (například Emulgen 920, obchodní název firmy Kao Sekken a Nikkol NP-7.5, Nikko Chemicals), polyoxypropylen-polyoxyethylenalkylethery (například Pluronic L62, Asahi Denka), estery cukrů s mastnými kyselinami (například DK Ester F-140, Dai-ichi Kogyo Saiyaku) apod. Obecně je možno říci, že výhodnější jsou smáčedla neiontového typu, zejména typu polyethylenglykolu s hodnotou hydrofilně-lipofilní rovnováhy (HLB, M. GHIFFIN, Atlas Powder Company, USA) v rozmezí 10 až 14 než typu vícemocných alkoholů.Nonionic surfactants include, in particular, polyethylene glycol polyoxyethylene ethers of fatty alcohols (e.g., Emulgen 120, Emulgen 220, Emulgen 408 and Emulgen 420, trade names Kao Sekken and Nikkol BC-15TX, Nikkol BC-20TX and Nikkol BC-20, trade names from Nikko Chemieala), polyoxyethylene alkylaryl ethers (e.g. Emulgen 920, trade names Kao Sekken and Nikkol NP-7.5, Nikko Chemicals), polyoxypropylene polyoxyethylene alkyl ethers (e.g. Pluronic L62, Asahi Denka), fatty acid sugar esters (e.g. DK Ester F-140 , Dai-ichi Kogyo Saiyaku), etc. In general, nonionic surfactants, particularly of the polyethylene glycol type having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB, M. GHIFFIN, Atlas Powder Company, USA) in the range of 10 to 14 are more preferred than the type. polyhydric alcohols.
Ze smáčedel aniontového typu je možno uvést alkyleulfáty (například Emerl 10 powder, Kao Sekken), dialkylsulfosukcináty (například Rapizole B-90, Nippon Oil ond Fats Co., Ltd.) a ze solí kyseliny žlučové je možno uvést na triům-tauroglykolát, natriumglykolát, natriůmtaurocholát apod.Anionic type surfactants include alkyl sulfates (e.g., Emerl 10 powder, Kao Sekken), dialkyl sulfosuccinates (e.g., Rapizole B-90, Nippon Oil ond Fats Co., Ltd.) and bile salts include tri-tauroglycolate, sodium glycolate , natriumurocholate, etc.
Při provádění způsobu podle vynálezu se může používat alespoň dvou typů shora uvedených smáčedel. _ * Celkové množství smáčedla neiontového typu, smáčedla aniontového typu a soli žlučového typu a soli žlučové kyseliny Činí 1 až 20 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost olejového základu, zvláště výhodné je v rozmezí 5 až 10 % hmotnostních.In carrying out the process according to the invention, at least two types of the aforementioned surfactants can be used. The total amount of nonionic type surfactant, anionic type surfactant and bile type salt and bile acid salt is from 1 to 20% by weight based on the weight of the oil base, preferably from 5 to 10% by weight.
Pokud jde o olejový základ používaný při provádění shora popsaného způsobu podle vynálezu, nemá tento základ žádný farmacentický účinek a jedná se o základy běžně používané pro výrobu mastí, čípků apod· Může se jednat například o tuky a oleje, jako arašídový olej, sezamový olej, sojový olej, kukuřičný olej, řepkový olej, olej z bavlníkových semen, ricinový olej, olej tubaki, kokosový olej, olivový olej, hřebíčkový olej, kakové máslo, laurinový olej, hovězí lůj, squalen, lanolin a podobně, dále se Jedná o tuky a oleje, které byly modifikovány chemickou reakcí, například hydrogenací apod·, minerální oleje, Jako Jsou vazelína, parafin, silikonový olej apod^ estery vyšších mastných kyselin, Jako Je isopropylmyristát, n-butylmyristát, isopropyllinolát, cetylricinolát, stearylricinolát, diethylsebakát, diisopropyladipát apod., vyšší alifatické alkoholy, například cetylalkohol, stearylalkohol apod·, vosky, například bělený včelí vosk, vorvanina, japonský vosk apod·, vyšší alifatické kyseliny, Jako kyselina stearová, kyCS 260 651 B2 eelina olejová, kyselina palmitová apod. a směsi triglyceridů přírodně se vyskytujících nasycených alifatických kyselin o 12 až 18 atomech uhlíku, v nichž byly všechny hydroxylové skupiny esterifikovány a triglyceridy uvedených alifatických kyselin, v nichž část hydroxylových skupin byla esterifikována. Nejvýhodnější jsou rostlinné oleje.As regards the oil base used in the process of the invention described above, this base has no pharmacacentic effect and is a base