La présente invention est relative à de nouvelles compositions à base de dérivés de pyridone et d'agents antibactériens de la famille des macrolides et des pyranosides, destinées à être utilisées dans des traitements de dermatoses telle que l'acné et dans le traitement cosmétique de la peau.
L'éthiopathologie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique: le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé par suite d'une dyskératinisation de la zone de l'infundibulum du canal.
Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la rhéologie du sébum et des caractéristiques physicochimiques du milieu. Cette modification entraîne l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées qui déclenchent une réaction du type inflammatoire de l'organisme.
On distingue généralement deux types de lésions.
Le premier type correspond au comédon dit ouvert ou point noir de caractéristique clinique banale et dont l'évolution reste limitée. Ceux-ci peuvent aisément être éliminés, soit par extrusion, soit par traitement physique ou chimique par l'utilisation d'agents topiques dits kératolytiques bien connus en eux-mêmes.
Le second type correspond, à l'origine, à l'évolution des comédons dits fermés ou microkystes, dont l'étape finale est la rupture du follicule pilosébacé l'ayant formé et qui libère dans le derme de nombreux produits inflammatoires provoquant la réaction de l'organisme hôte.
Les lésions qui caractérisent l'acné inflammatoire, sont donc des étapes intermédiaires des microkystes et sont regroupées sous des noms génériques de papules, pustules, nodules ou kystes, l'acné nodulocystique représentant la forme la plus sévère de l'acné.
A l'heure actuelle, les produits générateurs de l'inflammation ou les mécanismes par lesquels ils génèrent l'inflammation, restent mal définis bien que de nombreuses expérimentations cliniques laissent à penser que la flore bactérienne dont le Propionibacterium Acnes est le représentant majeur, soit grandement impliquée.
On sait que l'utilisation par voie topique ou systémique de composés antibiotiques tels que l'érythromycine, la clindamycine, la lincomycine ou leurs dérivés, dans la thérapie de l'acné, a comme conséquence immédiate un effet anti-inflammatoire très évident.
On pense, par ailleurs, que certaines levures de la peau, notamment la levure Pityrosporum ovale ou Pityrosporum orbiculare, sont présentes dans les lésions acnéiques inflammatoires et on a montré que le Pityrosporum ovale était l'une des causes primaires de certaines des affections cutanées inflammatoires telles que les pellicules (Pytiriasis capitis) et les dermatites séborrhéiques.
Lors de la rupture! du comédon, la levure Pityrosporum ovale ou ses formes transitoires se trouvent libérées et génèrent aussi l'inflammation.
La demanderesse a découvert, ce qui fait l'objet de l'invention, qu'en associant des dérivés de pyridone et des agents antibactériens choisis parmi les antibiotiques macrolides et les pyranosides, il était possible de façon surprenante d'améliorer le traitement de l'acné.
La demanderesse a découvert que l'association d'antifongiques, du type des dérivés de pyridone, et d'antibactériens sus-mentionnés, combat beaucoup plus rapidement et plus efficacement l'inflammation due à l'acné qu'un antifongique seule ou qu'un antibactérien seul.
L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'acné associant un dérivé de pyridone avec certains agents antibactériens.
Un autre objet de l'invention est constitué par l'utilisation, pour la préparation d'une composition de traitement de l'acné, de la composition définie ci-dessus.
D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent.
La composition destinée à une application topique pour le traitement de l'acné est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un dérivé de pyridone répondant à la formule:
EMI4.1
dans laquelle:
R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant de 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylène, le groupement alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, le groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, arylalcényle, le groupement alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, les groupements aryle et cycloalkyle pouvant être substitués par un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
R2 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle;
R3 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle;
et
R4 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, méthoxyméthyle ou un atome d'halogène ou un radical benzyle, ainsi que leurs sels cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, et au moins un anti bactérien choisi parmi les antibiotiques macrolides et les pyranosides ainsi que leurs sels ou esters.
Les composés de formule (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R1 désigne un groupement cyclohexyle, et R3 un groupement alkyle inférieur ou bien ceux pour lesquels R1 désigne un groupement alkyle, linéaire ou ramifié et R3 un groupement alkyle inférieur. Parmi ces composés, ceux plus particulièrement préférés sont le 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-méthyl 2-(1H)-pyridone, dénommé Ciclopirox, lorsqu'il est sous forme de sel d'éthanolamine, et le 1-hydroxy 4-méthyl 6-(2,4,4-triméthylpentyl) 2-(1H)-pyridone dénommé Octopirox, lorsqu'il est sous forme de sel d'éthanolamine.
Les agents antibactériens particulièrement préférés sont choisis parmi:
- les dérivés de l'érythromycine tels que l'érythromycine, ses sels et ses esters et plus particulièrement l'estolate d'érythromycine, l'éthylcarbonate d'érythromycine, l'éthylsuccinate d'érythromycine, le glucohepatonate d'érythromycine, le lactobionate d'érythromycine, le propionyl lauryl sulfate d'érythromycine, le linoléate d'érythromycine, le propionate d'érythromycine, le stéarate d'érythromycine, les esters mono-éniques tel que le mono-oléate d'érythromycine A;
- les dérivés de clindamycine sont les chlorhydrates, les palmitates et phosphates; et
- les dérivés de lincomycine sont les chlorohydrates.
