CH674847A5 - - Google Patents

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CH674847A5
CH674847A5 CH1705/87A CH170587A CH674847A5 CH 674847 A5 CH674847 A5 CH 674847A5 CH 1705/87 A CH1705/87 A CH 1705/87A CH 170587 A CH170587 A CH 170587A CH 674847 A5 CH674847 A5 CH 674847A5
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CH
Switzerland
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clindamycin
erythromycin
lincomycin
trans
esters
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CH1705/87A
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Michel Philippe
Henri Sebag
Didier Dupuis
Andre Rougier
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Oreal
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Description

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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques, plus précisément des esters rétinoïques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, leur procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant, utilisables dans le traitement de diverses dermatoses, notamment dans le traitement de l'acné. Par ailleurs, les études en cours ont également montré que ces esters rétinoïques selon l'invention étaient doués d'une activité anti-tumorale.
La présente invention a essentiellement pour objet l'utilisation des compositions cosmétiques et pharmaceutiques comprenant ces nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques. Ces compositions sont utilisables dans le traitement des dermatoses infectieuses ou non, dont l'origine peut être bactérienne, mycro-bactérienne et/ou liées à l'implantation de certaines levures à caractère pathogène.
L'acné est un désordre cutané, polymorphe, (plusieurs types de lésions existant chez un même individu), survenant à la puberté et régressant spontanément, dans la majorité des cas, vers 20-25 ans.
L'acné concerne, chez les individus touchés, les zones riches en glandes sébacées telles que front, face, siles du nez, torse, dos, ce qui montre une certaine dépendance de cette dermatose vis-à-vis du sébum, produit de synthèse de la glande.
Il n'existe pas d'acné sans séborrhée.
Bien que la séborrhée soit une des traductions du brusque flux hormonal survenant à la puberté, l'acné ne semble pas être liée à un désordre hormonal quelconque.
L'étiopathogènie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formulation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé, par suite d'une diskérati-nisation de la zone de l'infundibil du canal.
Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxygène...).
Cette modification permet l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées, principalement le propionibactérium acnes, souche anaérobie ou aéro-tolérante.
L'acne ne possède en aucun cas de caractéristique infectieuse dans le sens où cette dermatose ne correspond pas à l'implantation d'une souche pathogène particulière et qu'elle n'est pas transmissible.
Enfin, l'hyperprolifération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéa-ses ou hyaluronidases, d'origine bactérienne qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libération de composés inflammatoires au sein du derme et déclenchent la réaction de type inflammatoire de l'organisme.
Si la nature des composés inflammatoires est à l'heure actuelle non déterminée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expliquant, par là, le bon succès thérapeutique dans l'acné inflammatoire, de composés antibiotiques tant par voie orale que par voie topique.
Parmi les antibiotiques, l'érythromycine et la clindamycine sont très souvent préconisées mais nécessitent (notamment pour l'érythromycine) des concentrations relativement élevées en vue d'obtenir une action satisfaisante.
Par ailleurs, comme l'ont montré des études récentes, certaines souches de Propionibacterium acnes présentent une résistance progressive à l'érythromycine, à la lincomycine et à la clindamycine, de telle sorte que le traitement par ces antibiotiques peut s'avérer peu efficace.
L'application topique de clindamycine et plus particulièrement d'érythromycine se heurte également à un problème de pénétration à travers le Stratum corneum limitant de ce fait leur efficacité.
Les nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques, plus particulièrement d'érythromycine A, de clindamycine et de lincomycine, selon l'invention, apportent une solution satisfaisante aux problèmes rencontrés par l'utilisation de ces antibiotiques, dans la mesure où les études réalisées ont permis de mettre en évidence que ces nouveaux esters ont une action sélective sur le principal germe responsable de l'inflammation, à savoir Propionibacterium acnes, tout en ayant une très faible activité vis-àvis des germes cutanés, comme le staphvlococcus eoidermidis. ce qui permet de traiter les affections de la peau sans que son équilibre en soit perturbé.
On doit aussi remarquer que ces nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques, notamment les esters rétinoïques ali trans et 13-cis d'érythromycine A et de lincomycine se sont avérés être actifs vis-à-vis de souches de Propionibacterium acnes résistantes à l'antibiotique parent.
Les nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'invention, se sont avérés être actifs sans présenter les inconvénients de l'acide rétinoïque.
Ainsi, les nouveaux esters sont mieux tolérés par la peau et se sont révélés être beaucoup moins toxiques par voie orale que l'association antibiotique / acide rétinoïque.
Les esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'invention, par rapport aux autres esters connus d'antibiotiques, présentent l'avantage de posséder une activité kératolytique dans le cas des esters de l'acide rétinoïque ail trans et une activité anti-séborrhéïque potentielles dans le cas de l'acide 13-cis rétinoïque, ce qui confère à ces esters une image de "prodrug
Les nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'invention sont plus lipophiles, ce qui permet d'améliorer la pénétration à travers l'épiderme.
L'état de la technique relatif à l'association d'acide rétinoïque et d'érythromycine est constitué par le produit vendu par les Laboratoires CILAG sous la dénomination d'«Antibio-Aberel ».
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L'état de la technique relatif aux esters d'érythromycine A est représenté par le brevet U.S. 2 862 921 qui se rapporte à la préparation d'esters gras saturés et mono-insaturés d'érythromycine A tels que le monostéarate d'érythromycine A et le monooléate d'érythromycine A.
L'état de la technique relatif aux esters de clindamycine et de lincomycine est représenté notamment par le brevet allemand 2 017 003 qui décrit la préparation d'esters de lincomycine et de clindamycine dont la chaîne acyle est comprise entre 1 et 18 atomes de carbone.
La présente invention a pour objet des esters rétinoïques d'antibiotiques et plus particulièrement des esters d'acide rétinoïque ali trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, et les sels desdits esters.
Les esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'invention, peuvent éventuellement se présenter sous forme de mélanges mais, de préférence, ceux-ci sont d'une part les esters rétinoïques en position 2' d'érythromycine A et d'autre part les esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de la clindamycine.
Les esters rétinoïques en position 2' d'érythromycine A peuvent être représentés par la formule suivante:
dans laquelle R représente le radical rétinoyle ali trans ou le radical rétinoyle 13 Cis, le radical rétinoyle ayant pour formule:
îf
(II)
Les esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de clindamycine peuvent être représentés par les formules suivantes:
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ï
£
0h sch3
h iii iv dans lesquelles R a la même signification que celle donnée ci-dessus.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des esters rétinoïques ail trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine.
Différents procédés d'estérification peuvent être utilisés mais de préférence cette estérification est réalisée en milieu solvant organique anhydre, de préférence dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la Pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride carbonique mixte des acides rétinoïque ail trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple à partir de chlorofor-miate d'éthyle et d'acide ali trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou minérale comme la pyridine et/ou Phydrogéno-carbonate de sodium.
Cette méthode à l'anhydride mixte permet d'obtenir les esters rétinoïques en position 2' de l'érythromycine A et en position 3 de la lincomycine et de la clindamycine, sans isomérisation du radical rétinoyle.
Les autres procédés d'estérification, notamment de lincomycine et de clindamycine par la méthode utilisant les imidazolides des acides rétinoïques dans un solvant anhydre comme le N, N diméthylformamide, en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium, conduisent à un mélange d'esters rétinoïques de ces antibiotiques.
Ainsi, par cette dernière méthode, l'ester en 7 de la lincomycine est obtenu majoritairement avec les esters en 2, 3 et 4.
De même, on obtient un mélange de monoesters en 2, 3 et 4 de la clindamycine.
Par ailleurs, cette dernière méthode provoque parfois une isomérisation du radical rétinoyle.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques administrables par voie topique, orale, parentérale ou rectale ainsi que des compositions à caractère cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, cette composition se présentant sous forme anhydre et contenant au moins un ester d'acide rétinoïque ali trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon l'invention, à une concentration comprise entre 0,01 et 10% mais de préférence entre 0,05 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
Pour la préparation des compositions selon l'invention contenant, comme constituant actif, au moins un ester rétinoïque ali trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine, on peut faire appel à des véhicules et adjuvants décrits dans la littérature pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés.
Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple un (ou des) solvant(s) organique(s) acceptable® d'un point de vue physiologique.
Les solvants organiques acceptables sont pris notamment dans le groupe constitué par l'acétone, l'acool isopropylique, les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycol, les esters d'alkyle en C1-C4 d'acides à courte chaîne et les éthers du polytétrahydrofuranne.
Les compositions selon l'invention peuvent également renfermer des épaississants tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 0, 5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir en association, avec au moins un ester rétinoïque d'antibiotique selon l'invention, au moins un autre agent anti-acnéïque connu.
On peut, si nécessaire, ajouter un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents anti-oxy-dants, les agents conservateurs, les parfums et les colorants.
Parmi les anti-oxydants utilisables, on citera par exemple la t-butylhydroxyquinone, le butylhydroxyani-sole, le butylhydroxytoluène et l'a tocophérol et ses dérivés.
Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de façon connue.
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Les formes galériiques peuvent être pour la voie topique, des crèmes, des laits, des gels, des lotions plus ou moins épaissies, des lotions portées par des tampons, des pommades, des sticks ou bien des formulations aérosols se présentant sous forme de spray ou des mousses.
Les compositions par voie orale peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspension, d'émulsions, de poudres, de granulés ou de solutions. La posologie par voie orale est d'environ 0,1 mg à 5 mg/Kg/jour et de préférence de 1 mg à 2,5 mg/Kg/jour.
Les compositions peuvent également se présenter sous forme de suppositoires.
Le traitement de l'acné à l'aide des compositions topiques selon l'invention consiste à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de temps de 6 à 30 semaines et de préférence de 12 à 24 semaines.
Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées à titre préventif, c'est-à-dire sur les zones de peau susceptibles d'être atteintes d'acné.
ETUDE COMPARATIVE SUR L'ACTIVITE DES ESTERS RETINOÏQUES D'ANTIBIOTIQUES
L'activité des esters rétionoïques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine a été étudiée par la méthode de dilution en vue de déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), méthode décrite et employée par G.A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 et J.J. LEYDEN et al, J. Am. Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, en utilisant comme souche de Propionibacterium acnes, la souche P37 fournie par CUNLIFFE et HOLLAND.
Cette souche P 37 a fait l'objet des études décrites dans les publications suivantes:
- J. GREENMAN, K.T. HOLLAND et W.J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129. 1301-1307,
- E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND et W.J. CUNLIFFE, ibid (1980) 118, 59-65 et
- K.T. HOLLAND, J. GREENMAN et W.J. CUNLIFFE, Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394.
Sélection et isolement des populations sensibles et résistantes
La souche P 37 est sensible à l'érythromycine comme le montre la Concentration minimale inhibitrice (CMI = 0,78ng/ml)
En revanche, après 8 sous-cultures successives dans le même milieu, (RCM* 19/20, DMSO 19/20 en volume) en vue d'obtenir une stabilisation progressive de cette souche à ce milieu, une résistance progressive à ) l'érythromycine se manifeste sous la forme suivante (*Reinforced Clostridium Medium (OXOID)):
- Après étalage d'un inoculum standardisé (DO=1,8 à 450 nm) sur milieu gélosé (RCM + furazolidone), en boîte de Pétri, un disque de 9 mm de diamètre est déposé au centre de celle-ci. Sur le disque, 50 ng d'érythromycine (en solution dans le DMSO) sont déposés.
- Après 6 jours à 36cC en milieu anaérobie (système GAS-PAK, B.B.L) une zone d'inhibition de la pousse de la souche est nettement visible (diamètre total = 42 mm), l'immense majorité des colonies étant située à la périphérie de la zone d'inhibition.
En revanche à l'intérieur de celle-ci quelques colonies apparaissent nettement.
Les deux types de colonies sont alors prélevés par arrachage du milieu gélosé (Anse de platine stérilisé):
1) à l'intérieur de la zone d'inhibition on prélève les souches dénommées P 37 E© en raison de leur résistance apparente à l'érythromycine.
2) à 1 cm au-delà de la périphérie de la zone d'inhibition, on prélève les souches dénommées P 37 E@. Après isolement et culture, les souches P 37 E© et P 37 Ee montrent effectivement des sensibilités très différentes à l'érythromycine illustrées par les valeurs suivantes des CMI respectives.
Ce phénomène est confirmé par l'étude de la Cl 50 (Concentration inhibitrice à 50%) qui représente la concentration d'érythromycine où, à un temps constant de culture, 50% de survivants parmi la population sont retrouvés.
CMI (ng/ml)
P 37 P 37 E® P 37 Ee
0,78 0,78 50
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Cl 50 (ixg/ml)
P 37
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P 37 E®
5
P37E®
100
La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) exprimée en |ig/ml des esters rétinoïques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine testés vis-à-vis des souches P 37® et P 37® est reportée dans le tableau suivant:
Esters rétinoïques d'antibiotiques
P 37 E®
P37E®
(sensible)
(résistante)
0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A
14
13
0-rétinoyl(13-cis)-2"-érythromycine A
20
34
0-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine
17,5
25
0-rétinoyl(all-trans)-3-ciindamycine
18
50
0-rétinoyl (13-cis)-3-clindamycine
1.5
35
Témoins:
O-oléoyl^-érythromycine A (Z-9)
50
100
0-oléoyl-3-lincomycine
19
42
0-oléolyl-3-clindamycine
54
>138
Erythromycine A
1
>50
Lincomycine
13
66
Clindamycine
1
10
Le tableau ci-dessous montre les concentrations minimales inhibitrices des esters rétinoïques d'antibiotiques vis-à-vis de deux souches de Staohvlococcus Epidermidis:
Esters rétinoïques d'antibiotiques Staph. epi. 3 Staph. Epi. 6
0-rétinoyi(all trans)-2'-érythromycine A
75
80
0-rétinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A
110
110
0-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine
113
113
0-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine
100
100
Témoins:
Erythromycine A
13
30
Clindamycine
7
8
Lincomycine
14
20
La souche «Staph. Epi. 3» est isolée d'un patient acnéïque alors que la souche «Staph. Epi. 6» est isolée d'un patient non acnéïque. L'isolement de ces souches est effectué selon la méthode de WILLIAM-SON-KLIGMAN ( "A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria" P. WILLIAM-SON et A. KLIGMAN, J.I.D., Vol. 45, n° 6, 1965). Des dilutions décimales du prélèvement sont réalisées et 0,1 ml de ces dilutions est ensemencé sur un milieu sélectif permettant l'isolement des staphylococcus.
Comme on peut le constater dans le premier tableau, les esters rétinoïques d'érythromycine A et de lincomycine sont plus actifs sur les souches de Propionibacterium acnes résistantes que les antibiotiques parents. De plus, l'ester oléïque en 2' de l'érythromycine A (brevet U.S. 2 862 921 ) ainsi que l'ester oléi-que en 3 de la clindamycine (DOS 2 017 003), pris comme esters de comparaison, se sont révélés être nettement moins actifs sur les souches sensibles (P 37 E®) et résistantes (P 37 E©) que les esters de l'invention renforçant ainsi l'intérêt notamment des esters rétinoïques d'érythromycine A et de clyndamy-cine. Le second tableau, lui, montre l'intérêt de tous ces esters rétinoïques d'antibiotiques vis-à-vis de «l'écologie cutanée» étant donné qu'ils sont beaucoup moins actifs sur les souches de staphylococcus epidermidis que les antibiotiques parents.
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On va maintenant donner à titre d'illustration plusieurs exemples de préparation des esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques dans le traitement des dermatoses, notamment de l'acné.
EXEMPLE 1
Préparation du 0-réti novi (13 cis)-2' érvthromvcine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 35 ml de tetrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tetrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (Chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant Péluant: acétate d'éthyle (7) / hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4 g (65% de rendement) de 0-rétinoyl(13 cis)-2'-érythromycine A pur.
F = 82°C (hexane / acétate d'éthyle)
[a]^ = -17° (C = 6 mg/ml dichlorométhane)
Microanalyse: C57H93NO14; M = 1016,4
C
H
N
Cale. %:
67,36
9,22
1,38
Trouv. %:
67,48
9,32
1,38
Infra-rouge: bande à 1735 cm1 (ester)
R.M.N. du «C (CDCI3, réf. interne T.M.S.)
Effets y négatifs en 1'(-2,2 ppm) et 3'(-2,1 ppm) indiquent la position de Pester en 2'. Les carbones C'20 (20,94 ppm), Cu (117,28 ppm) et C'12 (131,9 ppm) de la chaîne rétinoïque sont en accord avec la stéréochimie 13 eis de la chaîne rétinoïque.
EXEMPLE 2
Préparation du 0-rétinovlfall transì-2'-érvthromvcine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (ali trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tetrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (Chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant I'éluant: acétate d'éthyle (7) / hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1 g (60% de rendement) de 0-rétinoyl (ail trans)-2'-érythromycine A pur.
F = 76°C (acétate éthyle / hexane)
[a]^ = -65° (C=2 mg/ml dichlorométhane)
Microanalyse: Cs7H93NOi4,4H2Q; M = 1088,5
C
H
N
Cale. %:
62,89
9,35
1,29
Trouv. %:
62,91
8,90
1,29
R.N.M. du «C (CDCI3, réf. interne T.M.S.)
Effets 7 négatifs en 1'(-2 ppm) et 3'(-1,9 ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C'20 (14,1 ppm), Cm (119,36 ppm) et C'12 (135,19 ppm) sont en accord avec la stéréochimie ali trans de la chaîne rétinoïque.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 674 847 A5
EXEMPLE 3
Préparation du 0-rétinovKall transV3-clindamvcine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (ali trans) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1.25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8) / pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (Chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène / méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5) / hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2,15 g (55% de rendement) de 0-rétinoyl(all trans)-3-clindamycine pur.
F = 62°C
[a] p2 = +50° (C=100 mg/ml dichlorométhane)
Microanalyse: C38H59N2SQ6CI, 2,5H2Q; M =752,5
C
H
N
Cale. %:
60,44
8,08
3,23
Trouv. %:
60,66
8,57
3,72
R.M.N. du "c (CDCI3, réf. interne T.M.S.): effets y négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et en position 2(-1,9 ppm). Les déplacements chimiques du C'14 (117,84 ppm) et du C'20 (14,11 ppm) confirment la stéréochimie ali trans de la chaîne rétinoyle.
EXEMPLE 4
Préparation du 0-rétinovl(13 cisl-3-clindamvcine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8) / pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (Chromatographie sur couche mince de gel de silice; chlorure de méthylène / méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5) / hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2 g (51% de rendement) de 0-rétinoyl(13cis)-3-clindamycine pur.
F = 95°C (Hexane / acétate d'éthyle)
[a]p° =+111° (C= 15 mg/ml dichlorométhane)
Microanalyse: C38H59CIN2SO6; M = 707,4
C
H
Cale. %:
64,52
8,41
Trouv. %:
64,47
8,45
R.M.N. du «c (CDCI3, réf. interne T.M.S.)
La position de l'ester est indiquée par l'effet p positif en 3 (+1,77 ppm) et les effets y négatifs en 2 (-1,4 ppm) et 4 (-2,5 ppm). La configuration 13cis est confirmée par le C'20 (20,93 ppm) et le C'14 (115,94 ppm).
EXEMPLE 5
Préparation du 0-rétinov[(13cisi-3-lincomvcine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13cis) dans
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 674 847 A5
30 ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,2 g (5,4 mmoles) de lincomycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (7) / pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographié sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène / méthanol 10%). La solution est versée sur 100 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (8) / hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85 g (50% de rendement) de 0-rétinoyl(13cis)-3-!incomycine pur.
F = 95° (hexane / acetate d'éthyle)
[a]p° = +103° (C=7 mg/ml dichlorométhane)
Microanalyse: C38H60N2SO7,2.5H20; M = 734,5
C
H
Cale. %:
62,18
9,03
Trouv. %:
62,33
8,64
R.M.N. du "C (CDCI3, réf. interne T.M.S.)
La position de l'ester est indiquée par l'effet ß positif en 3 (+1,6 ppm) et les effets y négatifs en position 2 (-2,4 ppm) et 4 (-1,9 ppm). La configuration 13cis est confirmée par le C'20 (20,98 ppm) et le C'14 (115,83 ppm).
EXEMPLE 6
Préparation du mélange de monoesters de 0-rétinovl(all transì-7-lincomvcine. 0-rétinovlfall transi-3 lincomycine et 0-rétinovlfall transV2 lincomycine
Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 30 g (74 mmoles) de lincomycine dans 300 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 13 g (37 mmoles) de rétinoyl(all trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (Chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (7) / hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39 g (77%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (ali trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7.
R.M.N. du «c (CDCI3, réf. interne T.M.S.).
- Effets y négatifs en 8 (-2,5 ppm) et en 6 (-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7.
- Effet y négatif en position 1 (-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets y négatifs en 2 (-2 ppm) et 4 (-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du Ci sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3.
La configuration de la chaîne rétinoïque ail trans est indiquée pour le C'14 à 117,78 ppm et pour le C'20 à 14,08 ppm; on note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C"i4) indiquant l'isomère 13cis.
EXEMPLE 7
Préparation du mélange des monoesters de 0-rétinovlfall transi-2 clindamycine. 0-rétinovlfall transi-3 clindamycine et 0-rétinovlfall transi-4 clindamycine
Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 20 g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 527 mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250 g (23,5 mmoles) de rétinoyl(all trans)-1 imidazole dans 150 ml de N, N-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographié sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est ensuite versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 674 847 A5
de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28 g (85%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (ail trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4. R.M.N. du «c (CDCIs, réf. interne T.M.S.)
- Effet y négatif en position 1 (-3 ppm) indique la position de l'ester en 2.
- Effets y négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et 2 (-1,9 ppm) indiquent le monoester en position 3 et effet y négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4.
Les positions du Ci sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à 88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4.
La configuration ali trans de la chaîne rétinoïque est majoritaire (C"i4 à 117,5 ppm et C'20 à 14,08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C'20 et en C'14.
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES
A - Gels pour le traitement topique de l'acne
Hydroxypropyl cellulose
1 g
Butyihydroxytoluène
0.05 g
0-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine
0.5 g
Isopropanol q.s.p.
100 g
Hydroxypropyl cellulose
1.5 g
Butyihydroxytoluène
0.05 g
0-rétinoyI(al!trans)-3-clindamycine
0.3 g
Isopropanol q.s.p.
100 g
B - Lotions pour le traitement topique de l'acne
1. Butyihydroxytoluène 0.05 g 0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A 1 g Triglycérides d'acides gras en C8-C12 q.s.p. 100 g
Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité de 0-rétinoyl(13-cis)-2'érythromycine A.
2. Butyihydroxytoluène 0.05g
0-rétinoyl(13cis)-3-clindamycine .0.7g
Diméçhyl éther du polytétrahydrofuranne (viscosité 22Cpo) de formule :
3
CH _ 0-KCH „ ) _ -CH . -CH „ -0f- CH
2 2 2 2 J 3....q.s.p....100g n c n=5
C - Stick pour le traitement topique de l'acne ,
Vaseline blanche 52 g Huile de vaseline 15g Paraffine raffinée 32 g 0-rétinoyl(all trans)-2/-érythromycine A 1 g
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 674 847 A5
D - Suppositoire (composition pour 1 unité)
0-rétinoyl(a!l trans)-2'-érythromycine A 0.05 g Triglycérides d'acides gras C8-C12 0.25 g Glycérides semi-synthétiques q.s.p. 2 g
E - Capsules de 500 mg
Les parois des capsules sont constituées de glycérine, de sorbitol et de gélatine.
1.
Capsule à 50 mg de composé actif.
0-rétinoyl (13 cis)-2'-érythromycine A
50 mg
Huile de vaseline fluide
200 mg
Huile de vaseline épaisse
250 mg
2.
Capsule à 10 mg de composé actif.
0-rétinoyl (13 cis)-2'-érythromycine A
10 mg
Butylhydroxyaminose
0,05 mg
Butyihydroxytoluène
0,05 mg
Tribéhénate de glycérol
100 mg
Triglycérides d'acides gras en C8-C12 q.s.p.
500 mg
F - Gélules
Les parois des gélules sont constituées de gélatine et de bioxyde de titane.
0-rétinoyl (ali trans)-2'-érythromycine A 20 mg Silice colloïdale 2 mg Stéarate de magnésium 2 mg Amidon de maïs 76 mg Lactose q.s.p. 250 mg

Claims (1)

  1. Revendications
    1. Esters d'acide rétinoïque ali trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine et les sels desdits esters.
    2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les esters rétinoïques d'érythromycine A sont en position 2'.
