CH674847A5

CH674847A5 -

Info

Publication number: CH674847A5
Application number: CH1705/87A
Authority: CH
Inventors: Michel Philippe; Henri Sebag; Didier Dupuis; Andre Rougier
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-05-06
Filing date: 1987-05-05
Publication date: 1990-07-31
Also published as: SE8701845D0; NL8701054A; JP2504990B2; IT8720389A0; DK169345B1; IT1204556B; DE3714937A1; FR2598420B1; BE1004152A4; SE470379B; GB2191483B; NO168041B; NO871870L; JPS62289593A; GB2191483A; SE8701845L; CA1300131C; NL193946B; DE3714937C2; ES2006478A6

Description

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 674 847 A5 CH 674 847 A5

Description Description

La présente invention a pour objet de nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques, plus précisément des esters rétinoïques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, leur procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant, utilisables dans le traitement de diverses dermatoses, notamment dans le traitement de l'acné. Par ailleurs, les études en cours ont également montré que ces esters rétinoïques selon l'invention étaient doués d'une activité anti-tumorale. The present invention relates to new retinoic esters of antibiotics, more specifically retinoic esters of erythromycin A, lincomycin and clindamycin, their preparation process and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them, which can be used in the treatment of various dermatoses , especially in the treatment of acne. Furthermore, ongoing studies have also shown that these retinoic esters according to the invention are endowed with anti-tumor activity.

La présente invention a essentiellement pour objet l'utilisation des compositions cosmétiques et pharmaceutiques comprenant ces nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques. Ces compositions sont utilisables dans le traitement des dermatoses infectieuses ou non, dont l'origine peut être bactérienne, mycro-bactérienne et/ou liées à l'implantation de certaines levures à caractère pathogène. The present invention essentially relates to the use of cosmetic and pharmaceutical compositions comprising these new retinoic esters of antibiotics. These compositions can be used in the treatment of infectious or non-infectious dermatoses, the origin of which may be bacterial, mycobacterial and / or linked to the implantation of certain yeasts of pathogenic nature.

L'acné est un désordre cutané, polymorphe, (plusieurs types de lésions existant chez un même individu), survenant à la puberté et régressant spontanément, dans la majorité des cas, vers 20-25 ans. Acne is a polymorphic skin disorder (several types of lesions existing in the same individual), occurring at puberty and regressing spontaneously, in the majority of cases, around 20-25 years.

L'acné concerne, chez les individus touchés, les zones riches en glandes sébacées telles que front, face, siles du nez, torse, dos, ce qui montre une certaine dépendance de cette dermatose vis-à-vis du sébum, produit de synthèse de la glande. Acne concerns, in the affected individuals, the areas rich in sebaceous glands such as forehead, face, siles of the nose, chest, back, which shows a certain dependence of this dermatosis vis-à-vis sebum, synthetic product of the gland.

Il n'existe pas d'acné sans séborrhée. There is no acne without seborrhea.

Bien que la séborrhée soit une des traductions du brusque flux hormonal survenant à la puberté, l'acné ne semble pas être liée à un désordre hormonal quelconque. Although seborrhea is one of the translations of the sudden hormonal flow occurring at puberty, acne does not seem to be linked to any hormonal disorder.

L'étiopathogènie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formulation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé, par suite d'une diskérati-nisation de la zone de l'infundibil du canal. The etiopathogenesis of acne, although ill-defined, originates in the formulation of a characteristic lesion, the comedo. This results from the obstruction of the pilosebaceous canal, as a result of a diskérati-nization of the infundibil area of the canal.

Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxygène...). This obstruction has the major effect of modifying the viscosity of the sebum and the physico-chemical characteristics of the medium (pH, oxygen vapor pressure, etc.).

Cette modification permet l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées, principalement le propionibactérium acnes, souche anaérobie ou aéro-tolérante. This modification allows hyperproliferation of the resident cutaneous strains, mainly propionibacterium acnes, anaerobic or aero-tolerant strain.

L'acne ne possède en aucun cas de caractéristique infectieuse dans le sens où cette dermatose ne correspond pas à l'implantation d'une souche pathogène particulière et qu'elle n'est pas transmissible. Acne has in no case an infectious characteristic in the sense that this dermatosis does not correspond to the implantation of a particular pathogenic strain and that it is not transmissible.

Enfin, l'hyperprolifération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéa-ses ou hyaluronidases, d'origine bactérienne qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libération de composés inflammatoires au sein du derme et déclenchent la réaction de type inflammatoire de l'organisme. Finally, the bacterial hyperproliferation has the consequence of releasing into the environment certain proteas or hyaluronidases, of bacterial origin which cause lysis of the follicular sac and thus the release of inflammatory compounds within the dermis and trigger the inflammatory type reaction. of the organism.

Si la nature des composés inflammatoires est à l'heure actuelle non déterminée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expliquant, par là, le bon succès thérapeutique dans l'acné inflammatoire, de composés antibiotiques tant par voie orale que par voie topique. If the nature of inflammatory compounds is currently not determined, their bacterial origin seems to be in little doubt, explaining, thereby, the good therapeutic success in inflammatory acne, of antibiotic compounds both orally and topically. .

Parmi les antibiotiques, l'érythromycine et la clindamycine sont très souvent préconisées mais nécessitent (notamment pour l'érythromycine) des concentrations relativement élevées en vue d'obtenir une action satisfaisante. Among the antibiotics, erythromycin and clindamycin are very often recommended but require (especially for erythromycin) relatively high concentrations in order to obtain a satisfactory action.

Par ailleurs, comme l'ont montré des études récentes, certaines souches de Propionibacterium acnes présentent une résistance progressive à l'érythromycine, à la lincomycine et à la clindamycine, de telle sorte que le traitement par ces antibiotiques peut s'avérer peu efficace. In addition, as recent studies have shown, certain strains of Propionibacterium acnes show progressive resistance to erythromycin, lincomycin and clindamycin, so that treatment with these antibiotics may prove to be ineffective.

L'application topique de clindamycine et plus particulièrement d'érythromycine se heurte également à un problème de pénétration à travers le Stratum corneum limitant de ce fait leur efficacité. The topical application of clindamycin and more particularly of erythromycin also encounters a problem of penetration through the Stratum corneum thereby limiting their effectiveness.

