DE3714937A1 - Neue retinsaeureester von antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen - Google Patents
Neue retinsaeureester von antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE3714937A1 DE3714937A1 DE19873714937 DE3714937A DE3714937A1 DE 3714937 A1 DE3714937 A1 DE 3714937A1 DE 19873714937 DE19873714937 DE 19873714937 DE 3714937 A DE3714937 A DE 3714937A DE 3714937 A1 DE3714937 A1 DE 3714937A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- clindamycin
- retinoic acid
- erythromycin
- trans
- cis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Retinsäureester
von Antibiotika, genauer gesagt Retinsäureester von
Erythromycin A, von Lincomycin und von Clindamycin, das
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende
pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen zur
Behandlung verschiedener Hauterkrankungen, insbesondere
zur Behandlung von Akne.
Die durchgeführten Untersuchungen haben weiters gezeigt,
daß die erfindungsgemäßen Retinsäureester eine Anti-Tumor-
Wirkung besitzen.
Ein wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung ist
die Verwendung der neuen Retinsäureester von Antibiotika
zur Behandlung infektiöser Dermatosen
(Hauterkrankungen), deren Ursprung bakteriell,
mykobakteriell und/oder die Implantation gewisser patogener
Hefen sein kann.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung
neuer Retinsäureester von Antibiotika zur Behandlung
von Akne.
Die Akne ist eine polymorphe Hautstörung (im gleichen
Individuum existieren mehrere Arten von Läsionen), die
in der Pubertät plötzlich auftritt und in der Mehrzahl
der Fälle im Alter von 20 bis 25 Jahren spontan zurückgeht.
Bei den in Mitleidenschaft gezogenen Personen betrifft
die Akne die an Talgdrüsen reichen Zonen, wie die
Stirn, das Gesicht, die Nasenflügel, den Oberkörper,
den Rücken, die eine gewisse Abhängigkeit dieser Hauterkrankung
gegenüber dem Sebum, dem Syntheseprodukt der
Drüse, zeigen.
Es gibt keine Akne ohne Seborrhoe.
Obwohl die Seborrhoe eine Erscheinungsform eines in der
Pupertät auftretenden plötzlichen Hormonflusses ist,
scheint die Akne nicht mit irgendeiner hormonellen Störung
verbunden zu sein.
Die Ätiopathogenese der Akne, obwohl sie schlecht definiert
ist, hat ihren Ursprung in der Bildung einer charakteristischen
Läsion, dem Komedon. Dieses bewirkt
eine Verstopfung des pilosebaceischen Kanals, und führt
in der Folge zu einer Diskeratinisierung der Zone des
Infundibilums des Kanals.
Diese Verstopfung bewirkt weiters eine Veränderung der
Viskosität des Sebums und der physikalisch-chemischen
Eigenschaften des Milieus (pH, Sauerstoff-Dampfdruck
. . .).
Diese Modifizierung erlaubt eine übermäßige Vermehrung
(Hyperproliferation) der vorhandenen cutanen Stämme,
insbesondere von Propionibacterium Acnes, eines
anaeroben oder lufttoleranten Stammes.
Die Akne besitzt in keinem Fall eine infektiöse Eigenschaft
in dem Sinn, daß diese Hautkrankheit nicht einer
Implantation eines bestimmten pathogenen Stammes entspricht,
der nicht übertragbar ist.
Schließlich hat die übermäßige bakterielle Vermehrung
eine Freisetzung bestimmter Proteasen oder Hyaluronidasen
bakteriellen Ursprungs im Milieu zur Folge, die eine
Lyse der Follikel sowie die Freisetzung einer Entzündung
bewirkenden Verbindungen im inneren der Haut bewirken
und eine entzündliche Reaktion des Organismus hervorrufen.
Obwohl die Natur der Entzündungen hervorrufenden Verbindungen
zur Zeit nicht bekannt ist, scheint ihr bakterieller
Ursprung wenig Zweifel daran zu lassen, damit den
guten therapeutischen Erfolg bei der entzündlichen Akne
sowohl bei oraler als auch bei topischer Verabreichung
von Antibiotika zu erklären.
Unter den Antibiotika werden das Erythromycin und das
Clindamycin sehr oft ausgewählt, aber sie benötigen
(insbesondere das Erythromycin) relativ hohe Konzentrationen,
um eine ausreichende Wirkung zu erhalten.
Neuere Untersuchungen haben weiters gezeigt, daß bestimmte
Stämme von Propionibacterium acnes eine zunehmende
Resistenz gegenüber dem Erythromycin, dem
Lincomycin und dem Clindamycin zeigen, wodurch die
Behandlung mit diesen Antibiotika sich als wenig wirksam
erweisen kann.
Die topische Applikation von Clindamycin und insbesondere
von Erythromycin weist außerdem ein Problem der
Penetration durch das Stratum corneum auf, wodurch ihre
Wirksamkeit begrenzt wird.
Die erfindungsgemäßen neuen Retinsäureester von Antibiotika,
insbesondere von Erythromycin A, von Clindamycin
und von Lincomycin liefern eine zufriedenstellende
Lösung der bei der Verwendung dieser Antibiotika auftretenden
Probleme, weil die durchgeführten Untersuchungen
den Beweis liefern konnten, daß diese neuen Ester eine
selektive Wirkung auf den für die Entzündung hauptsächlich
verantwortlichen Keim besitzen, nämlich auf Propionibacterium
acnes, wobei sie eine sehr schwache Wirkung gegenüber
den cutanen Keimen besitzen, wie Staphylococcus epidermidis,
wodurch es möglich ist, diese Krankheiten der Haut zu
behandeln, ohne daß dabei ihr Gleichgewicht gestört
wird.
Es ist weiters festzustellen, daß diese neuen Retinsäureester
von Antibiotika, insbesondere die all-trans-
und 13-cis-Retinsäureester von Erythromycin A und von
Lincomycin sich gegenüber den Stämmen von Propionibacterium
acnes, die gegenüber dem verwandten Antibiotikum resistens
sind, als wirksam erwiesen haben.
