NL7905708A - Farmaceutisch preparaat. - Google Patents

Description

Λ ' ' κ 't' TOYAMA. CHEMICAL CO., LTD., Tokio. Japan Farmaceutisch preparaat.

De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat voor rectale toediening dat als werkzaam bestanddeel bevat 7-/D(-)-a-(^-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyfe-

* O

nylacet amido7-3-/5- (1-methyl-1,2,3 ,it-tetrazolyl)thiomethyl7-A'>-cqhem-U-5 carbonzuur met de formule op het formuleblad of een farmaceutisch aan vaardbaar zout daarvan (Britse octrooisehriften 1.508.071 en 1.517.098),

Dit cephalosporine, in het vervolg verbinding A genoemd, bezit een breed antibacterieel spectrum tegen Gram-positieve en G-negatieve bacteriën, en is in het bijzonder werkzaam tegen 10 Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae en Proteus species, ver wekkers van ernstige infecties en zeer stabiel tegen door bacteriën gevormd β-lactamase. De verbinding A komt dus bij uitstek in aanmerking voor het behandelen van infecties.

Wanneer verbinding A wordt geïnjecteerd als een far-15 maceutisch aanvaardbaar zout (intraveneus, intramusculair of druppel- infuus) wordt hij goed geabsorbeerd. Toediening door injectie is echter moeilijk thuis uitvoerbaar terwijl kinderen er bang voor kunnen zijn.

Dit zou kunnen worden ondervangen door orale of rectale toediening (suppositorium), maar bij orale toediening wordt de verbinding A of een 20 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan slecht geabsorbeerd zodat geen hoge bloedspiegel kan worden bereikt.

Verder is gebleken, dat wanneer verbinding A of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan wordt gedispergeerd in een olieachtige of waterige drager volgens de gebruikelijke methode voor het 25 bereiden van een preparaat voor rectale toediening en het aldus bereide 7905708 2 * preparaat wordt rectaal toegediend, de verbinding weinig wordt geabsorbeerd en dat geen effect optreedt.

Gevonden is, dat de verbinding A of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bij rectale toediening goed wordt geabsorbeerd 5 en gedurende lange tijd in hoge concentratie in het bloed blijft wan neer hij is gedispergeerd in een mengsel van een oliebasis en een niet-ionogene oppervlakte-actieve stof en/of anionogene oppervlakte-actieve stof en/of een zout van galzuur.

De uitvinding heeft derhalve betrekking op een farma-10 ceutisch preparaat voor rectale toediening, dat als werkzaam bestanddeel de verbinding A of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat en als drager een oliebasis en een niet-ionbgene oppervlakte-actieve stof en/of anionogene oppervlakte-actieve stof en/of een zout van galzuur.

15 Een bijzonder hoge bloedspiegel kan worden bereikt met een farmaceutisch aanvaardbaar zout van verbinding A in de vorm van het preparaat volgens de uitvinding. Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn zouten van alkalimetalen zoals natrium en kalium, zouten van aardalkalimetalen zoals calcium en magnesium, ammo-20 niumzouten, en zouten van organische basen zoals procaïne, dibenzyl- amine, N-benzyl-6-fenethylamine, 1-efenamine, arginine en trishydroxy-met hylaminomet haan.

Voorbeelden van niet-ionogene oppervlakte-actieve stoffen zijn polyoxyethyleen vetalcoholethers van het polyethyleenglycol-25 type (bijvoorbeeld Emulgen 120, Emulgen 220, Emulgen 1+08 en Emulgen 1+20, in de handel gebracht door Kao Sekken, en Nikkol BC-15TX, Nikkol B0-2OTX en Nikkol B0-20, in de handel gebracht door Nikko Chemicals); polyoxyethyleenalkylarylethers (bijvoorbeeld Emulgen 920, in de handel > gebracht door Kao Sekken en Nikkol NP-7.5, in de handel gebracht door 30 Nikko Chemicals); polyoxypropyleenpolyoxyethyleen-alkylesters (bij- voorbeeldPluronic LÖ2, in de handel gebracht door Asahi Denka); en suikeresters van het vetzuurestertype (bijvoorbeeld DK Ester F-11+0, in de handel gebracht door Dai-ichi Kogyo Seiyaku). In het algemeen hebben de niet-ionogene oppervlakte-actieve stoffen van het polyethyleenglycol-35 type met een HLB van 10-11+ voorkeur boven die van het meerwaardige al- 7905708 ·>> 3 coholtype.

Voorbeelden, van anionogene oppervlakte-actieve stoffen zijn alkylsulfat en (bijvoorbeeld Emerl 10 poeder in de handel gebracht door Kao Sekken) en di-alkylsulfosuccinaten (bijvoorbeeld Rapizole B-90, 5 in de handel gebracht door Nippon Oil & Fats Co., Ltd.).

Voorbeelden van galzunrzouten zijn natriumtaurogly-colaat, natriumglycocholaat en natriumtaurocholaat.

Voornoemde oppervlakte-actieve stoffen kunnen in combinaties van twee of meer worden toegepast.

10 De totale hoeveelheid niet-ionogene oppervlakte-actieve stof, anionogene oppervlakte-actieve stof en galzuurzout in de preparaten volgens de uitvinding bedraagt in het algemeen 1-20 en bij voorkeur 5-10 gev.% berekend op de oliebasis.

Als oliebasis kunnen de gebruikelijke oliedragers 15 worden gebruikt die op zich geen farmacologische werking hebben zoals toegepast in zalven en zetpillen, bijvoorbeeld vetten en oliën zoals arachis-olie, sesam-olie, soyaboon-olie, mais-olie, raapzaad-olie, katoenzaad-olie, castor (ricinus) olie, tubaki-olie, kokosnoot-olie, olijf-olie, maanzaad-olie, cacaoboter, laurine (glyceryllauraat)boter, 20 rundertalg, squaleen, en wolvet; vetten en oliën die chemisch zijn gemodificeerd bijvoorbeeld door hydrogeneren; minerale oliën bijvoorbeeld vaseline, paraffine en silicone-olie; hogere vetzuuresters bijvoorbeeld isopropylmyristaat, n-butylmyristaat, isopropyllinolaat, cetylricinolaat, stearylricinolaat, diethylsebacaat en di-isopropyl-25 adipaat; hogere alifatische alcoholen bijvoorbeeld cetylalcohol en stearylalcohol; was bijvoorbeeld bijenwas, spermacetivas en Japanse was; hogere vetzuren bijvoorbeeld stearinezuur, oleïnezuur en palmitine-zuur; en mengsels van triglyceriden van natuurlijke verzadigde vetzuren met 12-18 koolstofatomen waarin al de hydroxylgroepen of een deel daar-30 van zijn veresterd. Bijzondere voorkeur hebben plantaardige oliën.

Deze oliën kunnen afzonderlijk of als mengsel van twee of meer worden toegepast. De hoeveelheid^oliebasis bedraagt in het algemeen 1-20 en bij voorkeur 2-18 keer de hoeveelheid verbinding A of het farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.

35 Bij de bereiding van de preparaten volgens de uitvin- 7905708 a*

If ding wordt of worden de niet-ionogene oppervlakte-actieve stof en/of de anionogene oppervlakte-actieve stof en/of het galzuur eerst in de oliebasis gedispergeerd waarna de benodigde hoeveelheid verbinding A of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan wordt toegevoegd en 5 gelijkmatig wordt gedispergeerd. Een andere volgorde van toevoegen is echter ook mogelijk.

De deeltjes-grootte van de verbinding A en het farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bedraagt bij voorkeur 100 ju of minder.

10 De preparaten volgens de uitvinding kunnen in de vorm verkeren van een zetpil, suspensie, zalf of zachte capsule.

Behalve de essentiële bestanddelen kunnen de preparaten nog toevoegingen bevatten zoals anti-oxidantia bijvoorbeeld tocoferol, BHA en NDGA; synergistische middelen bijvoorbeeld fosforzuur, 15 citroenzuur, ascorbinezuur en malonzuur; antiseptische middelen; verdikkingsmiddelen; en excipientia.

De dosering van de preparaten volgens de uitvinding is afhankelijk van de concentratie werkzame verbinding, en kan zodanig worden gekozen dat de werkzame verbinding wordt toegediend in een hoe-20 veelheid van 1/5-3 keer de hoeveelheid werkzame verbinding bij injec tie.

Ter toelichting op de uitvinding zijn in het onderstaan-de de resultaten vermeld van proeven met een dispersie van verbinding A of het natriumzout in een mengsel van een oliebasis en verschillende 25 oppervlakte-actieve stoffen en/of een galzuurzout (volgens de uitvin ding); een dispersie van het natriumzout van verbinding A in een fysiologische zoutoplossing voor injectie (vergelijking); een dispersie van het natriumzout van verbinding A in water (vergelijking); een dispersie van het natriumzout van verbinding A in een oliebasis (arachis-olie) 30 alleen (vergelijking); en een dispersie van het natriumzout van verbin ding A in een in water oplosbare drager (propyleenglycol) alleen (vergelijking).

De preparaten werden rectaal, oraal of door injectie toegediend. De veranderingen van de concentratie in het bloed met 35 de tijd werden vergeleken.

7905708 «u 5

De wijze van toedienen was als volgt:

Bij rectale toediening werd een monster met "behulp van een kleine injector via de anus in het rectum van manlijke Wister ratten (gewicht ongeveer 350 g) gebracht, of een Witepsol suppositorium ver-5 kregen door het monster in een zetpilvorm te gieten en te laten stollen. De ratten waren 15 uren gevast. Na de toediening werd de anus dichtgenaaid met chirurgisch garen nummer k-6.

Bij orale toediening werden de preparaten met "behulp van een sonde aan voornoemde ratten toegediend.

10 De "bepaling van de concentratie in het "bloed werd als volgt uitgevoerd. Na een bepaalde tijd werd uit de halsslagader een kleine hoeveelheid bloed afgetapt waaraan de concentratie verbinding bacteriologisch werd gemeten. Als bacterie werd Bacillus subtilis AÜECC 6633 gebruikt. Het cultuurmedium was bereid door toevoegen van water 15 aan een mengsel van 5 g pepton, 3 g vleesextract en 15 g water in een zodanige hoeveelheid dat het totale volume 1 liter bedroeg. De pH was op 6,2 ingesteld. Het volume vande kiemlaag bedroeg 8 ml.

Voor het meten van lage concentraties van 2 ^ug/ml en lager werd Micrococcus luteus ATCC 93Ul gebruikt. Het cultuurmedium 20 was bereid door toevoegen van water aan een mengsel van 10 g pepton, 2,5 g natriumchloride, 5 g vleesextract en 15 g agar in een zodanige hoeveelheid dat het totale volume 1 liter bedroeg. De pH was op 6,5 ingesteld. Het volume van de kiemlaag bedroeg 8 ml.

Het serum werd van het bloedmonster gescheiden door cen-25 trifugeren bij een rotatiesnelheid van 3000 omw./min. en gedurende 16-20 uren gecultiveerd bij een temperatuur van 37°C volgens de papier-schijfmethode en daarna onderzocht. Voor de ijkkurve werd een 1J>-ige fosfaatbufferoplossing (pH 6,0) gebruikt. De resultaten zijn samengevat in onderstaande tabel.

30 1 7905708 I» . „ J» > . - ί -6- ···!'.

ί ’ r J ί I' '·}

I " ' 1 ' 1 TABEL .__;_I

samenstelling concentratie in bloed (mcg/ml) wijze van —-2------—--· toedien- verbinding A of oppervlaktenaktieve ., . ,, ,, . ,,, . ' , . _ , ". , , 15 min. 30 mm. 60 mm. 120 mm 240 nen net natriumzout, stof of galzuur · mm.

drager naam hoeveel heid, gew.% . - ί . ! rectaal natriumzout van ver- ) binding A 5% _ _ <0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 < 0,1 verge- _water_95%__1____1 1 lijking rectaal natriumzout van ver- j binding A 5% - - 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 _arachis olie 95%__________ _______ _______ : rectaal verbinding A 5Z _ _ „ , 0f3 0,2 < 0,1 < 0,1.

_arachis olie 95% _ , 1 1 oraal verbinding A 5% < Q Q < , < ; .

_water_95%_____’_____’__ oraal natriumzout van verbinding A 5% _ _ η j iOl^OliOl/Ol __water_95%____‘ < 1 < W < 0,1 < 0,1 rectaal verbinding A 5% Nikkol , _arachis olie 90% BC-20 XX__5__31,0__39,0__V7__1,7 0,7 rectaal verbinding A 10% Eraulgen , „ , , ,, -, . .