commonly used in the manufacture of ointments, suppositories, and the like. For example, fats and oils such as peanut oil, sesame oil, soybean oil, corn oil, rapeseed oil, cottonseed oil, castor oil, tubaki oil, coconut oil, olive oil, clove oil, cocoa butter, laurin oil, beef tallow, squalene, lanolin and the like; oils which have been modified by chemical reaction, for example by hydrogenation and the like; mineral oils such as petrolatum, paraffin, silicone oil and esters of higher fatty acids, such as isopropyl myristate, n-butyl myristate, isopropyllolate, cetylricinolate, stearylricinolate, diethylsebacate, diisopropyl adipate. , higher aliphatic alcohols such as cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc. · waxes such as bleached beeswax, spermaceti, Japanese wax and the like, higher aliphatic acids, such as stearic acid, kyCS 260 651 B2 oleic oleic acid, palmitic acid and the like, and mixtures of triglycerides of naturally occurring saturated aliphatic acids of 12 to 18 carbon atoms, wherein all of the hydroxyl groups have been esterified and the triglycerides of said aliphatic acids in which part of the hydroxyl groups have been esterified. Most preferred are vegetable oils.
Tyto olejové základy je možno používat jako takové nebo ve směsi dvou nebo většího počtu těchto základů. Množství olejového základu tvoří 1- až 20-násobek hmotnosti sloučeniny A nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, výhodně 2- až 10-násobek. .The oil bases may be used as such or in a mixture of two or more of these bases. The amount of oil base is 1- to 20-fold by weight of compound A or a salt thereof, which is pharmaceutically acceptable, preferably 2- to 10-fold. .
Při výrobě prostředků podle vynálezu se nejprve uvede v disperzi smáčedlo neiontového typu anebo smáčedlo aniontového typu anebo sůl žlučové kyseliny v olejovém základu a ke vzniklé disperzi se přidá určené množství sloučeniny A nebo její soli přijatelné z farmaceutického hlediska a tyto látky se stejnoměrně dispergují. Není však nezbytně nutné zachovávat při míšení toto pořadí. Velikost částic sloučenin A nebo její soli, která Je přijatelná z farmaceutického hlediska, se s výhodou pohybuje kolem 100 ^um. Velikost částic však může být i menší.In preparing the compositions of the present invention, a nonionic or anionic type surfactant or bile salt in an oil base is first dispersed in the dispersion, and a predetermined amount of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to the dispersion and dispersed uniformly. However, it is not necessary to maintain this order when mixing. The particle size of the compound A or a salt thereof, which is pharmaceutically acceptable, is preferably about 100 µm. However, the particle size may be smaller.
Farmaceutický prostředek se ze shora uvedené disperze získá tak, že se směs zpracuje běžným způsobem na čípky, suspenzi nebo mast s obsahem smáčedla a cefalosporinů v olejovém základu. Tato směs se popřípadě také plní do kapslí z měkké želatiny nebo se disperze nebo mast plní do tuby. Ke shora uváděným prostředkům lze přidávat antioxidační látky jako například tokoferol, 2-terc.butyl-2-hydroxyanisol vzorceThe pharmaceutical composition is obtained from the above dispersion by treating the mixture in a conventional manner into a suppository, suspension or ointment containing a wetting agent and cephalosporins in an oil base. This mixture is optionally also filled into soft gelatin capsules or the dispersion or ointment is filled into a tube. Antioxidants such as tocopherol, 2-tert-butyl-2-hydroxyanisole of the formula
nordihydroguaiarovou kyselinu vzorcenordihydroguaiaric acid of the formula
apod., látky se sýňergistickým účinkem, Jako je například kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina askorbová nebo kyselina malonová, antiseptický účinné látky, plnidla apod.and the like, substances with a synergistic effect, such as, for example, phosphoric acid, citric acid, ascorbic acid or malonic acid, antiseptic active agents, fillers and the like.