Die erfindungsgemäßen neuen Retinsäureester von Antibiotika
haben sich als wirksam erwiesen, ohne die Nachteile
von Retinsäure zu zeigen.
Die neuen Ester werden also von der Haut besser vertragen
und sie haben sich bei oraler Verabreichung viel
weniger toxisch gezeigt als eine Kombination Antibiotikum/
Retinsäure.
Die erfindungsgemäßen Retinsäureester von Antibiotika
besitzen gegenüber anderen bekannten Estern von Antibiotika
den Vorteil, daß sie im Falle des Esters der
all-trans-Retinsäure eine keratolytische Wirkung besitzen,
und im Falle der 13-cis-Retinsäure eine potentielle
anti-Seborrhoe-Aktivität, was diesen Estern ein
Image von "Prodrug" verleiht.
Die erfindungsgemäßen neuen Retinsäureester von Antibiotika
sind sehr lipophil, was eine Verbesserung der
Penetration durch die Epidermis erlaubt.
Der Stand der Technik im Hinblick auf eine Vereinigung
von Retinsäure und von Erythromycin wird durch ein von
den CILAG-Laboratorien unter der Bezeichnung "Antibio-
Aberel" vertriebenes Produkt gebildet.
Der Stand der Technik im Hinblick auf Ester von Erythromycin
A wird durch das US-Patent 28 62 921 dargestellt,
das die Herstellung von gesättigten und einfach ungesättigten
Fettsäureestern von Erythromycin A beschreibt,
wie das Erythromycin A-Monostearat und das Erythromycin
A-Monooleat.
Der Stand der Technik im Hinblick auf Ester von Clindamycin
und von Lincomycin wird insbesondere durch das
deutsche Patent 20 17 003 dargestellt, das die Herstellung
von Estern von Lincomycin und von Clindamycin beschreibt,
deren Acylkette 1 bis 18 Kohlenstoffatome
enthält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Retinsäureester
von Antibiotika, und insbesondere die all-trans-
und 13-cis-Retinsäureester von Erythromycin A, von
Lincomycin und von Clindamycin, und die Salze dieser
Ester.
Die erfindungsgemäßen Retinsäureester von Antibiotika
können gegebenenfalls in Form ihrer Mischungen vorliegen,
vorzugsweise sind sie aber zum einen die Retinsäureester
in Stellung 2′ von Erythromycin A und zum
anderen die Retinsäureester in Stellung 3 von Lincomycin
und von Clindamycin.
Die Retinsäureester in 2′-Stellung von Erythromycin A
können durch die folgende Formel dargestellt werden:
worin R das all-trans-Retinoyl-Radikal oder das 13-Cis-
Retinoyl-Radikal darstellt, wobei das Retinoyl-Radikal
die Formel besitzt:
Die Retinsäureester in 3-Stellung von Lincomycin und
von Clindamycin können durch die folgenden Formeln dargestellt
werden:
worin R die gleiche Bedeutung besitzt, wie oben angegeben.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein
Verfahren zur Herstellung der all-trans- und 13-cis-Retinsäureester
von Erythromycin A, von Lincomycin und
von Clindamycin.
Es können verschiedene Verfahren der Veresterung verwendet
werden, aber vorzugsweise wird diese Veresterung
in einem wasserfreien organischen Lösungsmittelsystem
durchgeführt, vorzugsweise in Tetrahydrofuran allein
oder in Mischung mit einem anderen organischen Lösungsmittel,
wie z. B. Pyridin, indem man ein gemischtes
Carbonsäureanhydrid von all-trans- oder 13-cis-Retinsäuren
(in situ hergestellt, z. B. aus Chlorameisensäureethylester
und all-trans- oder 13-cis-Säure) mit
Erythromycin A, Lincomycin oder Clindamycin in Form der
Base in Gegenwart einer organischen oder mineralischen
Base, wie z. B. Pyridin und/oder Natriumhydrogencarbonat,
reagieren läßt.
Mit dieser Methode unter Verwendung des gemischten
Anhydrids lassen sich die Retinsäureester in 2′-Stellung
von Erythromycin A und in 3-Stellung von Lincomycin
und von Clindamycin ohne Isomerisierung des
Retinoyl-Radikals erhalten.
Die anderen Veresterungsverfahren, insbesondere von
Lincomycin und von Clindamycin unter Verwendung der
Imidazolide der Retinsäuren in einem wasserfreien
Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid in Gegenwart
einer Base, wie z. B. Natrium- oder Kalium-tert.-
Butylat führen zu einer Mischung der Retinsäureester
dieser Antibiotika.
So wird mit dieser letzteren Methode hauptsächlich der
Ester in 7-Stellung von Lincomycin neben den Estern in
2-, 3- und 4-Stellung erhalten.
Auf gleiche Weise erhält man eine Mischung der Monoester
in 2-, 3- und 4-Stellung von Clindamycin.
Manchmal erfolgt nach dieser letzteren Methode auch
eine Isomerisierung des Retinoyl-Radikals.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
pharmazeutische Zusammensetzungen, die auf topischem,
oralem, parenteralem oder rectalem Weg verabreichbar
sind, sowie kosmetische Zusammensetzungen zur Behandlung
verschiedener Hautkrankheiten, insbesondere von
Akne, wobei diese Zusammensetzungen in wasserfreier
Form vorliegen und mindestens einen erfindungsgemäßen
all-trans- oder 13-cis-Retinsäureester von Erythromycin
A, Lincomycin oder Clindamycin enthalten, in einer
Konzentration zwischen 0,01 und 10 Gew.-%, aber vorzugsweise
zwischen 0,05 und 1 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
die als aktiven Bestandteil mindestens einen all-trans-
oder 13-cis-Retinsäureester von Erythromycin A, Lincomycin
oder Clindamycin enthalten, kann man die in der
Literatur für die Pharmazie, die Kosmetik und verwandte
Gebiete beschriebenen Träger und Adjuvantien verwenden.
Zur Herstellung von Lösungen kann man z. B. ein (oder
mehrere) vom physiologischen Gesichtspunkt her verträgliche
organische Lösungsmittel verwenden.