uitvin- _maïs olie_85%__408_____ ding rectaal verbinding A 10% Nikkol ., --- ,, , --- , , , 7 _Witepsol H— 15 80% BC-20 TX .__zu,u , ju,u zu,u /,2 1,/ rectaal verbinding A 20% Emulgen _Witepsol 11-15 70% 408 ' 10__18,0 30,0 33,0 14,0 6,4 rectaal natriumzout van ver- Emerl 10 ‘ ,., ,, ,. . , . , , binding A 5% poeder ’ ’ ’ 1 k _arachis olie 90%_______________! rectaal natriumzout van ver- Nikkol , ,, . ,, . ,-. ,, -, binding A 5% BC-20 XX 5 36’° 32)0 10,0 1>5 °’3 , ' _arachis olie 90%________ t 1 rectaal natriumzout van ver- 'Emulgen (q j( ^ ^ g 7 j j 5 q 3 • - · binding A 10% 408 1 ’ ’ ’ ’ f _ maïs olie_80%________ rectaal natriumzout van ver- Nikkol. jq q jg 7 15 4 80 3 /, binding A 10% NP 7,5 ' ’ ’ ’ ’ __soyaboon olie 80%___;___________ _____ rectaal natriumzout van ver- Emulgen ^ 2j 5 27 0 12 2 1 2 < 0 1 binding A 20% 408 ’ ’ ’ ’ __arachis oiie 70%_________1 t rectaal natriumzout· van. ver- DK Ester ,- ,-, -- -- -- -,,.

A binding A 10% F-140 .. 10 12>4 8’3 2>3 °’9 °14 __Miglyol 812 8C%__;_______;___- rectaal natriumzout van ver- Emulgen ,Q 18 0 30>0 33,0 14,0 6,4: binding A 20% 408 .

__Witepsol H—15 70%___________' rectaal natriumzout van ver- natriumtau- 5 12,0 6,4 1,5 0,3 <0,1 1 binding A 5% rocholaat __arachis olie 90% ________ rectaal argininezout van vet- Nikkol ,

binding A 5% BC-20 TX 5 6,4 3,3 0,7 < 0,1 < 0,f I

.__arachis olie 90%__________ rectaal arginine-zout van Pluronic ,. .- ,, ,- - 7 -- verbinding A 10% L-62 10 5,3 4,6 ,S : soyaboonolie 80%

De hoeveelheid waarin verbinding A of. het natriumzout werd toegediend bedroeg 100 mg/kg j Q~yeo,5 70 8 ί

V

7

Zoals uit bovenstaande tabel blijkt, is bij rectale toediening van bet preparaat volgens de uitvinding de concentratie verbinding A in het bloed veel hoger dan bij orale of rectale toediening van de vergelijkingspreparaten.

5 Voorbeeld I

5 G polyoxyethyleenoleylalcoholether (Emulgen 1*08), een niet-ionogene oppervlakte-actieve stof) werden gedispergeerd in 85 g mais-olie. Aan de dispersie werden 10 g 7-/D(-)^*-{U-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarboxamido )-p-hydroxyfenylacetamido7-3-/5-( 1 -10 methyl-1,2,3,k-tetrazolyl)thiomethyl7-A^-cephem-U-carbonzuur toege voegd waarna het mengsel werd geroerd tot het carbonzuur gelijkmatig was gedispergeerd. Met de verkregen dispersie werden zachte gelatine capsules afgevuld ia een hoeveelheid van 1,25 g per capsule.

Voorbeeld II

15 80 Gram van een triglyceride van een hoger vetzuur (Witepsol H-15 in de handel gebracht door Dynamite Nobel) werd gesmolten op een waterbad met een temperatuur van 38-¼5°C waarna er 10 gram polyoxyethyleenoleyl-alcoholether (Nikkol BC - 20TX, een niet-ionogene oppervlakte-actieve stof) in werden opgelost. Aan de oplossing werden 20 10 6 7-/D(-)-a-(U-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl-carboxamido)-p-hy~ droxyfenylac et amido7-3-/5-(1-methyl-1,2,3,^-tetrazolyl)thiomethyl7-A^-cephem-^-carbonzuur toegevoegd. Het mengsel werd geroerd totdat een gelijkmatige dispersie was verkregen. Deze werd afgekoeld tot een temperatuur om en nabij het vriespunt en daarna uitgegoten in een vorm 25 voor zetpillen.

Voorbeeld III

10 Gram polyoxyethyleen-nonylfenylether (Nikkol NP 7*5, een niet-ionogene oppervlakte-actieve stof) werden gedispergeerd in 80 gram soyaboon-olie. Aan de dispersie werden 10 gram natrium 7-/5(-)-30 «-(^-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarboxamido) -p-hydroxyfenylacet amido7- *3 * 3-/5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomet hyl7-A0-c ephem-4-c arboxylaat toegevoegd. Het mengsel werd geroerd totdat een gelijkmatige dispersie was verkregen. Met deze dispersie werden zachte gelatine-capsules afgevuld, zoals in voorbeeld I.