Množství prostředku podle vynálezu, které se podává jako jednotlivá dávka závisí na množství sloučeniny A nebo její soli, která je přijatelná z farmaceutického hlediska, kterou prostředek obsahuje. Sloučenina podle vynálezu má být podávána jednou až třikrát denně.The amount of the composition of the invention to be administered as a single dose depends on the amount of Compound A or a salt thereof that is pharmaceutically acceptable. The compound of the invention should be administered one to three times daily.
Vynález osvětlují následující příklady, které ilustrují také použití prostředku podle vynálezu.The following examples illustrate the use of the composition according to the invention.
CS 268 651 B2CS 268 651 B2
Vlastnosti prostředku podle vynálezu.Properties of the composition according to the invention.
Disperzi sloučeniny A nebo její sodné soli ve směsi olejoví tým základem a s různými smáčedly anebo solemi žlučové kyseliny, disperze sodné soli sloučeniny A ve fyziologickém roztoku chloridu sodného v injekční formě (kontrola), disperze sodné soli sloučeniny A ve vodě (kontrola), disperze sodné soli sloučeniny A v arašídovém oleji jako olejovém základu (kontrola) a disperze sodné soli sloučeniny A v propylenglykolu jako ve vodě rozpustném základu (kontrola) byla podávána rektálně, perorálně nebo injekčně, přičemž byly srovnávány změny koncentrace v krevním oběhu v závislosti na Čase.Dispersion of Compound A or its sodium salt in a mixture of the oily base and with various surfactants or bile salts, dispersion of sodium salt of compound A in physiological saline solution for injection (control), dispersion of sodium salt of compound A in water (control), sodium dispersion Compound A salt in peanut oil as an oily base (control) and dispersion of Compound A sodium salt in propylene glycol as a water-soluble base (control) was administered rectally, orally or by injection, comparing changes in blood circulation concentration versus time.
Vzorky byly podávány následujícím způsobem:Samples were administered as follows:
V případě rektálního podání byl vzorek podáván rektálně krysím samcům kmene Wistar o hmotnosti přibližně 350 g po 15 hodinách lačnosti malou injekční stříkačkou nebo čípkem v základu Witepsol, Čípek byl získán vlitím vzorku do malé formy pro čípky. Po podání byl konečník zašit, přičemž bylo užito chirurgického materiálu, a to hedvábí číslo 4 až 6.For rectal administration, the sample was administered rectally to male Wistar rats weighing approximately 350 g after 15 hours of fasting with a small syringe or suppository based on Witepsol, a suppository was obtained by pouring the sample into a small suppository form. After administration, the rectum was sutured using surgical material, silk number 4-6.
V případě perorálního podání byl každý ze vzorků podán krysám téhož typu a za týchž podmínek Žaludeční sondou.For oral administration, each of the samples was administered to rats of the same type and under the same conditions by gavage.
Měření koncentrace v krevním oběhu bylo prováděno následujícím způsobem. Z krční žíly krysy bylo v určitých časových intervalech odebráno malé množství krve a koncentrace sloučeniny A byla kvantitativně stanovena biologickým způsobem. К tomuto účelu byl užit Bacillue subtilis ATCC 6633, živné prostředí bylo připraveno přidáním vody ke směsi 5 g peptonu, 3 g extraktu z masa a 15 g agaru v takovém množství, aby celkový objem tvořil 1 litr, načež bylo pH upraveno na hodnotu 6,2. Objem jedné vrstvy byl 8 ml.The measurement of circulating concentration was performed as follows. A small amount of blood was drawn from the rat's jugular vein at certain time intervals and the concentration of Compound A was quantitated by a biological method. For this purpose, Bacillue subtilis ATCC 6633 was used, the broth was prepared by adding water to a mixture of 5 g peptone, 3 g meat extract and 15 g agar in a quantity such that the total volume was 1 liter, then the pH was adjusted to 6, 2. The volume of one layer was 8 ml.