Die verträglichen organischen Lösungsmittel sind insbesondere
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Aceton, Isopropylalkohol, Triglyceride von Fettsäuren,
Glykolether, C1- bis C4-Alkylester kurzkettiger Säuren
und den Ethern von Polytetrahydrofuran.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weiters
Verdickungsmittel enthalten, wie z. B. Cellulose
und/oder Cellulosederivate, in einer Menge von 0,5 bis
20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weiters
zusammen mit mindestens einem erfindungsgemäßen Retinsäureester
eines Antibiotikums mindestens ein anderes
bekanntes Anti-Akne-Mittel enthalten.
Wenn erforderlich, kann man einen üblichen Zusatzstoff
hinzufügen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Parfüms und
Farbstoffen.
Unter den brauchbaren Antioxidantien kann man z. B.
nennen das t-Butyl-hydroxychinon, das Butyl-hydroxyanisol,
das Butyl-hydroxytoluol und das alpha-Tocopherol
und seine Derivate.
Die pharmakologische und galenische Verarbeitung der
erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf bekannte Weise
erfolgen.
Die galenischen Formen können für eine topische Verabreichung
eine Creme, Milch, Gele, mehr oder weniger
verdickte Lotionen, von Tampons getragene Lotionen,
Pomaden, Stifte sowie Aerosolformulierungen in Form
eines Sprays oder eines Schaumes sein.
Die Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können
in Form von Tabletten, Gelees, Dragees, Sirupen, Suspensionen,
Emulsionen, Pulvern, Granulaten oder von
Lösungen vorliegen.
Die Verabreichung auf oralem Wege beträgt ca. 0,1 mg
bis 5 mg/kg/Tag, und vorzugsweise 1 mg bis 2,5 mg/kg/Tag.
Die Zusammensetzungen können auch in Form von Suppositorien
vorliegen.
Die Behandlung der Akne mit Hilfe erfindungsgemäßer
topischer Zusammensetzungen besteht darin, daß man eine
ausreichende Menge zwei- bis dreimal pro Tag auf die zu
behandelnden Hautzonen aufträgt und diese Behandlung
während eines Zeitraums von 6 bis 30 Wochen und vorzugsweise
von 12 bis 24 Wochen, durchführt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch als
vorbeugendes Mittel verwendet werden, d. h. auf den
Zonen der Haut, die für Akne empfänglich sind.
Die Aktivität der Retinsäureester von Erythromycin A,
Lincomycin und Clindamycin wurden nach der Verdünnungsmethode
untersucht, um die minimale Hemmkonzentration
(CMI) zu bestimmen, einer Methode, die beschrieben und
verwendet wurde von G. A. Denys et al, Antimicrobial
Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 und J. J.
Leyden et al, J. Am. Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5,
wobei als Stamm von Propionibacterium acnes der von
Cuncliffe und Holland gelieferte Stamm P 37 verwendet
wurde.
Dieser Stamm P 37 war Gegenstand der in den folgenden
Publikationen beschriebenen Untersuchungen:
- - J. Greenman, K. T. Holland und W. J. Cunliffe, Journal of General Microbiology (1983) 129, 1301-1307,
- - E. Ingham, K. T. Holland, G. Gowland und W. J. Cunliffe, ibid (1980) 118, 59-65 und
- - K. T. Holland, J. Greenman und W. J. Cunliffe, Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394.
Der Stamm P 37 ist gegenüber dem Erythromycin sensibel,
wie dies die minimale Hemmkonzentration zeigt (CMI =
0,78 µg/ml).
Dagegen zeigte sich nach 8 aufeinanderfolgenden Subkulturen
im gleichen Milieu (RCM 19/20, DMSO 19/20, Volumen;
RCM = Reinforced Clostridium Medium (OXOID) im Hinblick
darauf, eine progressive Stabilisierung dieses Stammes
in diesem Milieu zu erhalten, eine progressive Resistenz
von Erythromycin in der folgenden Weise:
- - Nach Aufbringen eines standardisierten Inoculums (DO = 1,8 bei 450 nm) auf einem Nährboden (RCM + Furazolidon) in einer Petrischale bringt man eine Scheibe mit einem Durchmesser von 9 mm in ihrem Zentrum an. Auf die Scheibe werden 50 µg Erythromycin (Lösung in DMSO) aufgebracht.
- - Nach 6 Tagen bei 36°C in einem anaeroben Milieu (System GAS-PAK, B. B. L) ist eine Hemmzone des Wachstums des Stammes klar erkennbar (Gesamtdurchmesser = 42 mm), wobei der unmeßbare Großteil der Kolonien sich an der Peripherie der Hemmzone befindet.
Dagegen sind in ihrem Inneren einige Kolonien gut
erkennbar.
Die zwei Arten der Kolonien werden dann durch Entnahme
aus dem Nährboden entfernt (sterilisierter Platinspatel):
- 1. Aus dem Inneren der Inhibierungszone (Hemmzone) entnimmt man die aufgrund ihrer scheinbaren Resistenz gegenüber dem Erythromycin mit P 37 E⊖ bezeichneten Stämme.
- 2. 1 cm jenseits der Peripherie der Hemmzone entnimmt man die mit P 37 E⊕ bezeichneten Stämme.
Nach Isolierung und Kultivierung zeigen die Stämme
P 37 E⊕ und P 37 E⊖ tatsächlich sehr verschiedene Sensibilitäten
gegenüber dem Erythromycin, was durch die
folgenden CMI-Werte veranschaulicht wird.
CMI (µg/ml)
P 370,78
P 37 E⊕0,78
P 37 E⊖50
Dieser Tatbestand wird durch die Bestimmung der CI 50
(Hemmkonzentration bei 50%) bestätigt, die die Konzentration
an Erythromycin darstellt, bei der unter konstanter
Kultivierungszeit 50% Überlebende in der Population
wiedergefunden werden.