Les nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques, plus particulièrement d'érythromycine A, de clindamycine et de lincomycine, selon l'invention, apportent une solution satisfaisante aux problèmes rencontrés par l'utilisation de ces antibiotiques, dans la mesure où les études réalisées ont permis de mettre en évidence que ces nouveaux esters ont une action sélective sur le principal germe responsable de l'inflammation, à savoir Propionibacterium acnes, tout en ayant une très faible activité vis-àvis des germes cutanés, comme le staphvlococcus eoidermidis. ce qui permet de traiter les affections de la peau sans que son équilibre en soit perturbé. The new retinoic esters of antibiotics, more particularly erythromycin A, clindamycin and lincomycin, according to the invention, provide a satisfactory solution to the problems encountered by the use of these antibiotics, insofar as the studies carried out have enabled to demonstrate that these new esters have a selective action on the main germ responsible for inflammation, namely Propionibacterium acnes, while having very little activity against skin germs, such as staphvlococcus eoidermidis. which allows to treat skin conditions without disturbing its balance.

On doit aussi remarquer que ces nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques, notamment les esters rétinoïques ali trans et 13-cis d'érythromycine A et de lincomycine se sont avérés être actifs vis-à-vis de souches de Propionibacterium acnes résistantes à l'antibiotique parent. It should also be noted that these new retinoic esters of antibiotics, in particular the ali trans and 13-cis retinoic esters of erythromycin A and lincomycin have been found to be active with regard to strains of Propionibacterium acnes resistant to the antibiotic parent.

Les nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'invention, se sont avérés être actifs sans présenter les inconvénients de l'acide rétinoïque. The new retinoic esters of antibiotics according to the invention have been found to be active without having the disadvantages of retinoic acid.

Ainsi, les nouveaux esters sont mieux tolérés par la peau et se sont révélés être beaucoup moins toxiques par voie orale que l'association antibiotique / acide rétinoïque. Thus, the new esters are better tolerated by the skin and have been shown to be much less toxic by the oral route than the antibiotic / retinoic acid combination.

Les esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'invention, par rapport aux autres esters connus d'antibiotiques, présentent l'avantage de posséder une activité kératolytique dans le cas des esters de l'acide rétinoïque ail trans et une activité anti-séborrhéïque potentielles dans le cas de l'acide 13-cis rétinoïque, ce qui confère à ces esters une image de "prodrug The retinoic esters of antibiotics according to the invention, compared to the other known antibiotic esters, have the advantage of having a keratolytic activity in the case of the esters of trans garlic retinoic acid and a potential anti-seborrheic activity in the case of 13-cis retinoic acid, which gives these esters an image of "prodrug

Les nouveaux esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'invention sont plus lipophiles, ce qui permet d'améliorer la pénétration à travers l'épiderme. The new retinoic esters of antibiotics according to the invention are more lipophilic, which makes it possible to improve penetration through the epidermis.

L'état de la technique relatif à l'association d'acide rétinoïque et d'érythromycine est constitué par le produit vendu par les Laboratoires CILAG sous la dénomination d'«Antibio-Aberel ». The state of the art relating to the combination of retinoic acid and erythromycin consists of the product sold by CILAG Laboratories under the name of "Antibio-Aberel".

2 2

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 674 847 A5 CH 674 847 A5

L'état de la technique relatif aux esters d'érythromycine A est représenté par le brevet U.S. 2 862 921 qui se rapporte à la préparation d'esters gras saturés et mono-insaturés d'érythromycine A tels que le monostéarate d'érythromycine A et le monooléate d'érythromycine A. The prior art relating to erythromycin A esters is represented by US Pat. No. 2,862,921 which relates to the preparation of saturated and monounsaturated fatty esters of erythromycin A such as erythromycin A monostearate and erythromycin A monooleate

L'état de la technique relatif aux esters de clindamycine et de lincomycine est représenté notamment par le brevet allemand 2 017 003 qui décrit la préparation d'esters de lincomycine et de clindamycine dont la chaîne acyle est comprise entre 1 et 18 atomes de carbone. The state of the art relating to clindamycin and lincomycin esters is represented in particular by German patent 2,017,003 which describes the preparation of lincomycin and clindamycin esters whose acyl chain is between 1 and 18 carbon atoms.

La présente invention a pour objet des esters rétinoïques d'antibiotiques et plus particulièrement des esters d'acide rétinoïque ali trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, et les sels desdits esters. The subject of the present invention is retinoic esters of antibiotics and more particularly esters of retinoic acid ali trans and 13-cis of erythromycin A, lincomycin and clindamycin, and the salts of said esters.

Les esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'invention, peuvent éventuellement se présenter sous forme de mélanges mais, de préférence, ceux-ci sont d'une part les esters rétinoïques en position 2' d'érythromycine A et d'autre part les esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de la clindamycine. The retinoic esters of antibiotics according to the invention may optionally be in the form of mixtures but, preferably, these are on the one hand the retinoic esters in position 2 ′ of erythromycin A and on the other hand the esters lincomycin and clindamycin position 3 retinoids.

Les esters rétinoïques en position 2' d'érythromycine A peuvent être représentés par la formule suivante: The 2 ′ retinoic esters of erythromycin A can be represented by the following formula:

dans laquelle R représente le radical rétinoyle ali trans ou le radical rétinoyle 13 Cis, le radical rétinoyle ayant pour formule: in which R represents the ali trans retinoyl radical or the 13 Cis retinoyl radical, the retinoyl radical having the formula:

îf îf

(II) (II)

Les esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de clindamycine peuvent être représentés par les formules suivantes: The retinoic esters in position 3 of lincomycin and clindamycin can be represented by the following formulas:

3 3

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 674 847 A5 CH 674 847 A5

ï ï

£ £

0h sch3 0h sch3

h iii iv dans lesquelles R a la même signification que celle donnée ci-dessus. h iii iv in which R has the same meaning as that given above.

La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des esters rétinoïques ail trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine. The present invention also relates to the process for the preparation of trans garlic and 13-cis retinoic esters of erythromycin A, lincomycin and clindamycin.

Différents procédés d'estérification peuvent être utilisés mais de préférence cette estérification est réalisée en milieu solvant organique anhydre, de préférence dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la Pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride carbonique mixte des acides rétinoïque ail trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple à partir de chlorofor-miate d'éthyle et d'acide ali trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou minérale comme la pyridine et/ou Phydrogéno-carbonate de sodium. Different esterification methods can be used, but preferably this esterification is carried out in an anhydrous organic solvent medium, preferably in tetrahydrofuran alone or in mixture with another organic solvent such as Pyridine, by reacting an excess of mixed carbon dioxide retinoic acid garlic trans or 13-cis (prepared in situ, for example from ethyl chloroformate and ali trans or 13-cis acid) with erythromycin A, lincomycin or clindamycin as base in the presence of an organic or inorganic base such as pyridine and / or sodium hydrogen carbonate.

Cette méthode à l'anhydride mixte permet d'obtenir les esters rétinoïques en position 2' de l'érythromycine A et en position 3 de la lincomycine et de la clindamycine, sans isomérisation du radical rétinoyle. This mixed anhydride method makes it possible to obtain the retinoic esters in position 2 ′ of erythromycin A and in position 3 of lincomycin and clindamycin, without isomerization of the retinoyl radical.

Les autres procédés d'estérification, notamment de lincomycine et de clindamycine par la méthode utilisant les imidazolides des acides rétinoïques dans un solvant anhydre comme le N, N diméthylformamide, en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium, conduisent à un mélange d'esters rétinoïques de ces antibiotiques. The other esterification processes, in particular of lincomycin and of clindamycin by the method using the imidazolides of retinoic acids in an anhydrous solvent such as N, N dimethylformamide, in the presence of a base such as sodium or potassium tert-butoxide, a mixture of retinoic esters of these antibiotics.

Ainsi, par cette dernière méthode, l'ester en 7 de la lincomycine est obtenu majoritairement avec les esters en 2, 3 et 4. Thus, by this last method, the ester in 7 of lincomycin is obtained mainly with the esters in 2, 3 and 4.

De même, on obtient un mélange de monoesters en 2, 3 et 4 de la clindamycine. Similarly, a mixture of monoesters in 2, 3 and 4 of clindamycin is obtained.

Par ailleurs, cette dernière méthode provoque parfois une isomérisation du radical rétinoyle. Furthermore, the latter method sometimes causes isomerization of the retinoyl radical.

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques administrables par voie topique, orale, parentérale ou rectale ainsi que des compositions à caractère cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, cette composition se présentant sous forme anhydre et contenant au moins un ester d'acide rétinoïque ali trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon l'invention, à une concentration comprise entre 0,01 et 10% mais de préférence entre 0,05 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. The present invention also relates to pharmaceutical compositions which can be administered topically, orally, parenterally or rectally as well as compositions of a cosmetic nature for the treatment of various dermatoses, in particular acne, this composition being in anhydrous form and containing at least an ali trans or 13-cis retinoic acid ester of erythromycin A, lincomycin or clindamycin according to the invention, at a concentration of between 0.01 and 10% but preferably between 0.05 and 1% by weight relative to the total weight of the composition.

Pour la préparation des compositions selon l'invention contenant, comme constituant actif, au moins un ester rétinoïque ali trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine, on peut faire appel à des véhicules et adjuvants décrits dans la littérature pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés. For the preparation of the compositions according to the invention containing, as active ingredient, at least one ali trans or 13-cis retinoic ester of erythromycin A, lincomycin or clindamycin, use may be made of vehicles and adjuvants described in the literature for pharmacy, cosmetics and related fields.

Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple un (ou des) solvant(s) organique(s) acceptable® d'un point de vue physiologique. For the preparation of the solutions, it is possible to use, for example, an organic solvent (s) acceptable from a physiological point of view.

Les solvants organiques acceptables sont pris notamment dans le groupe constitué par l'acétone, l'acool isopropylique, les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycol, les esters d'alkyle en C1-C4 d'acides à courte chaîne et les éthers du polytétrahydrofuranne. Acceptable organic solvents are taken in particular from the group consisting of acetone, isopropyl alcohol, fatty acid triglycerides, glycol ethers, C1-C4 alkyl esters of short chain acids and polytetrahydrofuran ethers.

Les compositions selon l'invention peuvent également renfermer des épaississants tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 0, 5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. The compositions according to the invention may also contain thickeners such as cellulose and / or cellulose derivatives in an amount of 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.

Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir en association, avec au moins un ester rétinoïque d'antibiotique selon l'invention, au moins un autre agent anti-acnéïque connu. The compositions according to the invention can also contain, in combination with at least one retinoic ester of antibiotic according to the invention, at least one other known anti-acne agent.

On peut, si nécessaire, ajouter un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents anti-oxy-dants, les agents conservateurs, les parfums et les colorants. It is possible, if necessary, to add a usual adjuvant taken from the group formed by antioxidants, preservatives, perfumes and dyes.

Parmi les anti-oxydants utilisables, on citera par exemple la t-butylhydroxyquinone, le butylhydroxyani-sole, le butylhydroxytoluène et l'a tocophérol et ses dérivés. Among the antioxidants which can be used, there may be mentioned, for example, t-butylhydroxyquinone, butylhydroxyani-sole, butylhydroxytoluene and tocopherol and its derivatives.

Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de façon connue. The pharmacological and galenical transformations of the compounds according to the invention are carried out in a known manner.

4 4

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 674 847 A5 CH 674 847 A5

Les formes galériiques peuvent être pour la voie topique, des crèmes, des laits, des gels, des lotions plus ou moins épaissies, des lotions portées par des tampons, des pommades, des sticks ou bien des formulations aérosols se présentant sous forme de spray ou des mousses. The galeric forms can be for the topical route, creams, milks, gels, more or less thickened lotions, lotions carried by tampons, ointments, sticks or aerosol formulations in the form of spray or mosses.

Les compositions par voie orale peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspension, d'émulsions, de poudres, de granulés ou de solutions. La posologie par voie orale est d'environ 0,1 mg à 5 mg/Kg/jour et de préférence de 1 mg à 2,5 mg/Kg/jour. The oral compositions can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspension, emulsions, powders, granules or solutions. The oral dosage is approximately 0.1 mg to 5 mg / Kg / day and preferably 1 mg to 2.5 mg / Kg / day.

Les compositions peuvent également se présenter sous forme de suppositoires. The compositions can also be presented in the form of suppositories.

Le traitement de l'acné à l'aide des compositions topiques selon l'invention consiste à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de temps de 6 à 30 semaines et de préférence de 12 à 24 semaines. The treatment of acne using the topical compositions according to the invention consists in applying a sufficient amount two or three times a day to the areas of the skin to be treated and this for a period of time of 6 to 30 weeks and preferably 12 to 24 weeks.

Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées à titre préventif, c'est-à-dire sur les zones de peau susceptibles d'être atteintes d'acné. The compositions according to the invention can also be used as a preventive, that is to say on the areas of skin liable to be affected by acne.

ETUDE COMPARATIVE SUR L'ACTIVITE DES ESTERS RETINOÏQUES D'ANTIBIOTIQUES COMPARATIVE STUDY ON THE ACTIVITY OF RETINOIC ANTIBIOTICS ESTERS

L'activité des esters rétionoïques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine a été étudiée par la méthode de dilution en vue de déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), méthode décrite et employée par G.A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 et J.J. LEYDEN et al, J. Am. Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, en utilisant comme souche de Propionibacterium acnes, la souche P37 fournie par CUNLIFFE et HOLLAND. The activity of the erythromycin A, lincomycin and clindamycin retionoid esters was studied by the dilution method with a view to determining the minimum inhibitory concentration (MIC), a method described and used by GA DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 and JJ LEYDEN et al, J. Am. Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, using as strain of Propionibacterium acnes, the strain P37 provided by CUNLIFFE and HOLLAND.