35 » 7905708 φ 8 ¥

Voorbeeld IV

10 Gram van een niet-ionogene oppervlakte-actieve stof (Emulgen 4θ8) en 10 gram natrium 7-/0(-)-<*-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarboxamido) -p-hydroxyf enylacetamido7-3-/5-( 1 -methyl-1,2,3 ,4-

O

5 tetrazoly1)thiomethyl7-Δ -cephem-4-carboxylaat werden toegevoegd aan 80 gram maïsolie. Het mengsel werd geroerd totdat een gelijkmatige dispersie was verkregen. Met deze dispersie werden zachte capsules afgevuld zoals in voorbeeld I.

Voorbeeld V

50 10 Gram van een niet-ionogene oppervlakte-actieve stof (Emulgen 408) en 10 gram natrium 7-/D(-)-«-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyf enylacetamido7-3-/5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl7-A -cephem-U-carboxylaat werden toegevoegd aan 80 gram mais-olie. Het mengsel werd geroerd totdat een gelijkmatige 55 dispersie was verkregen. De dispersie werd in tubes verpakt.

Voorbeeld VI

5 Gram natriumlaurylsulfaat (Emerl 10 poeder, een anionogene oppervlakte-actieve stof) werden toegevoegd aan 90 gram arachis-olie gevolgd door 10 gram natrium 7-/ÏH-)-<*-( 4-et hyl-2,3-dioxo-20 1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyfenyl-acetamido7-3-/5-(1-methyl- •3 “ “ 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl7-A -cephem-4-carboxylaat. Het mengsel werd geroerd totdat een gelijkmatige dispersie was verkregen. De dispersie werd in tubes verpakt.

Voorbeeld VII

.25 70 Gram van een triglyceride van een hoger ver zadigd vetzuur (witepsol Η—15) werden gesmolten op een waterbad met een temperatuur van 38-45°C waarna er 10 gram polyoxyethyleen-oleyl-alcoholether (Emulgen 408, een niet-ionogene oppervlakte-actieve stof) in werden opgelost. Aan de oplossing werden 20 gram natrium 7-/D(-)-a-30 (4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarboxamido )-p-hydroxyfenylacetamido7- — *3 — 3-/5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl7-Δ -cephem-4-carboxylaat toegevoegd. Het mengsel werd geroerd totdat een gelijkmatige dispersie was verkregen. De dispersie werd afgekoeld tot om en nabij het vriespunt en daarna uitgegoten in een vorm voor zetpillen.

35 7905708

Voorbeeld VIII

V

9 8 Gram polyoxyethyleen-oleylalcoholether (Emulgen k08) en 2 gram natriumtaurocholaat werden gedispergeerd in 80 gram arachis-olie. Aan de dispersie werden 10 gram natrium 7-/S(-)-a-(^-ethyl-2,3-5 dioxo-1 -piperazinylcarboxamido} -p-hydroxyfenylac etamido7-3 -/!?- (1 - methyl-1,2,3,H-tetrazolyl)thiomethyl7-A-cephem-U-carboxylaat toegevoegd. Het mengsel werd geroerd totdat een gelijkmatige dispersie was verkregen. De dispersie werd verpakt in tubes.

Voorbeeld IX

10 80 Gram van een triglyceride van een hoger verzadigd vetzuur (Witepsol H-15) werden gesmolten op een waterbad met een temperatuur van 38-U5°C waarna er 7 gram polyoxyethyleenoleyl-alcoholether (Nikkol BC-20 TX, een niet-ionogene oppervlakte-actieve stof) en 3 gram natriumlaurylsulfaat (Emerl 10 poeder) in werden opgelost. Aan 15 de oplossing werden 10 gram natrium 7-/D(-)-a-(^-ethyl-2,3-dioxo~1- piperazinyl-carboxamido}-p-hydroxyfenylacetamido7-3-/5-(1-methyl-

O

1,2,3,^-tetrazolyl)thiomethyl7-A -cephem-U-carboxylaat toegevoegd. Het mengsel werd geroerd totdat een gelijkmatige dispersie was verkregen.

De dispersie werd afgekoeld tot om en nabij het vriespunt en daarna 20 uitgegoten in zetpilvormen.

