NO792443L - Fremgangsmaate for fremstilling av et cefalosporinpreparat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av et farmasøytisk cefalosporinderivat for rektal administrering.

Uttrykket "cefalosporin", slik det brukes her, betyr 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylsyre representert ved den følgende strukturelle - formel, og et farmasøytisk godtagbart salt derav,

som er utviklet av Saikawa et al, idet Saikawa er en av foreliggende søknads oppfinnere (se britiske patenter 1.508.071 og 1.517.098):

Forbindelsen som er representert ved nevnte strukturformel refereres herefter til som forbindelse A. Forbindelse A.har et bredt antibakterielt spektrum mot gram-positive og gram-negative bakterier og har spesielt en effektiv antibakteriell aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae og Proteus-arter som er kjente årsaker til klinisk alvorlige infeksjonssykdommer, og er meget stabile mot (3-laktamase som produseres av bakterier. Forbindelse A er således en meget anvendbar medisin mot infeksjonssykdommer hos mennesker.

Når forbindelse A injiseres i form av et farmasøytisk godtagbart salt (som intravenøs injeksjon, intramuskulær injeksjon eller dryppe-infusjon), absorberes den godt av det menneskelige legeme. Injeksjon er imidlertid vanskelig å anvende i hjemmet, og den smerte som forårsakes av injeksjonen gjør barn redde. Dette er ufordelaktig.

Oral eller rektal administrering (suppositorier) er

på den annen side fordelaktige i bruk, idet medisinen kan brukes uten at pasienten blir redd. Når imidlertid forbindelse A eller dens farmasøytisk godtagbare salt administreres oralt,

blir lite absorbert i det menneskelige legeme, og det kan derfor ikke oppnås noen høy konsentrasjon i blodet. Videre har oppfinnerne funnet at når forbindelse A eller dens farmasøytisk godtagbare salt dispergeres i en oljebasis eller en vannløselig basis ifølge den konvensjonelle, kjente metode for fremstilling av et farmasøytisk preparat for rektal administrering, og det således fremstilte preparat administreres rektalt, absorberes forbindelsen i liten grad og det oppnås ingen effekt.

: Oppfinnerne har derfor gjennomført utstrakt forskning på farmasøytiske preparater for rektal administrering som lett kan absorberes i det menneskelige legeme og kan holdes i en høy konsentrasjon i blodet i. lengere tidsperioder, og som et resultat er det funnet at når en jevn dispersjon av forbindelse A eller dens farmasøytisk godtagbare salt i en blanding av en oljebasis og et ikke-ionisk overflateaktivt middel og/eller et anionisk overf.lateaktivt middel og/eller et salt av en gallesyre administreres rektalt, absorberes forbindelse A godt i det menneskelige legeme slik at det oppnås en høy konsentrasjon :i blodet.

Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat av cefalosporin for rektal administrering.

Ytterligere et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat av et cefalosporin som absorberes godt i et menneskelegeme og kan holdes i en høy blodkonsentrasjon i lang tid når det administreres rektalt.

Andre formål og fordeler ifølge oppfinnelsen vil fremgå av følgende beskrivelse.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles et farmasøytisk preparat av 7-[D ( -) - a-(4-etyl-2,3-diokso-1-pip.eraz inylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]- 3-[5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylsyre eller dens farmasøytisk godtagbare salt som omfatter 7- [D (-.) - a- (4-ety 1-2 , 3-diokso-1-piperazinylkarboksamido) -p-hydroksyf enylacetamido] -'3- [5- (l-rnetyl-3 1,2,3,4-tetrazplyl)-tiomety1]-A -cefem-4-karboksylsyre eller dens farmasøytisk godtagbare salt, en oljebasis, og et ikke-ionisk og/eller anionisk overflateaktivt middel og/eller et salt av gallesyre.

Ifølge oppfinnelsen kan det oppnås en meget høy blodkonsentrasjon når det brukes et farmasøytisk godtagbart salt av forbindelse A. Som slike farmasøytisk godtagbare salter av. forbindelse A kan eksemplifiseres salter med alkalimetaller som f.eks. natrium, kalium og lignende; salter med jordalkalimetaller som f.eks. kalsium, magnesium og lignende; ammoniumsalter;

salter med organiske baser som f.eks. prokain, dibenzylamin, N-benzyl-3-fenetylamin, 1-efenamin, arginin, trishydroksymety1-aminometan og lignende.

Som ikke-ioniske overflateaktive midler- for bruk -ved foreliggende oppfinnelse kan det som eksempler nevnes polyoksyetylen-fettalkoholetere av polyetylenglykoltypen (f.éks.