Cette souche P 37 a fait l'objet des études décrites dans les publications suivantes: This strain P 37 has been the subject of the studies described in the following publications:

- J. GREENMAN, K.T. HOLLAND et W.J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129. 1301-1307, - J. GREENMAN, K.T. HOLLAND and W.J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129. 1301-1307,

- E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND et W.J. CUNLIFFE, ibid (1980) 118, 59-65 et - E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND and W.J. CUNLIFFE, ibid (1980) 118, 59-65 and

- K.T. HOLLAND, J. GREENMAN et W.J. CUNLIFFE, Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394. - K.T. HOLLAND, J. GREENMAN and W.J. CUNLIFFE, Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394.

Sélection et isolement des populations sensibles et résistantes Selection and isolation of susceptible and resistant populations

La souche P 37 est sensible à l'érythromycine comme le montre la Concentration minimale inhibitrice (CMI = 0,78ng/ml) The strain P 37 is sensitive to erythromycin as shown by the minimum inhibitory concentration (MIC = 0.78ng / ml)

En revanche, après 8 sous-cultures successives dans le même milieu, (RCM* 19/20, DMSO 19/20 en volume) en vue d'obtenir une stabilisation progressive de cette souche à ce milieu, une résistance progressive à ) l'érythromycine se manifeste sous la forme suivante (*Reinforced Clostridium Medium (OXOID)): On the other hand, after 8 successive subcultures in the same medium, (RCM * 19/20, DMSO 19/20 by volume) in order to obtain a progressive stabilization of this strain in this medium, a progressive resistance to) Erythromycin manifests itself in the following form (* Reinforced Clostridium Medium (OXOID)):

- Après étalage d'un inoculum standardisé (DO=1,8 à 450 nm) sur milieu gélosé (RCM + furazolidone), en boîte de Pétri, un disque de 9 mm de diamètre est déposé au centre de celle-ci. Sur le disque, 50 ng d'érythromycine (en solution dans le DMSO) sont déposés. - After spreading a standardized inoculum (OD = 1.8 at 450 nm) on agar medium (RCM + furazolidone), in a petri dish, a disc 9 mm in diameter is placed in the center of it. On the disc, 50 ng of erythromycin (in solution in DMSO) are deposited.

- Après 6 jours à 36cC en milieu anaérobie (système GAS-PAK, B.B.L) une zone d'inhibition de la pousse de la souche est nettement visible (diamètre total = 42 mm), l'immense majorité des colonies étant située à la périphérie de la zone d'inhibition. - After 6 days at 36cC in an anaerobic medium (GAS-PAK system, BBL) a zone of inhibition of the growth of the strain is clearly visible (total diameter = 42 mm), the vast majority of the colonies being located at the periphery of the inhibition zone.

En revanche à l'intérieur de celle-ci quelques colonies apparaissent nettement. On the other hand inside this one some colonies clearly appear.

Les deux types de colonies sont alors prélevés par arrachage du milieu gélosé (Anse de platine stérilisé): The two types of colonies are then removed by uprooting the agar medium (sterilized platinum loop):

1) à l'intérieur de la zone d'inhibition on prélève les souches dénommées P 37 E© en raison de leur résistance apparente à l'érythromycine. 1) inside the inhibition zone, the strains called P 37 E © are removed because of their apparent resistance to erythromycin.

2) à 1 cm au-delà de la périphérie de la zone d'inhibition, on prélève les souches dénommées P 37 E@. Après isolement et culture, les souches P 37 E© et P 37 Ee montrent effectivement des sensibilités très différentes à l'érythromycine illustrées par les valeurs suivantes des CMI respectives. 2) 1 cm beyond the periphery of the inhibition zone, the strains called P 37 E @ are taken. After isolation and culture, the strains P 37 E © and P 37 Ee actually show very different sensitivities to erythromycin, illustrated by the following values of the respective MICs.

Ce phénomène est confirmé par l'étude de la Cl 50 (Concentration inhibitrice à 50%) qui représente la concentration d'érythromycine où, à un temps constant de culture, 50% de survivants parmi la population sont retrouvés. This phenomenon is confirmed by the study of the IC 50 (Inhibitory concentration at 50%) which represents the concentration of erythromycin where, at a constant culture time, 50% of survivors among the population are found.

CMI (ng/ml) MIC (ng / ml)

P 37 P 37 E® P 37 Ee P 37 P 37 E® P 37 Ee

0,78 0,78 50 0.78 0.78 50

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

CH 674 847 A5 CH 674 847 A5

Cl 50 (ixg/ml) Cl 50 (ixg / ml)

P 37 P 37

50 50

P 37 E® P 37 E®

5 5

P37E® P37E®

100 100

La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) exprimée en |ig/ml des esters rétinoïques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine testés vis-à-vis des souches P 37® et P 37® est reportée dans le tableau suivant: The Minimum Inhibitory Concentration (MIC) expressed in | ig / ml of the retinoic esters of erythromycin A, lincomycin and clindamycin tested against the strains P 37® and P 37® is reported in the following table:

Esters rétinoïques d'antibiotiques Antibiotic retinoic esters

P 37 E® P 37 E®

P37E® P37E®

(sensible) (sensitive)

(résistante) (resistant)

0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A 0-retinoyl (all trans) -2'-erythromycin A

14 14

13 13

0-rétinoyl(13-cis)-2"-érythromycine A 0-retinoyl (13-cis) -2 "-erythromycin A

20 20

34 34

0-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine 0-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin

17,5 17.5

25 25

0-rétinoyl(all-trans)-3-ciindamycine 0-retinoyl (all-trans) -3-ciindamycin

18 18

50 50

0-rétinoyl (13-cis)-3-clindamycine 0-retinoyl (13-cis) -3-clindamycin

1.5 1.5

35 35

Témoins: Witnesses:

O-oléoyl^-érythromycine A (Z-9) O-oleoyl ^ -erythromycin A (Z-9)

50 50

100 100

0-oléoyl-3-lincomycine 0-oleoyl-3-lincomycin

19 19

42 42

0-oléolyl-3-clindamycine 0-oleolyl-3-clindamycin

54 54

>138 > 138

Erythromycine A Erythromycin A

1 1

>50 > 50

Lincomycine Lincomycin

13 13

66 66

Clindamycine Clindamycin

1 1

10 10

Le tableau ci-dessous montre les concentrations minimales inhibitrices des esters rétinoïques d'antibiotiques vis-à-vis de deux souches de Staohvlococcus Epidermidis: The table below shows the minimum inhibitory concentrations of retinoic esters of antibiotics against two strains of Staohvlococcus Epidermidis:

Esters rétinoïques d'antibiotiques Staph. epi. 3 Staph. Epi. 6 Retaphic esters of Staph antibiotics. ear. 3 Staph. Ear. 6

0-rétinoyi(all trans)-2'-érythromycine A 0-retinoyi (all trans) -2'-erythromycin A

75 75

80 80

0-rétinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A 0-retinoyl (13-cis) -2'-erythromycin A

110 110

0-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine 0-retinoyl (13-cis) -3-clindamycin

113 113

0-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine 0-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin

100 100

Témoins: Witnesses:

Erythromycine A Erythromycin A

13 13

30 30

Clindamycine Clindamycin

7 7

8 8

Lincomycine Lincomycin

14 14

20 20

La souche «Staph. Epi. 3» est isolée d'un patient acnéïque alors que la souche «Staph. Epi. 6» est isolée d'un patient non acnéïque. L'isolement de ces souches est effectué selon la méthode de WILLIAM-SON-KLIGMAN ( "A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria" P. WILLIAM-SON et A. KLIGMAN, J.I.D., Vol. 45, n° 6, 1965). Des dilutions décimales du prélèvement sont réalisées et 0,1 ml de ces dilutions est ensemencé sur un milieu sélectif permettant l'isolement des staphylococcus. The “Staph. Ear. 3 "is isolated from an acne patient while the strain" Staph. Ear. 6 "is isolated from a non-acne patient. The isolation of these strains is carried out according to the method of WILLIAM-SON-KLIGMAN ("A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria" P. WILLIAM-SON and A. KLIGMAN, JID, Vol. 45, n ° 6, 1965). Decimal dilutions of the sample are made and 0.1 ml of these dilutions is sown on a selective medium allowing the isolation of staphylococcus.

Comme on peut le constater dans le premier tableau, les esters rétinoïques d'érythromycine A et de lincomycine sont plus actifs sur les souches de Propionibacterium acnes résistantes que les antibiotiques parents. De plus, l'ester oléïque en 2' de l'érythromycine A (brevet U.S. 2 862 921 ) ainsi que l'ester oléi-que en 3 de la clindamycine (DOS 2 017 003), pris comme esters de comparaison, se sont révélés être nettement moins actifs sur les souches sensibles (P 37 E®) et résistantes (P 37 E©) que les esters de l'invention renforçant ainsi l'intérêt notamment des esters rétinoïques d'érythromycine A et de clyndamy-cine. Le second tableau, lui, montre l'intérêt de tous ces esters rétinoïques d'antibiotiques vis-à-vis de «l'écologie cutanée» étant donné qu'ils sont beaucoup moins actifs sur les souches de staphylococcus epidermidis que les antibiotiques parents. As can be seen in the first table, the retinoic esters of erythromycin A and lincomycin are more active on the resistant strains of Propionibacterium acnes than the parent antibiotics. In addition, the oleic ester at 2 'of erythromycin A (US Patent 2,862,921) as well as the oleic ester at 3 of clindamycin (DOS 2,017,003), taken as comparison esters, have shown to be significantly less active on the sensitive (P 37 E®) and resistant (P 37 E ©) strains than the esters of the invention, thus reinforcing the interest, in particular of the retinoic esters of erythromycin A and of clyndamycin. The second table, he shows the interest of all these retinoic esters of antibiotics vis-à-vis "skin ecology" since they are much less active on strains of staphylococcus epidermidis than parent antibiotics.

6 6

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 674 847 A5 CH 674 847 A5

On va maintenant donner à titre d'illustration plusieurs exemples de préparation des esters rétinoïques d'antibiotiques selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques dans le traitement des dermatoses, notamment de l'acné. We will now give by way of illustration several examples of preparation of the retinoic esters of antibiotics according to the invention as well as several examples of pharmaceutical or cosmetic compositions in the treatment of dermatoses, in particular acne.

EXEMPLE 1 EXAMPLE 1

Préparation du 0-réti novi (13 cis)-2' érvthromvcine A Preparation of 0-reti novi (13 cis) -2 'ervthromvcin A

Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 35 ml de tetrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tetrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (Chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant Péluant: acétate d'éthyle (7) / hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4 g (65% de rendement) de 0-rétinoyl(13 cis)-2'-érythromycine A pur. In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13-cis) are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and then 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured. The solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, followed by 4.9 g (6.7 mmol) of erythromycin A previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to ambient temperature (thin layer chromatography on silica gel: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 60 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 4.4 g (65% yield) of 0-retinoyl (13 cis) -2'-erythromycin A pure.

F = 82°C (hexane / acétate d'éthyle) Mp 82 ° C (hexane / ethyl acetate)

[a]^ = -17° (C = 6 mg/ml dichlorométhane) [a] ^ = -17 ° (C = 6 mg / ml dichloromethane)

Microanalyse: C57H93NO14; M = 1016,4 Microanalysis: C57H93NO14; M = 1016.4

C VS

H H

N NOT

Cale. %: Hold. %:

67,36 67.36

9,22 9.22

1,38 1.38

Trouv. %: Find. %:

67,48 67.48

9,32 9.32

1,38 1.38

Infra-rouge: bande à 1735 cm1 (ester) Infra-red: band at 1735 cm1 (ester)

R.M.N. du «C (CDCI3, réf. interne T.M.S.) R.M.N. of "C (CDCI3, internal ref. T.M.S.)

Effets y négatifs en 1'(-2,2 ppm) et 3'(-2,1 ppm) indiquent la position de Pester en 2'. Les carbones C'20 (20,94 ppm), Cu (117,28 ppm) et C'12 (131,9 ppm) de la chaîne rétinoïque sont en accord avec la stéréochimie 13 eis de la chaîne rétinoïque. Negative effects there in 1 '(- 2.2 ppm) and 3' (- 2.1 ppm) indicate the position of Pester in 2 '. The carbons C'20 (20.94 ppm), Cu (117.28 ppm) and C'12 (131.9 ppm) of the retinoic chain are in agreement with the 13 eis stereochemistry of the retinoic chain.

EXEMPLE 2 EXAMPLE 2

Préparation du 0-rétinovlfall transì-2'-érvthromvcine A Preparation of 0-retinovlfall transì-2'-erythromvcin A

Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (ali trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tetrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (Chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant I'éluant: acétate d'éthyle (7) / hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1 g (60% de rendement) de 0-rétinoyl (ail trans)-2'-érythromycine A pur. In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (ali trans) are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran, the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and then 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate; the solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, then 4.9 g (6.7 mmol) of erythromycin A previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to ambient temperature (thin layer chromatography on silica gel: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 60 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 4.1 g (60% yield ) of pure 0-retinoyl (trans garlic) -2'-erythromycin A.