CI 50 (µg/ml)
P 3750
P 37 E⊕5
P 37 E⊖100
Die in µg/ml ausgedrückte minimale Hemmkonzentration
(CMI) der Retinsäureester von Erythromycin A, Lincomycin
und Clindamycin, getestet gegenüber den Stämmen
P 37⊕ und P 37⊖ wird in der folgenden Tabelle angegeben:
Die nachfolgende Tabelle zeigt die minimalen Hemmkonzentrationen
der Retinsäureester von Antibiotika gegenüber
den zwei Stämmen von Staphylococcus Epidermidis:
Der Stamm "Staph. Epi. 3" wurde von einem Akne-Patienten
isoliert, während der Stamm "Staph. Epi. 6" von
einem Patienten, der keine Akne hatte, isoliert wurde.
Die Isolierung dieser Stämme wird nach der Methode von
Williamson-Kligman ("A new method for the quantitative
investigation of cutaneous bacteria", P. Williamson und
A. Kligman, J. I. D., Vol. 45, Nr. 6, 1965) durchgeführt.
Es werden dezimale Verdünnungen des Abstriches hergestellt
und 0,1 ml dieser Verdünnungen werden in ein
selektives Milieu eingebracht, das die Isolierung der
Staphylococcen erlaubt.
Wie man in der ersten Tabelle feststellen kann, sind
die Retinsäureester von Erythromycin A und von Lincomycin
viel wirksamer gegenüber den resistenten Stämmen
von Propionibacterium acnes als die entsprechenden
Antibiotika. Außerdem erwiesen sich der Ölsäureester in
2′-Stellung von Erythromycin A (US-Patent 28 62 921)
sowie der Ölsäureester in 3-Stellung von Clindamycin
(DE-OS 20 17 003), die als Vergleichsester ausgewählt
wurden, als deutlich weniger wirksam gegenüber den
sensiblen (P 37 E⊕) und resistenten (P 37 E⊖) Stämmen
als die erfindungsgemäßen Ester, was insbesondere den
Vorteil der Retinsäureester von Erythromycin A und von
Clindamycin verstärkt. Die zweite Tabelle zeigt den
Vorteil aller dieser Retinsäureester von Antibiotika
gegenüber der "cutanen Ökologie", weil sie zeigt, daß
sie viel weniger aktiv sind gegenüber den Stämmen von
Staphylococcus epidermidis als die entsprechenden
Antibiotika.
Zur Veranschaulichung werden nun mehrere Beispiele zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Retinsäureester von
Antibiotika gegeben, sowie mehrere Beispiele für pharmazeutische
oder kosmetische Zusammensetzungen zur Behandlung
von Hautkrankheiten, insbesondere von Akne.
In einem Kolben löst man unter inerter Atmosphäre 5 g
(16,6 mmol) Retinsäure (13-cis) in 35 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran; die Reaktionsmischung wird auf 0°C
abgekühlt und dann gießt man 3 ml (38 mmol) wasserfreies
Pyridin und 1,6 ml (16,6 mmol) Chlorameisensäureethylester
hinzu. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und
man fügt 2,5 g (30 mmol) Natriumhydrogencarbonat und
dann 4,9 g (6,7 mmol) Erythromycin A, gelöst in 150 ml
Tetrahydrofuran, hinzu. Die Reaktionsmischung wird dann
während 10 Stunden gerührt und wieder auf Raumtemperatur
ansteigen gelassen (Dünnschichtchromatographie an
Silikagel: Methylenchlorid/Methanol 10%). Die Lösung
wird in 60 ml Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und dann bei Unterdruck
eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an einer
Silikagel-Kolonne (H. P. L. C) chromatographiert (Eluans:
Ethylacetat (7)/Hexan (3)), wobei 4,4 g (65% Ausbeute)
reines O-Retinoyl(13-cis)-2′-erythromycin A isoliert
werden.
F = 82°C (Hexan/Ethylacetat)
[a] = -17° (C = 6 mg/ml Dichlormethan)
F = 82°C (Hexan/Ethylacetat)
[a] = -17° (C = 6 mg/ml Dichlormethan)
Mikroanalyse: C57H93NO14; M = 1016,4
berechnet %:C 67,36 H 9,22 N 1,38
gefunden %:C 67,48 H 9,32 N 1,38
Infrarot: Bande bei 1735 cm-1 (Ester)
NMR von 13C (CDCl3, interner Standard T. M. S.)
NMR von 13C (CDCl3, interner Standard T. M. S.)
Die negativen γ-Effekte bei 1′(-2,2 ppm) und 3′(-2,1 ppm)
zeigen, daß die Esterposition sich in 2′-Stellung
befindet. Die Kohlenstoffsignale C″20 (20,94 ppm), C″14
(117,28 ppm) und C″12 (131,9 ppm) der Retinsäurekette
sind in Übereinstimmung mit der 13-cis-Stereochemie
der Retinsäurekette.
In einem Kolben löst man unter inerter Atmosphäre 5 g
(16,6 mmol) Retinsäure (all-trans) in 35 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran, kühlt die Reaktionsmischung auf 0°C ab
und gießt dann 3 ml (38 mmol) wasserfreies Pyridin und
1,6 ml (16,6 mmol) Chlorameisensäureethylester zu; die
Lösung wird 5 Minuten gerührt und man fügt 2,5 g (30 mmol)
Natriumhydrogencarbonat und dann 4,9 g (6,7 mmol)
Erythromycin A, gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran zu.
Die Reaktionsmischung wird dann 10 Stunden unter Rühren
belassen und man läßt sie auf Raumtemperatur ansteigen
(Dünnschichtchromatographie an Silikagel: Methylenchlorid/
Methanol 10%). Die Lösung wird in 60 ml Wasser gegossen,
und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und bei Unterdruck konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt
wird über einer Silikagelkolonne (H. P. L. C.) chromatographiert
(Eluans: Ethylacetat (7)/Hexan (3)), und
man isoliert 4,1 g (60% Ausbeute) von reinem O-Retinoyl-
(all-trans)-2′-erythromycin A.
F = 76°C (Ethylacetat/Hexan)
[α] = -65° (C = 2 mg/ml Dichlormethan)
F = 76°C (Ethylacetat/Hexan)
[α] = -65° (C = 2 mg/ml Dichlormethan)
Mikroanalyse: C57H93NO14, 4H2O; M = 1088,5
berechnet %:C 62,89 H 9,35 N 1,29
gefunden %:C 62,91 H 8,90 N 1,29
NMR-Spektrum von 13C (CDCl3, interner Standard T. M. S.)