25 * 79 0 570 ff

Claims (14)

1. Farmaceutisch preparaat voor rectale toediening dat als werkzaam bestanddeel bevat 7-/5(-)-a-(k-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarboxamido)-p-hydroxyfenylacetamido7-3-/5-( 1-methyl-1,2,3 ,h- 5 tetrazolyl)thiomethyl7-Δ-cephem-1*-carbonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat het preparaat een oliebasis en een niet-ionogene oppervlakte-actieve stof en/of anionogene oppervlakte-actieve stof en/of galzuurzout bevat.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het 10 kenmerk, dat het preparaat een oliebasis en een niet-ionogene oppervlak te-actieve stof bevat.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat een oliebasis en een anionogene oppervlakte-actieve stof bevat. 15 1*. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat een oliebasis en een galzuurzout bevat.

5. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1-U, met het kenmerk, dat de oliebasis bestaat uit 4een al dan niet gehydro-geneerd vet of olie, minerale olie, hogere alifatische alcohol, hogere 20 vetzuurester, hoger vetzuur, was en/of triglyceride van een natuurlijk verzadigd vetzuur met 12-18 koolstofatomen.

6, Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1-k, met het kenmerk, dat de oliebasis bestaat uit tenminste één plantaardige olie. .25 7, Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de oliebasis bestaat uit arachis-olie, sesam-olie, soyaboon-olie, mais-olie, raapzaad-olie, katoenzaad-olie, castor (ricinus) olie, tubaki-olie, kokosnoot-olie, olijf-olie, maanzaad-olie, cacaoboter, laurine(glyceryllauraat)boter, rundertalg, squaleen, wolvet, 30 vaseline, paraffine, silicone-olie, isopropylmyristaat, n-butylmyris- taat, isopropyllinolaat, cetylricinolaat, stearylricinolaat-, diethyl-sebacaat, di-isopropyladipaat, cetylalcohol, stearylalcohol, bijenwas, spermaceti, Japanse was, stearinezuur, olie-zuur, palmitinezuur en/of een mengsel van een triglyceride van een natuurlijk verzadigd hoger 35 vetzuur met 12-18 koolstof atomen waarvan al de hydroxylgroepen of een 7905708 γ deel daarvan zijn veresterd.

8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de oliebasis bestaat uit arachis—olie, mais—olie, een triglyceride van een hoger vetzuur en/of soyaboon-olie.

9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk» dat de niet-ionogene oppervlakte-actieve stof bestaat uit een polyoxyethyleen hogere alcoholether, polyoxyethyleenalkylaryl-ether, polyoxypropyleen-polyoxyethyleenalkylether of een vetzuurester van sucrose. ΊΟ 10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de niet-ionogene oppervlakte-actieve stof van een polyethyleenglycoltype is met een HLB van 10-1¼.

11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1-3, met het kenmerk, dat de anionogene oppervlakte-actieve stof bestaat uit 15 een alkylsulfaat of een di-alkylsulfosuccinaat.

12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat het galzuurzout bestaat uit natriumtauroglycolaat, natriumglycocholaat of natriumtaurocholaat.

13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met 20 het kenmerk, dat de hoeveelheid oliebasis 1-20 keer de gewichtshoeveel- heid van het cephalosporaanzuur of het zout daarvan bedraagt en dat de totale hoeveelheid niet-ionogene oppervlakte-actieve stof, anionogene oppervlakte-actieve stof en galzuurzout 1-20 gew. %, berekend op de oliebasis, bedraagt. 25 1¼. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de hoeveelheid oliebasis 2-18 keer de gewichtshoe-veelheid van het eephalosporaanzuur of het zout daarvan bedraagt en dat de totale hoeveelheid niet-ionogene oppervlakte-actieve stof, anionogene oppervlakte-actieve stof en galzuurzout 5-10 gew.#, berekend op de olie-3° basis, bedraagt.

15. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1-1*, met het kenmerk, dat het zout van het eephalosporaanzuur een alkalimetaal-' * zout, aardalkalimetaalzout, ammoniumzout of een zout van een organische base is.

16. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1-4, met 7905708 y het kenmerk, dat het zout van het cephalosporaanzuur een natrium, kalium, calcium, magnesium, ammonium, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-0-fe-nethylamine, 1-efenamine, arginine of trishydroxymethylaminezout is.

17· Farmaceutisch preparaat voor rectale toediening 5 zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 7905708 V' * 0 0 Γ~\ < N — N CHjCHj—N^ N—C0NH-CH-C0NH -r-—p . || ' 1 S—Nv^-CHjS—II N

0. I V 77 cooh I OH CH3 • ,c 9 * TOYAMA CHEMICAL CO., LTD., Tokio, Japan 4 , 0 * 7905708