К měření koncentrace 2 yug/ml a nižší byl užit Micrococcua luteus ATCC 9341 a živné prostředí bylo připraveno přidáním vody ke směsi 10 g peptonu, 2,5 g chloridu sodného, 5 g extraktu z masa a 15 g agaru do celkového objemu 1 litr při úpravě pH na 6,5. Celkový objem vrstvy je 8 ml·Micrococcua luteus ATCC 9341 was used to measure concentrations of 2 µg / ml and below and the culture medium was prepared by adding water to a mixture of 10 g peptone, 2.5 g sodium chloride, 5 g meat extract and 15 g agar to a total volume of 1 liter at adjusting the pH to 6.5. Total layer volume is 8 ml ·
Sérum se oddělí ze vzorku krve odstředěním při 3000 otáčkách za minutu a pak se kultivuje při teplotě 37 °C po dobu 16 až 20 hodin při použití papírových kotoučů, načež se odečítá výsledek. Jako roztok pro kalibrační křivku se užije 1% fosfátový pufr o pH 6,0. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I.The serum is separated from the blood sample by centrifugation at 3000 rpm and then cultured at 37 ° C for 16-20 hours using paper discs, and the result is read. 1% phosphate buffer pH 6.0 was used as the solution for the calibration curve. The results are shown in Table I below.
CS 268 651 B2CS 268 651 B2
Množství sloučeniny A nebo její sodné soli bylo 100 mg/kgThe amount of Compound A or its sodium salt was 100 mg / kg
Tabulka 1Table 1
CS 268 651 B2CS 268 651 B2
Tabulka 1 - pokračování rektálně sodná sůl sloučeninyTable 1 - Continued rectally sodium salt of compound
sojový olej 80 % L-62soybean oil 80% L-62
Jak je zřejmé ž tabulky 1, je možno dosáhnout při podání prostředku podle vynálezu daleko vyšší koncentrace v krvi než při perorálním nebo rektálnic podání kontrolních vzorků.As can be seen from Table 1, a much higher blood concentration can be achieved with the composition of the invention than with the oral or rectal administration of the control samples.
Příklad 1Example 1
V 85 5 kukuřičného oleje se disperguje 5 g smáčedla neiontového typu, a to polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Emulgen 408) a pka ještě 10 g kyseliny 7-rD(-)-«-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylace tamidoJ-3-f5-( 1-me thyl-1,2 ,3 ,4- te trazolyl)-thiomethyl]- A^-cefem-4-karboxylové, načež se výsledná směs zpracuje tak, aby byla karboxylová kyselina stejnoměrně dispergována. Výslednou disperzí se plní kapsle z měkké želatiny tak, že se do každé kapsle vloží 1,25 g disperze. Kapsle z měkké želatiny se podávají rektálně.5 g of a nonionic type of wetting agent, namely polyoxyethylene oleyl alcohol ether (Emulgen 408) and 10 g of 7-rD (-) - N - (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido) acid, are dispersed in 85% of corn oil. -? - hydroxyphenylation of tamido-3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl] - N -cephem-4-carboxylic acid, then the resulting mixture is treated to be carboxylic acid the acid is uniformly dispersed. The resulting dispersion was filled with soft gelatin capsules by placing 1.25 g of dispersion in each capsule. Soft gelatin capsules are administered rectally.
Příklad 2Example 2
Na vodní lázni o teplotě 38 až 45 °C se roztaví 80 g triglyceridu vyšší alifatické kyseliny (Witepsol H-15, Dynamit Nobel), pak se přidá 10 g neiontového smáčedla, a to polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Nikkol ВС-20 TX), načež se к výslednému roztoku přidá 10 g kyseliny 7-(D(-)-<t-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidoj -3-^5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] - A^-cefem-4-karboxylové. Výsledná směs se důkladně promísí za vzniku uniformní disperze, která se pak zchladí na teplotu v blízkosti teploty tuhnutí apak se vlije do formy na čípky, Čímž se získají čípky.80 g of higher aliphatic acid triglyceride (Witepsol H-15, Dynamite Nobel) is melted in a water bath at 38 to 45 ° C, then 10 g of a nonionic surfactant, polyoxyethylene oleyl alcohol ether (Nikkol ВС-20 TX), are added. 10 g of 7- (D (-) - <1- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido) -p-hydroxyphenylacetamido) -3- [5- (1-methyl-1,2) -acetic acid] was added to the resulting solution. (3,4-Tetrazolyl) -thiomethyl] - N -cephem-4-carboxylic acid The resulting mixture was thoroughly mixed to give a uniform dispersion which was then cooled to a temperature near the freezing point and then poured into a suppository mold to form a suppository. they get suppositories.
