NL8701054A - NEW RETINIC ACID ESTERS OF ANTIBIOTICS, PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC PREPARATIONS THEREOF. - Google Patents
NEW RETINIC ACID ESTERS OF ANTIBIOTICS, PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC PREPARATIONS THEREOF. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8701054A NL8701054A NL8701054A NL8701054A NL8701054A NL 8701054 A NL8701054 A NL 8701054A NL 8701054 A NL8701054 A NL 8701054A NL 8701054 A NL8701054 A NL 8701054A NL 8701054 A NL8701054 A NL 8701054A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- cis
- erythromycin
- trans
- retinoic acid
- retinoyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 24
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 23
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 55
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 53
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 41
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 24
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 23
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 22
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 20
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 18
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- -1 13-cis-retinoic acid ester Chemical class 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000909 polytetrahydrofuran Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- BAIPOTOKPGDCHA-DFPVWRGBSA-N (2r)-2-[(5s,6r)-6-[(3e,5e)-6-[(1s,3ar,4s,5r,7as)-1-ethyl-4-(1h-pyrrole-2-carbonyl)-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-inden-5-yl]hexa-3,5-dien-3-yl]-5-methyloxan-2-yl]propanoic acid Chemical compound C(/[C@H]1C=C[C@H]2[C@H]([C@@H]1C(=O)C=1NC=CC=1)CC[C@@H]2CC)=C\C=C(/CC)[C@@H]1OC([C@@H](C)C(O)=O)CC[C@@H]1C BAIPOTOKPGDCHA-DFPVWRGBSA-N 0.000 description 10
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 125000001444 retinoyl group Chemical group O=C([*])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007399 clostridium medium Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940080435 lactose 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
NO 34487 jk ^NO 34487
Nieuwe retinezuuresters van antibiotica, bereidingswijze en farmaceutische en cosmetische preparaten daarvan,_Novel retinoic acid esters of antibiotics, preparation method and pharmaceutical and cosmetic preparations thereof, _
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe retinezuuresters van antibiotica, meer in het bijzonder op retinezuuresters van erytromici-ne A, 1incomycine en clindamycine, op een werkwijze voor de bereiding daarvan en op farmaceutische en cosmetische preparaten van deze esters 5 voor de behandeling van verschillende dermatoses, in het bijzonder acne. Verder blijken de retinezuuresters volgens de uitvinding een anti-tumorwerking te hebben.The invention relates to new retinoic acid esters of antibiotics, more particularly to retinoic acid esters of erythromicin A, 1-incomycin and clindamycin, to a process for their preparation and to pharmaceutical and cosmetic preparations of these esters for the treatment of various dermatoses, especially acne. Furthermore, the retinoic acid esters according to the invention appear to have an anti-tumor effect.
De uitvinding betreft in wezen de toepassing van nieuwe retinezuuresters van antibiotica bij de behandeling van al of niet infectueu-10 ze dermatoses die veroorzaakt kunnen zijn door bacteriën, mycobacte-riën en/of bepaalde ziekteverwekkende gistsoorten.The invention essentially relates to the use of new retinoic acid esters of antibiotics in the treatment of infectious or non-infectious dermatoses which may be caused by bacteria, mycobacteria and / or certain pathogenic yeasts.
De uitvinding richt zich meer in het bijzonder op de toepassing van nieuwe retinezuuresters van antibiotica bij de behandeling van acne.The invention is more particularly directed to the use of new retinoic acid esters of antibiotics in the treatment of acne.
15 Acne is een huidstoorn-is die veel vormig is {verschillende typen verwondingen bij dezelfde persoon), die opkomt in de puberteit en meestal bij een leeftijd van 20-25 jaar vanzelf weer overgaat.15 Acne is a skin disorder that is very shaped (different types of injuries in the same person), which arises at puberty and usually clears up by itself at the age of 20-25 years.
Acne treft de streken die rijk zijn aan talgklieren, zoals voorhoofd, gelaat, neusvleugels, borst en rug, waaruit blijkt dat er een 20 zeker verband bestaat tussen deze dermatose en door de klier voortgebracht huidsmeer.Acne strikes the areas rich in sebaceous glands, such as forehead, face, nostrils, chest and back, showing that there is a certain link between this dermatosis and glandular sebum.
Acne zonder seborroe bestaat niet.Acne without seborrhea does not exist.
Hoewel seborroe een van de uitingen van de tijdens de puberteit optredende plotselinge hormonenstroom is, lijkt acne niet te worden 25 veroorzaakt door een of andere hormonenverstoring.While seborrhea is one of the manifestations of the sudden hormone flow occurring during puberty, acne does not appear to be caused by some hormone disruption.
De oorzaak en ontwikkeling van acne, hoewel slecht begrepen, begint bij de vorming van een kenmerkende verwonding, de meeëter. Deze is het gevolg van een verstopping van het haar- en huidsmeerkanaal door diskeratinisatie van het trechtergebied van het kanaal -30 Deze verstopping leidt in de eerste plaats tot wijziging van de viscositeit van het huidsmeer en van de fysisch-chemische eigenschappen van de omgeving (pH, zuurstofdampspanning e.d.).The cause and development of acne, although poorly understood, begins with the formation of a characteristic injury, the blackhead. This is due to a blockage of the hair and skin lubricant canal by diskeratinization of the funnel region of the channel -30. This blockage primarily leads to a change in the viscosity of the skin lubricant and the physico-chemical properties of the environment (pH , oxygen vapor pressure, etc.).
Door deze wijziging wordt de overmatige verspreiding van in de huid levende microben mogelijk, vooral van Propionibacterium acnes, een 35 anaerobe of zuurstof verdragende stam.This modification allows the excessive spread of microbes living in the skin, especially Propionibacterium acnes, an anaerobic or oxygen-bearing strain.
Acne is nooit infectueus van aard, dat wil zeggen dat deze huidaandoening geen verband houdt met het indringen van een bepaalde ziekte 8701054 2 ? ^ «w verwekkende stam en niet overdraagbaar is.Acne is never infectious in nature, that is, this skin condition is not related to the penetration of a particular disease 8701054 2? ^ «Begetting strain and is not transferable.
Tenslotte heeft de hyperproliferatie van bacteriën tot gevolg dat bepaalde proteasen of hyaluronidasen van bacteriële oorsprong worden vrijgemaakt, die afbraak van het haarzakje en daarmee het vrij-5 komen van ontsteking veroorzakende verbindingen in de lederhuid teweeg brengen en de ontstekingsreactie van het organisme op gang brengen.Finally, the hyperproliferation of bacteria results in the release of certain proteases or hyaluronidases of bacterial origin, which cause breakdown of the hair follicle, thereby releasing inflammation-causing compounds in the dermis and triggering the inflammatory response of the organism.
Hoewel de aard van de ontsteking veroorzakende verbindingen thans nog niet vastgesteld is lijkt er weinig twijfel mogelijk aan de bacteriële oorsprong, hetgeen het succes verklaart van de behandeling van 10 ontstekingsacne met antibiotica zowel bij orale toediening als bij plaatselijke toepassing.Although the nature of the inflammatory agents has not yet been established, there appears to be little doubt about the bacterial origin, which explains the success of the treatment of inflammatory acne with antibiotics both by oral administration and topical application.
Van de antibiotica worden erytromycine en cl indamycine dikwijls aanbevolen, hoewel vooral voor erytromycine betrekkelijk hoge concentraties nodig zijn wil men een voldoende werking verkrijgen.Of the antibiotics, erythromycin and cl indamycin are often recommended, although erythromycin in particular requires relatively high concentrations in order to obtain adequate activity.
15 Verder is uit recente studies gebleken dat bepaalde stammen van Propionibacterium acnes in toenemende mate resistent zijn tegen erytromycine, lincomycine en cl indamycine zodat behandeling met deze antibiotica soms weinig resultaat blijkt te hebben.Furthermore, recent studies have shown that certain strains of Propionibacterium acnes are increasingly resistant to erythromycin, lincomycin and cl indamycin, so that treatment with these antibiotics sometimes proves to have little effect.
Plaatselijke toepassing van cl indamycine en meer nog erytromycine 20 wordt ook gehinderd door de moeilijke doordringbaarheid van de hoorn-laag hetgeen de doeltreffendheid van deze verbindingen beperkt.Topical use of cl indamycin and even more erythromycin is also hindered by the difficult permeability of the horny layer which limits the effectiveness of these compounds.
De nieuwe retinezuuresters van antibiotica, meer in het bijzonder van erytromycine A, clindamycine en lincomycine volgens de uitvinding bieden een bevredigende oplossing voor de bij de toepassing van deze 25 antibiotica ondervonden problemen, dat wil zeggen dat met onderzoek is aangetoond dat deze nieuwe esters selectief werken tegen de belangrijkste voor de ontsteking verantwoordelijke kiem namelijk Propionibacterium acnes en daarbij een zeer geringe activiteit hebben ten opzichte van huidkiemen zoals Staphylococcus epidermidis wat de mogelijkheid 30 biedt huidaandoeningen te behandelen zonder dat het evenwicht van de huid wordt verstoord.The novel retinoic acid esters of antibiotics, in particular erythromycin A, clindamycin and lincomycin according to the invention offer a satisfactory solution to the problems encountered in the application of these antibiotics, ie research has shown that these new esters work selectively against the major germ responsible for inflammation, namely Propionibacterium acnes, and having very little activity with respect to skin germs such as Staphylococcus epidermidis, which offers the possibility of treating skin conditions without disturbing the balance of the skin.
Ook moet worden opgemerkt dat deze nieuwe retinezuuresters van antibiotica, in het bijzonder de geheel-trans- en 13-cis- retinezuuresters van erytromycine A en lincomycine zeer werkzaam zijn gebleken ten 35 opzichte van stammen van Propionibacterium acnes die resistent zijn voor het moederantibioticum.It should also be noted that these new antibiotic retinoic acid esters, in particular the whole-trans and 13-cis-retinoic acid esters of erythromycin A and lincomycin, have shown to be highly effective against strains of Propionibacterium acnes that are resistant to the parent antibiotic.
De nieuwe retinezuuresters van antibiotica volgens de uitvinding blijken werkzaam te zijn zonder de nadelen van retinezuur.The novel antibiotic retinoic acid esters of the invention have been found to be effective without the disadvantages of retinoic acid.
De nieuwe esters worden door de huid beter verdragen en blijken 40 veel minder giftig te zijn bij orale toediening dan de combinatie van 8 7 ö10 5 4 w ^ % 3 antibioticum en retinezuur.The new esters are better tolerated by the skin and appear to be much less toxic when administered orally than the combination of 8 7-10 5 4% w 3% antibiotic and retinoic acid.
De retinezuuresters van antibiotica volgens de uitvinding hebben ten opzichte van de bekende esters van antibiotica het voordeel van een keratolytische activiteit in het geval van de esters van geheel-trans-5 retinezuur en van een potenti&le seborroe werende activiteit in het geval van 13-cis-retinezuur hetgeen van deze esters een soort "prodrug" maakt.The retinoic acid esters of antibiotics according to the invention have the advantage over the known antibiotics esters of a keratolytic activity in the case of the esters of all-trans-retinoic acid and of a potential anti-seborrhoea activity in the case of 13-cis- retinoic acid making these esters a kind of "prodrug".
De nieuwe retinezuuresters van antibiotica volgens de uitvinding zijn beter in vet oplosbaar waardoor zij gemakkelijker door de opper-10 huid dringen.The new retinoic acid esters of antibiotics according to the invention are more fat soluble so that they penetrate the skin more easily.
De stand van de techniek met betrekking tot de combinatie van retinezuur en erytromycine wordt gevormd door het handelsprodukt van Laboratoires CILAG met de naam "Antibio-AberelThe prior art regarding the combination of retinoic acid and erythromycin is the commercial product of Laboratoires CILAG called "Antibio-Aberel
De stand van de techniek met betrekking tot de esters van erytro-15 mycine A wordt vertegenwoordigd door het Amerikaanse octrooi schrift 2.862.921 dat de bereiding van verzadigde en enkelvoudig onverzadigde vetzuuresters van erytromycine zoals het monostearaat en het monooleaat • van erytromycine A behelst.The prior art regarding the esters of erythro-mycine A is represented by US patent 2,862,921 which involves the preparation of saturated and monounsaturated fatty acid esters of erythromycin such as the monostearate and the monooleate of erythromycin A.
De stand van de techniek met betrekking tot esters van clindamyci-20 ne en lincomycine wordt vooral gevormd door het Duitse octrooi schrift 2.017.003 waarin de bereiding wordt beschreven van esters van lincomycine en clindamycine waarvan de acylgroep 1 tot 18 kool stofatomen omvat.The prior art with regard to esters of clindamycin-20ne and lincomycin is mainly formed by German patent 2.017.003 which describes the preparation of esters of lincomycin and clindamycin, the acyl group of which contains 1 to 18 carbon atoms.
De uitvinding heeft betrekking op retinezuuresters van antibiotica 25 en meer in het bijzonder op esters van geheel-trans- en 13-cis-retinezuur van erytromycine A, lincomycine en clindamycine en verder op de zouten van die esters.The invention relates to retinoic acid esters of antibiotics and more particularly to esters of whole-trans and 13-cis-retinoic acid of erythromycin A, lincomycin and clindamycin and further to the salts of those esters.
De retinezuuresters van antibiotica volgens de uitvinding mogen eventueel de vorm hebben van mengsels, maar bij voorkeur gaat het ener-30 zijds om de retinezuuresters op positie 2* van erytromycine A en anderzijds om retinezuuresters op positie 3 van lincomycine én clindamycine.The retinoic acid esters of antibiotics according to the invention may optionally be in the form of mixtures, but preferably the retinoic acid esters at position 2 * of erythromycin A on the one hand and retinoic acid esters at position 3 of lincomycin and clindamycin on the other hand.
De retinezuuresters op positie 2‘ van erytromycine A kunnen worden weergegeven met formule 1, waarin R de geheel-trans-retinoylgroep of de 35 13-cis-retinoylgroep voorstelt. De retinoylgroep heeft formule 2.The retinoic esters at position 2 "of erythromycin A can be represented by formula 1, wherein R represents the whole trans-retinoyl group or the 13-cis-retinoyl group. The retinoyl group has formula 2.
De retinezuuresters op positie 3 van lincomycine en clindamycine kunnen worden weergegeven met formules 3 en 4, waarin R de eerder genoemde betekenis heeft.The retinoic acid esters at position 3 of lincomycin and clindamycin can be represented by formulas 3 and 4, wherein R has the previously mentioned meaning.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de be-40 reiding van de geheel-trans- en 13-cis-retinezuuresters van erytromyci- 8701054 7 -¾The invention also relates to a process for the preparation of the whole-trans and 13-cis-retinoic acid esters of erythromycin.
VV
' * 4 ne A, lincomycine en clindamycine.* 4 ne A, lincomycin and clindamycin.
Voor de verestering kunnen verschillende werkwijzen worden toegepast maar bij voorkeur geschiedt de verestering in een watervrij organisch oplosmiddel, bij voorkeur in tetrahydrofuran al dan niet gemengd 5 met een ander organisch oplosmiddel zoals pyridine, door reactie van een overmaat gemengd carbonzuuranhydride van het geheel-trans- of 13-cis-retinezuur (in situ bereid, bijvoorbeeld uit ethylchloorformiaat en het bewuste retinezuur) met erytromycine A, lincomycine of clindamycine in basevorm bij aanwezigheid van een organische of anorganische base 10 zoals pyridine en/of natriumwaterstofcarbonaat.Various processes can be used for the esterification, but preferably the esterification takes place in an anhydrous organic solvent, preferably in tetrahydrofuran, whether or not mixed with another organic solvent such as pyridine, by reaction of an excess of mixed carboxylic anhydride of the whole trans- or 13-cis-retinoic acid (prepared in situ, for example from ethyl chloroformate and the conscious retinoic acid) with erythromycin A, lincomycin or clindamycin in base form in the presence of an organic or inorganic base such as pyridine and / or sodium hydrogen carbonate.
Door het gebruik van het gemengde anhydride kunnen de retinezuur-esters op positie 2’ van erytromycine A en op positie 3 van lincomycine en clindamycine worden verkregen zonder isomerisatie van de retinoyl-groep.Using the mixed anhydride, the retinoic acid esters at position 2 of erythromycin A and position 3 of lincomycin and clindamycin can be obtained without isomerization of the retinoyl group.
15 Andere veresteringsmethoden, in het bijzonder die met lincomycine en clindamycine, waarbij retinezuurimidazoliden worden gebruikt in een watervrij oplosmiddel zoals N, N- dimethyl formami de in aanwezigheid van een base zoals natrium- of kalium-tert-butylaat, leiden tot een mengsel van retinezuuresters van deze antibiotica.Other esterification methods, especially those with lincomycin and clindamycin, using retinoic imidazolides in an anhydrous solvent such as N, N-dimethyl formami in the presence of a base such as sodium or potassium tert-butylate, result in a mixture of retinoic acid esters of these antibiotics.
20 Volgens deze methode wordt dan merendeels de ester op positie 7 van lincomycine verkregen naast de esters op de positie 2, 3 en 4.According to this method, most of the ester at position 7 of lincomycin is then obtained in addition to the esters at position 2, 3 and 4.
Evenzo verkrijgt men een mengsel van monoesters op 2, 3 en 4 van cl indainycine.Likewise, a mixture of monoesters on 2, 3 and 4 of cl indainycin is obtained.
Daarnaast gaat de laatstgenoemde methode soms gepaard met isomeri-25 satie van de retinoylgroep.In addition, the latter method is sometimes accompanied by isomerization of the retinoyl group.
De uitvinding heeft tevens betrekking op plaatselijk, oraal, par-enteraal of rectaal toedienbare farmceutische preparaten en verder op cosmetische preparaten voor de behandeling van verschillende dermatoses, in het bijzonder acne, waarbij het preparaat watervrij is en ten 30 minste een geheel-trans- of 13-cis-retinezuurester van erytromycine, lincomycine of clindamycine volgens de uitvinding bevat in een concentratie tussen 0,01 en 10 en bij voorkeur tussen 0,05 en 1 gew.% berekend op het totale gewicht van het preparaat.The invention also relates to topically, orally, parenterally or rectally administrable pharmaceutical preparations and further to cosmetic preparations for the treatment of various dermatoses, in particular acne, wherein the preparation is anhydrous and at least one whole trans or 13-cis-retinoic acid ester of erythromycin, lincomycin or clindamycin according to the invention contains in a concentration between 0.01 and 10 and preferably between 0.05 and 1% by weight, based on the total weight of the preparation.
Voor de bereiding van de preparaten volgens de uitvinding die als 35 werkzaam bestanddeel ten minste een geheel-trans- of 13-cis-retinezuur-ester van erytromycine A, lincomycine of clindamycine bevatten, kunnen de dragers en hulpstoffen worden gebruikt die in de farmaceutische, cosmetische en daarmee samenhangende literatuur worden beschreven.For the preparation of the preparations according to the invention which contain as active ingredient at least one whole trans or 13-cis-retinoic acid ester of erythromycin A, lincomycin or clindamycin, the carriers and auxiliaries used in the pharmaceutical, cosmetic and related literature are described.
Voor de bereiding van oplossingen kunnen bijvoorbeeld een of meer 40 uit fysiologisch oogpunt aanvaardbare organische oplosmiddelen worden 8701054 « 5 gebruikt.For example, one or more 40 organic physiologically acceptable solvents can be used to prepare solutions.
Als aanvaardbare organische oplosmiddelen worden in het bijzonder gekozen aceton, isopropyl alcohol, triglyceriden van vetzuren, glycol-ethers, C^-C^-alkylesters van zuren met korte keten en ethers van 5 polytetrahydrofuran.As acceptable organic solvents, especially selected are acetone, isopropyl alcohol, triglycerides of fatty acids, glycol ethers, C 1 -C 2 alkyl esters of short chain acids and ethers of polytetrahydrofuran.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen ook verdikkingsmiddelen zoals cellulose en/of cellulosederivaten bevatten in een hoeveelheid van 0,5 - 20 gew.% van het totale gewicht van het preparaat.The compositions of the invention may also contain thickeners such as cellulose and / or cellulose derivatives in an amount of 0.5 to 20% by weight of the total weight of the composition.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen verder, in combinatie 10 met ten minste een retinezuurester van een antibioticum volgens de uitvinding, een of meer andere acne-werende middelen bevatten.The compositions of the invention may further, in combination with at least one retinoic acid ester of an antibiotic of the invention, contain one or more other acne-fighting agents.
Zonodig kunnen gebruikelijke hulpstoffen zoals antioxydantia, conserveermiddelen, parfums en kleurstoffen worden toegevoegd.If necessary, conventional auxiliary substances such as antioxidants, preservatives, perfumes and dyes can be added.
Als bruikbare antioxydantia kunnen worden genoemd t-butylhydroxy-15 chinon, butylhydroxyanisool, butylhydroxytolueen en a-tocoferol en derivaten daarvan.As useful antioxidants may be mentioned t-butylhydroxy-15 quinone, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene and α-tocopherol and derivatives thereof.
De farmaceutische en galenische verwerking van de verbindingen volgens de uitvinding geschiedt op bekende wijze.The pharmaceutical and galenic processing of the compounds according to the invention is carried out in a known manner.
Galenische vormen voor plaatselijke toediening kunnen zijn een 20 creme, melk, gel, meer of minder verdikte lotion, lotion op een tampon, zalf, staaf of aerosol samenstelling, die het preparaat in de vorm van een spray of een schuim levert.Galenic forms for topical administration can be a cream, milk, gel, more or less thickened lotion, lotion on a tampon, ointment, bar or aerosol composition, which provides the preparation in the form of a spray or a foam.
De preparaten voor orale toediening kunnen de vorm hebben van een tablet, capsule, dragee, siroop, suspensie, emulsie, poeder, korrel of 25 oplossing. De dosering bij orale toediening bedraagt ongeveer 0,1-5 mg/kg/dag en bij voorkeur 1-2,5 mg/kg/dag.The preparations for oral administration may be in the form of a tablet, capsule, dragee, syrup, suspension, emulsion, powder, granule or solution. The dosage for oral administration is about 0.1-5 mg / kg / day and preferably 1-2.5 mg / kg / day.
De preparaten kunnen ook de vorm hebben van een zetpil.The preparations may also be in the form of a suppository.
De behandeling van acne met behulp van de plaatselijk toe te dienen preparaten volgens de uitvinding bestaat uit twee- of driemaal per 30 dag opbrengen van een voldoende hoeveelheid op de te behandelen huid-streken en wel gedurende 6-30 weken en bij voorkeur 12-24 weken.The treatment of acne using the topical compositions according to the invention consists of applying two or three times per 30 days a sufficient amount to the skin areas to be treated for 6-30 weeks and preferably 12-24 weeks.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens preventief worden gebruikt, dat wil zeggen op huidstreken waar acne kan ontstaan. VERGELIJKEND ONDERZOEK NAAR DE ACTIVITEIT VAN RETIMEZUURESTERS VAN 35 ANTIBIOTICAThe compositions according to the invention can also be used preventively, i.e. on skin areas where acne can develop. COMPARATIVE RESEARCH ON THE ACTIVITY OF RETIMIC ACID ESTERS OF 35 ANTIBIOTICS
De werkzaamheid van de retinezuuresters van erytromycine A, linco-mycine en clindamycine werd onderzocht in de verdunningsmethode met het oog op de bepaling van de minimale remmende concentratie (MIC), welke methode is beschreven en toegepast door G.A. DENYS e.a. in Antimicro-40 bial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 en door J.J. LEYDENThe activity of the retinoic acid esters of erythromycin A, linco-mycine and clindamycin was investigated in the dilution method for the determination of the minimum inhibitory concentration (MIC), which method has been described and used by G.A. DENYS et al. In Antimicro-40 Bial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 and by J.J. LEYDEN
8701054 ' " 6 e.a. in J. Am. Acad. Dermatol (1983) 8^ (1) 41-5, waarbij als stam van Propionlbacterium acnes werd gebruikt de stam P37 afkomstig van CUNLIFFE en HOLLAND.8701054 "6 et al. In J. Am. Acad. Dermatol (1983) 8 (1) 41-5, using as strain Propionlbacterium acnes, strain P37 from CUNLIFFE and HOLLAND.
Studies met deze stam P37 zijn beschreven in de volgende publica- 5 ties: - J. GREENMAN, K.T. HOLLAND en W.J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129, 1301-1307, - E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND en W.J. CONLIFFE, ibid. (1980) 118, 59-65 en 10 - K.T. HOLLAND, J. GREENMAN en W.J. CUNLIFFE, Journal of AppliedStudies with this strain P37 are described in the following publications: J. GREENMAN, K.T. HOLLAND and W.J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129, 1301-1307, E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND and W.J. CONLIFFE, ibid. (1980) 118, 59-65 and 10 - K.T. HOLLAND, J. GREENMAN and W.J. CUNLIFFE, Journal of Applied
Bacteriology (1979) 47, 383-394.Bacteriology (1979) 47, 383-394.
Selectie en isolatie van gevoelige en resistente culturenSelection and isolation of sensitive and resistant cultures
De stam P37 is gevoelig voor erytromycine zoals blijkt uit de minimale remmingsconcentratie (MIC) van 0,78/ug/ml).The P37 strain is sensitive to erythromycin as shown by the minimum inhibition concentration (MIC) of 0.78 µg / ml).
15 Daarentegen blijkt na 8 opeenvolgende subculturen in hetzelfde medium (RCM = Reinforced Clostridium Medium, 0X0ID) 19/20, DMSO 19/20 vol.dln) voor het verkrijgen van een geleidelijke stabilisatie van deze stam in dit medium, een toenemende resistentie tegen erytromycine als volgt: 20 - Na verspreiden van een gestandaardiseerd entmateriaal (OD = 1,8 bij 450 nm) op een agarmedium (RCM + furazolidon) in een Petri-schaal wordt in het midden daarvan een schijfje van 9 mm doorsnede gelegd. Op dit schijfje wordt 50/Ug erytromycine (opgelost in DMSO) aangebracht.On the other hand, after 8 consecutive subcultures in the same medium (RCM = Reinforced Clostridium Medium, 0X0ID) 19/20, DMSO 19/20 vol.dln), to obtain a gradual stabilization of this strain in this medium, an increasing resistance to erythromycin appears. as follows: 20 - After spreading a standardized inoculum (OD = 1.8 at 450 nm) on an agar medium (RCM + furazolidone) in a Petri dish, a slice of 9 mm diameter is placed in the center thereof. 50 µg erythromycin (dissolved in DMSO) is applied to this disc.
25 - Na 6 dagen bij 36°C in anaëroob milieu (GAS-PAK-systeem, B.B.L.) wordt een gebied met geremde groei van de stam met een totale doorsnede van 42 mm duidelijk zichtbaar en ligt de overgrote meerderheid van de kolonies aan de buitenkant van het remmingsgebied.25 - After 6 days at 36 ° C in anaerobic environment (GAS-PAK system, BBL), an area with inhibited growth of the trunk with a total diameter of 42 mm becomes clearly visible and the vast majority of the colonies are on the outside of the braking area.
Daarentegen verschijnen binnen dat gebied duidelijk enkele kolo- 30 nies.In contrast, some colonies clearly appear within that region.
De twee typen kolonies worden vervolgens gewonnen door wegnemen van het agarmedium (gesteriliseerd platinaoogje): 1) Binnen de remmingszone neemt men de stammen die wegens hun klaarblijkelijke resistentie tegen erytromycine worden aangeduid met 35 P37 E®; 2) 1 cm buiten de rand van het remmingsbebied neemt men stammen die worden aangeduid met P37 E®.The two types of colonies are then recovered by removing the agar medium (sterilized platinum eye): 1) Within the inhibition zone, the strains are designated 35 P37 E® for their apparent resistance to erythromycin; 2) Trunks designated P37 E® are taken 1 cm outside the edge of the inhibition area.
Na isolatie en kweek vertonen de stammen P37 E® en P37 E® daadwerkelijk een zeer verschillende gevoeligheid tegenover erytromyci- 40 ne wat blijkt uit de volgende waarden van de MIC.After isolation and culture, the strains P37 E® and P37 E® actually show a very different sensitivity to erythromycin, which is evident from the following MIC values.
8701054 'i 7 MIC (/Ug/ml) P37 0,78 P37 E® 0,78 5 P37 E© 508701054 'i 7 MIC (/ Ug / ml) P37 0.78 P37 E® 0.78 5 P37 E © 50
Dit verschijnsel wordt bevestigd door de bepaling van de IC 50 (50¾ remmingsconcentratie), de concentratie erytromycine waarbij, bij constante kweektemperatuur, 50% van de overlevenden van de populatie 10 wordt teruggevonden.This phenomenon is confirmed by the determination of the IC 50 (50¾ inhibition concentration), the concentration of erythromycin in which, at constant culture temperature, 50% of the survivors of the population 10 are recovered.
IC 50 (/ug/l) P37 50 P37 Φ 5 15 P37 Ö3 100IC 50 (/ µg / l) P37 50 P37 Φ 5 15 P37 Ö3 100
De minimale remmingsconcentratie (MIC) uitgedrukt in /ug/ml van de retinezuuresters van erytromycine A, lincomycine en cl indamycine, zoals onderzocht met de stammen P37® en P3/® is vermeld in tabel 20 A.The minimum inhibitory concentration (MIC) expressed in µg / ml of the retinoic acid esters of erythromycin A, lincomycin and cl indamycin, as tested with strains P37® and P3 / ® is shown in Table 20A.
TABEL ATABLE A
RETINEZUURESTERS VAK ANTIBIOTICA P 37® P 3/Θ (gevoelig) (resistent) 25 0-retinoyl(geheel-trans-2')-erytromycine A 14 13 0-retinoyl(13-cis)-2'-erytromycine A 20 34 0-retinoyl{13-ci$)-3-lincomycine 17,5 25 0-retinoyl(geheel-trans)-3-clindamycine 18 50 0-retinoyl(13-cis)-3-clindamycine 1,5 35 30RETINIC ACID ESTERS BOX ANTIBIOTICS P 37® P 3 / Θ (sensitive) (resistant) 25 0-retinoyl (all-trans-2 ') - erythromycin A 14 13 0-retinoyl (13-cis) -2'-erythromycin A 20 34 0 -retinoyl {13-ci $) - 3-lincomycin 17.5 25 O-retinoyl (all-trans) -3-clindamycin 18 50 O-retinoyl (13-cis) -3-clindamycin 1.5 35 30
CONTROLESCHECKS
O-oleoyl-21-erytromycine A (Z-9) 50 100 O-oleoyl-3-1i ncomyc i ne 19 42 0-oleoyl-3-clindamycine 54 > 138 35 erytromycine A 1 > 50 lincomycine 13 66 clindamycine 1 10O-oleoyl-21-erythromycin A (Z-9) 50 100 O-oleoyl-3-1incomycin 19 42 0-oleoyl-3-clindamycin 54> 138 35 erythromycin A 1> 50 lincomycin 13 66 clindamycin 1 10
Tabel B geeft de minimale remmingsconcentraties van de retinezuur-40 esters van antibiotica ten opzichte van twee stanmen van Staphylococcus 8701054 « ' 'C , 8 epi dermi disTable B shows the minimum inhibitory concentrations of the antibiotic retinoic acid esters relative to two Staphylococcus 8701054 strains C, 8 epidermis
Tabel BTable B
RETINEZUURESTERS VAN ANTIBIOTICA Staph, epid.3 Staph, epid.6 5 0-retinoyl(gehee1-trans)-2'- erytromycine A 75 80 O-retinoyl(13-cis)-2'-erytromycine A 110 110 O-retinoyl(13-cis)-3-cl indamycine 113 113 O-retinoyl(13-cis)-3-1incomycine 100 100 10RETINIC ACID ESTERS OF ANTIBIOTICS Staph, epid. 3 Staph, epid. 6 5 0-retinoyl (gehe1-trans) -2'-erythromycin A 75 80 O-retinoyl (13-cis) -2'-erythromycin A 110 110 O-retinoyl ( 13-cis) -3-cl indamycin 113 113 O-retinoyl (13-cis) -3-1incomycin 100 100 10
CONTROLESCHECKS
erytromycine A 13 30 cli ndamyci ne 7 8 1incomycine 14 20 15erythromycin A 13 30 cl ndamycin 7 8 1 incomycin 14 20 15
De stam "Staph, epid. 3" wordt geïsoleerd van een aan acne lijdende patiënt terwijl de stam "Staph, epid. 6" wordt geïsoleerd van een persoon zonder acne. Isolatie van deze stammen geschiedt volgens de methode van WÏLLIAMSON-KLIGMAN ("A new method for the quantitative in-20 vestigation of cutaneous bacteria" P. WILLIAMSON en A. KLIGMAN, J.I.D., vol» 45, nr. 6, 1965). Van de monsters worden decimale verdunningen gemaakt en 0,1 ml van deze verdunningen wordt geënt op een selectief medium waarmee Staphylococcus kan worden geïsoleerd.The strain "Staph, epid. 3" is isolated from an acne sufferer while the strain "Staph, epid. 6" is isolated from a person without acne. Isolation of these strains is done according to the method of WILIAMSON-KLIGMAN ("A new method for the quantitative in-20 vestigation of cutaneous bacteria" P. WILLIAMSON and A. KLIGMAN, J.I.D., Vol. 45, No. 6, 1965). Decimal dilutions are made from the samples and 0.1 ml of these dilutions are inoculated onto a selective medium by which Staphylococcus can be isolated.
Zoals blijkt ui tabel A zijn de retinezuuresters van erytromycine 25 A en 1incomycine werkzaam tegen de resistente stammen van Propionibac-terium acnes dan de moeder-antibiotica. Verder blijken het als verge-1ijkingsester genomen 2'-oleaat van erytromycine A {Amerikaans octrooi-schrift 2.862.921) en het 3-oleaat van clindamycine (Duits octrooi-schrift 2.017.003) duidelijk minder werkzaam tegen de gevoelige 30 (P3/®) en de resistente Ρ3/Θ) stammen dan de esters volgens de uitvinding dat de waarde van vooral de retinezuuresters van erytromycine A en clindamycine nog verhoogt. Tabel B toont het belang aan van al deze retinezuuresters van antibiotica ten opzichte van het "leefmilieu van de huid" doordat deze veel minder actief zijn tegen de stammen van 35 Staphylococcus epidermidis dan de moeder-antibiotica.As shown in Table A, the retinoic acid esters of erythromycin 25 A and 1incomycin are more active against the resistant strains of Propionibacterium Acnes than the parent antibiotics. Furthermore, the 2'-oleate of erythromycin A {U.S. Patent 2,862,921) and the 3-oleate of clindamycin (German Patent 2,017,003), shown as a comparative ester, appear clearly less effective against the sensitive 30 (P3 / ®) and the resistant Ρ3 / Θ) then form the esters according to the invention, which increases the value of the retinoic acid esters of erythromycin A and clindamycin in particular. Table B shows the importance of all these retinoic acid esters of antibiotics over the "skin environment" in that they are much less active against the Staphylococcus epidermidis strains than the parent antibiotics.
Hieronder volgen ter illustratie enige voorbeelden van de bereiding van retinezuuresters van antibiotica volgens de uitvinding alsmede enige voorbeelden van farmaceutische en cosmetische preparaten voor de behandeling van huidaandoeningen, in het bijzonder acne.Illustrative below are some examples of the preparation of retinoic acid esters of antibiotics according to the invention as well as some examples of pharmaceutical and cosmetic preparations for the treatment of skin conditions, in particular acne.
8701054 4 98701054 4 9
VOORBEELD IEXAMPLE I
Bereiding van O-retinoyl (13-cis)-2‘-erytromycine APreparation of O-retinoyl (13-cis) -2-erythromycin A.
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 5 g (16,6 ninol) 13-cis-retinezuur opgelost in 35 ml watervrij tetrahydrofuran; het mengsel 5 wordt tot 0eC afgekoeld waarna 3 ml (38 mnol) watervrij pyridine en 1,6 ml (16 mmol) ethylchloorformiaat worden toegevoegd. Na 5 minuten roeren worden 2,5 g (30 mnol} natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens 4,9 g (6,7 mmol) erytromycine A, opgelost in 150 ml tetrahydrofuran, toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens 10 uren geroerd, waarbij men 10 de temperatuur tot kamertemperatuur laat oplopen (controle met behulp van dunne-laag-chromatografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 10%). De oplossing wordt in 60 ml water gegoten en vervolgens met ethyl acetaat geëxtraheerd. De organische fase wordt gedroogd op mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het al-15 dus verkregen ruwe produkt wordt gechromatografeerd op een silicagelkolom (H.P.L.C.) met als elueermiddel 0-retinoyl(13-cis)-2-ethylacetaat/-hexaan (7:3), waarna 4,4 g (opbrengst 65%) zuiver 0-retinoyl(13-cis)-2'-erytrornycine A wordt geïsoleerd.In a flask, 5 g (16.6 ninol) of 13-cis-retinoic acid are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran under an inert atmosphere; the mixture is cooled to 0 ° C after which 3 ml (38 mln) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16 mmol) of ethyl chloroformate are added. After stirring for 5 minutes, 2.5 g (30 mnol} sodium hydrogen carbonate and then 4.9 g (6.7 mmol) erythromycin A, dissolved in 150 ml tetrahydrofuran, are added The reaction mixture is then stirred for 10 hours, the temperature being stirred to room temperature (control by thin layer chromatography on silica gel: dichloromethane / methanol 10%). The solution is poured into 60 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using 0-retinoyl (13-cis) -2-ethyl acetate / hexane (7: 3) as eluent, after which 4.4 g (yield 65%) of pure 0-retinoyl (13-cis) -2'-erythornycin A is isolated.
Smeltpunt: 82°C (uit hexaan/ethylacetaat) 20 [a]p = -17° (C = 6 mg/ml in dichloormethaan).Melting point: 82 ° C (from hexane / ethyl acetate) [a] p = -17 ° (C = 6 mg / ml in dichloromethane).
Elementairanalyse voor 057^3^4.; M = 1016,4:Elemental analysis for 057 ^ 3 ^ 4 .; M = 1016.4:
C Η NC Η N
Berekend, % 67,36 9,22 1,38Calculated,% 67.36 9.22 1.38
Gevonden, % 67,48 9,32 1,38 25Found,% 67.48 9.32 1.38
Infrarood: band bij 1735 cm-1 (ester) l^C-NMR (CDC13s interne standaard TMS): negatieve /-effecten op C-l‘(-2,2 dpm) en C-3'(-2,l dpm) wijzen op de positie van de ester op 2'. De chemische verschuivingen van 30 C“-20 {20,94 dpm), C''-14 (117,28 dpm) en C"-12 (131,9 dpm) van de reti-nezuurketen zijn in overeenstemming met de 13-cis-configuratie van die keten.Infrared: band at 1735 cm-1 (ester) 1 ^ C-NMR (CDC13s internal standard TMS): negative / effects on Cl '(-2.2 ppm) and C-3' (-2.1 ppm) indicate at the position of the ester at 2 '. The chemical shifts of 30 ° C -20 (20.94 ppm), C-14 (117.28 ppm) and C-12 (131.9 ppm) of the retinoic acid chain are in accordance with the 13- cis configuration of that chain.
VOORBEELD IIEXAMPLE II
Bereiding van 0-retinoyl(geheel-trans)-2'-erytromycine A 35 In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 5 g (16,6 mmol) geheel- trans-retinezuur opgelost in 35 ml watervrij tetrahydrofuran; het mengsel wordt tot 0°C afgekoeld waarna 3 ml (38 mmol) watervrij pyridine en 1,6 ml (16 mmol) ethyl chloorformiaat worden toegevoegd; de oplossing wordt 5 minuten geroerd waarna 2,5 g (30 mmol) natriumwaterstofcarbo-40 naat en vervolgens 4,9 g (6,7 mnol) erytromyci ne A, opgelost in 150 ml 8701054 Λ -¾ 10 tetrahydrofuran, worden toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens 10 uren geroerd, waarbij men de temperatuur tot kamertemperatuur laat oplopen (controle met dunne-laag-chromatografie op silicagel: dichloor-methaan/methanol 10¾). De oplossing wordt in 60 ml water gegoten en met 5 ethyl acetaat geëxtraheerd. De organische fase wordt gedroogd op mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het verkregen ruwe produkt wordt gechromatografeerd op een silicagelkolom (H.P.L.C.) met als elueermiddel ethylacetaat/hexaan (7:3) waarna 4,1 g (opbrengst 60¾) zuiver 0-retinoyl (geheel-trans)-2'-erytromycine A wordt 10 verkregen.Preparation of O-retinoyl (all-trans) -2'-erythromycin A 35 In a flask, 5 g (16.6 mmol) of whole trans-retinoic acid are dissolved in 35 ml anhydrous tetrahydrofuran under inert atmosphere; the mixture is cooled to 0 ° C after which 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16 mmol) of ethyl chloroformate are added; the solution is stirred for 5 minutes after which 2.5 g (30 mmol) of sodium hydrogen carbonate 40 and then 4.9 g (6.7 ml) of erythromycin A, dissolved in 150 ml of 8701054 Λ-10 tetrahydrofuran, are added. The reaction mixture is then stirred for 10 hours, allowing the temperature to rise to room temperature (control by thin layer chromatography on silica gel: dichloromethane / methanol 10¾). The solution is poured into 60 ml of water and extracted with 5 ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using ethyl acetate / hexane (7: 3) as eluent to yield 4.1 g (yield 60¾) of pure 0-retinoyl (all-trans) -2'-erythromycin A .
Smeltpunt: 76°C (uit ethylacetaat/hexaan).Melting point: 76 ° C (from ethyl acetate / hexane).
[α]§2 = -65° (C = 2 mg/ml in dichloormethaan).[α] §2 = -65 ° (C = 2 mg / ml in dichloromethane).
Elementairanalyse voor £57^93^14^20-, M = 1088,5:Elemental analysis for £ 57 ^ 93 ^ 14 ^ 20-, M = 1088.5:
15 C Η N15 C Η N
Berekend, ¾ 62,89 9,35 1,29Calculated, ¾ 62.89 9.35 1.29
Gevonden, % 62,91 8,90 1,29 ^C-NMR (CDC13, interne standaard TMS): 20 negatieve /-effecten op C-l'(-2‘dpm) en C-3' (-1,9 dpm) wijzen opFound,% 62.91 8.90 1.29 ^ C-NMR (CDCl3, internal standard TMS): 20 negative / effects on C-1 '(-2dpm) and C-3' (-1.9 dpm) indicate
de positie van de ester op 2'. De chemische verschuivingen van C"-20 (14,1 dpmj, C"-14 (119,36 dpm) en C"-12 (135,19 dpm) zijn in overeenstemming met de geheel-trans-configuratie van de retinezuurketen. VOORBEELD IIIthe position of the ester at 2 '. The chemical shifts of C "-20 (14.1 ppm, C" -14 (119.36 ppm) and C "-12 (135.19 ppm) are consistent with the whole trans configuration of the retinoic acid chain. III
25 Bereiding van 0-retinoyl(geheel-trans)-3-c1indamycinePreparation of O-retinoyl (all-trans) -3-cindamycin
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 5 g (16,6 mmol) geheel -trans-retinezuur opgelost in 30 ml watervrij tetrahydrofuran; het mengsel wordt tot 0°C afgekoeld waarna 6 ml (76 iranol) watervrij pyridine en 1,6 ml (16 mmol) ethylchloorformiaat worden toegevoegd; de oplossing 30 wordt 5 minuten geroerd waarna 1,25 g (15 mmol) natriumwaterstofcarbo-naat en vervolgens 2,35 g (5,5 mmol) cl indamycine, opgelost in 100 ml van een mengsel van tetrahydrofuran/pyridine (8:2), worden toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens 10 uren geroerd, waarbij men de temperatuur tot kamertemperatuur laat oplopen (controle met dunne-laag-35 chromatografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 5¾). De oplossing wordt in 80 ml water gegoten en vervolgens geëxtraheerd met ethyl acetaat. De organische fase wordt gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het aldus verkregen ruwe produkt wordt gechromatografeerd op een silicagelkolom (H.P.L.C.) met 40 als elueermiddel ethyl acetaat/hexaan (5:5) waarna 2,15 g (opbrengst 8701054 * % * % τ'* 11 55¾) zuiver 0-retinoyl-(geheel- trans)-3-clindamycine wordt verkregen. Smeltpunt: 62eC.In a flask, 5 g (16.6 mmol) of whole trans-retinoic acid are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran under an inert atmosphere; the mixture is cooled to 0 ° C after which 6 ml (76 iranol) anhydrous pyridine and 1.6 ml (16 mmol) ethyl chloroformate are added; the solution is stirred for 5 minutes after which 1.25 g (15 mmol) sodium hydrogen carbonate and then 2.35 g (5.5 mmol) cl indamycin, dissolved in 100 ml of a mixture of tetrahydrofuran / pyridine (8: 2) , being added. The reaction mixture is then stirred for 10 hours, allowing the temperature to rise to room temperature (control by thin layer chromatography on silica gel: dichloromethane / methanol 5¾). The solution is poured into 80 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using ethyl acetate / hexane (5: 5) as the eluent, after which 2.15 g (yield 8701054 *% *% τ '* 11 55¾) of pure 0-retinoyl- ( all-trans) -3-clindamycin is obtained. Melting point: 62eC.
[a]p = +50° (C - 100 mg/rnl in dichloormethaan).[a] p = + 50 ° (C - 100 mg / ml in dichloromethane).
El ementairanalyse voor C3gHggNgSOgCl.2,51^05 M = 752,5: 5Elemental analysis for C3gHggNgSOgCl 2.51 ^ 05 M = 752.5: 5
C Η HC Η H
Berekend, % 60,44 8,08 3,23Calculated,% 60.44 8.08 3.23
Gevonden, % 60,66 8,57 3,72 10 13C-NMR (CDCI3, Interne standaard TMS): negatieve /-effecten op C-4 (-2,8 dpm) en C-2 (-1,9 dpm). De chemische verschuivingen van C"-14 (117,84 dpm) en C"-20 (14,11 dpm) bevestigen de geheel-trans-configuratie van de retinezuurketen.Found,% 60.66 8.57 3.72 10 13 C-NMR (CDCI3, Internal Standard TMS): Negative / Effects on C-4 (-2.8 ppm) and C-2 (-1.9 ppm) . The chemical shifts of C "-14 (117.84 ppm) and C" -20 (14.11 ppm) confirm the all-trans configuration of the retinoic acid chain.
VOORBEELD IYEXAMPLE IY
15 Berei di ng van 0-reti noyl(13-ci s)-3-cl1ndamyci ne15 Preparation of 0-reti noyl (13-cis) -3-cldamamycin
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 5 g (16,6 mmol) 13-cis-retinezuur opgelost in 30 ml watervrij tetrahydrofuran; het mengsel wordt tot 0°C afgekoeld waarna 6 ml (76 mmol) watervrij pyridine en 1,6 ml (16 mmol) ethylchloorformiaat worden toegevoegd; de oplossing wordt 20 5 minuten geroerd waarna 1,25 g (15 nmol) natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens 2,35 g (5,5 mmol) cl indamycine, opgelost in 100 ml van een mengsel van tetrahydrofuran/pyridine (8:2), worden toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens 10 uren geroerd, waarbij men de temperatuur tot kamertemperatuur laat oplopen (controle met dunne-1aag-chro-25 matografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 5¾). De oplossing wordt in 80 ml water gegoten en geëxtraheerd met ethyl acetaat. De organische fase wordt gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het aldus verkregen ruwe produkt wordt ge-chromatografeerd op een silicagelkolom (H.P.L.C.) met als elueermiddel 30 ethylacetaat/hexaan (5:5) waarna 2 g (opbrengst 51¾) zuiver 0-retinoyl-(13-cis)-3-clindamycine wordt geïsoleerd.In a flask, 5 g (16.6 mmol) of 13-cis-retinoic acid are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran under an inert atmosphere; the mixture is cooled to 0 ° C after which 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16 mmol) of ethyl chloroformate are added; the solution is stirred for 5 minutes after which 1.25 g (15 nmol) sodium hydrogen carbonate and then 2.35 g (5.5 mmol) cl indamycin dissolved in 100 ml of a mixture of tetrahydrofuran / pyridine (8: 2) are added. added. The reaction mixture is then stirred for 10 hours, allowing the temperature to rise to room temperature (control by thin layer chromatography on silica gel: dichloromethane / methanol 5¾). The solution is poured into 80 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using ethyl acetate / hexane (5: 5) as eluent, after which 2 g (yield 51¾) of pure 0-retinoyl- (13-cis) -3-clindamycin are isolated. .
Smeltpunt: 95°C (uit hexaan/ethylacetaat) [a]2° = +111° (C = 15 mg/ml in dichloormethaan).Melting point: 95 ° C (from hexane / ethyl acetate) [α] 2 ° = + 111 ° (C = 15 mg / ml in dichloromethane).
Elementairanalyse voor C3gHggClN2SO5; M = 707,4: 35Elemental analysis for C3gHggClN2SO5; M = 707.4: 35
C HCH
Berekend, % 64,52 8,41Calculated,% 64.52 8.41
Gevonden, % 64,47 8,45 40 l^C-NMR (CDCI3, interne standaard TMS): 8701054 «* 12 de positie van de ester wordt aangeduid door het positieve β-ef-fect op C-3 (+ 1,77 dpm) en de negatieve /-effecten op C-2 (-1,4 dpm) en C-4 (-2,5 dpm). De 13-cis-configuratie wordt bevestigd door de chemische verschuivingen van C"-20 (20,93 dpm) en C"-14 (115,94 dpm).Found,% 64.47 8.45 40 L ^ C-NMR (CDCI3, internal standard TMS): 8701054 * * 12 the position of the ester is indicated by the positive β-effect on C-3 (+ 1, 77 ppm) and the negative / effects on C-2 (-1.4 ppm) and C-4 (-2.5 ppm). The 13-cis configuration is confirmed by the chemical shifts of C "-20 (20.93 ppm) and C" -14 (115.94 ppm).
5 VOORBEELD VEXAMPLE V
Bereiding van Q-retinoyl (13-cis)-3-lincomycinePreparation of Q-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 5 g (16,6 mmol) 13-cis-retinezuur opgelost in 30 ml watervrij tetrahydrofuran; het mengsel wordt tot 0eC afgekoeld waarna 6 ml (76 mmol) watervrij pyridine en 1,6 10 ml (16 mmol) ethylchloorformiaat worden toegevoegd; de oplossing wordt 5 minuten geroerd waarna 1,25 g (15 mmol) natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens 2,3.5 g (5,5 mmol) 1 incomycine, opgelost in 100 ml van een mengsel van tetrahydrofuran en pyridine (7:3), worden toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 10 uren geroerd, waarbij men de temperatuur tot 15 kamertemperatuur laat oplopen (controle met dunne-1 aag-chromatografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 10¾). De oplossing wordt in 100 ml water gegoten en geëxtraheerd met ethyl acetaat. De organische fase wordt gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het aldus verkregen ruwe produkt wordt op een silica-20 gel kol om (H.P.L.C.) gechromatografeerd met als el ueerrai ddel ethylace-taat/hexaan (8:2) waarna 1,85 g (opbrengst 50%) zuiver 0-retinoyl (13-cis)-3-1incomycine wordt verkregen.In a flask, 5 g (16.6 mmol) of 13-cis-retinoic acid are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran under an inert atmosphere; the mixture is cooled to 0 ° C after which 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 10 ml (16 mmol) of ethyl chloroformate are added; the solution is stirred for 5 minutes after which 1.25 g (15 mmol) sodium hydrogen carbonate and then 2.3.5 g (5.5 mmol) 1 incomycin dissolved in 100 ml of a mixture of tetrahydrofuran and pyridine (7: 3) are added . The reaction mixture is stirred for 10 hours, allowing the temperature to rise to room temperature (control by thin-1 layer chromatography on silica gel: dichloromethane / methanol 10¾). The solution is poured into 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica-20 gel column (HPLC) using ethyl acetate / hexane (8: 2) as eluent, after which 1.85 g (50% yield) of pure 0-retinoyl (13- cis) -3-1incomycin is obtained.
Smeltpunt: 95°C (uit hexaan/ethylacetaat) C«]q0 = +103° (C = 7 mg/ml in dichloormethaan).Melting point: 95 ° C (from hexane / ethyl acetate) C «] q0 = + 103 ° (C = 7 mg / ml in dichloromethane).
25 Elementairanalyse voor 0331150^507.2,5 H2O; M = 734,5:Elemental analysis for 0331150 ^ 507.2.5 H2O; M = 734.5:
C HCH
Berekend, % 62,18 9,03Calculated,% 62.18 9.03
Gevonden, % 62,33 8,64 30 l^C-NMR (CDC13, interne standaard TMS): de positie van de ester blijkt uit het positieve β-effect op C-3 (+ 1,6 dpm) en de negatieve /-effecten op C-2 (-2,4 dpm) en C-4 (-1,9 dpm). De 13-cis-configuratie wordt bevestigd door de chemische ver-35 schuivingen van C"-20 (20,98 dpm) en van C"-14 (115,83 dpm).Found,% 62.33 8.64 30 1 C NMR (CDCl3, internal standard TMS): the position of the ester is evidenced by the positive β effect on C-3 (+ 1.6 ppm) and the negative / effects on C-2 (-2.4 ppm) and C-4 (-1.9 ppm). The 13-cis configuration is confirmed by the chemical shifts of C "-20 (20.98 ppm) and C" -14 (115.83 ppm).
VOORBEELD VIEXAMPLE VI
Bereiding van het monoestermengsel van Q-retinoyl(geheel-trans)-7-1incomycine, Q-retinoyl(geheel-trans)-3-lincomycine en 0-retinoyl-(geheel-trans)-2-1incomycine.Preparation of the monoester mixture of Q-retinoyl (all-trans) -7-1incomycin, Q-retinoyl (all-trans) -3-lincomycin and 0-retinoyl (all-trans) -2-1incomycin.
40 In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 30 g (74 mmol) lincomyci- 8701054 * «i. _40 In a flask, 30 g (74 mmol) of lincomycil 8701054 * i is added in an inert atmosphere. _
Aa
13 ne opgelost in 300 ml watervrij Ν,Ν-dimethylformamide, waarna 830 mg (7,4 nmol) kalium-tert.butylaat wordt toegevoegd en nog 90 minuten bij kamertemperatuur wordt geroerd. Vervolgens wordt een oplossing van 13 g (37 mmol) (geheel-trans}-retinoyl-l-imidazool in 150 ml dimethylforma-5 mide toegevoegd en wordt het reactiemengsel 12 uren bij kamertemperatuur geroerd (controle met dunne-laag-chromatografie: dichloormethaan/-methanol 7,5¾). De oplossing wordt in 500 ml water gegoten en geëxtraheerd met ethyl acetaat. De organische fase wordt gedroogd op magne-siumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het aldus 10 verkregen ruwe produkt wordt op een silicagelkolom (H.P.L.C.) gechroma-tografeerd met als elueermiddel ethylacetaat/hexaan (7:3) waarna 39 g (77¾) van een mengsel van geheel-trans-retinezuurmono-esters van linco-mycine op de posities 2, 3 en 7 wordt verkregen. l^C-NMR (CDC13, interne standaard TMS): 15 - negatief /-effecten op C-8 (-2,5 dpm) en C-6 (-3,8 dpm) duiden de veresteringsplaats van een mono-ester op positie 7 aan; - een negatieve /-effect op C-l (-4 dpm) wijst op de mono-ester op positie 2 en de negatieve /-effecten op C-2 (-2 dpm) en C-4 (-2,6 dpm) wijzen op de positie van een mono-ester op positie 3.Dissolved in 300 ml of anhydrous Ν, Ν-dimethylformamide, then 830 mg (7.4 nmol) of potassium tert-butylate are added and stirred at room temperature for an additional 90 minutes. Then, a solution of 13 g (37 mmol) (all-trans} -retinoyl-1-imidazole in 150 ml of dimethylformamide-5 is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours (control by thin layer chromatography: dichloromethane / -methanol 7.5¾) The solution is poured into 500 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product thus obtained is placed on a silica gel column (HPLC ) chromatographed with ethyl acetate / hexane (7: 3) as the eluent to yield 39 g (77¾) of a mixture of whole trans-retinoic acid monoesters of linco-mycine at positions 2, 3 and 7. 11C -NMR (CDC13, internal standard TMS): 15 - negative / effects on C-8 (-2.5 ppm) and C-6 (-3.8 ppm) indicate the esterification site of a monoester at position 7 a negative / effect on Cl (-4 ppm) indicates the monoester at position 2 and the negative / effects on C- 2 (-2 ppm) and C-4 (-2.6 ppm) indicate the position of a monoester at position 3.
20 De chemische verschuiving van C-l bedraagt 85,06 dpm voor de 2-monoes-ter, 88,45 dpm voor de 7-monoester en 89,67 dpm voor de 3-monoester.The chemical shift of C-1 is 85.06 ppm for the 2 monoester, 88.45 ppm for the 7 monoester and 89.67 ppm for the 3 monoester.
De geheel-trans-configuratie van de retinezuurketen wordt aange-duid door de verschuiving van C"-14 bij 117,78 dpm en C"-20 bij 14,08 dpm; een geringe mate van isomerisatie wordt geconstateerd door de aan-25 wezigheid van een piek bij 115,2 dpm, overeenkomend met C"-14 van het 13-cis-isomeer.The all-trans configuration of the retinoic acid chain is indicated by the shift of C "-14 at 117.78 ppm and C" -20 at 14.08 ppm; a slight degree of isomerization is noted by the presence of a peak at 115.2 ppm, corresponding to C-14 of the 13-cis isomer.
VOORBEELD VIIEXAMPLE VII
Bereiding van het monoestermengsel van Q-retinoyl(geheel-trans)-2-clindamycine, 0-retinoyl(geheel-trans)-3-cl indamycine en 0-retinoyl-30 (geheel-trans)-4-clindamycinePreparation of the monoester mixture of Q-retinoyl (all-trans) -2-clindamycin, 0-retinoyl (all-trans) -3-cl indamycin and 0-retinoyl-30 (all-trans) -4-clindamycin
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 20 g (47 mmol) cl indamycine opgelost in 250 ml watervrij Ν,Ν-dimethylformamide, waarna 527 mg (4,7 mmol) kalium-tert.butylaat wordt toegevoegd en 90 minuten bij kamertemperatuur wordt geroerd. Vervolgens wordt een oplossing van 8,250 35 g (23,5 mmol) (geheel-trans)-retinoyl-l-imidazool in 150 ml watervrije dimethylformamide toegevoegd en wordt het mengsel 12 uren bij kamertemperatuur geroerd (controle met dunne-laag-chromatografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 5¾). De oplossing wordt vervolgens in 500 ml water uitgegoten en geëxtraheerd met ethyl acetaat. De organische fase 40 wordt gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde 8701054 * * i 14 druk ingedampt. Het aldus verkregen ruwe produkt wordt gechromatogra-feerd op een silicagelkolom (H.P.L.C.) met als elueermiddel ethylace-taat/hexaan (5:5), waarna 28 g (85%) van een mengsel van geheel-trans-retinezuurmono-esters van clindamycine op de posities 2, 3 en 4 wordt 5 verkregen.In a flask, 20 g (47 mmol) of cl indamycin are dissolved in 250 ml of anhydrous Ν-dimethylformamide in an inert atmosphere, after which 527 mg (4.7 mmol) of potassium tert-butylate are added and stirred at room temperature for 90 minutes. Then a solution of 8.250 35 g (23.5 mmol) (all-trans) -retinoyl-1-imidazole in 150 ml of anhydrous dimethylformamide is added and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours (control by thin layer chromatography on silica gel : dichloromethane / methanol 5¾). The solution is then poured into 500 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase 40 is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using ethyl acetate / hexane (5: 5) as the eluent, after which 28 g (85%) of a mixture of whole trans-retinoic acid monoesters of clindamycin are positions 2, 3 and 4 are obtained.
l^C-NMR (CDC13, Interne standaard IMS): - negatief /-effect op C-l (-3 dpm) duidt op de 2-positie van de ester; - negatieve /-effecten op C-4 (-2,8 dpm) en C-2 (-1,9 dpm) duiden op 10 mono-ester op positie 3 en een zwak negatief /-effect op C-3 wijst op de monoester op positie 4.1 ^ C-NMR (CDCl3, Internal standard IMS): - negative / effect on C-1 (-3 ppm) indicates the 2-position of the ester; - negative / effects on C-4 (-2.8 ppm) and C-2 (-1.9 ppm) indicate 10 monoester at position 3 and a weak negative / effect on C-3 indicates the monoester at position 4.
De chemische verschuiving van C-l bedraagt 84,63 dpm voor de 2-mo-noester, 88,79 dpm voor de 3-monoester en 87,98 dpm voor de 4-monoes-ter.The chemical shift of C-1 is 84.63 ppm for the 2-monoester, 88.79 ppm for the 3-monoester and 87.98 ppm for the 4-monoester.
15 De configuratie van de retinezuurketen is hoofdzakelijk geheel- trans (C"-14 bij 117,5 dpm en C"-20 bij 14,08 dpm), maar er zijn ook duidelijke tekenen van isomerisatie, vooral voor C"-2Q en C"-14.The retinoic acid chain configuration is mainly wholly trans (C "-14 at 117.5 ppm and C" -20 at 14.08 ppm), but there are also clear signs of isomerization, especially for C "-2Q and C "-14.
FARMACEUTISCHE EN COSMETISCHE PREPARATEN 20 A GELEN VOOR DE PLAATSELIJKE BEHANDELING VAN ACNEPHARMACEUTICAL AND COSMETIC PREPARATIONS 20 A GELS FOR THE LOCAL TREATMENT OF ACNE
1. hydroxypropylcellulose 1 g butyl hydroxytol ueen 0,05 g 0-retinoyl(13-cis)-3-1 incomycine 0,5 g i sopropyl al cohol q.s. ad 100 g 25 2. hydroxypropylcellui ose 1,5 g butyl hydroxytol ueen 0,05 g 0-retinoyl (geheel-trans)-3-cl indamycine 0,3 g 30 isopropylalcohol q.s. ad 100 g1.hydroxypropylcellulose 1 g butyl hydroxytol uene 0.05 g 0-retinoyl (13-cis) -3-1 incomycin 0.5 g sopropyl alcohol q.s. ad 100 g 25 2. hydroxypropyl cellulose 1.5 g butyl hydroxy toluene 0.05 g 0-retinoyl (all-trans) -3-cl indamycin 0.3 g 30 isopropyl alcohol q.s. ad 100 g
B LOTIONS VOOR DE PLAATSELIJKE BEHANDELING VAN ACNEB LOTIONS FOR THE LOCAL TREATMENT OF ACNE
1. butyl hydroxytol ueen 0,05 g 35 0-retinoyl (geheel-trans)-2’-erytromycine A 1 g triglyceriden van Cg-C^-vetzuren q.s. a<* 100 91.butyl hydroxytol uene 0.05 g of 35 O-retinoyl (all-trans) -2'-erythromycin A 1 g of triglycerides of C8 -C18 fatty acids q.s. a <* 100 9
De werkzame verbinding kan in dit voorbeeld worden vervangen door dezelfde hoeveelheid 0-retinoyl (13-cis)-2'-erytromycine A.The active compound in this example can be replaced by the same amount of 0-retinoyl (13-cis) -2'-erythromycin A.
8701054 15 2, butylhydroxytolueen 0,05 g Q-retinoyl(13-cis)-3-clfndamycine 0,7 g dimethyl ether van polytetrahydrofuran met een poly-5 merisatiegraad van 5 (viscositeit 22 cps) q.s. ad 100 g C STAAF VOOR DE PLAATSELIJKE BEHANDELING VAN ACNE witte vaseline 52 g 10 vaseline-olie 15 g geraffineerde paraffine 32 g 0-retinoyl (geheel-trans)-2'-erytromycine A 1 g8701054 15 2, Butylhydroxytoluene 0.05 g of Q-retinoyl (13-cis) -3-cldamamycin 0.7 g of dimethyl ether of polytetrahydrofuran with a degree of polymerization of 5 (viscosity 22 cps) q.s. ad 100 g C BAR FOR THE LOCAL TREATMENT OF ACNE white petrolatum 52 g 10 petrolatum oil 15 g refined paraffin 32 g 0-retinoyl (whole-trans) -2'-erythromycin A 1 g
15 D ZETPIL (SAMENSTELLING VOOR 1 EENHEID15 D SUPPOSITION PILL (COMPOSITION FOR 1 UNIT
0-retinoyl (geheel-trans)-2'-erytromycine A 0,05 g triglyceriden van Cq-C^-vetzuren 0,25 g half-synthetische glyceriden q.s, ad 2 g 20 E CAPSULES VAN 500 mg0-retinoyl (all-trans) -2'-erythromycin A 0.05 g triglycerides of Cq-C 2 fatty acids 0.25 g semisynthetic glycerides q.s, ad 2 g 20 E CAPSULES OF 500 mg
Het omhulsel wordt gevormd door glycerol, sorbitol en gelatine.The shell is formed by glycerol, sorbitol and gelatin.
1. capsule met 50 mg werkzame stof: 0-retinoyl(13-cis)-2'-erytromycine A 50 mg 25 vloeiende vaselineolie 200 mg dikke vaselineolie 250 mg 2. capsule met 10 mg werkzame stof: 30 0-retinoyl(13-cis)-2'erytromycine A 10 mg butylhydroxyaminose 0,05 mg butylhydroxytolueen 0,05 mg glycerol tribehenaat 100 mg triglyceriden van Cg-C^-vetzuren q.s. ad 500 mg 35 8701054 , *'1.capsule with 50 mg active ingredient: 0-retinoyl (13-cis) -2'-erythromycin A 50 mg 25 flowing petrolatum oil 200 mg thick petrolatum oil 250 mg 2. capsule with 10 mg active ingredient: 30 0-retinoyl (13- cis) -2'erythromycin A 10 mg butylhydroxyaminose 0.05 mg butylhydroxytoluene 0.05 mg glycerol tribehenate 100 mg triglycerides of Cg -C1 fatty acids qs ad 500 mg 35 8701054, * '
* 16 F CAPSULES* 16 F CAPSULES
Het omhulsel wordt gevormd door gelatine en titaandioxide. 0-retinoyl(geheel-trans)-2'-erytromycine A 20 mg 5 colloidale sil ica 2 mg magnesiumstearaat 2 mg maïszetmeel 76 mg lactose 250 mg 8701054The shell is formed by gelatin and titanium dioxide. 0-retinoyl (all-trans) -2'-erythromycin A 20 mg 5 colloidal silica 2 mg magnesium stearate 2 mg corn starch 76 mg lactose 250 mg 8701054
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8606528 | 1986-05-06 | ||
| FR8606528A FR2598420B1 (en) | 1986-05-06 | 1986-05-06 | NOVEL RETINOIC ANTIBIOTICS ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8701054A true NL8701054A (en) | 1987-12-01 |
| NL193946B NL193946B (en) | 2000-11-01 |
| NL193946C NL193946C (en) | 2001-03-02 |
Family
ID=9334966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8701054A NL193946C (en) | 1986-05-06 | 1987-05-04 | Olefin acid esters of an antibiotic as well as pharmaceutical and cosmetic preparations containing such esters. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2504990B2 (en) |
| BE (1) | BE1004152A4 (en) |
| CA (1) | CA1300131C (en) |
| CH (1) | CH674847A5 (en) |
| DE (1) | DE3714937C2 (en) |
| DK (1) | DK169345B1 (en) |
| ES (1) | ES2006478A6 (en) |
| FR (1) | FR2598420B1 (en) |
| GB (1) | GB2191483B (en) |
| IT (1) | IT1204556B (en) |
| NL (1) | NL193946C (en) |
| NO (1) | NO168041C (en) |
| SE (1) | SE470379B (en) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU87041A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | RETINOIC ESTERS OF MACROLIDES, THEIR PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87038A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | AROMATIC ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87035A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | ETRETINIC OR APPARENT TYPE ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87037A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | POLYAROMATIC ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87039A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | BIAROMATIC ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87036A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | UNSATURATED CYCLOALIPHATIC ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87040A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | POLYCYCLIC AROMATIC ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87070A1 (en) * | 1987-12-10 | 1989-07-07 | Oreal | COMBINATION OF PYRIMIDINE DERIVATIVES AND AGENTS FOR INDUCING AND STIMULATING HAIR GROWTH AND REDUCING FALLING |
| FR2644460A1 (en) * | 1989-03-16 | 1990-09-21 | Oreal | RETINOIC ESTERS OF D-DESOSAMINE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS |
| GB2282596B (en) * | 1993-10-06 | 1998-04-15 | Ciba Geigy Ag | Water-soluble retinoids |
| FR2931661B1 (en) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | NOVEL DEPIGMENTING COMPOSITIONS IN THE FORM OF AN ANHYDROUS VASELIN - FREE AND ELASTOMER - FREE COMPOSITION COMPRISING A SOLUBILIZED PHENOLIC DERIVATIVE AND A RETINOID. |
| FR2931662B1 (en) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | NOVEL DEPIGMENTING COMPOSITIONS IN THE FORM OF AN ANHYDROUS VASELIN - FREE AND ELASTOMER - FREE COMPOSITION COMPRISING A SOLUBILIZED PHENOLIC DERIVATIVE. |
| EP2723452A2 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vyome Biosciences Pvt Ltd | Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2862921A (en) * | 1953-08-13 | 1958-12-02 | Upjohn Co | Erythromycin esters |
| US3598806A (en) * | 1969-04-15 | 1971-08-10 | Upjohn Co | Process for preparing lincomycin-3-monoacylates |
| FR2378523A1 (en) * | 1977-01-26 | 1978-08-25 | Grupper Charles | ACNE TREATMENT MEDICINE |
| FR2582000B1 (en) * | 1985-05-14 | 1987-06-26 | Oreal | BI OR TRI-ENIC FATTY ESTERS OF ERYTHROMYCIN A, THEIR PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
-
1986
- 1986-05-06 FR FR8606528A patent/FR2598420B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-02 JP JP62107980A patent/JP2504990B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-04 NL NL8701054A patent/NL193946C/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 IT IT20389/87A patent/IT1204556B/en active
- 1987-05-05 DK DK229387A patent/DK169345B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 CA CA000536348A patent/CA1300131C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 SE SE8701845A patent/SE470379B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 NO NO871870A patent/NO168041C/en unknown
- 1987-05-05 ES ES8701603A patent/ES2006478A6/en not_active Expired
- 1987-05-05 CH CH1705/87A patent/CH674847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 DE DE3714937A patent/DE3714937C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-06 BE BE8700486A patent/BE1004152A4/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-06 GB GB8710673A patent/GB2191483B/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8701845D0 (en) | 1987-05-05 |
| JP2504990B2 (en) | 1996-06-05 |
| IT8720389A0 (en) | 1987-05-05 |
| DK169345B1 (en) | 1994-10-10 |
| IT1204556B (en) | 1989-03-10 |
| DE3714937A1 (en) | 1987-11-12 |
| FR2598420B1 (en) | 1991-06-07 |
| BE1004152A4 (en) | 1992-10-06 |
| SE470379B (en) | 1994-02-07 |
| GB2191483B (en) | 1990-05-30 |
| NO168041B (en) | 1991-09-30 |
| NO871870L (en) | 1987-11-09 |
| JPS62289593A (en) | 1987-12-16 |
| GB2191483A (en) | 1987-12-16 |
| SE8701845L (en) | 1987-11-07 |
| CA1300131C (en) | 1992-05-05 |
| CH674847A5 (en) | 1990-07-31 |
| NL193946B (en) | 2000-11-01 |
| DE3714937C2 (en) | 1998-02-26 |
| ES2006478A6 (en) | 1989-05-01 |
| FR2598420A1 (en) | 1987-11-13 |
| GB8710673D0 (en) | 1987-06-10 |
| NL193946C (en) | 2001-03-02 |
| DK229387D0 (en) | 1987-05-05 |
| DK229387A (en) | 1987-11-07 |
| NO871870D0 (en) | 1987-05-05 |
| NO168041C (en) | 1992-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4278656A (en) | Cosmetic composition containing kojic acid ester | |
| NL8701054A (en) | NEW RETINIC ACID ESTERS OF ANTIBIOTICS, PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC PREPARATIONS THEREOF. | |
| US5045533A (en) | Retinoic esters of antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| FR2581542A1 (en) | TOPICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SKIN BASED ON SALICYLIC ACID DERIVATIVES | |
| NL8601206A (en) | TRI-TRIODIC ACID ESTERS OF ERYTHROMYCIN A, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC PREPARATIONS CONTAINING SUCH ESTERS. | |
| JP3327699B2 (en) | Antibacterial / preservative and cosmetics containing kujin extract | |
| FR2618068A1 (en) | COMPOSITION BASED ON HYDROXYPYRIDONE DERIVATIVES TO REDUCE HAIR DROP | |
| GB2208149A (en) | Pharmaceutical and cosmetic compositions based on pyridones and antibacterial agents | |
| EP1543825A1 (en) | Skin lightening preparation comprising n-butyl resorcinol and a flavonoid | |
| JP3385293B2 (en) | Altocarpine-containing antibacterial and preservatives and cosmetics | |
| KR950013763B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing retinoic glucuronide | |
| US5004732A (en) | Polyaromatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US6495524B1 (en) | Benzo[b]pyran derivatives useful as external agents for the skin | |
| US5004731A (en) | Unsaturated cycloaliphatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| JP3014401B2 (en) | Retinoic acid ester of D-desosamine, its preparation, human or veterinary medicine and cosmetic composition | |
| US5004734A (en) | Diaromatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| AU2011275686B2 (en) | Xanthenedione derivatives for the treatment of pigmentation and skin ageing disorders | |
| JPH1025244A (en) | Sustained release external preparation for skin containing tocopherol | |
| US5004733A (en) | Esters of the etretinic type or related to macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing said esters | |
| NO168647B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE RETINIC ACID ESTERS OF LINCOMYCIN AND CLINDAMYCIN. | |
| JPH11310528A (en) | Antimicrobial agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20070504 |