    3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les esters rétinoïques de lincomycine et de clindamycine sont en position 3.
    4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
    0-rétinoyl (ail trans)-2, érythromycine A 0-rétinoyl (13-cis)-2, érythromycine A 0-rétinoyl (13-cis)-3-lincomycine 0-rétinoyl (ail trans)-3-clindamycine et 0-rétinoyl (13-cis)-3-clindamycine
    5. Procédé de préparation des esters rétinoïques ali trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir en milieu solvant organique anhydre, un excès d'anhydride mixte de l'acide rétinoïque ali trans ou 13cis avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base, en présence d'une base organique ou minérale.
    6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant organique anhydre est le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec de la pyridine.
    7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que la base organique ou minérale est la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium.
    8. Procédé de préparation des esters rétinoïques ali trans et 13-cis de lincomycine et de clindamycine
    11
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    CH 674 847 A5
    selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir dans un solvant anhydre en présence d'une base un imidazolide d'acide rétinoïque ali trans ou 13-cis avec la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base.
    9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le solvant anhydre est la N,N-dimé-thylformamide et que la base est le tertiobutylate de sodium ou de potassium.
    10. Composition pharmaceutique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment de l'acné, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule anhydre, en tant que composé actif, au moins un ester d'acide rétinoïque ali trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon l'une des revendications 1 à 4.
    11. Composition cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment de l'acné, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule anhydre, en tant que composé actif, au moins un ester d'acide rétinoïque ali trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon l'une des revendications 1 à 4.
    12. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0, 01 à 10% en poids, et de préférence de 0,05 à 1% de composé actif.
    13. Composition selon l'une des revendications 10 à 12 caractérisée par le fait que le véhicule est l'acétone, l'alcool isopropyilique, les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycols, les esters d'alkyle en Ci et C4 d'acides à courte chaîne, les éthers de polytétrahydrofuranne et leurs mélanges.
    14. Composition selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un agent épaississant en une proportion de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
    15. Composition selon l'une des revendications 10 à 14, caractérisée par le fait qu'elle contient également agent antioxydant, un agent conservateur, un parfum, un colorant ou un autre agent anti-acnéïque.
    12
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU87041A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters retinoiques de macrolides,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
LU87037A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters polyaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
LU87038A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
LU87036A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters cycloaliphatiques insatures d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
LU87035A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters du type etretinique ou apparente d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
LU87040A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
LU87039A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
LU87070A1 (fr) * 1987-12-10 1989-07-07 Oreal Association de derives de pyrimidine et d'agents pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute
FR2644460A1 (fr) * 1989-03-16 1990-09-21 Oreal Esters retinoiques de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
GB2282596B (en) * 1993-10-06 1998-04-15 Ciba Geigy Ag Water-soluble retinoids
FR2931662B1 (fr) * 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise.
FR2931661B1 (fr) * 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
BR112013033239A2 (pt) 2011-06-22 2016-09-06 Vyome Biosciences pró-farmácos de conjugado baseado em atifungicos e antibacterianos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2862921A (en) * 1953-08-13 1958-12-02 Upjohn Co Erythromycin esters
US3598806A (en) * 1969-04-15 1971-08-10 Upjohn Co Process for preparing lincomycin-3-monoacylates
FR2378523A1 (fr) * 1977-01-26 1978-08-25 Grupper Charles Medicament pour le traitement de l'acne
FR2582000B1 (fr) * 1985-05-14 1987-06-26 Oreal Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

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Publication number Publication date
DK229387A (da) 1987-11-07
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NO168041B (no) 1991-09-30
GB2191483B (en) 1990-05-30
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IT1204556B (it) 1989-03-10
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DE3714937C2 (de) 1998-02-26
NO168041C (no) 1992-01-08
NL8701054A (nl) 1987-12-01
FR2598420B1 (fr) 1991-06-07
GB2191483A (en) 1987-12-16
SE8701845L (sv) 1987-11-07
GB8710673D0 (en) 1987-06-10

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