"Emulgen 120", "Emulgen 220", "Emulgen 408" og "Emulgen 420", varemerker fra Kao Sekken, og "Nikkol BC-15TX", "Nikkol BC-20TX"

og "Nikkol BO-20", varemerker fra Nikko Chemicals); polyoksyetylen-alkylaryletere (f.eks. "Emulgen 920", varemerke, fra Kao Sekken og "Nikkol NP-7.5", varemerke fra Nikko Chemicals); polyoksy-propylenpolyoksyetylen-alkyletere (f.eks. "Pluronic L62", varemerke fra Asahi Denka); sukkerestere av fettsyreestertypen

(f.eks. "DK Ester F-140", varemerke fra Dai-ichi Kogyo Seiyaku)

og lignende. Generelt foretrekks de ikke-ioniske overflateaktive midler av polyetylenglykoltypen med HLB på 10 til 14 fremfor de av typen flerverdige alkoholer.

Som anionisk overflateaktivt middel kan det som eksempler nevnes alkylsulfater (f.eks. "Emerl" 10 pulver, varemerke fra Kao Sekken); dialkylsulfosuksinater (f.eks. "Rapizole B-90", varemerke fra Nippon Oil&Fats Co., Ltd.), og som salt av gallesyre kan eksempelvis nevnes natriumtauroglykolat, natriumglykolat, natriumtaurocholat .og lignende.

Ved foreliggende oppfinnelse kan minst to av de ovennevnte overflateaktive midler anvendes i blanding.

Totalmengden av det ikke-ioniske overflateaktive midlet, det anioniske overflateaktive midlet og saltet av gallesyren som anvendes i foreliggende oppfinnelse kan være 1 til 20 vekt% basert på vekten av oljebasis, og en mengde på 5 til 10 vekt%

er spesielt foretrukket.

Som oljebasis for anvendelse i foreliggende oppfinnelse kan det eksempelvis nevnes basiser som i seg selv ikke har noen farmasøytisk aktivitet når de brukes ved. fremstilling av konvensjonelle salter, suppositorier og lignende, f.eks. fett og oljer som f.eks.■jordnøttolje, sesamolje, soyabønneolje, maisolje, rapsfrøolje, bomullsfrøolje, lakserolje, tubaki-olje, kokosnøtt-olje, olivenolje, valmuefrøolje, kakaosmør, "laurin"-smør, oksetalg, squalen, ullfett og lignende; slike fett og oljer som er modifisert ved kjemisk reaksjon, som f.eks. hydrogenering o.l.; mineraloljer som f.eks. vaselin, paraffin, silikonolje o.l.; høyere fettsyreestere som f.eks. isopropylmyristat, n-butylmyristat, isopropyllinoleat, cetylricinoleat, stearyl-ricinoleat, dietyl-sebacat, diisopropy1-adipat o.l.; høyere alifatiske alkoholer som f.eks. cetylalkohol, stearylalkohol o.l.; vokser som f.eks. bleket bivoks, spermasett, Japan-voks o.l.; høyere fettsyrer som f.eks. stearinsyre, oljesyre, palmitinsyre o.l.;

og blandinger av trigiycerider av naturlig forekommende mettede fettsyrer med 12 til 18 karbonatomer, hvori alle hydroksylgruppene er forestret og triglycerider av nevnte fettsyrer hvor. en del av hydroksylgruppene er forestret. Vegetabilske oljer er. spesielt foretrukket..

Disse oljebasiser kan brukes alene eller i blandinger av to eller flere. Mengden av oljebasisen som brukes er 1 til 20 ganger vekten av forbindelse A eller dens farmasøytisk godtagbare salt, og en mengde på 2 til 18 ganger er foretrukket.

Ved fremstilling av preparatet ifølge oppfinnelsen dispergeres først det ikke-ioniske og/eller anioniske overflateaktive midlet og/eller gallesyresaltet i oljebasisen, og den nødvendige mengde av forbindelse A eller dens farmasøytisk godtagbare salt tilsettes til den resulterende dispersjon og fordeles jevnt i den sistnevnte. I foreliggende oppfinnelse er imidlertid rekkefølgen for tilsetning av basis, overflateaktive midler og cefalosporinet ikke begrenset til den ovennevnte. Partikkelstørrelsen for forbindelse A og dens.farmasøytisk godtagbare salt er fortrinnsvis 100 m eller mindre.