Příklad 3Example 3
К 80 g sojového oleje se přidá 10 g neiontového smáčedla, a to polyoxyethylennonylfenyletheru (Nikkol NP 7,5)> tento ether se disperguje v sojovém oleji а к výsledné disperzi se přidá 10 g 7-fD(-)-<K-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-Í5-(l-methyl-l,2,3,4-(tetrazolyl)-thiomethyl]- A^-cefem-4-karboxylétu sodného. Výsledná směs še míchá do vzniku stejnoměrné disperze. Stejným způsobem jako v příkladu 1 se pak připraví kapsle z měkké želatiny.To 80 g of soybean oil, 10 g of a nonionic surfactant is added, namely polyoxyethylene nonylphenyl ether (Nikkol NP 7.5)> this ether is dispersed in soybean oil and 10 g of 7-fD (-) - <K- (4) are added to the resulting dispersion. -ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido) -p-hydroxyphenylacetamido] -3-5- (1-methyl-1,2,3,4- (tetrazolyl) thiomethyl) - N -cephem-4- The resulting mixture is mixed until a uniform dispersion is obtained, and soft gelatin capsules are prepared in the same manner as in Example 1.
Příklad 4Example 4
К 80 g kukuřičného oleje se přidá 10 g povrchově aktivního Činidla neiontového typu (Emulgen 408) a pak 10 g 7-fD(-)-*-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetra zolyl)-thiom ethyl] - A^-cefem-4-karboxylátu sodného a výsledná směs se míchá do vzniku stejnoměrné disperze. Pak se vyrobí měkká kapsle stejně jako v příkladu 1. Tato kapsle se užívá jako Čípek к rektálnímu podání.To 80 g of corn oil was added 10 g of a nonionic type surfactant (Emulgen 408), followed by 10 g of 7-fD (-) - * - (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido) -p-hydroxyphenylacetamido Sodium] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetraazolyl) -thiomethyl] - N -cephem-4-carboxylate and the resulting mixture was stirred until a uniform dispersion was obtained. A soft capsule is then prepared as in Example 1. This capsule is used as a suppository for rectal administration.
С$ 268 651 B2С $ 268,651 B2
Příklad 5Example 5
К 80 g kukuřičného oleje se přidá 10 g povrchově aktivního činidla neiontového typu (Emulgan 408) a pak 10 g 7-[Í>(-)-<<-( 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-3-f5-( 1-methyl-l,2,3f4-tetrazolyl)-thiomethyl - Δ^-cefem-4-кагboxylátu sodného. Výsledná.směs se míchá za vzniku stejnoměrné disperze, která se vloží do formy na čípek.To 80 g of corn oil, 10 g of a nonionic type surfactant (Emulgan 408) is added, followed by 10 g of 7- [(>) - << - (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido) - p-hydroxyphenylacetamido] -3-5- (1-methyl-2,3 F 4-tetrazolyl) thiomethyl - Δ-cephem-4-кагboxylátu solution. The resulting mixture is stirred to form a uniform dispersion which is placed in a suppository mold.
Příklad 6Example 6
К 90 g aradídového oleje se přidá 5 g laurylsíranu sodného (Emerl 10 powder) Jako smáčedla aniontového typu a pak jeětě 10 g 7-[l)(-)-<<-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidq} -3- f5-(l-methyl-l ,2,3 f4-tetrazolyl)-thiomethyl] -Д1-cefem-4-karboxylátu sodného. Výsledná směs se míchá za vzniku stejnoměrné disperze, která se pak vloží do formy na čípky.5 g of sodium lauryl sulphate (Emerl 10 powder) are added to 90 g of radion oil as anionic type wetting agent and then 10 g of 7- [1) (-) - << - (4-ethyl-2,3-dioxo-1 - benzamido) -p-hydroxyfenylacetamidq} -3- 5- (l-methyl-2,3 F 4-tetrazolyl) thiomethyl] -Д 1 cephem-4-carboxylate. The resulting mixture is stirred to form a uniform dispersion which is then placed in a suppository mold.
Příklad 7Example 7
Na vodní lázni o teplotě 38 až 45 °C se roztaví 70 g triglyceridu vyšší nasycené alifatické kyseliny (Witepsol H-15) a v tomto materiálu se rozpustí 10 g neiontového smáčedla, a to polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Emulgen 408). К výslednému roztoku se přidá 20 g 7-fb(-)-*-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido]-J[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl - ú^-cefem-4-karboxylátu sodného. Pak se výsledná směs míchá do vzniku stejnoměrné disperze a čípky se připraví stejně jako v příkladu 2.70 g of a higher saturated aliphatic acid triglyceride (Witepsol H-15) is melted in a water bath at 38-45 ° C, and 10 g of a nonionic surfactant, polyoxyethylenoleyl alcohol ether (Emulgen 408), is dissolved in this material. To the resulting solution is added 20 g of 7-fb (-) - * - (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido) -p-hydroxyphenylacetamido] - [5- (1-methyl-1,2, Sodium 3,4-tetrazolyl) thiomethyl-β-cephem-4-carboxylate. Then, the resulting mixture is mixed until a uniform dispersion is formed and the suppositories are prepared as in Example 2.
Příklad 8Example 8
V 80 g arašídového oleje se disperguje 8 g polyoxyethylenoleylalkoholetheru (Emulgen 408) a 2 g taurocholátu sodného a pak ještě 10 g 7-fD(-)-*-(4*ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamidq]-3-f5“(l“methyl-112,3,4-tetrazolyl)-thiome thyl - ^^-ce‘fem-4-karboxylátu sodného, výsledná směs se míchá za vzniku stejnoměrné disperze a plní do formy na Čípky.8 g of polyoxyethylenoleyl alcohol ether (Emulgen 408) and 2 g of sodium taurocholate and then 10 g of 7-fD (-) - * - (4 * ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido) -p are dispersed in 80 g of peanut oil. -hydroxyfenylacetamidq] -3-F5 "(L" 1 1-methyl 2,3,4-tetrazolyl) methyl -thiome - ^^ - ce'fem-4-carboxylate, and the resulting mixture was stirred to form a uniform dispersion and filled into suppository molds.
Příklad 9Example 9
Na vodní lázni o teplotě 38 až 45 °C se roztaví 80 g triglyceridu vyšší nasycené alifatické kyseliny (Witepsol H-15) a v něm se rozpustí 7 g neiontového smáčedla, polyoxyethylenoleylalkohole theru (Nikkol ВС-20 TX) a 3 g lauryleulfátu sodného (Emerl 10 Powder). К výslednému roztoku se přidá 10 g 7-fD(-)-^-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido] -3-[5-(l-me thyl-1,2 ,3,4*-te trazolyl)-thiome thyl] - Z^-cefem-4-karboxylátu sodného a výsledná směs se míchá do vzniku stejnoměrné disperze, čípky se připraví způsobem podle příkladu 2.80 g triglyceride of higher saturated aliphatic acid (Witepsol H-15) is melted in a water bath at 38-45 ° C and 7 g of non-ionic surfactant, polyoxyethylenoleylalcohol alcohol (Nikkol ВС-20 TX) and 3 g of sodium lauryl sulphate ( Emerl 10 Powder). To the resulting solution was added 10 g of 7-fD - (-) - 4- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido) -p-hydroxyphenylacetamido] -3- [5- (1-methyl-1-methylphenyl) acetamide], Sodium 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -2- (4-carboxylate) sodium, and the resulting mixture is stirred until a uniform dispersion is obtained, the suppositories being prepared as in Example 2.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9000178A JPS5517342A (en) | 1978-07-25 | 1978-07-25 | Cephalosporin composition for rectal administaration |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS516179A2 CS516179A2 (en) | 1989-09-12 |
CS268651B2 true CS268651B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=13986352
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS795161A CS268651B2 (en) | 1978-07-25 | 1979-07-24 | Method of pharmaceutical production for rectal dosage |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5517342A (en) |
AU (1) | AU529031B2 (en) |
BE (1) | BE877831A (en) |
CA (1) | CA1123738A (en) |
CH (1) | CH641351A5 (en) |
CS (1) | CS268651B2 (en) |
DE (1) | DE2929840A1 (en) |
DK (1) | DK159136C (en) |
EG (1) | EG15790A (en) |
ES (1) | ES482818A1 (en) |
FI (1) | FI792303A7 (en) |
FR (1) | FR2433945A1 (en) |
GB (1) | GB2028655B (en) |
GR (1) | GR69652B (en) |
HU (1) | HU180965B (en) |
IE (1) | IE48602B1 (en) |
IL (1) | IL57846A (en) |
IN (1) | IN151264B (en) |
IT (1) | IT1118900B (en) |
LU (1) | LU81546A1 (en) |
NL (1) | NL7905708A (en) |
NO (1) | NO792443L (en) |
NZ (1) | NZ191053A (en) |
PH (1) | PH16496A (en) |
PT (1) | PT69969A (en) |
SE (1) | SE7906340L (en) |
ZA (1) | ZA793734B (en) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4760059A (en) * | 1985-08-05 | 1988-07-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Rectal dosage form |
AT392906B (en) * | 1987-10-08 | 1991-07-10 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical products for oral administration |
US5190748A (en) * | 1988-11-22 | 1993-03-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
KR100739830B1 (en) * | 2001-03-23 | 2007-07-13 | 주식회사 하원제약 | Method for preparing cephalosporin derivative |
US8075910B2 (en) | 2004-05-20 | 2011-12-13 | Pbm Pharmaceuticals, Inc. | Oral compositions comprising edible oils and vitamins and/or minerals and methods for making oral compositions |
CN113637026A (en) * | 2020-05-11 | 2021-11-12 | 承德医学院 | Cefoperazone magnesium compound, and preparation method and application thereof |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4950119A (en) * | 1972-09-21 | 1974-05-15 | ||
JPS5538925B2 (en) * | 1973-11-08 | 1980-10-07 | ||
GB1508071A (en) * | 1976-01-19 | 1978-04-19 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and process for producing the same |
JPS5244222A (en) * | 1975-09-30 | 1977-04-07 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Method of making insulin preparations for rectal application |
JPS5822006B2 (en) * | 1975-12-12 | 1983-05-06 | 萬有製薬株式会社 | How to use this product |
JPS6055486B2 (en) * | 1976-02-28 | 1985-12-05 | 富山化学工業株式会社 | Composition for rectal administration of a compound having a β-lactam ring |
JPS52156918A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of penicillin pharmaceuticals for rectal infusion |
JPS5619847A (en) * | 1979-07-25 | 1981-02-24 | Hitachi Ltd | Manufacturing process for discharge lamp |
-
1978
- 1978-07-25 JP JP9000178A patent/JPS5517342A/en active Pending
-
1979
- 1979-07-16 GB GB7924710A patent/GB2028655B/en not_active Expired
- 1979-07-18 CA CA332,022A patent/CA1123738A/en not_active Expired
- 1979-07-18 NZ NZ191053A patent/NZ191053A/en unknown
- 1979-07-20 IL IL57846A patent/IL57846A/en unknown
- 1979-07-20 IN IN747/CAL/79A patent/IN151264B/en unknown
- 1979-07-20 ZA ZA00793734A patent/ZA793734B/en unknown
- 1979-07-21 EG EG439/79A patent/EG15790A/en active
- 1979-07-23 FI FI792303A patent/FI792303A7/en not_active Application Discontinuation
- 1979-07-23 HU HU79TO1112A patent/HU180965B/en unknown
- 1979-07-23 DE DE19792929840 patent/DE2929840A1/en active Granted
- 1979-07-23 CH CH680379A patent/CH641351A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-07-23 FR FR7918926A patent/FR2433945A1/en active Granted
- 1979-07-23 DK DK310079A patent/DK159136C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-07-23 GR GR59674A patent/GR69652B/el unknown
- 1979-07-24 ES ES482818A patent/ES482818A1/en not_active Expired
- 1979-07-24 AU AU49191/79A patent/AU529031B2/en not_active Expired
- 1979-07-24 SE SE7906340A patent/SE7906340L/en not_active Application Discontinuation
- 1979-07-24 LU LU81546A patent/LU81546A1/en unknown
- 1979-07-24 PH PH22810A patent/PH16496A/en unknown
- 1979-07-24 CS CS795161A patent/CS268651B2/en unknown
- 1979-07-24 IT IT49844/79A patent/IT1118900B/en active
- 1979-07-24 PT PT69969A patent/PT69969A/en unknown
- 1979-07-24 NL NL7905708A patent/NL7905708A/en active Search and Examination
- 1979-07-24 NO NO792443A patent/NO792443L/en unknown
- 1979-07-27 BE BE0/196403A patent/BE877831A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE1411/79A patent/IE48602B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IN151264B (en) | 1983-03-19 |
IT7949844A0 (en) | 1979-07-24 |
CS516179A2 (en) | 1989-09-12 |
IT1118900B (en) | 1986-03-03 |
GR69652B (en) | 1982-07-07 |
AU529031B2 (en) | 1983-05-26 |
EG15790A (en) | 1986-09-30 |
PH16496A (en) | 1983-10-28 |
AU4919179A (en) | 1980-01-31 |
FR2433945A1 (en) | 1980-03-21 |
CH641351A5 (en) | 1984-02-29 |
LU81546A1 (en) | 1980-01-24 |
NO792443L (en) | 1980-01-28 |
DE2929840A1 (en) | 1980-02-14 |
HU180965B (en) | 1983-05-30 |
JPS5517342A (en) | 1980-02-06 |
DK159136C (en) | 1991-03-11 |
IL57846A (en) | 1983-09-30 |
GB2028655A (en) | 1980-03-12 |
SE7906340L (en) | 1980-01-27 |
NL7905708A (en) | 1980-01-29 |
IE48602B1 (en) | 1985-03-20 |
ES482818A1 (en) | 1980-09-01 |
DE2929840C2 (en) | 1989-01-12 |
BE877831A (en) | 1980-01-23 |
DK310079A (en) | 1980-01-26 |
FI792303A7 (en) | 1981-01-01 |
DK159136B (en) | 1990-09-10 |
NZ191053A (en) | 1982-02-23 |
IE791411L (en) | 1980-01-25 |
PT69969A (en) | 1979-08-01 |
CA1123738A (en) | 1982-05-18 |
IL57846A0 (en) | 1979-11-30 |
FR2433945B1 (en) | 1984-12-14 |
ZA793734B (en) | 1980-07-30 |
GB2028655B (en) | 1982-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4442090A (en) | Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use | |
EP0370481B1 (en) | Pharmaceutical preparations for the enhanced resorption of antibacterial compounds | |
JP5060747B2 (en) | Injectable sterile drug formulation containing at least two active ingredients | |
HU184219B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions of aggragati on-inhiaiting activity | |
CS268651B2 (en) | Method of pharmaceutical production for rectal dosage | |
CA1334934C (en) | Antibacterial composition for oral administration | |
HK1041217A1 (en) | STABILIZED PREPARATIONS OF β-LACTAM ANTIBIOTIC | |
EP0263493A2 (en) | Pharmaceutic preparation to improve the gastro-intestinal resorption | |
KR20210152505A (en) | Long-term stable living fecal microbiota composition | |
EP0126348A2 (en) | Composition for rectal administration and method of promoting rectal drug absorption | |
CA2089372A1 (en) | Anthelmintic and anticoccidial 3-carbamoyl-4-hydroxycoumarins, method of use and compositions | |
US4141975A (en) | Equine parasiticide paste | |
US2799617A (en) | Piperazine adipate compositions and treatment of helminth infections therewith | |
KR820002224B1 (en) | Process for preparing pharmceutical composition for rectal administration of cephalospirin | |
EP0418674A1 (en) | Pharmaceutical preparations for enhanced absorption of antibacterial compounds | |
CN104274405A (en) | Oil-in-water type compound ceftiofur nanoemulsion antimicrobial medicament | |
US3326766A (en) | Chemotherapeutic compositions including esters of indolyl-3-acetic acid | |
EP0339176A1 (en) | Suppository containing a non-steroidal anti-inflammatory medicament | |
EP0033241A2 (en) | Pharmaceutical compositions for rectal administration | |
EP0354761B1 (en) | Veterinary compositions for use against endoparasites, and their preparation | |
JPS60132918A (en) | Oral cephalosporin composition | |
US4847280A (en) | Novel treatment | |
NL8000515A (en) | SUPPOSITORY WITH SULFAMETHOXAZOLE / TRIMETHOPRIM COMPLEX AND ITS PREPARATION. | |
US4988720A (en) | Novel treatment of hyperglycaemia | |
JPS6230713A (en) | Antimicrobial solid composition for oral administration |