Une forme de réalisation préférée consiste à utiliser comme agents antibactériens des rétinoates d'érythromycine, de clindamycine ou de lincomycine. De tels composés sont en particulier décrits dans la demande de brevet français n<o> 86.06528. Il s'agit plus particulièrement des esters rétinoïques en position 2 min d'érythromycine A, des esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de la clindamycine. Les esters rétinoïques en position 2 min d'érythromycine A peuvent être représentés par la formule suivante:
EMI6.1
dans laquelle R représente un radical rétinoyle alltrans ou le radical rétinoyle 13-cis et R min désigne H. Le radical rétinoyle ayant pour formule:
EMI6.2
Les esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de clindamycine! peuvent être représentés par les formules suivantes:
EMI7.1
dans lesquelles R a la même signification que celle donnée ci-dessus.
Ces composés peuvent être préparés par différents procédés d'estérification et en particulier une estérification réalisée en milieu solvant organique anhydre, de préférence dans le tétrahydrofurane seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride carbonique mixte des acides rétinoïques all-trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple, à partir de chloroformiate d'éthyle et d'acide all-trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine et la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou minérale comme la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium.
Un autre procédé d'estérification consiste notamment pour la lincomycine et la clindamycine à utiliser les imidazolides des acides rétinoïques dans un solvant anhydre comme le N,N-diméthylformamide en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium entraînant un mélange d'esters rétinoïques de ces antibiotiques.
D'autres dérivés d'érythromycine A décrits notamment dans FR-A-2.582.000, sont représentés par la formule (II), dans laquelle:
R ou R min représente un radical acyle linéaire en C18 bi- ou tri-énique de configuration stéréochimique all-cis (Z) et R min ou R restant représente un atome d'hydrogène.
Selon une forme de réalisation préférée, R ou R min représente les radicaux suivants:
Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle
Z-9, Z-12, Z-15-octadécatriénoyle ou alpha -linolénoyle, et
Z-6, Z-9, Z-12-octadécatriénoyle ou gamma -linolénoyle.
On peut citer notamment l min O-linoleyl-2 min érythromycine A, l min O-linoleyl-4 min min érythromycine A et l min O- alpha linoleyl-4 min min érythromycine A.
Ces compositions peuvent également contenir d'autres composés comme substances connues pouvant avoir un effet sur le traitement de l'acné et notamment la S-carboxyméthylcystéine, la thiamorpholinone, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés et la tioxolone.
Dans une forme de réalisation, les compositions conformes à l'invention contiennent des agents kératolytiques comme par exemple l'acide salicylique dans des proportions de 0,01 à 10% en poids, le peroxyde de benzoyle dans des proportions de 0,01 à 10% en poids, la résorcine dans des proportions de 0,01 à 5% en poids, l'acide rétinoïques et ses dérivés, ainsi que des humectants comme par exemple la glycérine et l'urée.
Dans une autre forme de réalisation, les compositions contiennent également des agents antiinflammatoires stéroïdiens ou non tels que plus particulièrement l'hydrocortisone, l'indométhacine, l'acide glycyrrhétinique, l min alpha -bisabolol, la bétaméthasone, l'acétonide de fluorinolone, la désoxyméthasone.
Les dérivés de pyridone sont utilisés de préférence dans des proportions de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition et les agents antibactériens dans des proportions de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'hydrocortisone ou l'indométhacine lorsqu'elles sont présentes le sont dans des proportions comprises également entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions, conformes à l'invention, peuvent se présenter sous des formes diverses telles que de gel, de tampon, de crème, de lotion, de spray, de mousse, de poudre, de pommade, de stick, de pain ou de savon liquide.
Les compositions peuvent également contenir des adjuvants habituellement utilisés dans les compositions pharmaceutiques appliquées sur la peau et notamment de l'eau ou des mélanges d'eau et des solvants tels que des alcools inférieurs comme l'éthanol ou l'isopropanol, de l'éthylèneglycol, les éthers monométhylique, monoéthylique ou monobutylique de l'éthylène glycol, le propylèneglycol, les monométhyléthers du propylèneglycol et du dipropylèneglycol, des agents antioxydants, des épaississants.
Le traitement thérapeutique de l'acné, conforme à l'invention, est mis en oeuvre de préférence suivant un procédé consistant à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante de la composition conforme à l'invention sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de 6 à 30 semaines et de préférence de 12 à 24 semaines.
Les compositions selon l'invention peuvent être mises en oeuvre à titre préventif, notamment sur les zones de peau susceptibles d'être atteintes par l'acné.
Les compositions conformes à l'invention peuvent également être utilisées pour le traitement cosmétique de la peau, en particulier, elles permettent de traiter les comédons et facilitent leur extrusion, et donc épurent la peau.
La demanderesse a constaté que les compositions conformes à l'invention permettaient non seulement d'obtenir une amélioration très rapide de l'état inflammatoire acnéique, mais aussi à conduire la diminution des lésions dites de premier type à caractéristique non inflammatoire.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLE DE PREPARATION 1
Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-2 min érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C, puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau, puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4 g (65% de rendement) de O-rétinoyl(13-cis)-2 min -érythromycine A pur.