Ved fremstilling av et farmasøytisk preparat fra den således oppnådde blanding kan blandingen formes til konvensjonelle anal-suppositorier, eller en suspensjon eller en salve hvori det overflateaktive midlet og cefalosporinet som dispergeres i oljebasisen, kan plasseres i en myk kapsel, eller nevnte dispersjon eller salve kan plasseres i et rør som inngis ved tiden for anvendelse. Til de ovennevnte preparater kan det tilsettes antioksydasjonsmidler som f.eks. tocoferol, BHA, NDGA og lignende; synergistiske midler som f.eks. fosforsyre, sitronsyre, askorbin-syre, malonsyre; antiseptika; dekkende midler; bindemidler o.l.

Den effektive administreringsmengde av preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan varieres avhengig av forbindelse A eller dens farmasøytisk godtagbare salt, og det kan velges en slik mengde av preparatet at nevnte forbindelse kan administreres i en mengde på 1/5 til 3 ganger den effektive administreringsmengde ved injeksjon.

Oppfinnelsen illustreres nedenfor med henvisning til eksemplene, som bare skal illustrere og ikke begrense oppfinnelsen.

Anvendelseseksempel

En dispersjon av forbindelse A eller dens natriumsalt

i en blanding av en oljebasis, og forskjellige overflateaktive midler og/eller et gallesyresalt (foreliggende oppfinnelse);

en dispersjon av natriumsaltet av forbindelse A i fysiologisk saltløsning som injeksjonspreparat (kontroll); en dispersjon av natriumsaltet av forbindelse A i vann (kontroll); en dispersjon av natriumsaltet av forbindelse A i bare en oljebasis (jordnøtt-olje) (kontroll); og en dispersjon av natriumsaltet av forbindelse A i bare en vannløselig basis (propylenglykol)

(kontroll) ble administrert rektalt, oralt eller ved injeksjon, og forandringer av blodkonsentrasjonen efter som tiden gikk ble sammenlignet.

Fremgangsmåten for administrering av en prøve var som

følger:

Ved rektal administrering ble hver prøve administrert gjennom anus inn i rektum hos en Wister hannrotte (vekt ca. 350 g), som ikke var foret på 15 timer, ved å bruke en liten injektor eller ved å innføre et "Witepsol" suppositorium, som ble oppnådd ved å helle prøven inn i én form for suppositorier og fastgjøre den" samme der. Efter administreringen ble anus sydd sammen med kirurgisk sytråd nr. 4 og 6.

Ved oral administrering ble hver prøve administrert

til ovenstående rotter ved hjelp av en sonde for rotter.

Måling av blodkonsentrasjonen ble gjennomført som følger: En rottes hals ble operert ved et visst tidsintervall, og en liten mengde blod ble tatt ut fra halspulsåren, og konsentrasjonen av forbindelsen der ble bestemt kvantitativt ved hjelp av en konvensjonell bioprøvemetode. Bacillus subtilis ATCC 6633 ble brukt som undersøkelsesbakterie og kulturmediet ble fremstilt ved å tilsette vann til en blanding av 5. g pepton, 3 g k jøttékstrakt og 15 g agar i en slik mengde at totalvolumet ble 1 liter, og justere mediets pH.til 6/2. > Volumet av prøyeskiktet var 8 ml.

Ved måling av en konsentrasjon så lav som 2 ug/ml eller mindre ble Micrococcus luteus ATCC 9341 brukt som under-søkelsesbakterie, og kulturmediet ble fremstilt ved å tilsette vann til en blanding av • 10 g pepton, 2,5 g natriumklorid, 5 g kjøttekstrakt og 15 g agar i en slik mengde at totalvolumet ble 1 liter, og justere pH i mediet til 6,5. Volumet av pr.øve-skiktet var 8 ml.

Serum ble adskilt fra den uttatte blodprøve ved sentrifugéring ved 3000 omdr. pr. min og dyrket ved 37°C i 16 til 20 timer ved hjelp av papirskivemetoden og så undersøkt. En l%ig fosfatbufferløsning (pH.6,0) ble brukt som løsning for kalibreringskurven. De oppnådde resultater er gjengitt i tabell 1.

Som det fremgår av tabell 1 ble det oppnådd en meget høyere blodkonsentrasjon når prøven ble administrert rektalt, enn når kontrollprøvene ble administrert oralt eller rektalt.

F remstillingseksempel 1

I 85 g maisolje ble dispergert 5 g av et ikke-ionisk overflateaktivt middel, polyoksyetylen-oleylalkoholeter ("Emulgen 408"), og derefter ble 10 g 7-[D (-)-a-(4-ety1-2,3-diokso-l-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazoly1)-tiometyl]- A 3-cefem-4-karboksyl-syre tilsatt til dispersjoneri, hvorefter den resulterende blanding ble omrørt for å dispergere karboksylsyren jevnt i dispersjonen. En myk gelatinkapsel ble fylt med den resulterende dispersjon i en mengde av 1,25 g pr. kapsel for å fremstille en myk suppositoriekapsel.

Fremstillingseksempel 2

På et vannbad ved 38 til 45°C ble 80 g av et triglycerid av en høyere fettsyre ("Witepsol H-15", fra Dynamite Nobel) smeltet, og deri ble oppløst 10 g av et ikke-ionisk overflateaktivt middel, polyoksyetylen-oleylalkoholeter ("Nikkol BC-20 TX"), hvorefter 10 g 7-[D(-)-a-(4-ety1-2,3-diokso-1-piperaz iny1-karboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylsyre ble tilsatt til den resulterende løsning. Den resulterende blanding ble omrørt for å danne en jevn dispersjon, som så ble avkjølt til en temperatur nær frysepunktet og derefter hellet i en form for et rektalt suppositorium for å fremstille et fast suppositorium.

Fremstillingseksempel 3

Til 80 g soyabønneolje ble satt 10 g av et ikke-ionisk overflateaktivt middel, polyoksyetylen-nonylfenyleter ("Nikkol NP 7,5") og det sistnevnte ble dispergert i den første, hvorefter 10 g natrium-7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperaziny1-kårboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A 3 -cefem-4-karboksylat ble tilsatt til den resulterende dispersjon. Den resulterende blanding ble så omrørt for å danne en jevn dispersjon. På samme måte som i eksempel 1

ble det fremstilt en myk suppositoriekapsel..

Fremstillingseksempel 4

Til 80 g maisolje ble det satt 10 g av et ikke-ionisk overflateaktivt middel ("Emulgen 408") og så 10 g av natrium-7-[D(-)-a- (4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A^-cefem-4-karboksylat, og den resulterende blanding ble omrørt for å danne en jevn dispersjon. På samme måte som i eksempel 1 ble det derefter fremstilt et mykt, kapselformig suppositorium.

Fremstillingseksempel 5

Til 80 g maisolje ble tilsatt 10 g av et ikke-ionisk overflateaktivt middel ("Emulgen 408") og så 10 g av natrium-7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenyl-acetamido]-3-[5-(l-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A 3'-cefem-4-karboksylat, og den resulterende blanding ble omrørt for å danne en jevn dispersjon. Denne dispersjon ble plassert i et suppositorierør.

Fremstillingseksempel 6

Til 90 g jordnøttolje ble tilsatt 5 g av et anionisk overflateaktivt middel, natriumlaurylsulfat ("Emerl 10" pulver), og så 10 g av natrium-7-[D(-)-a-(4-ety 1-2 ,3-diokso-1-piperaziny1-karbdksamido.).-p-hydroksy f enylacetamido ] - 3- [5 - (1-mety 1-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylat, og den resulterende blanding ble omrørt for å danne en-jevn dispersjon, som så ble plassert i et suppositorie-rør.

Fremstillingseksempel 7

På et vannbad ved 38 til 45°C ble 70 g av et triglycerid av en høyere , mettet fettsyre ("Witepsol 11—15") smeltet, og deri ble oppløst 10 g av et ikke-ionisk overflateaktivt middel, polyoksyetylen-oleylalkoholeter ("Emulgen 408"). Til den resulterende løsning ble tilsatt 20 g natrium-7 - [D (-) - ot- (4-ety 1-2,3-diokso-1-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3- [5- (1-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylat, og den resulterende blanding ble omrørt for å danne en jevn dispersjon. På samme måte som i eksempel 2 ble det fremstilt et fast suppositorium.

Fremstillingseksempel 8

I 80 g jordnøttolje ble dispergert 8 g polyoksyetylen-oley lalkoholeter ("Emulgen 408") og 2 g natriumtaurocholat, hvorefter 10 g natrium-7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-3 1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl]-A -cefem-4-karboksylat, og den

resulterende blanding ble omrørt for å danne en jevn dispersjon. Et suppositorierør ble fylt med denne dispersjon.

F remstillingseksempel 9

På et vannbad ved 38 til 45°C ble 80 g av et triglycerid av en høyere, mettet fettsyre ("Witepsol H-15") smeltet, og deri ble oppløst 7 g av et ikke-ionisk overflateaktivt middel, polyoksyetylen-oleylalkoholeter ("Nikkol BC-20.TX") og 3 g natriumlaurylsulfat ("Emerl 10"-pulver). Til den resulterende løsning ble tilsatt 10 g av natrium-7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylat, og den resulterende blanding ble omrørt for å danne en jevn dispersjon. På samme måte som i eksempel 2 ble det fremstilt et fast suppositorium.