F = 76°C (acétate éthyle / hexane) Mp 76 ° C (ethyl acetate / hexane)

[a]^ = -65° (C=2 mg/ml dichlorométhane) [a] ^ = -65 ° (C = 2 mg / ml dichloromethane)

Microanalyse: Cs7H93NOi4,4H2Q; M = 1088,5 Microanalysis: Cs7H93NOi4.4H2Q; M = 1088.5

C VS

H H

N NOT

Cale. %: Hold. %:

62,89 62.89

9,35 9.35

1,29 1.29

Trouv. %: Find. %:

62,91 62.91

8,90 8.90

1,29 1.29

R.N.M. du «C (CDCI3, réf. interne T.M.S.) R.N.M. of "C (CDCI3, internal ref. T.M.S.)

Effets 7 négatifs en 1'(-2 ppm) et 3'(-1,9 ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C'20 (14,1 ppm), Cm (119,36 ppm) et C'12 (135,19 ppm) sont en accord avec la stéréochimie ali trans de la chaîne rétinoïque. Effects 7 negative in 1 '(- 2 ppm) and 3' (- 1.9 ppm) indicate the position of the ester in 2 '. The carbons C'20 (14.1 ppm), Cm (119.36 ppm) and C'12 (135.19 ppm) are in agreement with the ali trans stereochemistry of the retinoic chain.

7 7

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 674 847 A5 CH 674 847 A5

EXEMPLE 3 EXAMPLE 3

Préparation du 0-rétinovKall transV3-clindamvcine Preparation of 0-retinovKall transV3-clindamvcine

Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (ali trans) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1.25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8) / pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (Chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène / méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5) / hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2,15 g (55% de rendement) de 0-rétinoyl(all trans)-3-clindamycine pur. In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (ali trans) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (8) / pyridine (2) mixture ). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature (thin layer chromatography on silica gel: methylene chloride / methanol 5%). The solution is poured into 80 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 2.15 g (55% yield ) of pure 0-retinoyl (all trans) -3-clindamycin.

F = 62°C F = 62 ° C

[a] p2 = +50° (C=100 mg/ml dichlorométhane) [a] p2 = + 50 ° (C = 100 mg / ml dichloromethane)

Microanalyse: C38H59N2SQ6CI, 2,5H2Q; M =752,5 Microanalysis: C38H59N2SQ6CI, 2.5H2Q; M = 752.5

C VS

H H

N NOT

Cale. %: Hold. %:

60,44 60.44

8,08 8.08

3,23 3.23

Trouv. %: Find. %:

60,66 60.66

8,57 8.57

3,72 3.72

R.M.N. du "c (CDCI3, réf. interne T.M.S.): effets y négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et en position 2(-1,9 ppm). Les déplacements chimiques du C'14 (117,84 ppm) et du C'20 (14,11 ppm) confirment la stéréochimie ali trans de la chaîne rétinoyle. R.M.N. of "c (CDCI3, internal TMS ref.): negative y effects in position 4 (-2.8 ppm) and in position 2 (-1.9 ppm). The chemical shifts of C'14 (117.84 ppm) and C'20 (14.11 ppm) confirm the ali trans stereochemistry of the retinoyl chain.

EXEMPLE 4 EXAMPLE 4

Préparation du 0-rétinovl(13 cisl-3-clindamvcine Preparation of 0-retinovl (13 cisl-3-clindamvcine

Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8) / pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (Chromatographie sur couche mince de gel de silice; chlorure de méthylène / méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5) / hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2 g (51% de rendement) de 0-rétinoyl(13cis)-3-clindamycine pur. In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13cis) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (8) / pyridine mixture (2). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours while allowing to rise to ambient temperature (thin layer chromatography on silica gel; methylene chloride / methanol 5%). The solution is poured into 80 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 2 g (51% yield) of 0-retinoyl (13cis) -3-pure clindamycin.

F = 95°C (Hexane / acétate d'éthyle) F = 95 ° C (Hexane / ethyl acetate)

[a]p° =+111° (C= 15 mg/ml dichlorométhane) [a] p ° = + 111 ° (C = 15 mg / ml dichloromethane)

Microanalyse: C38H59CIN2SO6; M = 707,4 Microanalysis: C38H59CIN2SO6; M = 707.4

C VS

H H

Cale. %: Hold. %:

64,52 64.52

8,41 8.41

Trouv. %: Find. %:

64,47 64.47

8,45 8.45

La position de l'ester est indiquée par l'effet p positif en 3 (+1,77 ppm) et les effets y négatifs en 2 (-1,4 ppm) et 4 (-2,5 ppm). La configuration 13cis est confirmée par le C'20 (20,93 ppm) et le C'14 (115,94 ppm). The position of the ester is indicated by the positive p effect in 3 (+1.77 ppm) and the negative y effects in 2 (-1.4 ppm) and 4 (-2.5 ppm). The 13cis configuration is confirmed by the C'20 (20.93 ppm) and the C'14 (115.94 ppm).

EXEMPLE 5 EXAMPLE 5

Préparation du 0-rétinov[(13cisi-3-lincomvcine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13cis) dans Preparation of 0-retinov [(13cisi-3-lincomvcine 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13cis) are dissolved in an inert atmosphere in a flask

8 8

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 674 847 A5 CH 674 847 A5

30 ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,2 g (5,4 mmoles) de lincomycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (7) / pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographié sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène / méthanol 10%). La solution est versée sur 100 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (8) / hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85 g (50% de rendement) de 0-rétinoyl(13cis)-3-!incomycine pur. 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, followed by 2.2 g (5.4 mmol) of lincomycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (7) / pyridine mixture (3). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature (chromatographed on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 100 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (8) / hexane (2) to result in the isolation of 1.85 g (50% yield ) of pure 0-retinoyl (13cis) -3-! incomycin.

F = 95° (hexane / acetate d'éthyle) F = 95 ° (hexane / ethyl acetate)

[a]p° = +103° (C=7 mg/ml dichlorométhane) [a] p ° = + 103 ° (C = 7 mg / ml dichloromethane)

Microanalyse: C38H60N2SO7,2.5H20; M = 734,5 Microanalysis: C38H60N2SO7.2.5H20; M = 734.5

C VS

H H

Cale. %: Hold. %:

62,18 62.18

9,03 9.03

Trouv. %: Find. %:

62,33 62.33

8,64 8.64

R.M.N. du "C (CDCI3, réf. interne T.M.S.) R.M.N. of "C (CDCI3, internal ref. T.M.S.)