F = 82 DEG C (hexane/acétate d'éthyle)
[ alpha ]22_D = -17 DEG (C = 6 mg/ml dichlorométhane)
<tb><TABLE> Columns=4
<tb>Title: Microanalyse: C57H93NO14; M = 1016,4
<tb>Head Col 02 AL=L: C
<tb>Head Col 03 AL=L: H
<tb>Head Col 04 AL=L: N
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>67,36 <SEP>9,22 <SEP>1,38
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>67,48 <SEP>9,32 <SEP>1,38
<tb></TABLE>
Infrarouge: bande à 1735 cm<1> (ester)
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
Effets gamma négatifs en 1 min (-2,2 ppm) et 3 min (-2,1 ppm) indiquent la position de l'ester en 2 min . Les carbones C min min 20 (20,94 ppm), C min min 14 (117,28 ppm) et C min min 12 (131,9 ppm) de la chaîne rétinoïque sont en accord avec la stéréochimie 13-cis de la chaîne rétinoique.
EXEMPLE DE PREPARATION 2
Préparation du O-rétinoyl(all-trans)-2 min -érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (all-trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre, le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1 g (60% de rendement) de O-rétinoyl (all-trans)-2 min -érythromycine A pur.
[ alpha ]22_D = -65 DEG (C= 2 mg/ml dichlorométhane)
<tb><TABLE> Columns=4
<tb>Title: Microanalyse: C57H93NO14, 4H2O; M = 1088,5
<tb>Head Col 02 AL=L: C
<tb>Head Col 03 AL=L: H
<tb>Head Col 04 AL=L: N
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>62,89 <SEP>9,35 <SEP>1,29
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>62,91 <SEP>8,90 <SEP>1,29
<tb></TABLE>
RMN du 13C (CDCl3, réf. interne TMS)
Effets gamma négatifs en 1 min (-2 ppm) et 3 min (-1,9 ppm) indiquent la position de l'ester en 2 min . Les carbones C min min 20 (14,1 ppm), C min min 14 (119,36 ppm) et C min min 12 (135,19 ppm) sont en accord avec la stéréochimie all-trans de la chaîne rétinoïque.
EXEMPLE DE PREPARATION 3
Préparation du O-rétinoyl(all-trans)-3-clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (all-trans) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1, 25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8/pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2,15 g (55% de rendement) de O-rétinoyl (all-trans)-3-clindamycine pur.
F = 62 DEG C
[ alpha ]22_D = +50 DEG (C = 100 mg/ml dichlorométhane)
<tb><TABLE> Columns=4
<tb>Title: Microanalyse: C38H59N2SO6Cl, 2,5H2O; M = 752,5
<tb>Head Col 02 AL=L: C
<tb>Head Col 03 AL=L: H
<tb>Head Col 04 AL=L: N
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>60,44 <SEP>8,08 <SEP>3,23
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>60,66 <SEP>8,57 <SEP>3,72
<tb></TABLE>
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS): effets gamma négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et en position 2 (-1,9 ppm). Les déplacements chimiques du C min min 14 (117,84 ppm) et du C min min 20 (14,11 ppm) confirment la stéréochimie all-trans de la chaîne rétinoyle.
EXEMPLE DE PREPARATION 4
Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8)/pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice; chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2 g (51% de rendement) de O-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine pur.
F = 95 DEG C (hexane/acétate d'éthyle)
[ alpha ]20_D = +111 DEG (C = 15 mg/ml dichlorométhane)
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Microanalyse: C38H59ClN2SO6; M = 707,4
<tb>Head Col 02 AL=L: C
<tb>Head Col 03 AL=L: H
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>64,52 <SEP>8,41
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>64,47 <SEP>8,45
<tb></TABLE>
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
La position de l'ester est indiquée par l'effet beta positif en 3 (+1,77 ppm) et les effets gamma négatifs en 2 (-1,4 ppm) et 4 (-2,5 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C min min 20 (20,93 ppm) et le C min min 14 (115,94 ppm).
EXEMPLE DE PREPARATION 5
Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,2 g (5,4 mmoles) de lincomycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (7)/pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 100 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (8)/hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85 g (50% de rendement) de O-rétinoyl (13-cis)-3-lincomycine pur.
F = 95 DEG (hexane/acétate d'éthyle)
[ alpha ]20_D = +103 DEG (C = 7 mg/ml dichlorométhane)
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Microanalyse: C38H60N2SO7, 2,5H2O; M = 734,5
<tb>Head Col 02 AL=L: C
<tb>Head Col 03 AL=L: H
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>62,18 <SEP>9,03
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>62,33 <SEP>8,64
<tb></TABLE>
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
La position de l'ester est indiquée par l'effet beta positif en 3 (+1,6 ppm) et les effets gamma négatifs en position 2 (-2,4 ppm) et 4 (-1,9 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C min min 20 (20,98 ppm) et le C min min 14 (115,83 ppm).
EXEMPLE DE PREPARATION 6
Préparation du mélange de monoesters de O-rétinoyl(all-trans)-7-lincomycine, O-rétinoyl(all-trans)-3 linomycine et O-rétinoyl (all-trans)-2 linomycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 30 g (7,4 mmoles) de lincomycine dans 300 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés et l'on poursuit l'agitation à température ambiante rendant 90 minutes. On verse alors une solution de 13 g (37 mmoles) de rétinoyl(all-trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sur vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39 g (77%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7.
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
- Effets gamma négatifs en 8 (-2,5 ppm) et en 6 (-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7,
- Effet gamma négatif en position 1 (-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets gamma négatifs en 2 -2 ppm) et 4 (-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du C1 sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3.
La configuration de la chaîne rétinoïque all-trans est indiquée pour le C min min 14 à 117,78 ppm et pour le C min min 20 à 14,08 ppm; ou note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C min min 14) indiquant l'isomère 13-cis.
EXEMPLE DE PREPARATION 7
Préparation du mélange des monoesters de O-rétinoyl (all-trans)-2 clindamycine, O-rétinoyl(all-trans)-3 clindamycine et O-rétinoyl(all-trans)-4 clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 20 g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 527 mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250 g (23,5 mmoles) de rétinoyl(all-trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est ensuite versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28 g (85%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4.
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
- Effet gamma négatif en position 1 (-3 ppm) indique la position de l'ester en 2,
- Effets gamma négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et 2 (-1,9 ppm) indiquent le monoester en position 3 et effet gamma négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4.
Les positions du C1 sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à 88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4.
La configuration all-trans de la chaîne rétinoïque est majoritaire (C min min 14 à 117,5 ppm et C min min 20 à 14,08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C min min 20 et en C min min 14.
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Exemple 1
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L: Lotion anti-acnéique
<tb> <SEP>On prépare la composition suivante:
<tb> <SEP>- <SEP>Erythromycine <SEP>2 g
<tb> <SEP>- <SEP>Octopirox <SEP>1 g
<tb> <SEP>- <SEP>Antioxydant butyl hydroxy toluène (BHT)/butyl hydroxy anisole (BHA) <SEP>0,4 g
<tb> <SEP>- <SEP>Solution eau-isopropanol
(60/40 en volume) qsp <SEP>100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Exemple 2
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L:
Lotion anti-acnéique
<tb> <SEP>On prépare la composition suivante:
<tb> <SEP>- <SEP>Clindamycine <SEP>0,6 g
<tb> <SEP>- <SEP>Octopirox <SEP>0,02 g
<tb> <SEP>- <SEP>Peroxyde de benzoyle <SEP>2,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>Antioxydant (BHT, BHA) <SEP>0,1 g
<tb> <SEP>- <SEP>Solution eau-isopropanol
(60/40 en volume) qsp <SEP>100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Exemple 3
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L: Gel anti-acnéique
<tb> <SEP>On prépare la composition suivante:
<tb> <SEP>- <SEP>Erythromycine <SEP>2 g
<tb> <SEP>- <SEP>Acide salicylique <SEP>0,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>Octopirox <SEP>2 g
<tb> <SEP>- <SEP>Acide polyacrylique réticulé par un agent polyfonctionnel, vendu par la
Société B.F.
GOODRICH sous le nom commercial de "CARBOPOL 941" <SEP>0,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>Antioxydant (BHT, BHA) <SEP>0,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>Ethanol <SEP>20 g
<tb> <SEP>- <SEP>Eau qsp <SEP>100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Exemple 4
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L: Gel
<tb> <SEP>On prépare la composition suivante:
<tb> <SEP>- <SEP>Linoléate d'érythromycine <SEP>3 g
<tb> <SEP>- <SEP>Cyclopirox <SEP>1 g
<tb> <SEP>- <SEP>Hydroxypropylcellulose vendue par la Société HERCULES sous le nom commercial de "KLUCEL H" <SEP>1 g
<tb> <SEP>- <SEP>Antioxydant (BHT, BHA) <SEP>0,1 g
<tb> <SEP>- <SEP>Ethanol <SEP>20 g
<tb> <SEP>- <SEP>Eau qsp <SEP>100 g
<tb></TABLE>
The present invention relates to new compositions based on pyridone derivatives and antibacterial agents of the macrolide and pyranoside family, intended for use in the treatment of dermatoses such as acne and in the cosmetic treatment of skin.
The ethiopathology of acne, although poorly defined, originates in the formation of a characteristic lesion: the comedo. This results from obstruction of the pilosebaceous canal as a result of dyskeratinization of the infundibulum area of the canal.
This obstruction has the major effect of modifying the rheology of sebum and the physicochemical characteristics of the environment. This change causes hyperproliferation of resident skin strains that trigger an inflammatory type reaction in the body.
There are generally two types of lesions.
The first type corresponds to the so-called open comedo or black spot of banal clinical characteristic and whose evolution remains limited. These can easily be eliminated, either by extrusion, or by physical or chemical treatment by the use of so-called keratolytic topical agents well known in themselves.
The second type originally corresponds to the development of so-called closed comedones or microcysts, the final stage of which is the rupture of the pilosebaceous follicle which formed it and which releases numerous inflammatory products in the dermis causing the reaction of the host organism.
The lesions that characterize inflammatory acne are therefore intermediate stages of microcysts and are grouped under generic names of papules, pustules, nodules or cysts, nodulocystic acne representing the most severe form of acne.
At the present time, the products generating inflammation or the mechanisms by which they generate inflammation, remain poorly defined although numerous clinical experiments suggest that the bacterial flora of which Propionibacterium Acnes is the major representative, is greatly involved.
It is known that the topical or systemic use of antibiotic compounds such as erythromycin, clindamycin, lincomycin or their derivatives, in acne therapy, has the immediate consequence of a very obvious anti-inflammatory effect.
It is believed, moreover, that certain skin yeasts, notably the yeast Pityrosporum ovale or Pityrosporum orbiculare, are present in inflammatory acne lesions and it has been shown that Pityrosporum ovale was one of the primary causes of some of the inflammatory skin conditions such as dandruff (Pytiriasis capitis) and seborrheic dermatitis.
When breaking up! of the comedo, the yeast Pityrosporum ovale or its transient forms are released and also generate inflammation.
The Applicant has discovered, which is the subject of the invention, that by combining pyridone derivatives and antibacterial agents chosen from macrolide antibiotics and pyranosides, it was surprisingly possible to improve the treatment of 'acne.
The Applicant has discovered that the combination of antifungals, of the pyridone derivative type, and of the abovementioned antibacterials, combats inflammation caused by acne much more quickly and more effectively than an antifungal alone or than an antibacterial alone.
The subject of the invention is therefore a pharmaceutical composition intended for the treatment of acne combining a pyridone derivative with certain antibacterial agents.
Another object of the invention consists of the use, for the preparation of an acne treatment composition, of the composition defined above.
Other objects of the invention will appear on reading the description and the examples which follow.
The composition intended for topical application for the treatment of acne is essentially characterized by the fact that it contains, in a physiologically acceptable medium, at least one pyridone derivative corresponding to the formula:
EMI4.1
in which:
R1 denotes a hydrogen atom, an alkyl group, linear or branched, having from 1 to 17 carbon atoms, cycloalkyl having from 5 to 8 carbon atoms, cycloalkyl-alkylene, the alkylene group having from 1 to 4 carbon atoms , aryl, aralkyl, the alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, arylalkenyl, the alkenyl group having from 2 to 4 carbon atoms, the aryl and cycloalkyl groups may be substituted by an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms carbon or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms;
R2 denotes hydrogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having from 2 to 4 carbon atoms, a halogen atom or a benzyl radical;
R3 denotes hydrogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms or phenyl;
and
R4 denotes hydrogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having from 2 to 4 carbon atoms, methoxymethyl or a halogen atom or a benzyl radical, as well as their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts, and at least one anti bacterial chosen from macrolide antibiotics and pyranosides as well as their salts or esters.
The compounds of formula (I) which are particularly preferred are those for which R1 denotes a cyclohexyl group, and R3 a lower alkyl group or else those for which R1 denotes an alkyl group, linear or branched and R3 a lower alkyl group. Among these compounds, those which are more particularly preferred are 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-methyl 2- (1H) -pyridone, called Ciclopirox, when it is in the form of an ethanolamine salt, and 1-hydroxy 4-methyl 6- (2,4,4-trimethylpentyl) 2- (1H) -pyridone called Octopirox, when it is in the form of an ethanolamine salt.
The particularly preferred antibacterial agents are chosen from:
erythromycin derivatives such as erythromycin, its salts and its esters and more particularly erythromycin estolate, erythromycin ethylcarbonate, erythromycin ethylsuccinate, erythromycin glucohepatonate, lactobionate erythromycin, erythromycin propionyl lauryl sulfate, erythromycin linoleate, erythromycin propionate, erythromycin stearate, mono-enic esters such as erythromycin mono-oleate;
- the clindamycin derivatives are the hydrochlorides, palmitates and phosphates; and
- lincomycin derivatives are the hydrochlorides.
A preferred embodiment is to use erythromycin, clindamycin or lincomycin retinoates as antibacterial agents. Such compounds are in particular described in French patent application no. 86.06528. These are more particularly the retinoic esters in position 2 min of erythromycin A, the retinoic esters in position 3 of lincomycin and clindamycin. The 2 min retinoic esters of erythromycin A can be represented by the following formula:
EMI6.1
in which R represents an alltrans retinoyl radical or the 13-cis retinoyl radical and R min denotes H. The retinoyl radical having the formula:
EMI6.2
The retinoic esters in position 3 of lincomycin and clindamycin! can be represented by the following formulas:
EMI7.1
in which R has the same meaning as that given above.
These compounds can be prepared by various esterification processes and in particular an esterification carried out in an anhydrous organic solvent medium, preferably in tetrahydrofuran alone or in mixture with another organic solvent such as pyridine, by reacting an excess of carbon dioxide mixed all-trans or 13-cis retinoic acids (prepared in situ, for example, from ethyl chloroformate and all-trans or 13-cis acid) with erythromycin A, lincomycin and clindamycin under basic form in the presence of an organic or inorganic base such as pyridine and / or sodium hydrogencarbonate.
Another esterification process consists in particular for lincomycin and clindamycin in using the imidazolides of retinoic acids in an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as sodium or potassium tert-butoxide, causing a mixture of 'retinoic esters of these antibiotics.
Other erythromycin A derivatives described in particular in FR-A-2,582,000 are represented by formula (II), in which:
R or R min represents a linear acyl radical in C18 bi- or tri-enic stereochemical configuration all-cis (Z) and R min or R remaining represents a hydrogen atom.
According to a preferred embodiment, R or R min represents the following radicals:
Z-9, Z-12-octadecadienoyl or linoleoyl
Z-9, Z-12, Z-15-octadecatrienoyl or alpha -linolenoyl, and
Z-6, Z-9, Z-12-octadecatrienoyl or gamma -linolénoyl.
Mention may in particular be made of l min O-linoleyl-2 min erythromycin A, l min O-linoleyl-4 min min erythromycin A and l min O- alpha linoleyl-4 min min erythromycin A.
These compositions can also contain other compounds as known substances which can have an effect on the treatment of acne and in particular S-carboxymethylcysteine, thiamorpholinone, S-benzylcysteamine and their derivatives and tioxolone.
In one embodiment, the compositions according to the invention contain keratolytic agents such as for example salicylic acid in proportions of 0.01 to 10% by weight, benzoyl peroxide in proportions of 0.01 to 10 % by weight, resorcinol in proportions of 0.01 to 5% by weight, retinoic acid and its derivatives, as well as humectants such as, for example, glycerin and urea.
In another embodiment, the compositions also contain steroidal or non-steroidal anti-inflammatory agents such as more particularly hydrocortisone, indomethacin, glycyrrhetinic acid, 1 min alpha-bisabolol, betamethasone, fluorinolone acetonide, deoxymethasone.
The pyridone derivatives are preferably used in proportions of 0.01 to 5% by weight relative to the total weight of the composition and the antibacterial agents in proportions of 0.01 to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
Hydrocortisone or indomethacin when they are present are also present in proportions of between 0.01 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
The compositions according to the invention can be in various forms such as gel, tampon, cream, lotion, spray, foam, powder, ointment, stick, bread or soap liquid.
The compositions may also contain adjuvants usually used in pharmaceutical compositions applied to the skin and in particular water or mixtures of water and solvents such as lower alcohols such as ethanol or isopropanol, ethylene glycol , monomethyl, monoethyl or monobutyl ethers of ethylene glycol, propylene glycol, monomethyl ethers of propylene glycol and dipropylene glycol, antioxidants, thickeners.
The therapeutic treatment of acne, in accordance with the invention, is preferably carried out according to a method consisting in applying two or three times a day a sufficient amount of the composition according to the invention to the areas of the skin treat and this for a period of 6 to 30 weeks and preferably 12 to 24 weeks.
The compositions according to the invention can be used as a preventive measure, in particular on the areas of skin liable to be affected by acne.
The compositions in accordance with the invention can also be used for the cosmetic treatment of the skin, in particular, they make it possible to treat blackheads and facilitate their extrusion, and therefore purify the skin.
The Applicant has found that the compositions in accordance with the invention not only make it possible to obtain a very rapid improvement in the acne-causing inflammatory state, but also to lead to the reduction of so-called first type lesions with non-inflammatory characteristic.
The following examples are intended to illustrate the invention without, however, being limiting in nature.
PREPARATION EXAMPLE 1
Preparation of O-retinoyl (13-cis) -2 min erythromycin A
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13-cis) are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 DEG C, then 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured. The solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, then 4.9 g (6.7 mmol) of erythromycin A previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 60 ml of water, then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 4.4 g (65% yield ) of pure O-retinoyl (13-cis) -2 min-erythromycin A.
F = 82 DEG C (hexane / ethyl acetate)
[alpha] 22_D = -17 DEG (C = 6 mg / ml dichloromethane)
<tb> <TABLE> Columns = 4
<tb> Title: Microanalysis: C57H93NO14; M = 1016.4
<tb> Head Col 02 AL = L: C
<tb> Head Col 03 AL = L: H
<tb> Head Col 04 AL = L: N
<tb> <SEP> Calculated%: <SEP> 67.36 <SEP> 9.22 <SEP> 1.38
<tb> <SEP> Found%: <SEP> 67.48 <SEP> 9.32 <SEP> 1.38
<tb> </TABLE>
Infrared: band at 1735 cm <1> (ester)
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
Negative gamma effects in 1 min (-2.2 ppm) and 3 min (-2.1 ppm) indicate the position of the ester in 2 min. The carbons C min min 20 (20.94 ppm), C min min 14 (117.28 ppm) and C min min 12 (131.9 ppm) of the retinoic chain are in agreement with the 13-cis stereochemistry of the chain retinoic.
PREPARATION EXAMPLE 2
Preparation of O-retinoyl (all-trans) -2 min -erythromycin A
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (all-trans) are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran, the reaction mixture is cooled to 0 DEG C and then poured 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate; the solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, followed by 4.9 g (6.7 mmol) of erythromycin A previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 60 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 4.1 g (60% yield ) of pure O-retinoyl (all-trans) -2 min-erythromycin A.
[alpha] 22_D = -65 DEG (C = 2 mg / ml dichloromethane)
<tb> <TABLE> Columns = 4
<tb> Title: Microanalysis: C57H93NO14, 4H2O; M = 1088.5
<tb> Head Col 02 AL = L: C
<tb> Head Col 03 AL = L: H
<tb> Head Col 04 AL = L: N
<tb> <SEP> Calculated%: <SEP> 62.89 <SEP> 9.35 <SEP> 1.29
<tb> <SEP> Found%: <SEP> 62.91 <SEP> 8.90 <SEP> 1.29
<tb> </TABLE>
13C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
Negative gamma effects in 1 min (-2 ppm) and 3 min (-1.9 ppm) indicate the position of the ester in 2 min. The carbons C min min 20 (14.1 ppm), C min min 14 (119.36 ppm) and C min min 12 (135.19 ppm) are in agreement with the all-trans stereochemistry of the retinoic chain.
PREPARATION EXAMPLE 3
Preparation of O-retinoyl (all-trans) -3-clindamycin
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (all-trans) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 DEG C and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran mixture (8 / pyridine ( 2). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to ambient temperature (chromatography on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 5%). The solution is poured into 80 ml of water and then extracted with ethyl acetate The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 2.15 g (55% yield ) of pure O-retinoyl (all-trans) -3-clindamycin.
F = 62 DEG C
[alpha] 22_D = +50 DEG (C = 100 mg / ml dichloromethane)
<tb> <TABLE> Columns = 4
<tb> Title: Microanalysis: C38H59N2SO6Cl, 2,5H2O; M = 752.5
<tb> Head Col 02 AL = L: C
<tb> Head Col 03 AL = L: H
<tb> Head Col 04 AL = L: N
<tb> <SEP> Calculated%: <SEP> 60.44 <SEP> 8.08 <SEP> 3.23
<tb> <SEP> Found%: <SEP> 60.66 <SEP> 8.57 <SEP> 3.72
<tb> </TABLE>
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.): Negative gamma effects in position 4 (-2.8 ppm) and in position 2 (-1.9 ppm). The chemical shifts of C min min 14 (117.84 ppm) and C min min 20 (14.11 ppm) confirm the all-trans stereochemistry of the retinoyl chain.
PREPARATION EXAMPLE 4
Preparation of O-retinoyl (13-cis) -3-clindamycin
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13-cis) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 DEG C and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (8) / pyridine mixture (2). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours while allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel; methylene chloride / methanol 5%). The solution is poured into 80 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 2 g (51% yield) of Pure O-retinoyl (13-cis) -3-clindamycin.
F = 95 DEG C (hexane / ethyl acetate)
[alpha] 20_D = +111 DEG (C = 15 mg / ml dichloromethane)
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Microanalysis: C38H59ClN2SO6; M = 707.4
<tb> Head Col 02 AL = L: C
<tb> Head Col 03 AL = L: H
<tb> <SEP> Calculated%: <SEP> 64.52 <SEP> 8.41
<tb> <SEP> Found%: <SEP> 64.47 <SEP> 8.45
<tb> </TABLE>
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
The position of the ester is indicated by the positive beta effect in 3 (+1.77 ppm) and the negative gamma effects in 2 (-1.4 ppm) and 4 (-2.5 ppm). The 13-cis configuration is confirmed by C min min 20 (20.93 ppm) and C min min 14 (115.94 ppm).
PREPARATION EXAMPLE 5
Preparation of O-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13-cis) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 DEG C and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, followed by 2.2 g (5.4 mmol) of lincomycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (7) / pyridine mixture (3). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 100 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (8) / hexane (2) to result in the isolation of 1.85 g (50% yield ) of pure O-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin.
F = 95 DEG (hexane / ethyl acetate)
[alpha] 20_D = +103 DEG (C = 7 mg / ml dichloromethane)
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Microanalysis: C38H60N2SO7, 2,5H2O; M = 734.5
<tb> Head Col 02 AL = L: C
<tb> Head Col 03 AL = L: H
<tb> <SEP> Calculated%: <SEP> 62.18 <SEP> 9.03
<tb> <SEP> Found%: <SEP> 62.33 <SEP> 8.64
<tb> </TABLE>
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
The position of the ester is indicated by the positive beta effect at 3 (+1.6 ppm) and the negative gamma effects at position 2 (-2.4 ppm) and 4 (-1.9 ppm). The 13-cis configuration is confirmed by C min min 20 (20.98 ppm) and C min min 14 (115.83 ppm).
PREPARATION EXAMPLE 6
Preparation of the mixture of monoesters of O-retinoyl (all-trans) -7-lincomycin, O-retinoyl (all-trans) -3 linomycin and O-retinoyl (all-trans) -2 linomycin
In a flask, under an inert atmosphere, 30 g (7.4 mmol) of lincomycin are dissolved in 300 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide then 830 mg (7.4 mmol) of potassium tert-butoxide are added and the mixture is continued. stirring at room temperature making 90 minutes. A solution of 13 g (37 mmol) of retinoyl (all-trans) -1 imidazole is then poured into 150 ml of N, N-dimethylformamide and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (chromatography on a thin layer of gel silica: methylene chloride / methanol 7.5%). The solution is poured into 500 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated in partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 39 g (77%) of a mixture of retinoic monoesters (all-trans) of lincomycin in positions 2, 3 and 7.
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
- Negative gamma effects in 8 (-2.5 ppm) and in 6 (-3.8 ppm) indicate the place of esterification of a monoester in position 7,
- Negative gamma effect in position 1 (-4 ppm) indicates the monoester in position 2 and the negative gamma effects in 2 -2 ppm) and 4 (-2.6 ppm) indicate the position of the monoester in position 3. The positions of the C1 are at 85.06 ppm for the monoester in 2, at 88.45 ppm for the monoester in 7 and at 89.67 ppm for the monoester in position 3.
The configuration of the all-trans retinoic chain is indicated for C min min 14 at 117.78 ppm and for C min min 20 at 14.08 ppm; or notes a trace of isomerization by the presence of a peak at 115.2 ppm (C min 14) indicating the 13-cis isomer.
PREPARATION EXAMPLE 7
Preparation of the mixture of O-retinoyl (all-trans) -2 clindamycin, O-retinoyl (all-trans) -3 clindamycin and O-retinoyl (all-trans) -4 clindamycin monoesters
In a flask, under an inert atmosphere, 20 g (47 mmol) of clindamycin are dissolved in 250 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and then 527 mg (4.7 mmol) of potassium tert-butoxide are added to the reaction medium which is then stirred at room temperature for 90 minutes. A solution of 8.250 g (23.5 mmol) of retinoyl (all-trans) -1 imidazole is then poured into 150 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (layer chromatography thin silica gel: methylene chloride / methanol 5%). The solution is then poured into 500 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 28 g (85%) of a mixture of retinoic monoesters (all-trans) of clindamycin in positions 2, 3 and 4.
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
- Negative gamma effect in position 1 (-3 ppm) indicates the position of the ester in 2,
- Negative gamma effects in position 4 (-2.8 ppm) and 2 (-1.9 ppm) indicate the monoester in position 3 and weak negative gamma effect in position 3 indicates the monoester in position 4.
The C1 positions are at 84.63 ppm for the monoester in 2, at 88.79 ppm for the monoester in 3 and at 87.98 ppm for the monoester in 4.
The all-trans configuration of the retinoic chain is predominant (C min min 14 at 117.5 ppm and C min min 20 at 14.08 ppm) but traces of isomerization are clear, especially in C min min 20 and C min min 14.
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Example 1
<tb> Head Col 01 to 03 AL = L: Anti-acne lotion
<tb> <SEP> The following composition is prepared:
<tb> <SEP> - <SEP> Erythromycin <SEP> 2 g
<tb> <SEP> - <SEP> Octopirox <SEP> 1 g
<tb> <SEP> - <SEP> Antioxidant butyl hydroxy toluene (BHT) / butyl hydroxy anisole (BHA) <SEP> 0.4 g
<tb> <SEP> - <SEP> Water-isopropanol solution
(60/40 by volume) qs <SEP> 100 g
<tb> </TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Example 2
<tb> Head Col 01 to 03 AL = L:
Anti-acne lotion
<tb> <SEP> The following composition is prepared:
<tb> <SEP> - <SEP> Clindamycin <SEP> 0.6 g
<tb> <SEP> - <SEP> Octopirox <SEP> 0.02 g
<tb> <SEP> - <SEP> Benzoyl peroxide <SEP> 2.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> Antioxidant (BHT, BHA) <SEP> 0.1 g
<tb> <SEP> - <SEP> Water-isopropanol solution
(60/40 by volume) qs <SEP> 100 g
<tb> </TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Example 3
<tb> Head Col 01 to 03 AL = L: Anti-acne gel
<tb> <SEP> The following composition is prepared:
<tb> <SEP> - <SEP> Erythromycin <SEP> 2 g
<tb> <SEP> - <SEP> Salicylic acid <SEP> 0.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> Octopirox <SEP> 2 g
<tb> <SEP> - <SEP> Polyacrylic acid crosslinked with a polyfunctional agent, sold by the
B.F.
GOODRICH under the trade name of "CARBOPOL 941" <SEP> 0.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> Antioxidant (BHT, BHA) <SEP> 0.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> Ethanol <SEP> 20 g
<tb> <SEP> - <SEP> Water qs <SEP> 100 g
<tb> </TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Example 4
<tb> Head Col 01 to 03 AL = L: Gel
<tb> <SEP> The following composition is prepared:
<tb> <SEP> - <SEP> Erythromycin linoleate <SEP> 3 g
<tb> <SEP> - <SEP> Cyclopirox <SEP> 1 g
<tb> <SEP> - <SEP> Hydroxypropylcellulose sold by HERCULES under the trade name of "KLUCEL H" <SEP> 1 g
<tb> <SEP> - <SEP> Antioxidant (BHT, BHA) <SEP> 0.1 g
<tb> <SEP> - <SEP> Ethanol <SEP> 20 g
<tb> <SEP> - <SEP> Water qs <SEP> 100 g
<tb> </TABLE>