Die negativen γ-Effekte in 1′(-2 ppm) und 3′(-1,9 ppm)
zeigen, daß sich die Estergruppe in 2′-Stellung befindet.
Die Kohlenstoffsignale C″20 (14,1 ppm), C″14
(119,36 ppm) und C″12 (135,19 ppm) sind in Übereinstimmung
mit der all-trans-Stereochemie der
Retinsäurekette.
In einem Kolben löst man unter Inertatmosphäre 5 g
(16,6 mmol) Retinsäure (all-trans) in 30 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran; die Reaktionsmischung wird auf
0°C abgekühlt und dann gießt man 6 ml (76 mmol) wasserfreies
Pyridin und 1,6 ml (16,6 mmol) Chlorameisensäureethylester
zu; die Lösung wird 5 Minuten gerührt und
man fügt 1,25 g (15 mmol) Natriumhydrogencarbonat, und
dann 2,35 g (5,5 mmol) Clindamycin, gelöst in 100 ml
einer Mischung aus Tetrahydrofuran (8)/Pyridin (2)
hinzu. Die Reaktionsmischung wird dann 10 Stunden unter
Rühren belassen und auf Raumtemperatur ansteigen gelassen
(Dünnschichtchromatographie an Silikagel: Methylenchlorid/
Methanol 5%). Die Lösung wird in 80 ml Wasser
gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die
organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und bei Unterdruck konzentriert. Das so
erhaltene Rohprodukt wird über einer Silikagel-Säule
(H. P. L. C.) chromatographiert (Eluans: Ethylacetat (5)/
Hexan (5)), und es werden 2,15 g (55% Ausbeute) an
reinem O-Retinoyl(all-trans)-3-clindamycin erhalten.
F = 62°C
[α] = +50° (C = 100 mg/ml Dichlormethan)
F = 62°C
[α] = +50° (C = 100 mg/ml Dichlormethan)
Mikroanalyse: C38H59N2SO6Cl, 2,5H2O; M = 752,5
berechnet %:C 60,44 H 8,08 N 3,23
gefunden %:C 60,66 H 8,57 N 3,72
NMR-Spektrum von 13C (CDCl3, interner Standard T. M. S.):
negative γ-Effekte in 4-Stellung (-2,8 ppm) und in
2-Stellung (-1,9 ppm). Die chemischen Verschiebungen
von C″14 (117,84 ppm) und von C″20 (14,11 ppm) bestätigen
die all-trans-Stereochemie der Retinsäurekette.
In einem Kolben löst man unter inerter Atmosphäre 5 g
(16,6 mmol) Retinsäure (13-cis) in 30 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran; die Reaktionsmischung wird auf 0°C
abgekühlt und dann gießt man 6 ml (76 mmol) wasserfreies
Pyridin und 1,6 ml (16,6 mmol) Chlorameisensäureethylester
zu; die Lösung wird 5 Minuten gerührt und man
gibt 1,25 g (15 mmol) Natriumhydrogencarbonat, und dann
2,35 g (5,5 mmol) Clindamycin, gelöst in 100 ml einer
Mischung aus Tetrahydrofuran (8)/Pyridin (2) hinzu. Die
Reaktionsmischung wird dann während 10 Stunden unter
Rühren belassen und auf Raumtemperatur ansteigen gelassen
(Dünnschichtchromatographie an Silikagel; Methylenchlorid/
Methanol 5%). Die Lösung wird in 80 ml Wasser
gegossen, und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die
organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert, und dann bei Unterdruck konzentriert. Das so
erhaltene Rohprodukt wird an einer Silikagel-Säule
(H. P. L. C.) chromatographiert (Eluans: Ethylacetat (5)/
Hexan (5)), und es werden 2 g (51% Ausbeute) von
reinem O-Retinoyl(13-cis)-3-clindamycin isoliert.
F = 95°C (Hexan/Ethylacetat)
[α] = +111° (C = 15 mg/ml Dichlormethan)
F = 95°C (Hexan/Ethylacetat)
[α] = +111° (C = 15 mg/ml Dichlormethan)
Mikroanalyse: C38H59CIN2SO6; M = 707,4
berechnet %:C 64,52 H 8,41
gefunden %:C 64,47 H 8,45
NMR-Spektrum von 13C (CDCl3, interner Standard T. M. S.)
Die Esterstellung wird durch den positiven β-Effekt in
3-Stellung (+1,77 ppm) und die negativen γ-Effekte in
2 (-1,4 ppm) und 4 (-2,5 ppm) gezeigt. Die 13-cis-Konfiguration
wird durch C″20 (20,93 ppm) und C″14
(115,94 ppm) bestätigt.
In einem Kolben löst man unter inerter Atmosphäre 5 g
(16,6 mmol) Retinsäure (13-cis) in 30 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran; die Reaktionsmischung wird auf 0°C
abgekühlt, und dann werden 6 ml (76 mmol) wasserfreies
Pyridin und 1,6 ml (16,6 mmol) Chlorameisensäureethylester
zugegossen; die Lösung wird 5 Minuten gerührt und
man fügt 1,25 g (15 mmol) Natriumhydrogencarbonat, und
dann 2,2 g (5,4 mmol) Lincomycin, gelöst in 100 ml
einer Mischung aus Tetrahydrofuran (7)/Pyridin (3)
hinzu. Die Reaktionsmischung wird dann während 10 Stunden
unter rühren belassen und auf Raumtemperatur ansteigen
gelassen (Dünnschichtchromatographie an Silikagel:
Methylenchlorid/Methanol 10%). Die Lösung wird in
100 ml Wasser gegossen, dann mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert, und dann bei Unterdruck konzentriert.
Das so erhaltene Rohprodukt wird über einer Silikagel-
Säule (H. P. L. C.) chromatographiert (Eluans: Ethylacetat
(8)/Hexan (2)), und es werden 1,85 g (50% Ausbeute) von
reinem O-Retinoyl(13-cis)-3-lincomycin erhalten.