La position de l'ester est indiquée par l'effet ß positif en 3 (+1,6 ppm) et les effets y négatifs en position 2 (-2,4 ppm) et 4 (-1,9 ppm). La configuration 13cis est confirmée par le C'20 (20,98 ppm) et le C'14 (115,83 ppm). The position of the ester is indicated by the positive ß effect at 3 (+1.6 ppm) and the negative y effects at position 2 (-2.4 ppm) and 4 (-1.9 ppm). The 13cis configuration is confirmed by the C'20 (20.98 ppm) and the C'14 (115.83 ppm).

EXEMPLE 6 EXAMPLE 6

Préparation du mélange de monoesters de 0-rétinovl(all transì-7-lincomvcine. 0-rétinovlfall transi-3 lincomycine et 0-rétinovlfall transV2 lincomycine Preparation of the mixture of 0-retinovl monoesters (all transì-7-lincomvcine. 0-retinovlfall transi-3 lincomycin and 0-retinovlfall transV2 lincomycin

Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 30 g (74 mmoles) de lincomycine dans 300 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 13 g (37 mmoles) de rétinoyl(all trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (Chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (7) / hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39 g (77%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (ali trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7. In a flask under an inert atmosphere, 30 g (74 mmol) of lincomycin are dissolved in 300 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide then 830 mg (7.4 mmol) of potassium tert-butoxide are added and stirring is continued. at room temperature for 90 minutes. A solution of 13 g (37 mmol) of retinoyl (all trans) -1 imidazole is then poured into 150 ml of N, N-dimethylformamide and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (thin layer gel chromatography silica: methylene chloride / methanol 7.5%). The solution is poured into 500 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 39 g (77%) of a mixture of retinoic monoesters (ali trans) of lincomycin in positions 2, 3 and 7.

R.M.N. du «c (CDCI3, réf. interne T.M.S.). R.M.N. of "c (CDCI3, internal ref. T.M.S.).

- Effets y négatifs en 8 (-2,5 ppm) et en 6 (-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7. - Negative effects there in 8 (-2.5 ppm) and in 6 (-3.8 ppm) indicate the place of esterification of a monoester in position 7.

- Effet y négatif en position 1 (-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets y négatifs en 2 (-2 ppm) et 4 (-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du Ci sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3. - Negative y effect in position 1 (-4 ppm) indicates the monoester in position 2 and the negative y effects in 2 (-2 ppm) and 4 (-2.6 ppm) indicate the position of the monoester in position 3. The positions of Ci are at 85.06 ppm for the monoester in 2, at 88.45 ppm for the monoester in 7 and at 89.67 ppm for the monoester in position 3.

La configuration de la chaîne rétinoïque ail trans est indiquée pour le C'14 à 117,78 ppm et pour le C'20 à 14,08 ppm; on note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C"i4) indiquant l'isomère 13cis. The configuration of the trans garlic retinoic chain is indicated for C'14 at 117.78 ppm and for C'20 at 14.08 ppm; there is a trace of isomerization by the presence of a peak at 115.2 ppm (C "i4) indicating the 13cis isomer.

EXEMPLE 7 EXAMPLE 7

Préparation du mélange des monoesters de 0-rétinovlfall transi-2 clindamycine. 0-rétinovlfall transi-3 clindamycine et 0-rétinovlfall transi-4 clindamycine Preparation of the mixture of monoesters of 0-retinovlfall transi-2 clindamycin. 0-retinovlfall transi-3 clindamycin and 0-retinovlfall transi-4 clindamycin

Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 20 g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 527 mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250 g (23,5 mmoles) de rétinoyl(all trans)-1 imidazole dans 150 ml de N, N-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographié sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est ensuite versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne In a flask under an inert atmosphere, 20 g (47 mmol) of clindamycin are dissolved in 250 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and then 527 mg (4.7 mmol) of potassium tert-butoxide are added to the reaction medium which is then stirred at room temperature for 90 minutes. A solution of 8.250 g (23.5 mmol) of retinoyl (all trans) -1 imidazole is then poured into 150 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (chromatographed on a thin layer silica gel: methylene chloride / methanol 5%). The solution is then poured into 500 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a column

9 9

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 674 847 A5 CH 674 847 A5

de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28 g (85%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (ail trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4. R.M.N. du «c (CDCIs, réf. interne T.M.S.) silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 28 g (85%) of a mixture of retinoic monoesters (trans garlic) clindamycin in positions 2, 3 and 4. NMR of "c (CDCIs, internal ref. T.M.S.)

- Effet y négatif en position 1 (-3 ppm) indique la position de l'ester en 2. - Negative y effect in position 1 (-3 ppm) indicates the position of the ester in 2.

- Effets y négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et 2 (-1,9 ppm) indiquent le monoester en position 3 et effet y négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4. - Negative y effects in position 4 (-2.8 ppm) and 2 (-1.9 ppm) indicate the monoester in position 3 and weak negative y effect in position 3 indicates the monoester in position 4.

Les positions du Ci sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à 88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4. The positions of Ci are at 84.63 ppm for the monoester in 2, at 88.79 ppm for the monoester in 3 and at 87.98 ppm for the monoester in 4.

La configuration ali trans de la chaîne rétinoïque est majoritaire (C"i4 à 117,5 ppm et C'20 à 14,08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C'20 et en C'14. The ali trans configuration of the retinoic chain is predominant (C "i4 at 117.5 ppm and C'20 at 14.08 ppm) but traces of isomerization are clear, in particular in C'20 and in C'14.

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS

A - Gels pour le traitement topique de l'acne A - Gels for the topical treatment of acne

Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl cellulose

1 g 1 g

Butyihydroxytoluène Butyihydroxytoluene

0.05 g 0.05 g

0-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine 0-retinoyl (13cis) -3-lincomycin

0.5 g 0.5 g

Isopropanol q.s.p. Isopropanol q.s.p.

100 g 100g

Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl cellulose

1.5 g 1.5g

Butyihydroxytoluène Butyihydroxytoluene

0.05 g 0.05 g

0-rétinoyI(al!trans)-3-clindamycine 0-retinoyI (al! Trans) -3-clindamycin

0.3 g 0.3 g

Isopropanol q.s.p. Isopropanol q.s.p.

100 g 100g

B - Lotions pour le traitement topique de l'acne B - Lotions for the topical treatment of acne

1. Butyihydroxytoluène 0.05 g 0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A 1 g Triglycérides d'acides gras en C8-C12 q.s.p. 100 g 1. Butyihydroxytoluene 0.05 g 0-retinoyl (all trans) -2'-erythromycin A 1 g Triglycerides of fatty acids C8-C12 q.s.p. 100g

Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité de 0-rétinoyl(13-cis)-2'érythromycine A. In this example, the active compound can be replaced by the same amount of 0-retinoyl (13-cis) -2'erythromycin A.

