CA1300131C

CA1300131C - Antibiotics retinoid esters, their preparation process and pharmaceutical and cosmetical compositions containing them

Info

Publication number: CA1300131C
Application number: CA000536348A
Authority: CA
Inventors: Michel Philippe; Henri Sebag; Didier Dupuis; Andre Rougier
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1986-05-06
Filing date: 1987-05-05
Publication date: 1992-05-05
Anticipated expiration: 2009-05-05
Also published as: IT1204556B; GB2191483B; JP2504990B2; FR2598420A1; GB2191483A; JPS62289593A; NL193946C; DK229387D0; NO871870D0; BE1004152A4; GB8710673D0; NO871870L; SE470379B; IT8720389A0; SE8701845D0; NL8701054A; FR2598420B1; DE3714937C2; CH674847A5; ES2006478A6

Abstract

L'invention concerne des esters d'acide rétinoîque all trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, et les mélanges et sels desdits esters. L'invention concerne également un procédé de préparation desdits esters de même que des compositions renfermant lesdits esters. Les esters sont utiles en thérapeutique et cosmétique dans le traitement de diverses dermatoses notamment dans le traitement de l'acné.The invention relates to all trans and 13-cis retinoic acid esters of erythromycin A, lincomycin and clindamycin, and mixtures and salts of said esters. The invention also relates to a process for preparing said esters as well as to compositions containing said esters. Esters are useful in therapeutics and cosmetics in the treatment of various dermatoses, in particular in the treatment of acne.

Description

130()131 La présente invention a pour objet de nouveaux esters rétinoiques d'antibiotiques plus précisément des esters rétinoiques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, leur procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant dans le traitement de diverses dermatoses, notamment dans le traitement de l'acné.
Par ailleurs, les études en cours ont également montré que ces esters rétinoiques selon l'invention étaient doués d'une activité antitumo~ale.
La présente invention a essentiellement pour objet l'utilisation de nouveaux esters rétinoîques d'antibiotiques dans le traitement des dermatoses infectieuses ou non dont l'origine peut être bactérienne, mycobactérienne et/ou liées à l'implantation de certaines levures a caractère pathogène.
L'invention vise plus particulièrement l'utili-sation de nouveaux esters rétino~ques d'antibiotiques dans le traitement de l'acné.
L'acné est un désordre cutané, polymorphe, (plusieurs types de lésions existant chez un même individu), survenant à la puberté et régressant spontanément, dans la majorité des cas, vers 20-25 ans.
L'acné concerne, chez les individus touchés, les zones riches en glandes sébacées telles que front, face, ailes du nez, torse, dos, ce qui montre une certaine dépendance de cette dermatose vis-à-vis du sébum, produit de synthèse de la glande.
Il n'existe pas d'acné sans séborrhée.
Bien que la séborrhée soit une des traductions du brusque flux hormonal survenant à la puberté, l'acné ne semble pas être liée à un désordre hormonal quelconque.
L'étiopathogènie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. ~elui-ci résulte de ~k 13~0~31 - la -l'obstruction du canal pilosébacé, par suite d'une diskératinisation de la zone de l'infundibilum du canal.
Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxygène ...).
Cette modification permet l'hyperprolifération des souches residentes cutanées, principalement le propionibactérium acnes, souche anaerobie ou aero-tolérante.
t L'acné ne possède en aucun cas de caractéristique infectieuse dans le sens où cette dermatose ne correspond pas à l'implantation d'une souche pathogène particulière et qu'elle n'est pas transmissible.
Enfin, l'hyperprofilération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéases ou hyaluronidases, d'origine bactérienne qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libéra-~300131 .
tlon de composés inflammatoires au sein du derme et déclenchent la réac-tion de type inflammatoire de l'organisme.
Si la nature des composés lnflammatoires est à l'heure actuelle non déterminée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expli-quant, par là, le bon succès thérapeutique dans l'acné inflammatoire, de composés antibiotiques tant par voie orale que par vole topique.
Parmi les antibiotiques, l'érythromycine et la clindamycine sont très souvent préconisées mais nécessitent (notamment pour l'érythromycine) des concentrations relativement élevées en vue d'obtenir une action satis-faisante.
Par ailleurs, comme l'ont montré des études récentes, certaines souches de propionibacterium acnes présentent une résistance progressive à l'érythromycine, à la lincomycine et à la clindamycine, de telle sorte que le traitement par ces antibiotiques peut s'avérer peu efficace.
L'application topique de clindamycine et plus particulièrement d'érythromycine se heurte également à un problème de pénétratlon à travers le stratum corneum limitant de ce fait leur efficacité.
Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques, plus particuliè-rement d'érythromycine A, de clindamycine et de lincomycine, selon l'inven-tion, apportent une solution satisfaisante aux problèmes rencontrés par l'utilisation de ces antibiotiques, dans la mesure où les études réalisées ont permis de mettre en évidence que ces nouveaux esters ont une action sélective sur le principal germe responsable de l'inflammation, à savoir propionibacterium acnes, tout en ayant une très faible activité vis-à-vis des germes cutanés, comme le staphylococcus epidermidis, ce qui permet de traiter les affections de la peau sans que son équilibre en soit perturbé.
On doit aussi remarquer que ces nouveaux esters rétino~ques d'antibiotiques, notamment les esters rétinoIques all trans et 13-cis d'érythromycine A et de lincomycine se sont avérés être actifs vis-à-vis de souches de propionibacterium acnes résistantes à l'antiblotique pa-rent.
Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'inven-tion, se sont avérés être actifs sans présenter les inconvénients de l'acide rétinoIque.
Ainsi, les nouveaux esters sont mieux tolérés par la peau et se sont révélés être beaucoup moins toxiques par voie orale que l'association antibiotique / acide rétinoIque.
Les esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'invention, par rapport aux autres esters connus d'antibiotiques, présentent l'avantage de posséder une activité kératolytique dans le cas des esters de l'acide BSB/JD/LP - BR.75012 130~131 rétino~que all trans et une activité anti-séborrhé~que potentielles dans le cas de l'acide 13-cis rétino~que, ce qui confère à ces esters une i~age de "prodrug1'.
Les nouveaux esters rétinoIques d'antibiotiques selon l'lnven-tion sont plus lipophiles, ce qui permet d'améliorer la pénétration à
travers l'épiderme.
L'état de la technique relatif à l'association d'acide rétino~que et d'érythromycine est constitué par le produit vendu par les Laboratoires CILAG sous la dénomination d"'Antibio-Abere~".
L'état de la technique relatif aux esters d'érythromycine A est représenté par le brevet U.S. 2.862.921 qui se rapporte à la préparation d'esters gras saturés et mono-insaturés d'érythromycine A tels que le monostéarate d'érythromycine A et le monooléate d'érythromycine A.
L'état de la technique relatif aux esters de clindamycine et de lincomycine est représenté notamment par le brevet allemand 2.017.003 qui décrit la préparation d'esters de lincomycine et de clindamycine dont la cha~ne acyle est comprise entre 1 et 18 atomes de carbone.
La présente invention a pour ob~et des esters rétinolques d'anti-biotiques et plus particulièrement des esters d'acide rétinoIque all trans et 13-cis d'erythromycine A, de lincomycine et de clindamycine, et les sels desdits esters.
Les esters rétino~ques d'antibiotiques selon l'invention, peu-vent éventuellement se présenter sous forme de mélanges mais, de préfé-rence, ceux-ci sont d'une part les esters rétinoIques en position 2' d'érythromycine A et d'autre part les esters rétino;ques en position 3 de lincomycine et de la clindamycine.
Les esters rétinolques en position 2' d'érythromycine A peuvent être représentés par la formule suivante :
o H3C~",CH3 H ~ OH ~ OH ",CH3 ~ H3C~ ~ ` O ~ ~ CH3 CH3 ¦ CH3 o:~/ ~ .

\O ~ OH
*(marque de commerce) R BSB/JD/LP - BR.75012 I ~

dans laquelle R représente le radical rétinoyle all trans ou le radical rétinoyle 13 Cis, le radical rétinoyle a~ant pour formule :
1l3 ~ ~
~ ~ ~ ~C S
~ ~9U

Les esters rétino~ques en position 3 de lincomycine et de clindamycine peuvent être représentés par les formules suivantes :
~H3 C~3 ~O~ C1 ~OU ~il III IV
dans lesquelles R a la même signification que celle donnée ci-dessus.
La présente invention a également pour ob;et le procédé de prépa-ration des esters rétino~ques all trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine.
Différents procédés d'estérification peuvent être utilisés mais de préférence cette estérification est réalisée en milieu solvant organi-que anhydre, de préférence dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride mixte des acides rétino~[ue all trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple,à partir de chloroformiate d'éthyle et d'acide all trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou miné-rale comme la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium.
Cette méthode à l'anhydride mixte permet d'obtenir les esters rétinoiques en position 2' de l'érythromycine A et en position 3 de la lincomycine et de la clindamycine, sans lsomérisation du radical rétinoyle.
Les autres procédés d'estérification. notamment de lincomycine et de clindamycine par la méthode utilisant les imidazolides des acides rétinoiques dans un solvant anhydre comme Le N,N diméthylformamide, en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium, conduisent à un mélange d'esters rétino~ques de ces antibiotiques.
BSB/JD/LP - BR.750L2 .
., Ainsi, par cette dernière méthode, l'ester en 7 de la lincomycine est obtenu majoritairement avec les esters en 130 () 131 The subject of the present invention is new retinoic esters of antibiotics more specifically retinoic esters of erythromycin A, lincomycin and clindamycin, process for their preparation and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them in the treatment of various dermatoses, especially in the acne treatment.
Furthermore, ongoing studies have also shown that these retinoic esters according to the invention were endowed with an anti-tumor activity.
The main object of the present invention is the use of new antibiotic retinoic esters in the treatment of infectious and non-infectious dermatoses, including the origin can be bacterial, mycobacterial and / or linked the implantation of certain pathogenic yeasts.
The invention relates more particularly to the use of sation of new retino ~ esters of antibiotics in acne treatment.
Acne is a skin disorder, polymorphic, (several types of lesions existing in the same individual), occurring at puberty and regressing spontaneously, in the majority of cases, around 20-25 years old.
Acne concerns, in affected individuals, areas rich in sebaceous glands such as forehead, face, wings of the nose, torso, back, which shows some dependence of this dermatosis on sebum, a product of synthesis of the gland.
There is no acne without seborrhea.
Although seborrhea is one of the translations of sudden hormonal flow occurring at puberty, acne does not does not appear to be related to any hormonal disorder.
The etiopathogenesis of acne, although ill-defined, originates in the formation of a lesion characteristic, the comedo. ~ this is the result of ~ k 13 ~ 0 ~ 31 - the -obstruction of the pilosebaceous canal, as a result of diskeratinization of the infundibilum area of the canal.
This obstruction has the major effect of modifying sebum viscosity and physical characteristics environmental chemicals (pH, oxygen vapor pressure, etc.).
This modification allows hyperproliferation of resident skin strains, mainly propionibacterium acnes, anaerobic or aero-tolerant strain.
t Acne has no characteristic in any case infectious in the sense that this dermatosis does not correspond not the implantation of a particular pathogenic strain and that it is not transmissible.
Finally, bacterial hyperprofiltration consequence of releasing certain proteases into the medium or hyaluronidases, of bacterial origin which cause lysis of the follicular sac and thus release it ~ 300131 .
tlon of inflammatory compounds within the dermis and trigger the reaction tion of the body's inflammatory type.
If the nature of inflammatory compounds is currently not determined, their bacterial origin seems to make little doubt, explains as for the good therapeutic success in inflammatory acne, antibiotic compounds both orally and topically.
Among the antibiotics, erythromycin and clindamycin are very often recommended but require (especially for erythromycin) relatively high concentrations in order to obtain a satisfactory action doing.
Furthermore, as recent studies have shown, some propionibacterium acnes strains show progressive resistance erythromycin, lincomycin and clindamycin, so that treatment with these antibiotics may not be very effective.
Topical application of clindamycin and more particularly erythromycin also faces a problem of penetration through the stratum corneum thereby limiting their effectiveness.
The new retinoic esters of antibiotics, more particularly erythromycin A, clindamycin and lincomycin, according to the invention tion, provide a satisfactory solution to the problems encountered by the use of these antibiotics, since the studies carried out have made it possible to highlight that these new esters have an action selective on the main germ responsible for inflammation, namely propionibacterium acnes, while having a very weak activity towards lives on skin germs, such as staphylococcus epidermidis, which allows to treat the affections of the skin without its balance being disturbed.
It should also be noted that these new retino esters antibiotics, including all trans and 13-cis retinoic esters erythromycin A and lincomycin have been shown to be active against of propionibacterium acnes strains resistant to the antiblot rent.
The new retinoic esters of antibiotics according to the invention tion, have been shown to be active without the disadvantages of retinoic acid.
Thus, the new esters are better tolerated by the skin and are found to be much less toxic orally than the combination antibiotic / retinoic acid.
The retinoic esters of antibiotics according to the invention, by compared to other known esters of antibiotics, have the advantage of have keratolytic activity in the case of acid esters BSB / JD / LP - BR.75012 130 ~ 131 retino ~ that all trans and anti-seborrhé activity ~ that potential in the case of 13-cis retino acid ~ that, which gives these esters an i ~ age from "prodrug1 '.
New retinoic esters of antibiotics according to lnven-tion are more lipophilic, which improves penetration at across the epidermis.
The state of the art relating to the association of acid retino ~ and erythromycin consists of the product sold by CILAG Laboratories under the name of "Antibio-Abere ~".
The prior art for erythromycin A esters is represented by US Patent 2,862,921 which relates to the preparation saturated and monounsaturated fatty esters of erythromycin A such as erythromycin A monostearate and erythromycin A monooleate The state of the art relating to esters of clindamycin and lincomycin is represented in particular by the German patent 2,017,003 which describes the preparation of lincomycin and clindamycin esters, the cha ~ ne acyl is between 1 and 18 carbon atoms.
The present invention has for ob ~ and retinol esters of anti biotic and more particularly all trans retinoic acid esters and 13-cis of erythromycin A, lincomycin and clindamycin, and salts of said esters.
The retino esters of antibiotics according to the invention, somewhat may possibly be in the form of mixtures, but preferably rence, these are on the one hand the retinoic esters in position 2 ' erythromycin A and on the other hand the retino esters; which in position 3 of lincomycin and clindamycin.
The retinol esters in the 2 ′ position of erythromycin A can be represented by the following formula:
o H3C ~ ", CH3 H ~ OH ~ OH ", CH3 ~ H3C ~ ~ `O ~ ~ CH3 CH3 ¦ CH3 o: ~ / ~.

\ O ~ OH
*(trademark) R BSB / JD / LP - BR.75012 I ~

in which R represents the retinoyl radical all trans or the radical retinoyl 13 Cis, the retinoyl radical a ~ ant for formula:
1l3 ~ ~
~ ~ ~ ~ CS
~ ~ 9U

The retino esters in position 3 of lincomycin and clindamycin can be represented by the following formulas:
~ H3 C ~ 3 ~ O ~ C1 ~ OR ~ there III IV
in which R has the same meaning as that given above.
The present invention also has for its object and the process for preparing ration of retino esters ~ all trans and 13-cis erythromycin A, lincomycin and clindamycin.
Different esterification methods can be used but preferably this esterification is carried out in an organic solvent medium.
than anhydrous, preferably in tetrahydrofuran alone or as a mixture with another organic solvent like pyridine, reacting a excess mixed anhydride of retino acids ~ [all trans or 13-cis (prepared in situ, for example, from ethyl chloroformate and all trans or 13-cis acid) with erythromycin A, lincomycin or clindamycin in base form in the presence of an organic or mineral base such as pyridine and / or sodium hydrogencarbonate.
This mixed anhydride method makes it possible to obtain the esters retinoids in position 2 'of erythromycin A and in position 3 of incomycin and clindamycin, without the isomerization of the retinoyl radical.
The other esterification processes. especially lincomycin and clindamycin by the method using the acid imidazolides retinoic in an anhydrous solvent such as N, N dimethylformamide, in presence of a base such as sodium or potassium tert-butoxide, lead to a mixture of retino esters of these antibiotics.
BSB / JD / LP - BR.750L2 .
., So, by this last method, the ester in 7 of lincomycin is obtained mainly with esters in

2, 3 et 4.
De même, on obtient un mélange de monoesters en 2, 2, 3 and 4.
Similarly, we obtain a mixture of monoesters in 2,

3 et 4 de la cli~damycine.
`Par ailleurs, c~tte dernière méthode provoque parfois une isomérisation du radical rétinoyle.
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, caractérisées par le fait qu'elles contiennent dans un véhicule anhydre acceptable pour fins pharmaceutiques ou cosmétiques, en tant que composé actif au moins un ester d'acide rétinoique all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine tel que définis précédemment.
La présente invention a de préférence pour objet des compositions pharmaceutiques administrables par voie topique, orale, parentérale ou rectale ainsi que des compositions a caractère cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, cette composition se présentant sous forme anhydre et contenant au moins un ester d'acide rétino~que all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine selon l'invention, à une concentration comprise entre 0,01 et 10% mais de préférence entre 0,05 et 1~ en poids par rapport au poids total de la composition.
Pour la préparation des compositions selon l'invention contenant, comme constituant actif, au moins un ester rétinoique all trans ou 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine ou de clindamycine, on peut faire appel ~ des véhicules et adjuvants décrits dans la littérature pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés.
Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple un (ou des) solvant~s) organique(s) - 5a -acceptable(s) d'un point de vue physiologique.
Les solvants organiques acceptables sont pris notamment dans le groupe constitué par l'acetone, l'alcool isopropylique, les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycol, les esters d'alkyle en Cl-C4 d'acides à courte chaine et les éthers du polytétrahydrofuranne.
Les compositions seLon l'invention peuvent également renfermer des épaississants tels que la cellulose ~ et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir en association, avec au moins un ester rétino~que d'antibiotique selon l'invention, au moins un autre agent anti-acné~que connu.
On peut, si nécessaire, ajouter un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents anti-oxydants, les agents conservateurs, les parfums et les colorants.
Parmi les anti-oxydants utilisables, on citera par exemple la t-butylhydroxyquinone, le butylhydroxyanisole, le butylhydroxytoluène et l'a-tocophérol et ses derivés.

13~0131 Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de facon connue.
Les formes galéniques peuvent être pour la voie topique, des crèmes, des laits, des gels, des lotions plus ou moins épaissies, des lotions portées par des tampons, des pommades, des sticks ou bien des formulations aérosols se présentant sous forme de spray ou de mousses.
Les compositions par voie orale peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, d'émulsions, de poudres, de granulés ou de solutions.
La posologie par voie orale est d'environ 0,1 mg à
5 mg/Kg/jour et de préférence de 1 mg à 2,5 mg/Kg/jour.
Les compositions peuvent également se présenter sous forme de suppositoires.
Le traitement de l'acné à l'aide des compositions topiques selon l'invention consiste à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de temps de 6 à 30 semaines et de préférence de 12 à 24 semaines.
Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisees à titre préventif, c'est-à-dire sur les ~ones de peau susceptibles d'être atteintes d'acné.

ETUDE COMPARATIVE SUR L'ACTIVITE DES ESTERS RETINOIQUES
D'ANTI~IOTIQUES
L'activité des esters rétinoîques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine a été étudiée par la méthode de dilution en vue de déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), méthode décrite et employée par G.A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 et J.J. LEYDEN et al, J. Am. Acad.
Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, en utilisant comme souche de propionibacterium acnes, la souche P37 fournie par CUNLIFFE

13~0~31 - 6a -et HOLLAND.
Cette souche P37 a fait l'objet des études decrites dans les publications suivantes:
- J. GREENMAN, K.T. HOLLAND et W.J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129, 1301-1307, - E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND et W.J.
CUNLIFFE, ibid (1980) 118, 59-65 et - K.T. HOLLAND, J. GREENMAN ET W.J. CUNLIFFE, t Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394.
Sélection et isolement des populations sensibles et résistantes La souche P37 est sensible à l'érythromycine comme le montre la Concentration minimale inhibitrice (CMI = 0,78~g/ml).
En revanche, après 8 sous-cultures successives dans le même milieu, (RCM*19/20, DMSO 19/20 en volume) en vue d'obtenir une stabilisation progressive de cette souche à ce milieu, une résistance progressive * Reinforced Clostridium Medium (OXOID(ma Ag~

` ` ~3~0131 _j_ l'érythromycine se manifeste sous la forme suivante :
- Après étalage d'un inoculum standardlsé (D0=1,8 à 450nm) sur milieu gélosé (RCM + furazolidone), en bo~te de Petri, un dlsque de 9 mm de diamètre est déposé au centre de celle-ci. Sur le disque, 50~g d'érythromycine (en solution dans le DMS0) sont deposés.
- Après 6 jours à 36C en milieu anaérobie (système GAS-PAK*
B.B.L) une zone d'inhibition de la pousse de la souche est nettement visi-ble (diamètre total = 42mm), l'immense majorité des colonies étant située à la périphérie de la zone d'inhibition.
En revanche à l'intérieur de celle-ci quelques colonles apparais-sent nettement.
Les deux types de colonies sont alors prélevés par arrachage du milieu gélosé (Anse de platine seérilisé):
1) à l'intérieur de la zone d'inhibition on préiève les souches dénommées P 37 E~ en raison de leur résistance apparente à
l'érythromycine.
2) à 1cm au-delà de la périphérie de la zone d'inhibitlon, on prélève les souches dénommées P 37 E~.
Après isolement et culture, les souches P 37 E~ et P 37 E
montrent effectivement des sensibilités très differentes à l'érythromycine illustrées par les valeurs suivantes des CMI respectives.
CMI (~g/ml) P 37 0,78 P 37 E~ 0,78 P 37 E ~ 50 Ce phénomène est confirmé par l'étude de la CI 50 (Concentration inhibitrice à 50%) qui représente la concentration d'érythromvcine où, à
un temps constant de culture, 502 de survivants parmi la population sont retrouvés.
CI 50 (~g/ml) P 37 E ~ 5 P 37 E e 100 La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) exprimée en ~g/ml *(marque de commerce) ~ -` .
BSB/JD/LP - BR.750L2 13~C~131 des esters rétino~ques d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine testés vis-à-vis des souches P 37~ et p 37e est reportée dan~ le tableau suivant :
ESTERS RETINOIQUESP 37 E ~ P 37 E ~
D'ANTIBIOTIQUES(sensible)(résistante) 0-rétinoyl (all trans)-2'-érythromycine A 14 13 0-rétinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A 20 34 0-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine 17,5 25 0-rétinoyl(all-trans)-3-clindamycine 18 50 0-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine 1.5 35 TEMOINS :
0-oleoyl-2'-érythromycine A (Z-9) 50 100 0-oléoyl-3-lincomycine 19 42 0-oléolyl-3-clindamycine 54 >138 Erythromycine A l > 50 Lincomycine 13 66 Clindamycine 1 10 BSB/JD/LP - BR.75012 ~3QQ~31 Le tableau ci-dessous montre les concentrations minimales inhibi-trices des esters rétinoiques d'antibiotiques vis-à-vis de deux souches de Staphylococcus Epidermidis :
ESTERS RETINOIQUESStaph. Epi.3Staph. Epi.6 D'ANTIBIOTIQUES
0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A 75 80 0-rétinoyl(13-cis)-2'-érythromycine A 110 110 0-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine 113 113 0-rétinoly(13-cis)-3-lincomycine 100 100 TEMOINS :
lS érythromycine A 13 30 Clindamycine 7 8 lincomycine 14 20 La souche "Staph. Epi. 3" est isolée d'un patient acnéique alors que la souche "Staph. Epi. 6" est isolée d'un patient non acnéIque. L'isole-ment de ces souches est effectué selon la méthode de WILLIAMSON-KLIGMAN
("A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria"
P. WILLIAMSON et A. KLIGMAN, J.I.D., Vol. 45, n6, 1965). Des dilutions décimales du prélèvement sont réalisées et 0,1 ml de ces dilutions est ~5 ensemencé sur un milieu sélectif permettant l'isolement des staphylococcus.
Comme on peut le constater dans le premier tableau, les esters rétinoIques d'érythromycine A et de lincomycine sont plus actifs sur les souches de propionibacterium acnes résistantes que les antibiotiques parents. De plus, l'ester olé~que en 2' de l'érythromycine A (brevet U.S.
2.862.921) ainsi que l'ester oléIque en 3 de la clindamycine (DOS
2.017.003), pris comme esters de comparaison, se sont révélés être nette-ment moins actifs sur les souches sensibles (P 37 ~ et résistantes (P 37 E~ que les esters de l'invention renforçant ainsi l'intérêt notam-ment des esters rétinoIques d'érythromycine A et de clyndamycine. Le se-cond tableau, lui, montre l'intérêt de tous ces esters rétinoiques d'anti-biotiques vis-à-vis de "l'écologie cutanée" étant donné qu'ils sont beau-coup moins actifs sur les souches de staphylococcus epidermidis que les antibiotiques parents.
On va maintenant donner à titre d'illustration plusieurs exem-ples de préparation des esters rétinoiques d'antibiotiques selon l'inven-BSB/JD~LP - BR.75012 1300~3~

tion ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques ou cosmé-tiques dans le traitement des dermatoses, notamment de l'acné.

5 Préparation du 0-rétinoyl(13 cis)-2' érythromycine A

Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (13-cis) dans 35 ml de tetrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis on verse 3ml (38 mmoles) de pyrldine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9g (6,7 mmoles) d'érythromycine A
préalablement dissous dans 150ml de tetrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide par-tiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4g (65~ de rendement) de 0-rétinoyl(13 cis)-2'-érythromycine A pur.
F ~ 82C (hexane I acétate d'éthyle) [~¦22 ~ -17 (C = 6mg/ml dichlorométhane) D
Microanalyse : C57Hg3NO14; M-1016.4 C H N
Cal. % : 67,36 9,22 1,38 Trouv. % : 67,48 9,32 1,38 Infra-rouge : bande à 1735 cm1 (ester) R.M.N. du C (CDCl3, réf. interne T.M.S.) Effets ~ négatifs en 1'(-2,2 ppm) et 3'(-2,1ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (20,94ppm), C 14 (117,28ppm) et C"12 (131,9ppm) de la cha~ne rétinoique sont en accord avec la stéréochimie 13 cis de la cha~ne rétinoique.

BSB/JD/LP - BR.75012 13~0~13~
--ll--Préparation du 0-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (all trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis on verse 3ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tetrahydrofuranne.
Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 10%)~ La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1g (60~ de rende-ment) de 0-rétinoyl (all trans)-2'-érythromycine A pur.
F = 76C (acétate éthyle / hexane) ~ 65 (C=2 mg/ml dichlorométhane) D

Microanalyse C57H93N14'4H2 ; M = 1088~5 C H N
Calc. % : 62,8~ 9,35 1,29 Trouv. ~ : 62,91 8,90 1,29 R.N.M. du C (CDCl3~ réf. interne T.M.S.) effets ~ négatifs en 1'(-2ppm) et 3'(-1,9ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (14,1ppm), C"14 (119,36ppm) et C"12 (135,19ppm) sont en accord avec la stéréochimie all trans de la cha~ne rétinoIque.

Préparation du 0-rétinoyl(all trans)-3-clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinoIque (all trans) dans 30ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis on-verse 6ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la soluticn est agitée 5 minutes et on ajoute 1.25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium pUi8 2,35g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange 13~:)131 tétrahydrofuranne (8) / pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène / méthanol 5%). La solution est versée sur 80ml d'eau puis ex-traite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5) / hexane (5) pour aboutir à
l'isolement de 2.15g (55% de rendement) de 0-rétinoyl(all trans)-3 -clindamycine pur.
F = 62C
[~ 22 = +50o (C=100 mg/ml dichlorométhane) Microanalyse C3~H59N2S06Cl, 2,5H20 ; M = 752,5 C H N
Calc. % : 60,44 8,08 3,23 Trouv. % : 60,66 8,57 3,72 R.M.N. du C (CDC13, réf. interne T.M.S.) : effets ~ négatifs en position 4 (-2,8ppm) et en position 2 (-1,9ppm). Les déplacements chimi-ques du C"14 (117,84ppm) et du C"20 (14,11ppm) confirment la stéréochimie all trans de la cha~ne rétinoyle.

Préparation du 0-rétinoyl(13 cls)-3-clindamycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétinolque (13cis) dans 30ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis l'on verse 6ml (76 mmoles) de pyridlne anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la solution est agitée 5 minutes et on a~oute 1,25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans lOOml d'un mélange tétrahydrofuranne (8) /
pyridine (2). I.e mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pen-dant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice ; chlorure de méthy-lène / méthanol 5%). I,a solution est versée sur 80ml d'eau puis extraite à
l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de magné-sium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromaeographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utili-sant l'éluant : acétate d'éthyle ~5) / hexane (5) pour aboutir à l'isole-ment de 2g (51% de rendement) de 0-rétinoyl(13cls)-3-clindamycine pur.

BSB/JD/LP - BR.75012 13~ 31 F = 95C (Hexane / acétate d'éthyle) [al 20 = +111 (C= 15 mg/ml dichlorométhane) D

Microanaly9e C38H59ClN2S6 ; M - 707~4 C H
Calc. % :64,52 8,41 Trouv. % : 64,47 8,45 R.M.N. du C (CDC13, réf. interne T.M.S.) La po~.ition de l'ester est indiquée par l'effet ~ positif en 3 (+1,77ppm) et les effets y négatifs en 2 ( 1,4ppm) et 4(-2,5ppm). La confi-guration 13cis est confirmée par le C"20 (20,93ppm) et le C"14 (115,94ppm).

Préparation du 0-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine Dans un ballon, sous atmosphère inerte on dissout 5g (16,6 mmoles) d'acide rétino~que (13cis) dans 30ml de ~étrahydrofuranne anhydre ; le mélange réactionnel est refroidi à 0C puis l'on verse 6ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la solution est agieée 5 minutes et on ajoute 1,25g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,2g (5,4 mmoles) de lincomycine préala-blement dissous dans lOOml d'un mélange tétrahydrofuranne (7) / pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène / méthanol 10%). La solution est versée sur lOOml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est sèchée sur sulfate de ma~nésium, filtrée puis concen-trée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié
sur colonne de gel de silice (H,P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (8) / hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85g (50~ de rende-ment) de 0-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine pur.
F ~ 95 ~hexane / acetate d'éthyle) [~ 20 = +103 (C-7 mgjml dichlorométhane) Microanalyse C38H60N2S7' 2,5 2 C
Calc. % : 62,18 9,03 Trouv. % : 62,33 8,64 R.M.N, du C (CDC13, réf. interne T.M~S.~

BSB/~D/LP - BR.75012 13~0131 La position de l'ester est indiquée par l'effet 3 positif en 3 (~1,6ppm) et les effets ~ négatifs en position 2 (-2,4ppm) et 4(-1,9ppm).
La configuration 13cis est conflrmée par le C"20 (20,98ppm) et le C"14 (115,83ppm).

Préparation du mélange de monoesters de 0-rétinoyl(all trans)-7-linco-mycine, O-rétinoyl(all trans)-3 lincomycine et O-rétinoyl (all trans)-2 lincomycine Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 30g (74 mmoles) de lincomycine dans 300ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont a~outés et l'on poursuit l'agitation à température ambian~e pendant 9O minutes. On verse alors une solution de 13g (37 mmoles) de rétinoyl(all trans)-l lS imida~ole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et le milieu résultant est agité a température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d~éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée pUi9 concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39g (77%) d'un mé-lange de monoesters rétinoiques (all trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7.
R.M.~. du C (CDC13, ref. interne T.M,S,).
- Effets ~ négatifs en 8(-2,5 ppm) et en 6(-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7, - Effet y négatif en position 1(-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets y négatifs en 2(-2 ppm) et 4(-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du Cl sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3.
La configuration de la cha~ne rétinolque all trans est indiquée pour le C"14 à 117,78 ppm et pour le C"20 à 14,08 ppm ; on note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C"14) indi-quant l'isomère 13 cis.

BSB/JD/LP - BR.75012 ~.3~0131 Préparation du mélange des monoesters de O-rétinoyl(all trans)-2 cllnda-mycine, O-rétinoyl(all trans)-3 clindamyc:Lne et O-rétinoyl(all trans)-4 clindamycine Dans un ballon sous atmosphère Lnerte, on dissout 20g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 527mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont a~outés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250g (23,5 mmoles~ de rétinoyl(all trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est ensuite versée sur 500ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le pro-duie brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28g (85~) d'un mélange de monoesters rétinoiques (all trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4.
R.M~N. du 3C (CDCl3, ref. interne T.M.S.) - Effet ~ négatif en position 1(-3 ppm) indique la position de l'ester en 2.
- Effets Y négatifs en position 4(-2,8 ppm) et 2(-1,9 ppm) indiquent le monoester en posltion 3 et effet ~ négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4.
Les positions du C1 sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à
88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4.
La configuration all trans de la cha~ne rétinoIque est majori-taire (C"l4 à 117,5 ppm et C"20 à 14,08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C"20 et en C"14.
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES
A- GELS POUR LE TRAITEMENT TOPIQUE DE L'ACNE
1. Hydroxypropyl cellulose............................... lg Butylhydroxytoluène............................... 0.05g O-rétinoyl(13cis)-3-lincomycine................... 0.5g Isopropanol q.s.p........ ..................... ~................ 100g BSB/J~/LP - BR.75012 130~L3~

2. Hydroxypropyl cellulose.............................. .1.5g Butylhydroxytoluène.. ,.,................................ 0.05g O-retinoyl(all trans)-3-clindamycine............... Ø3g Isopropanol q.s.p.................................. .100g B- LOTIONS POUR LE TRAITEMENT TOPIOUE DE L'ACNE
1. Butylhydroxytoluène..................................... 0.05g O-rétinoyl(all trans)-2' érythromycine A.......................................... lg Trlglycérides d'acides gras en C 8 -C 12 q.s.p....................... .,..... ,.... 100g Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité de O-rétinoyl (13-cis)-2' érythromycine A.

2. Butylhydroxytoluène................................. ... . 0.05g O-rétinoyl(13cis)-3-clindamycine.................. ... .. 0.7g Dlméthyl éeher du polytétrahydrofuranne (viscosité 22Cpo) de formule :
CH 3 0 ~(CH 2 ) 2 -CH 2 -CH 2 ~ C 3........ q.s.p..... .. lOOg C - STICK POUR LE TRAITEMENT TOPIQUE DE L'ACNE
Vaseline blanche.................................. ... ... 52g Huile de vaseline................................. ... ... 15g Paraffine raffinée................................ ... ... 32g O-rétinoyl(all trans)-2' érythromycine A................................... ... .... lg D - SUPPOSITOIRE (COMPOSITION POUR 1 UNITE) O-rétinoyl(all trans)-2'-érythromycine A.............. 0.05g Triglycérides d'acides gras C 8 -C 12 ................ 0.25g Glycérides semi-synthétiques q.s.p....................... 2g BSB/JD/LP - BR.75012 ~3~33 - 16a -E - CAPSULES DE 500 mg Les parois des capsules sont constituées de glycérine, de sorbitol et de gélatine.
1. Capsule à 50 mg de composé actif.
0-rétinoyl (13 cis)-2'-érythromycine A ................. 50 mg Huile de vaseline fluide ............................... 200 mg Huile de vaseline épaisse .............................. 250 mg 2. Capsule à 10 mg de composé actif.
0-rétinoyl (13 cis)-2'-érythromycine A ................. 10 mg Butylhydroxyaminose .................................... 0,05 mg Butylhydroxytoluène .................................... 0,05 mg Tribéhéna~e de glycérol ................................ 100 mg Triglycérides d'acides gras en C - C q.s.p. ........................................... 500 mg F - GELULES

Les parois des gélules sont constituées de gélatine et de bioxyde de titane.
0-rétinoyl (all trans)-2'-érythromycine A .............. 20 mg Silice colloidale ...................................... 2 mg Stéarate de magnéslum .................................. 2 mg Amidon de mais ......................................... 76 mg Lactose q.s.p. ......................................... 250 mg ___ .______ ___ 3 and 4 of cli ~ damycin.
`Besides, this last method causes sometimes an isomerization of the retinoyl radical.
The subject of the present invention is pharmaceutical or cosmetic compositions for the treatment of various dermatoses, in particular acne, characterized by the fact that they contain in a anhydrous vehicle acceptable for pharmaceutical purposes or cosmetics, as active compound at least one ester all trans or 13-cis retinoic acid erythromycin A, lincomycin or clindamycin as defined above.
The subject of the present invention is preferably pharmaceutical compositions which can be administered by the topical, oral, parenteral or rectal as well as cosmetic compositions for the treatment of various dermatoses, in particular acne, this composition is in anhydrous form and containing at least one ester retino acid ~ than all trans or 13-cis erythromycin A, lincomycin or clindamycin according to the invention, to a concentration between 0.01 and 10% but preferably between 0.05 and 1 ~ by weight relative to the total weight of the composition.
For the preparation of the compositions according to the invention containing, as active ingredient, at least one all trans or 13-cis retinoic ester of erythromycin A, lincomycin or clindamycin, we can use ~
vehicles and adjuvants described in the literature for the pharmacy, cosmetics and related fields.
For the preparation of the solutions, one can use for example an organic solvent (s) - 5a -physiologically acceptable.
Acceptable organic solvents are taken especially in the group consisting of acetone, alcohol isopropyl, fatty acid triglycerides, ethers glycol, C1-C4 alkyl esters of short acids chain and ethers of polytetrahydrofuran.
The compositions according to the invention can also contain thickeners such as cellulose ~ and / or cellulose derivatives in an amount of 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
The compositions according to the invention can additionally contain in combination with at least one ester retino ~ than antibiotic according to the invention, at least one other anti-acne agent ~ than known.
You can, if necessary, add a usual adjuvant taken from the group formed by antioxidants, preservatives, perfumes and dyes.
Among the antioxidants which can be used, mention will be made of example t-butylhydroxyquinone, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene and α-tocopherol and its derivatives.

13 ~ 0131 Pharmacological and galenic transformations compounds according to the invention are carried out in a known manner.
Dosage forms can be for the way topical, creams, milks, gels, lotions more or less thickened, lotions carried by tampons, ointments, sticks or aerosol formulations in the form of a spray or foam.
Oral compositions can be present in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, emulsions, powders, granules or solutions.
The oral dosage is approximately 0.1 mg at 5 mg / Kg / day and preferably from 1 mg to 2.5 mg / Kg / day.
The compositions can also be presented in the form of suppositories.
Treatment of acne using the compositions topical according to the invention consists in applying two or three times a day a sufficient amount on the areas of the skin to be treated and this for a period of 6 at 30 weeks and preferably 12 to 24 weeks.
The compositions according to the invention can also be used as a preventive measure, i.e. on skin ~ prone to acne.

COMPARATIVE STUDY ON THE ACTIVITY OF RETINOIC ESTERS
ANTI ~ IOTICS
The activity of erythromycin retinoic esters A, lincomycin and clindamycin has been studied by the dilution method to determine Concentration Minimum Inhibitory (MIC) method described and used by GA DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 and JJ LEYDEN et al, J. Am. Acad.
Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, using as a strain of propionibacterium acnes, the strain P37 supplied by CUNLIFFE

13 ~ 0 ~ 31 - 6a -and HOLLAND.
This strain P37 has been the subject of studies described in the following publications:
- J. GREENMAN, KT HOLLAND and WJ CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129, 1301-1307, - E. INGHAM, KT HOLLAND, G. GOWLAND and WJ
CUNLIFFE, ibid (1980) 118, 59-65 and - KT HOLLAND, J. GREENMAN AND WJ CUNLIFFE, t Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394.
Selection and isolation of sensitive populations and resistant P37 is sensitive to erythromycin as shows the minimum inhibitory concentration (MIC = 0.78 ~ g / ml).
However, after 8 successive subcultures in the same medium, (RCM * 19/20, DMSO 19/20 by volume) in to obtain a gradual stabilization of this strain progressive resistance to this environment * Reinforced Clostridium Medium (OXOID (ma Ag ~

`` ~ 3 ~ 0131 _j_ Erythromycin manifests itself in the following form:
- After spreading a standardized inoculum (D0 = 1.8 to 450nm) on agar medium (RCM + furazolidone), in Petri dish, a 9 mm dlsque in diameter is deposited in the center of it. On the disc, 50 ~ g erythromycin (in solution in DMS0) are deposited.
- After 6 days at 36C in an anaerobic environment (GAS-PAK system *
BBL) a zone of inhibition of the growth of the strain is clearly visible.
ble (total diameter = 42mm), the vast majority of colonies being located at the periphery of the inhibition zone.
On the other hand inside this one some colonles appear-smells clearly.
The two types of colonies are then removed by uprooting the agar medium (sterilized platinum handle):
1) inside the inhibition zone, the strains are pre-collected called P 37 E ~ because of their apparent resistance to erythromycin.
2) 1cm beyond the periphery of the inhibitlon zone, we collects the strains called P 37 E ~.
After isolation and culture, the strains P 37 E ~ and P 37 E
actually show very different sensitivities to erythromycin illustrated by the following values of the respective MICs.
MIC (~ g / ml) P 37 0.78 P 37 E ~ 0.78 P 37 E ~ 50 This phenomenon is confirmed by the study of IC 50 (Concentration inhibitor at 50%) which represents the concentration of erythromvcin where, at a constant time of culture, 502 of survivors among the population are found.
CI 50 (~ g / ml) P 37 E ~ 5 P 37 E e 100 The Minimum Inhibitory Concentration (MIC) expressed in ~ g / ml *(trademark) ~ -`.
BSB / JD / LP - BR.750L2 13 ~ C ~ 131 retino esters of erythromycin A, lincomycin and clindamycin tested against strains P 37 ~ and p 37e is reported in the following table:
RETINOIC ESTERS P 37 E ~ P 37 E ~
ANTIBIOTICS (sensitive) (resistant) 0-retinoyl (all trans) -2'-erythromycin A 14 13 0-retinoyl (13-cis) -2'-erythromycin A 20 34 0-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin 17.5 25 0-retinoyl (all-trans) -3-clindamycin 18 50 0-retinoyl (13-cis) -3-clindamycin 1.5 35 WITNESSES:
0-oleoyl-2'-erythromycin A (Z-9) 50 100 0-oleoyl-3-lincomycin 19 42 0-oleolyl-3-clindamycin 54> 138 Erythromycin A l> 50 Lincomycin 13 66 Clindamycin 1 10 BSB / JD / LP - BR.75012 ~ 3QQ ~ 31 The table below shows the minimum inhibitory concentrations retinoic esters of antibiotics against two strains of Staphylococcus Epidermidis:
RETINOIC ESTERStaph. Epi.3Staph. Epi. 6 ANTIBIOTICS
0-retinoyl (all trans) -2'-erythromycin A 75 80 0-retinoyl (13-cis) -2'-erythromycin A 110 110 0-retinoyl (13-cis) -3-clindamycin 113 113 0-retinoly (13-cis) -3-lincomycin 100 100 WITNESSES:
lS erythromycin A 13 30 Clindamycin 7 8 lincomycin 14 20 The strain "Staph. Epi. 3" is isolated from an acne patient then that the strain "Staph. Epi. 6" is isolated from a non-acne patient. The isolate-ment of these strains is carried out according to the method of WILLIAMSON-KLIGMAN
("A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria"
P. WILLIAMSON and A. KLIGMAN, JID, Vol. 45, n6, 1965). Dilutions decimal places are taken and 0.1 ml of these dilutions is ~ 5 seeded on a selective medium allowing the isolation of staphylococcus.
As can be seen in the first table, the esters erythromycin A and lincomycin retinoids are more active on strains of propionibacterium acnes resistant than antibiotics parents. In addition, the ester olé ~ that in 2 'of erythromycin A (US patent 2,862,921) as well as the oleic ester in 3 of clindamycin (DOS
2,017,003), taken as comparison esters, were found to be clear-less active on sensitive strains (P 37 ~ and resistant (P 37 E ~ that the esters of the invention thus reinforcing the notam-retinoI esters of erythromycin A and clyndamycin. The se-cond table, him, shows the interest of all these retinoic esters of anti biotic vis-à-vis "skin ecology" since they are very suddenly less active on staphylococcus epidermidis strains than parent antibiotics.
We will now give by way of illustration several examples ples of preparation of retinoic esters of antibiotics according to the invention BSB / JD ~ LP - BR.75012 1300 ~ 3 ~

tion as well as several examples of pharmaceutical or cosmetic compositions ticks in the treatment of dermatoses, especially acne.

5 Preparation of 0-retinoyl (13 cis) -2 'erythromycin A

In a flask, under an inert atmosphere, 5 g are dissolved (16.6 mmol) retinoic acid (13-cis) in 35 ml of tetrahydrofuran anhydrous; the reaction mixture is cooled to 0C then pour 3ml (38 mmol) of anhydrous pyrldine and 1.6 ml (16.6 mmol) of chloroformate ethyl. The solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) are added.
sodium hydrogencarbonate then 4.9 g (6.7 mmol) erythromycin A
previously dissolved in 150ml of tetrahydrofuran. The mixture reaction is then left under stirring for 10 hours, leaving return to room temperature (thin layer gel chromatography silica: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured on 60ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated in vacuo by tiel. The crude product thus obtained is chromatographed on a gel column silica (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 4.4 g (65 ~ yield) of 0-retinoyl (13 cis) -2'-pure erythromycin A.
F ~ 82C (hexane I ethyl acetate) [~ ¦22 ~ -17 (C = 6mg / ml dichloromethane) D
Microanalysis: C57Hg3NO14; M-1016.4 CHN
Cal. %: 67.36 9.22 1.38 Find. %: 67.48 9.32 1.38 Infra-red: band at 1735 cm1 (ester) C NMR (CDCl3, internal TMS ref.) Effects ~ negative in 1 '(- 2.2 ppm) and 3' (- 2.1 ppm) indicate the position ester in 2 '. The carbons C "20 (20.94ppm), C 14 (117.28ppm) and C "12 (131.9 ppm) of the retinoic chain are in agreement with the 13 cis stereochemistry of the retinoic chain.

BSB / JD / LP - BR.75012 13 ~ 0 ~ 13 ~
--ll--Preparation of 0-retinoyl (all trans) -2'-erythromycin A
In a flask, under an inert atmosphere, dissolve 5g (16.6 mmol) retinoic acid (all trans) in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran the reaction mixture is cooled to 0C then 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate; the solution is stirred for 5 minutes and added 2.5g (30 mmol) of sodium hydrogen carbonate then 4.9g (6.7 mmol) erythromycin A previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran.
The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours leaving to rise to room temperature (layer chromatography thin silica gel: methylene chloride / methanol 10%) ~ The solution is poured into 60 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The sentence organic is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on silica gel column (HPLC) using the eluent: acetate ethyl (7) / hexane (3) to result in the isolation of 4.1 g (60 ~
ment) of pure 0-retinoyl (all trans) -2'-erythromycin A.
F = 76C (ethyl acetate / hexane) ~ 65 (C = 2 mg / ml dichloromethane) D

Microanalysis C57H93N14'4H2; M = 1088 ~ 5 CHN
Calc. %: 62.8 ~ 9.35 1.29 Find. ~: 62.91 8.90 1.29 C RNM (CDCl3 ~ TMS internal ref.) ~ negative effects in 1 '(- 2ppm) and 3' (- 1.9ppm) indicate the position of ester in 2 '. C "20 (14.1ppm), C" 14 (119.36ppm) and C "12 carbons (135.19 ppm) are in agreement with the all trans stereochemistry of the chain retinoic.

Preparation of 0-retinoyl (all trans) -3-clindamycin In a flask, under an inert atmosphere, dissolve 5g (16.6 mmol) retinoic acid (all trans) in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0C then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate; the solution is stirred for 5 minutes and added 1.25g (15mmol) sodium hydrogen carbonate PU8 2.35g (5.5mmol) of clindamycin previously dissolved in 100 ml of a mixture 13 ~:) 131 tetrahydrofuran (8) / pyridine (2). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours while allowing the temperature to rise ambient (thin layer chromatography on silica gel: chloride 5% methylene / methanol). The solution is poured into 80ml of water then ex-treated with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium, filtered and then concentrated under partial vacuum. The gross product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) in using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to yield the isolation of 2.15 g (55% yield) of 0-retinoyl (all trans) -3 -clindamycin pure.
F = 62C
[~ 22 = + 50o (C = 100 mg / ml dichloromethane) Microanalysis C3 ~ H59N2S06Cl, 2.5H20; M = 752.5 CHN
Calc. %: 60.44 8.08 3.23 Find. %: 60.66 8.57 3.72 C NMR (CDC13, internal TMS ref.): ~ Negative effects in position 4 (-2.8ppm) and position 2 (-1.9ppm). The chemical displacements that C "14 (117.84ppm) and C" 20 (14.11ppm) confirm the all trans stereochemistry of the retinoyl chain.

Preparation of 0-retinoyl (13 cls) -3-clindamycin In a flask, under an inert atmosphere, dissolve 5g (16.6 mmol) retinolic acid (13cis) in 30ml of tetrahydrofuran anhydrous; the reaction mixture is cooled to 0C and then poured 6ml (76 mmol) anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) chloroformate ethyl; the solution is stirred for 5 minutes and we have ~ 1.25 g (15 mmol) sodium hydrogencarbonate then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran mixture (8) /
pyridine (2). The reaction mixture is then left under stirring for a while.
for 10 hours, leaving to rise to room temperature (thin layer chromatography on silica gel; methyl chloride lene / methanol 5%). I, the solution is poured onto 80 ml of water and then extracted ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate.
sium, filtered and then concentrated under partial vacuum. The gross product as well obtained is chromaeographed on a silica gel column (HPLC) using sant eluent: ethyl acetate ~ 5) / hexane (5) to result in the isolation-2g ment (51% yield) of pure 0-retinoyl (13cls) -3-clindamycin.

BSB / JD / LP - BR.75012 13 ~ 31 F = 95C (Hexane / ethyl acetate) [al 20 = +111 (C = 15 mg / ml dichloromethane) D

Microanaly9e C38H59ClN2S6; M - 707 ~ 4 CH
Calc. %: 64.52 8.41 Find. %: 64.47 8.45 C NMR (CDC13, internal TMS ref.) The po ~ .ition of the ester is indicated by the effect ~ positive in 3 (+ 1.77ppm) and the negative y effects in 2 (1.4ppm) and 4 (-2.5ppm). The confi-guration 13cis is confirmed by C "20 (20,93ppm) and C" 14 (115.94ppm).

Preparation of 0-retinoyl (13cis) -3-lincomycin In a flask, under an inert atmosphere, dissolve 5g (16.6 mmol) of retino acid ~ than (13cis) in 30ml of ~ etrahydrofuran anhydrous; the reaction mixture is cooled to 0C and then poured 6ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of chloroformate ethyl; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) are added sodium hydrogen carbonate followed by 2.2 g (5.4 mmol) of lincomycin previously completely dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (7) / pyridine mixture (3). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, leaving to rise to room temperature (chromatography on thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 100 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over myesium sulfate, filtered and then concentrated entry under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (H, PLC) using the eluent: acetate ethyl (8) / hexane (2) to result in the isolation of 1.85 g (50 ~
ment) of pure 0-retinoyl (13cis) -3-lincomycin.
F ~ 95 ~ hexane / ethyl acetate) [~ 20 = +103 (C-7 mgjml dichloromethane) Microanalysis C38H60N2S7 '2.5 2 VS
Calc. %: 62.18 9.03 Find. %: 62.33 8.64 NMR, C (CDC13, internal ref. TM ~ S. ~

BSB / ~ D / LP - BR.75012 13 ~ 0131 The position of the ester is indicated by the positive effect 3 in 3 (~ 1.6ppm) and negative ~ effects in position 2 (-2.4ppm) and 4 (-1.9ppm).
The 13cis configuration is merged by the C "20 (20.98ppm) and the C" 14 (115.83 ppm).

Preparation of the mixture of monoesters of 0-retinoyl (all trans) -7-linco-mycine, O-retinoyl (all trans) -3 lincomycin and O-retinoyl (all trans) -2 lincomycin In a flask under an inert atmosphere, dissolve 30g (74 mmol) of lincomycin in 300 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide then 830 mg (7.4 mmol) of potassium tert-butylate are added and the stirring is continued at room temperature ~ e for 9O minutes. We then pour a solution of 13g (37 mmol) of retinoyl (all trans) -l lS imida ~ ole in 150 ml of N, N-dimethylformamide and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (layer chromatography thin silica gel: methylene chloride / methanol 7.5%). The solution is poured into 500 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The sentence organic is dried over magnesium sulphate, filtered by concentrated pUi9 under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on silica gel column (HPLC) using the eluent: acetate ethyl (7) / hexane (3) to result in the isolation of 39g (77%) of a diaper of retinoic monoesters (all trans) of lincomycin in positions 2, 3 and 7.
RM ~. C (CDC13, internal ref. TM, S,).
- Effects ~ negative in 8 (-2.5 ppm) and in 6 (-3.8 ppm) indicate the place esterification of a monoester in position 7, - Negative y effect in position 1 (-4 ppm) indicates the monoester in position 2 and the negative y effects in 2 (-2 ppm) and 4 (-2.6 ppm) indicate the position of the monoester in position 3. The positions of Cl are at 85.06 ppm for the monoester in 2, at 88.45 ppm for the monoester in 7 and at 89.67 ppm for the monoester in position 3.
The configuration of the all trans retinal channel is indicated for C "14 at 117.78 ppm and for C" 20 at 14.08 ppm; we note a trace of isomerization by the presence of a peak at 115.2 ppm (C "14) indi-as for the 13 cis isomer.

BSB / JD / LP - BR.75012 ~ .3 ~ 0131 Preparation of the mixture of O-retinoyl monoesters (all trans) -2 cllnda-mycine, O-retinoyl (all trans) -3 clindamyc: Lne and O-retinoyl (all trans) -4 clindamycin In a Lnerte atmosphere flask, dissolve 20g (47 mmol) of clindamycin in 250 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide then 527 mg (4.7 mmol) of potassium tert-butylate are added to reaction medium which is then stirred at room temperature for 90 minutes. We then pour a solution of 8,250g (23.5 mmol ~ of retinoyl (all trans) -1 imidazole in 150 ml of N, N-dimethylformamide anhydrous and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (thin layer chromatography on silica gel: chloride 5% methylene / methanol). The solution is then poured onto 500ml of water then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The pro-raw product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to lead to the isolation of 28g (85 ~) of a mixture of retinoic monoesters (all trans) of clindamycin in positions 2, 3 and 4.
RM ~ N. 3C (CDCl3, internal TMS ref.) - Effect ~ negative in position 1 (-3 ppm) indicates the position of the ester in 2.
- Negative Y effects in position 4 (-2.8 ppm) and 2 (-1.9 ppm) indicate the monoester in position 3 and weak negative effect in position 3 indicates the monoester in position 4.
The C1 positions are at 84.63 ppm for the monoester in 2, at 88.79 ppm for the monoester in 3 and 87.98 ppm for the monoester in 4.
The all trans configuration of the retinoic chain is mainly keep quiet (C "l4 at 117.5 ppm and C" 20 at 14.08 ppm) but traces of isomerization are clear, in particular in C "20 and in C" 14.
PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS
A- GELS FOR TOPICAL TREATMENT OF ACNE
1. Hydroxypropyl cellulose ............................... lg Butylhydroxytoluene ............................... 0.05g O-retinoyl (13cis) -3-lincomycin ................... 0.5g Isopropanol qs ....... ..................... ~ ................ 100g BSB / J ~ / LP - BR.75012 130 ~ L3 ~

2. Hydroxypropyl cellulose .............................. .1.5g Butylhydroxytoluene ..,., ................................ 0.05g O-retinoyl (all trans) -3-clindamycin ............... Ø3g Isopropanol qs ................................. .100g B- LOTIONS FOR THE TOPIOUE TREATMENT OF ACNE
1. Butylhydroxytoluene ..................................... 0.05g O-retinoyl (all trans) -2 ' erythromycin A .......................................... lg Triglycerides of fatty acids in C 8 -C 12 qs ......................., ....., .... 100g In this example, the active compound can be replaced by the same amount of O-retinoyl (13-cis) -2 'erythromycin A.

2. Butylhydroxytoluene ................................. .... 0.05g O-retinoyl (13cis) -3-clindamycin .................. ... .. 0.7g Dethyl methyl ether of polytetrahydrofuran (viscosity 22Cpo) of formula:
CH 3 0 ~ (CH 2) 2 -CH 2 -CH 2 ~ C 3 ........ qsp .... .. lOOg C - STICK FOR TOPICAL TREATMENT OF ACNE
White petrolatum .................................. ... ... 52g Vaseline oil ................................. ... ... 15g Refined paraffin ................................ ... ... 32g O-retinoyl (all trans) -2 ' erythromycin A ................................... ... .... lg D - SUPPOSITORY (COMPOSITION FOR 1 UNIT) O-retinoyl (all trans) -2'-erythromycin A .............. 0.05g Triglycerides of fatty acids C 8 -C 12 ................ 0.25g Semi-synthetic glycerides qs ...................... 2g BSB / JD / LP - BR.75012 ~ 3 ~ 33 - 16a -E - 500 mg CAPSULES
The walls of the capsules are made of glycerin, sorbitol and gelatin.
1. Capsule with 50 mg of active compound.
0-retinoyl (13 cis) -2'-erythromycin A ................. 50 mg Fluid petrolatum oil ............................... 200 mg Thick petrolatum oil .............................. 250 mg 2. 10 mg capsule of active compound.
0-retinoyl (13 cis) -2'-erythromycin A ................. 10 mg Butylhydroxyaminosis .................................... 0.05 mg Butylhydroxytoluene .................................... 0.05 mg Tribéhéna ~ e de glycéré ................................ 100 mg Triglycerides of fatty acids in C - C qs ........................................... 500 mg F - CAPSULES

The walls of the capsules are made of gelatin and titanium dioxide.
0-retinoyl (all trans) -2'-erythromycin A .............. 20 mg Colloidal silica ...................................... 2 mg Magnesium stearate .................................. 2 mg Corn starch ......................................... 76 mg Lactose qs ......................................... 250 mg ___ .______ ___

Claims

1. All trans and 13-cis retinoic acid esters erythromycin A, lincomycin and clindamycin, and mixtures and salts of said esters.

2. Compounds according to claim 1, character-affected by the fact that erythromycin A retinoic esters are in position 2 '.

3. Compounds according to claim 1, character-the fact that the retinoic esters of lincomycin and of clindamycin are in position 3.

4. Compounds according to claim 1, character-se the fact that they are taken in the constituted group by:
0-retinoyl (all trans) -2 'erythromycin A
0-retinoyl (13-cis) -2 'erythromycin A
0-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin 0-retinoyl (all trans) -3-clindamycin and 0-retinoyl (13-cis) -3-clindamycin.

5. Process for the preparation of retinoic esters all trans and 13 cis of erythromycin A, lincomycin and clindamycin according to claim 1, characterized by fact, that it consists in reacting in a solvent medium organic anhydrous, excess mixed acid anhydride retinoic all trans or 13-cis with erythromycin A, lincomycin or clindamycin in base form, in presence of an organic or mineral base.

6. Process for the preparation of retinoic esters all trans and 13 cis of erythyromycin A, lincomycin and clindamycin according to claim 4, characterized by fact, that it consists in reacting in a solvent medium organic anhydrous, excess mixed acid anhydride retinoic all trans or 13-cis with erythromycin A, lincomycin or clindamycin as a base, pre-sence of an organic or mineral base.

7. Method according to claim 5, characterized by the fact that the anhydrous organic solvent is tetra-hydrofuran alone or in admixture with pyridine.

8. Method according to claim 5, characterized by the fact that the organic or mineral base is the pyridine and / or sodium hydrogencarbonate.

9. Process for the preparation of retinoic esters all trans and 13 cis of lincomycin and clindamycin according to claim 1, characterized in that it consists of react in an anhydrous solvent in the presence of a base an all trans or 13 cis retinoic acid imidazolid with lincomycin or clindamycin as a base.

10. Process for the preparation of retinoic esters all trans and 13 cis of lincomycin and clindamycin according to claim 4, characterized in that it consists of react in an anhydrous solvent in the presence of a base an all trans or 13 cis retinoic acid imidazolid with lincomycin or clindamycin as a base.

11. Method according to claim 10, characterized by the fact that the anhydrous solvent is N, N-dimethylformamide and that the base is tertiary butylate sodium or potassium.

12. Pharmaceutical or cosmetic composition for the treatment of various dermatoses, characterized by fact that it contains in an acceptable anhydrous vehicle for pharmaceutical or cosmetic purposes, as active compound, at least one retinoic acid ester all trans or 13-cis of erythromycin A, lincomycin or clindamycin according to claim 1.

13. Pharmaceutical or cosmetic composition for the treatment of various dermatoses, including acne, laughed at by the fact that it contains in an anhydrous vehicle acceptable for pharmaceutical or cosmetic purposes, as as active compound, at least one ester of retinoic acid all trans or 13-cis of erythromycin A, lincomycin or clindamycin according to claim 1.

14. Composition according to claim 12, charac-terrified by the fact that it contains from 0.01 to 10% by weight of active compound.

15. Composition according to claim 12, charac-terrified by the fact that it contains 0.05 to 1% of compound active.

16. Composition according to claim 12, 13, 14 or 15, characterized in that the vehicle is acetone, isopropyl alcohol, fatty acid triglycerides, glycol ethers, C1 and C4 alkyl esters of acids short chain, polytetrahydrofuran ethers and their mixtures.

17. Composition according to claim 12, 13, 14 or 15, characterized in that it also contains a thickening agent in a proportion of 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.

18. Composition according to claim 12, 13, 14 or 15, characterized in that it also contains a thickening agent selected from the group consisting of cellulose, cellulose derivatives and mixtures thereof, in a proportion of 0.5 to 20% by weight relative to the weight total of the composition.

19. Composition according to claim 12, 13, 14 or 15, characterized in that it also contains a antioxidant, preservative, fragrance, coloring or other anti-acne agent.