F = 95° (Hexan/Ethylacetat)
[α] = +103° (C = 7 mg/ml Dichlormethan)
F = 95° (Hexan/Ethylacetat)
[α] = +103° (C = 7 mg/ml Dichlormethan)
Mikroanalyse: C38H60N2SO7, 2,5H2O; M = 734,5
berechnet %:C 62,18 H 9,03
gefunden %:C 62,33 H 8,64
NMR von 13C (CDCl3, interner Standard T. M. S)
Die Esterstellung wird durch den positiven β-Effekt in
3-Stellung (+1,6 ppm) und die negativen γ-Effekte in
2-Stellung (-2,4 ppm) und 4-Stellung (-1,9 ppm) angezeigt.
Die 13-cis-Konfiguration wird durch C″20
(20,98 ppm) und C″14 (115,83 ppm) bestätigt.
In einem Kolben löst man unter inerter Atmosphäre 30 g
(74 mmol) Lincomycin in 300 ml wasserfreiem
N,N-Dimethylformamid, dann werden 830 mg (7,4 mmol)
Kalium-tert.-Butylat zugegeben und man rührt 90 Minuten
lang bei Raumtemperatur. Man gießt dann eine Lösung von
13 g (37 mmol) von 1-(all-trans-Retinoyl)-imidazol in
150 ml N,N-Dimethylformamid zu und die resultierende
Mischung wird bei Raumtemperatur während 12 Stunden
gerührt (Dünnschichtchromatographie an Silikagel:
Methylenchlorid/Methanol 7,5%). Die Lösung wird in
500 ml Wasser gegossen, und dann mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und dann bei Unterdruck konzentriert.
Das so erhaltene Rohprodukt wird über einer
Silikagel-Säule (H. P. L. C.) chromatographiert (Eluans:
Ethylacetat (7)/Hexan (3)), und es werden 39 g (77%)
einer Mischung der Retinsäuremonoester (all-trans) von
Lincomycin in den Stellungen 2, 3 und 7 isoliert.
NMR von 13C (CDCl3, interner Standard T. M. S.).
NMR von 13C (CDCl3, interner Standard T. M. S.).
- - Die negativen γ-Effekte in 8(-2,5 ppm) und in 6(-3,8 ppm) zeigen die Esterbindung des Monoesters in 7-Stellung an,
- - der negative γ-Effekt in Stellung 1(-4 ppm) zeigt den Monoester in 2-Stellung an, und die negativen γ-Effekte in 2(-2 ppm) und 4(-2,6 ppm) zeigen die Stellung des Monoesters in 3-Stellung. Die Stellungen von C1 sind bei 85,06 ppm für den Monoester in 2-Stellung, bei 88,45 ppm für den Monoester in 7-Stellung und bei 89,67 ppm für den Monoester in 3-Stellung.
Die Konfiguration der all-trans-Retinsäurekette wird
durch C″14 bei 117,78 ppm und durch C″20 bei 14,8 ppm
angezeigt; man stellt eine geringe Isomerisierung durch
die Gegenwart eines Peaks bei 115,2 ppm (C″14) fest,
der das 13-cis-Isomere anzeigt.
In einem Kolben löst man unter inerter Atmosphäre 20 g
(47 mmol) Clincamycin in 250 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid,
fügt dann zur Reaktionsmischung 527 mg
(4,7 mmol) Kalium-tert.-butylat zu, und rührt diese
dann während 90 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt
dann eine Lösung von 8,250 g (23,5 mmol) 1-(all-trans-
Retinoyl)-imidazol in 150 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid
zu und rührt die sich ergebende Reaktionsmischung
während 12 Stunden bei Raumtemperatur (Dünnschichtchromatographie
an Silikagel: Methylenchlorid/
Methanol 5%). Die Lösung wird schließlich in 500 ml
Wasser gegossen, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die
organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und dann bei Unterdruck konzentriert. Das so
erhaltene Rohprodukt wird über einer Silikagel-Säule
chromatographiert (H. P. L. C.) (Eluans: Ethylacetat (5)/
Hexan (5)), und es werden 28 g (85%) einer Mischung
der Retinsäuremonoester (all-trans) von Clindamycin in
den Stellungen 2, 3 und 4 isoliert.
NMR von 13C (CDCl3, interner Standard T. M. S.)
NMR von 13C (CDCl3, interner Standard T. M. S.)
- - Negativer γ-Effekt in 1-Stellung (-3 ppm) zeigt den Ester in 2-Stellung.
- - Die negativen γ-Effekte in 4-Stellung (-2,8 ppm) und 2(-1,9 ppm) zeigen den Monoester in 3-Stellung und der schwach negative γ-Effekt in 3-Stellung zeigt den Monoester in 4-Stellung.
Die Stellungen von C1 sind bei 84,63 ppm für den Monoester
in 2-Stellung, bei 88,79 ppm für den Monoester in
3-Stellung und bei 87,98 ppm für den Monoester in
4-Stellung.
Die all-trans-Konfiguration der Retinsäurekette ist
überwiegend (C″14 bei 117,5 ppm, und C″20 bei
14,08 ppm), aber Spuren einer Isomerisierung sind
deutlich, insbesondere bei C″20 und C″14.
- 1. Hydroxypropylcellulose1 g Butylhydroxytoluol0,05 g 3-O-(13-cis-Retinoyl)-lincomycin0,5 g Isopropanol auf100 g
- 2. Hydroxypropylcellulose1,5 g Butylhydroxytoluol0,05 g 3-O-(all-trans-Retinoyl)-clindamycin0,3 g Isopropanol auf100 g
- 1. Butylhydroxytoluol0,05 g 2′-O-(all-trans-Retinoyl)-erythromycin A1 g Triglyceride von C8-C12-Fettsäuren auf100 g
- In diesem Beispiel kann die aktive Verbindung durch die gleiche Menge an 2′-O-(13-cis-Retinoyl)-erythromycin A ersetzt werden.