2. Butyihydroxytoluène 0.05g 2. Butyihydroxytoluene 0.05g

0-rétinoyl(13cis)-3-clindamycine .0.7g 0-retinoyl (13cis) -3-clindamycin. 0.7g

Diméçhyl éther du polytétrahydrofuranne (viscosité 22Cpo) de formule : Dimethyl ether of polytetrahydrofuran (viscosity 22Cpo) of formula:

3 3

CH _ 0-KCH „ ) _ -CH . -CH „ -0f- CH CH _ 0-KCH „) _ -CH. -CH „-0f- CH

2 2 2 2 J 3....q.s.p....100g n c n=5 2 2 2 2 J 3 .... q.s.p .... 100g n c n = 5

C - Stick pour le traitement topique de l'acne , C - Stick for the topical treatment of acne,

Vaseline blanche 52 g Huile de vaseline 15g Paraffine raffinée 32 g 0-rétinoyl(all trans)-2/-érythromycine A 1 g White petrolatum 52 g Petroleum jelly oil 15g Refined paraffin 32g 0-retinoyl (all trans) -2 / -erythromycin A 1g

10 10

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 674 847 A5 CH 674 847 A5

D - Suppositoire (composition pour 1 unité) D - Suppository (composition for 1 unit)

0-rétinoyl(a!l trans)-2'-érythromycine A 0.05 g Triglycérides d'acides gras C8-C12 0.25 g Glycérides semi-synthétiques q.s.p. 2 g 0-retinoyl (a! L trans) -2'-erythromycin A 0.05 g Triglycerides of fatty acids C8-C12 0.25 g Semi-synthetic glycerides q.s.p. 2 g

E - Capsules de 500 mg E - 500 mg capsules

Les parois des capsules sont constituées de glycérine, de sorbitol et de gélatine. The walls of the capsules are made of glycerin, sorbitol and gelatin.

1. 1.

Capsule à 50 mg de composé actif. Capsule with 50 mg of active compound.

0-rétinoyl (13 cis)-2'-érythromycine A 0-retinoyl (13 cis) -2'-erythromycin A

50 mg 50 mg

Huile de vaseline fluide Fluid petroleum jelly oil

200 mg 200 mg

Huile de vaseline épaisse Thick petrolatum oil

250 mg 250 mg

2. 2.

Capsule à 10 mg de composé actif. 10 mg capsule of active compound.

0-rétinoyl (13 cis)-2'-érythromycine A 0-retinoyl (13 cis) -2'-erythromycin A

10 mg 10 mg

Butylhydroxyaminose Butylhydroxyaminosis

0,05 mg 0.05 mg

Butyihydroxytoluène Butyihydroxytoluene

0,05 mg 0.05 mg

Tribéhénate de glycérol Glycerol tribehenate

100 mg 100 mg

Triglycérides d'acides gras en C8-C12 q.s.p. C8-C12 fatty acid triglycerides q.s.p.

500 mg 500 mg

F - Gélules F - Capsules

Les parois des gélules sont constituées de gélatine et de bioxyde de titane. The walls of the capsules are made of gelatin and titanium dioxide.

0-rétinoyl (ali trans)-2'-érythromycine A 20 mg Silice colloïdale 2 mg Stéarate de magnésium 2 mg Amidon de maïs 76 mg Lactose q.s.p. 250 mg 0-retinoyl (ali trans) -2'-erythromycin A 20 mg Colloidal silica 2 mg Magnesium stearate 2 mg Corn starch 76 mg Lactose q.s.p. 250 mg

Claims

1. Alino trans and 13-cis retinoic acid esters of erythromycin A, lincomycin and clindamycin and the salts of said esters.

2. Compounds according to claim 1, characterized in that the retinoic esters of erythromycin A are in position 2 '.

3. Compounds according to claim 1, characterized in that the retinoic esters of lincomycin and of clindamycin are in position 3.

4. Compounds according to one of claims 1 to 3 characterized in that they are taken from the group consisting of:

0-retinoyl (trans garlic) -2, erythromycin A 0-retinoyl (13-cis) -2, erythromycin A 0-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin 0-retinoyl (trans garlic) -3-clindamycin and 0 -retinoyl (13-cis) -3-clindamycin

5. Process for the preparation of alino trans and 13-cis retinoic esters of erythromycin A, of lincomycin and of clindamycin according to one of claims 1 to 4, characterized in that it consists in reacting in an anhydrous organic solvent medium , an excess of mixed anhydride of retinoic acid ali trans or 13cis with erythromycin A, lincomycin or clindamycin in base form, in the presence of an organic or inorganic base.

6. Method according to claim 5, characterized in that the anhydrous organic solvent is tetrahydrofuran alone or in admixture with pyridine.

7. Method according to claim 5, characterized in that the organic or inorganic base is pyridine and / or sodium hydrogencarbonate.

8. Process for the preparation of ali trans and 13-cis retinoic esters of lincomycin and clindamycin

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 674 847 A5

according to one of claims 1 to 4, characterized in that it consists in reacting in an anhydrous solvent in the presence of a base an imidazolide of alino trans or 13-cis retinoic acid with lincomycin or clindamycin under basic form.

9. Method according to claim 8, characterized in that the anhydrous solvent is N, N-dimé-thylformamide and that the base is sodium or potassium tert-butoxide.

10. Pharmaceutical composition for the treatment of various dermatoses, in particular acne, characterized in that it contains in an anhydrous vehicle, as active compound, at least one ester of retinoic acid ali trans or 13-cis erythromycin A, lincomycin or clindamycin according to one of claims 1 to 4.

11. Cosmetic composition for the treatment of various dermatoses, in particular of acne, characterized in that it contains in an anhydrous vehicle, as active compound, at least one ester of retinoic acid ali trans or 13-cis erythromycin A, lincomycin or clindamycin according to one of claims 1 to 4.

12. Composition according to one of claims 10 or 11, characterized in that it contains from 0.01 to 10% by weight, and preferably from 0.05 to 1% of active compound.

13. Composition according to one of claims 10 to 12 characterized in that the vehicle is acetone, isopropyilic alcohol, fatty acid triglycerides, glycol ethers, C1 and C4 alkyl esters short chain acids, polytetrahydrofuran ethers and mixtures thereof.

14. Composition according to one of claims 10 to 13, characterized in that it also contains a thickening agent in a proportion of 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.

15. Composition according to one of claims 10 to 14, characterized in that it also contains antioxidant, a preservative, a perfume, a dye or another anti-acne agent.

12