Claims (17)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for rektal administrering,karakterisertved at 7-[D(-)-a-(4-ety1-2,3-diokso-1-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylsyre eller dens farmasøytisk godtagbare salt blandes med en oljebasis, og et ikke-ionisk og/eller anionisk overflateaktivt middel og/eller et gallesyresalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at 7-[D(-)-a-(4-ety1-2,3-diokso-l-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylsyre eller dens farmasøytisk godtagbare salt blandes med en oljebasis og et ikke-ionisk overflateaktivt middel.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at 7-[D(-)-a-(4-ety1-2,3-diokso-1-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylsyre eller dens farmasøytisk godtagbare salt blandes med en oljebasis og et anionisk overflateaktivt middel.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at 7-[D(-)-a-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinylkarboksamido)-p-hydroksyfenylacetamido]-3-[5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl]-A 3-cefem-4-karboksylsyre eller dens farmasøytisk godtagbare salt blandes med en oljebasis og et gallesyresalt.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat det som oljebasis anvendes minst ett fett eller en olje; hydrogenert fett.eller olje; mineralolje; høyere alifatisk alkohol; høyere fettsyreester; høyere fettsyre; voks; eller triglycerid av naturlig forekommende fettsyre med 12 til 18 karbonatomer.

6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat det som oljebasis anvendes minst en vegetabilsk olje.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at det som oljebasis anvendes minst jordnøttolje, sesamolje, soyabønneolje, maisolje, rapsfrøolje, bomullsfrøolje, lakserolje, tubakiolje, kokosnøttolje, olivenolje, valmuefrøolje, kakaosmør, laurinsmør,.oksetalg, squalen, ullfett, vaselin, paraffin, silikonolje, isopropylmyristat, n-butylmyristat, isopropyllinoleat, cety lricinoleat, steary l.ri c inoleat, ' diety lsebacat, diisopropyladipat, cetylalkohol, stearylalkohol, bleket bivoks, spermasett, Japan-voks, stearinsyre, oljesyre, palmitinsyre eller en blanding av en naturlig forekommende, høyere mettet fettsyre med 12 til 18 karbonatomer der alle hydroksylgruppene er. forestret og et triglycerid av en naturlig forekommende, høyere, mettet fettsyre med 12 til 18 karbonatomer der en del av hydroksylgruppene er forestret.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at det som oljebasis anvendes jordnøttolje, maisolje, et triglycerid av en høyere fettsyre eller soyaolje.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det som ikke-ionisk overflateaktivt middel anvendes en polyoksyetylen-høyere alkohol-eter, en polyoksyetyleh-alkylaryleter, en polyoksypropylen-polyoksyetylen-alkyleter eller en fettsyre av sukrose.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det som ikke-ionisk overflateaktivt middel anvendes en polyetylenglykol med HLB på 10 til 14.. .

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 3, karakterisert vedat det som anionisk overflateaktivt middel anvendes et alkylsulfat eller et dialkyl-sulfosuksinat.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 4,karakterisert vedat gallesyresaltet som anvendes er natriumtauroglykolat, natriumglykolat eller natriumtaurocholat.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det anvendes en oljebasismengde som er 1 til 20 ganger vekten av cefalosporansyren eller dens salt, og en totalmengde av det ikke-ioniske overflateaktive midlet, det anioniske overflateaktive midlet og gallesyresaltet som er 1 til 20 vekt% basert på vekten av oljebasisen.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13,karakterisertved at det anvendes en oljebasismengde som er 2 til 18 ganger vekten av cefalosporansyren eller dens salt, og en totalmengde av det ikke-ioniske overflateaktive midlet, det anioniske overflateaktive midlet og gallesyresaltet som er 5 til 10 vekt% av vekten av oljebasisen.

15.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, karakterisert ved. at det som salt av cefalosporan syren anvendes et alkalimetallsalt, et. jordalkalimetallsalt, et ammoniumsalt eller et salt med en organisk base.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1,2,3 eller 4,karakterisert vedat det som salt av cefalo- ammonium-, sporansyren anvendes et natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, / prokain-, dibenzylamin-, N-benzyl-B-fenetylamin-, 1-efenamin-, arginin- eller trishydroksymetylamin-salt.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3 eller 4,karakterisert vedat det ikke-ioniske og/eller anioniske overflateaktive midlet og/eller gallesyresaltet først dispergeres i oljebasisen og at cefalosporansyren eller dens farmasøytisk godtagbare salt derefter tilsettes til den resulterende dispersjon og dispergeres jevnt i den sistnevnte.