- 2. Butylhydroxytoluol0,05 g
3-O-(13-cis-Retinoyl)-clindamycin0,7 g
Dimethylether von Polytetrahydrofuran
(Viskosität 22 Cpo) der Formel: auf100 g
- Weiße Vaseline52 g Vaselinöl15 g raffiniertes Paraffin32 g 2′-O-(all-trans-Retinoyl)-erythromycin A1 g
- 2′-O-(all-trans-Retinoyl)-erythromycin A0,05 g Triglyceride von C8 bis C12-Fettsäuren0,25 g halbsynthetische Glyceride auf2 g
- Die Kapselhüllen sind zusammengesetzt aus Glyzerin, Sorbit und Gelatine.
- 1. Kapsel mit 50 mg aktiver Verbindung
2′-O-(13-cis-Retinoyl)-erythromycin A50 mg Flüssiges Vaselinöl200 mg pastöses Vaselinöl250 mg - 2. Kapsel mit 10 mg aktiver Verbindung
2′-O-(13-cis-Retinoyl)-erythromycin A10 mg Butylhydroxyaminose0,05 mg Butylhydroxytoluol0,05 mg Glycerin-tri-behensäureester100 mg Triglyceride von C8 bis C12-Fettsäuren auf500 mg
- Die Überzüge der Gelees sind zusammengesetzt
aus Gelatine und Titandioxid
2′-O-(all-trans-Retinoyl)-erythromycin A20 mg kolloidales Siliziumdioxid2 mg Magnesiumstearat2 mg Maisstärke76 mg Lactose auf250 mg
Claims (14)
1. All-trans und 13-cis-Retinsäureester von Erythromycin,
Lincomycin und Clindamycin und die Mischungen
und Salze dieser Ester.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Retinsäureester
von Erythromycin A sich in 2′-Stellung
befinden.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Retinsäureester
von Lincomycin und von Clindamycin sich
in 3-Stellung befinden.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus:
2′-O-(all-trans-Retinoyl)-erythromycin A
2′-O-(13-cis-Retinoyl)-erythromycin A
3-O-(13-cis-Retinoyl)-lincomycin
3-O-(all-trans-Retinoyl)-clindamycin und
3-O-(13-cis-Retinoyl)-clindamycin.
2′-O-(all-trans-Retinoyl)-erythromycin A
2′-O-(13-cis-Retinoyl)-erythromycin A
3-O-(13-cis-Retinoyl)-lincomycin
3-O-(all-trans-Retinoyl)-clindamycin und
3-O-(13-cis-Retinoyl)-clindamycin.
5. Verfahren zur Herstellung von all-trans- und
13-cis-Retinsäureestern von Erythromycin A,
Lincomycin und von Clindamycin gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man einen
Überschuß des gemischten Anhydrids von all-trans-
oder 13-cis-Retinsäure mit Erythromycin A, Lincomycin
oder Clindamycin in Form der Base in einem
wasserfreien organischen Lösungsmittel in Gegenwart
einer organischen oder mineralischen Base
reagieren läßt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das wasserfreie
organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran
allein oder eine Mischung mit Pyridin ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die organische
oder mineralische Base Pyridin und/oder
Natriumhydrogencarbonat ist.
8. Verfahren zur Herstellung der all-trans und 13-cis-
Retinsäureester von Lincomycin und Clindamycin gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Imidazolid von all-trans oder 13-cis-
Retinsäure mit Lincomycin oder Clindamycin in Form
der Base in einem wasserfreien Lösungsmittel in
Gegenwart einer Base reagieren läßt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß das wasserfreie
Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid ist
und die Base das Natrium- oder Kalium-tert.-Butylat
ist.
10. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung
zur Behandlung verschiedener Hautkrankheiten, insbesondere
von Akne, dadurch
gekennzeichnet, daß sie in
einem wasserfreien Träger als aktive Verbindung
mindestens einen all-trans- oder 13-cis-Retinsäureester
von Erythromycin A, Lincomycin oder Clindamycin
nach einem der Ansprüche 1 bis 4, oder erhalten
nach einem der Ansprüche 5 bis 9, enthält.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie 0,01 bis 10 Gew.-%, und vorzugsweise 0,05
bis 1 Gew.-% der aktiven Verbindung enthält.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 und
11, dadurch gekennzeichnet,
daß der Träger Aceton,
Isopropylalkohol, Triglyceride von Fettsäuren,
Glykolether, C1 bis C4-Alkylester von kurzkettigen
Säuren, Ether von Polytetrahydrofuran oder ihre
Mischungen ist.
13. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 10 bis
12, dadurch gekennzeichnet,
daß sie außerdem ein
Verdickungsmittel wie Cellulose und/oder Cellulosederivate
in einem Anteil von 0,5 bis 20 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,
enthält.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis
13, dadurch gekennzeichnet,
daß sie weiters ein
Antioxidans, ein Konservierungsmittel, ein Parfüm,
einen Farbstoff oder ein anderes Anti-Akne-Mittel
enthält.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8606528A FR2598420B1 (fr) | 1986-05-06 | 1986-05-06 | Nouveaux esters retinoiques d'antibiotiques, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3714937A1 true DE3714937A1 (de) | 1987-11-12 |
DE3714937C2 DE3714937C2 (de) | 1998-02-26 |
Family
ID=9334966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3714937A Expired - Lifetime DE3714937C2 (de) | 1986-05-06 | 1987-05-05 | Neue Retinsäureester von Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2504990B2 (de) |
BE (1) | BE1004152A4 (de) |
CA (1) | CA1300131C (de) |
CH (1) | CH674847A5 (de) |
DE (1) | DE3714937C2 (de) |
DK (1) | DK169345B1 (de) |
ES (1) | ES2006478A6 (de) |
FR (1) | FR2598420B1 (de) |
GB (1) | GB2191483B (de) |
IT (1) | IT1204556B (de) |
NL (1) | NL193946C (de) |
NO (1) | NO168041C (de) |
SE (1) | SE470379B (de) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU87041A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters retinoiques de macrolides,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
LU87039A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
LU87035A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters du type etretinique ou apparente d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
LU87040A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
LU87036A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters cycloaliphatiques insatures d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
LU87037A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters polyaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
LU87038A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
LU87070A1 (fr) * | 1987-12-10 | 1989-07-07 | Oreal | Association de derives de pyrimidine et d'agents pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute |
FR2644460A1 (fr) * | 1989-03-16 | 1990-09-21 | Oreal | Esters retinoiques de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
GB2282596B (en) * | 1993-10-06 | 1998-04-15 | Ciba Geigy Ag | Water-soluble retinoids |
FR2931662B1 (fr) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise. |
FR2931661B1 (fr) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
WO2012177986A2 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vyome Biosciences | Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2862921A (en) * | 1953-08-13 | 1958-12-02 | Upjohn Co | Erythromycin esters |
DE2017003A1 (de) * | 1969-04-15 | 1970-10-22 | The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. (V.St.A.) | Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-3-monoacylatverbindungen und 7-halogenierte Lincomycin-3-monoacylatverbindungen |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2378523A1 (fr) * | 1977-01-26 | 1978-08-25 | Grupper Charles | Medicament pour le traitement de l'acne |
FR2582000B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1987-06-26 | Oreal | Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
-
1986
- 1986-05-06 FR FR8606528A patent/FR2598420B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-02 JP JP62107980A patent/JP2504990B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-04 NL NL8701054A patent/NL193946C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 CH CH1705/87A patent/CH674847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 DE DE3714937A patent/DE3714937C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 CA CA000536348A patent/CA1300131C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 DK DK229387A patent/DK169345B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 IT IT20389/87A patent/IT1204556B/it active
- 1987-05-05 SE SE8701845A patent/SE470379B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 ES ES8701603A patent/ES2006478A6/es not_active Expired
- 1987-05-05 NO NO871870A patent/NO168041C/no unknown
- 1987-05-06 BE BE8700486A patent/BE1004152A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-06 GB GB8710673A patent/GB2191483B/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2862921A (en) * | 1953-08-13 | 1958-12-02 | Upjohn Co | Erythromycin esters |
DE2017003A1 (de) * | 1969-04-15 | 1970-10-22 | The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. (V.St.A.) | Verfahren zur Herstellung von Lincomycin-3-monoacylatverbindungen und 7-halogenierte Lincomycin-3-monoacylatverbindungen |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. Med. Chem. 1982, 25, 81-84 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2504990B2 (ja) | 1996-06-05 |
GB2191483A (en) | 1987-12-16 |
GB2191483B (en) | 1990-05-30 |
NO871870D0 (no) | 1987-05-05 |
FR2598420B1 (fr) | 1991-06-07 |
NO168041C (no) | 1992-01-08 |
DE3714937C2 (de) | 1998-02-26 |
IT1204556B (it) | 1989-03-10 |
DK229387A (da) | 1987-11-07 |
CH674847A5 (de) | 1990-07-31 |
BE1004152A4 (fr) | 1992-10-06 |
DK229387D0 (da) | 1987-05-05 |
IT8720389A0 (it) | 1987-05-05 |
NL193946C (nl) | 2001-03-02 |
NL8701054A (nl) | 1987-12-01 |
SE8701845D0 (sv) | 1987-05-05 |
NO168041B (no) | 1991-09-30 |
FR2598420A1 (fr) | 1987-11-13 |
NO871870L (no) | 1987-11-09 |
SE8701845L (sv) | 1987-11-07 |
JPS62289593A (ja) | 1987-12-16 |
SE470379B (sv) | 1994-02-07 |
GB8710673D0 (en) | 1987-06-10 |
ES2006478A6 (es) | 1989-05-01 |
CA1300131C (fr) | 1992-05-05 |
NL193946B (nl) | 2000-11-01 |
DK169345B1 (da) | 1994-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3615339C2 (de) | Verwendung von Salicylsäurederivaten zur Behandlung von Akne | |
DE3120460C2 (de) | ||
DE69432190T2 (de) | Papamycinderivate | |
EP0548261B1 (de) | Spontan dispergierbares Konzentrat enthaltend einen Sterolester bzw. ein Sterolphosphatid | |
DE3732840A1 (de) | Pharmazeutische und kosmetische anti-akne-zusammensetzung | |
DE3616042A1 (de) | Ester zwei- oder dreifach ungesaettigter fettsaeuren von erythromycin a, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische zubereitungen | |
DE3732839A1 (de) | Ungesaettigte aromatische peroxide und ihre therapeutische und kosmetische verwendung | |
DE3714937C2 (de) | Neue Retinsäureester von Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen | |
US5045533A (en) | Retinoic esters of antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
DE3851941T2 (de) | Polycyclische aromatische Ester von makroliden Antibiotika und linkosamiden Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen. | |
DE4319492A1 (de) | Dicarbonsäureester | |
DE2462691C2 (de) | ||
DE69019517T2 (de) | Neolignanderivatkomplexen mit Phospolipiden, deren Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen. | |
DE1668858B1 (de) | Betamethason-17-benzoat und dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE1801750A1 (de) | Von Prostaglandinen abgeleitete Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE69814058T2 (de) | Neue Salicylsäurederivate und ihre Verwendung in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzung | |
DE4033563A1 (de) | Antiseborrhoische zubereitungen | |
DE69018570T2 (de) | Wasserlösliche Vitamin A-Zubereitungen und deren Verwendung bei der Hautbehandlung. | |
EP0009776B1 (de) | N-Monohydroxypropylamide, N-Dihydroxypropylamide und deren Acetonoide der all-E- und 13-Z-Retinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE3851938T2 (de) | Polyaromatische Ester von makroliden Antibiotika und linkosamiden Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen. | |
DE69008761T2 (de) | Retinsäureester von D-Desosamin, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin und in der Kosmetik. | |
DE3851937T2 (de) | Nicht gesättigte cycloaliphatische Ester von makroliden Antibiotika und linkosamiden Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen. | |
DE3041130C2 (de) | ||
DE3523231A1 (de) | 1,8-diacyloxy-10-acylanthrone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische mittel | |
DE68919057T2 (de) | Lipophile Ether und/oder Ester von D-Desosamin, Verfahren zur Herstellung davon und ihre Verwendung als Fungizide und Bakterizide. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |