<Desc/Clms Page number 1>
Composition à base de dérivés d'hydroxypyridone pour diminuer la chute des cheveux.
L'invention est relative a des compositions pour diminuer la chute des cheveux à base de derives d'hydroxypyridone.
L'homme de l'art sait depuis longtemps que la chute naturelle des cheveux, chez l'homme, reflète globalement l'équilibre des follicules pileux entre les phases alternatives de pousse (anagène) et les phases de chute (télogène). Le rapport moyen du nombre de follicules en phase anagène sur celui en phase télogène est de l'ordre de 9 (90/10). Le pourcentage de follicules en phase de repos (catagène) y apparaît comme étant très faible.
La chute ou perte naturelle des cheveux peut être estimée, en moyenne, à quelques cent cheveux par jour pour un état physiologique normal.
11 est connu, par ailleurs, que certains facteurs tels qu'un déséquilibre hormonal, un stress physiologique, la malnutrition, peuvent accentuer le phénomène.
<Desc/Clms Page number 2>
Dans certaines dermatoses du cuir chevelu à caractéristique inflammatoire telles que par exemple le psoriasis ou les dermatites séborrhéiques, la chute des cheveux peut être fortement accentuée ou entrainer des cycles des follicules fortement perturbés.
Les dérivés d'hydroxypyridone sont connus en eux-mêmes. Parmi les composés les plus représentatifs, on peut mentionner le ciclopirox ou 6-cyclohexyl 1hydroxy 4-methyl 2- (lH)-pyridone connu comme agent antifongique et l'octopirox ou encore le 1-hydroxy 4-
EMI2.1
méthyl 6- e m pour ses propriétés antipelliculaires.
De façon surprenante, la demanderesse a découvert que l'utilisation de ces dérivés permettait de diminuer la chute des cheveux.
Selon une forme de réalisation particulièrement préférée, elle a constaté que l'association avec des antiinflarnmatoires stéroïdiens ou non tels que notamment l'hydrocortisone, l'indomÅathacine, l'acide glycyrrh'etinique, bisabolol, le bétaméthasone, l'acétonide de la fluorinolone, la désoxymétasone, permettait encore d'améliorer cet effet.
L'invention a donc pour objet une nouvelle composition pour diminuer la chute à base de dérivés d'hydroxypyridone.
Un autre objet de l'invention est constitue par leur application au traitement des cheveux, et du cuir chevelu.
D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent.
La composition conforme a l'invention est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un milieu approprié pour une application
<Desc/Clms Page number 3>
topique, au moins un compos répondant à la formule (I) :
EMI3.1
dans laquelle :
Rl désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifie, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylène, le groupement alkylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, le groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryl-alcényle, le groupement alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, les groupements cycloalkyle et aryle pouvant être substitués par un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou bien alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
R2 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aicenyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle ?
R3 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle ; et
EMI3.2
R4 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 4 atomes de carbone, méthoxyméthyle ou un atome d'halogène ou un radical benzyle, ainsi que leurs sels cosmetiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces composés, ceux particulièrement
EMI3.3
préférés sont constitués par le 1-hydroxy 4-methyl re p 6-(2,4,4-triméthylpentyl) 2-(1H)-pyridone et la 6-cyclohexyl l-hydroxy 4-méthyl 2- (lH)-pyridone.
<Desc/Clms Page number 4>
Parmi les sels utilisables, on peut citer les sels d'alcanolamines inférieures tels que
EMI4.1
l'éthanolamine, la diéthanolamine, les sels d'amine ou d'alkylamine, les sels d'ammonium quaternaires de même que les sels avec des cations inorganiques comme des sels alcalins, d'ammonium, alcalino-terreux.
Les compositions conformes l'invention contiennent, selon un mode de réalisation particulièrement préféré, en association avec les pyridones définis ci-dessus, des agents anti-inflammatoires stéroYdiens ou non tels que plus partioulièrement l'hydrocortisone, l'indométhacine, l'acide glycyrrhetinique, l'C > (-bisabolol, la betamethasone, l'acétonide de la fluorinolone, la désoxymétasone, etc.
Dans une autre forme de réalisation préférée de l'invention, la composition contient en plus des agents antibactériens choisis plus particulièrement parmi les antibiotiques de la famille des macrolides et plus particulièrement. l'érythromycine et ses derives, les pyranosides tels que la lincomycine et ses dérivés et la clindamycine et ses dérivés.
Parmi les dérivés d'érythromycine, on peut citer plus particulièrement l'érythromycine elle-même
EMI4.2
et ses derives, tels que l'estolate, l'éthylcarbonate, l'éthylsuccinate, le glucoheptonate, le lactobionate, le propionyl laurylsulfate, le propionate, le stéarate, le 1inoléate, les esters mono-eniques tel que le mono-oléate d'érythromycine A. Parmi les dérivés de clindamycine, on peut citer en plus de la clindamycine elle-mimez le chlorhydrate, le palmitate, le phosphate.
<Desc/Clms Page number 5>
Parmi les dérivés de lincomycine, on peut citer le chlorhydrate et la lincomycine elle-même. n'autres dérivés utilisables conformément ä l'invention sont les rétinoates de ces antibiotiques et plus particulièrement des esters d'acide rétinoïque all-trans et 13-cis d'érythomycine A, de lincomycine et de clindamycine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que décrits plus particulièrement dans la demande de brevet français nO 86. 06528 de la demanderesse. Les esters rétinoïques en position 2'd'érythromycine sont représentés plus particulerement par la formule :
EMI5.1
dans laquelle R représente le radical rétinoyle alltrans ou le radical rétinoyle 13-cis, et R'désigne H.
Le radical rétinoyle ayant pour formule :
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Les esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de clindamycine peuvent être représentés par les formules :
EMI6.2
dans lesquelles R a la meme signification que celle indiquée ci-dessus.
Ces différents esters retinolques peuvent être préparés suivant différents procédés d'estérification et de préférence en milieu solvant organique anhydre, en particulier dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange
<Desc/Clms Page number 7>
avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un exces d'anhydride carbonique mixte des acides rétinoïques all-trans ou 13-cis (prepare in situ, par exemple a partir de chloroformiate d'éthyle et d'acide all-trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou minérale comme la pyridine et/ou l'hydrogenocarbonate de sodium.
Un autre procédé d'estérification, notamment de lincomycine et de clindamycine consiste à utiliser des imidazolides des acides rétinoïques dans un solvant anhydre comme le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium. Selon ce dernier procédé, l'ester en position 7 de la lincomycine est obtenu en majorité avec des esters en position 2,3 et 4. On obtient de la meme façon un mélange de monoesters en positions 2,3 et 4 de la clindamycine.
D'autres dérivés d'érythromycine A sont représentés par la formule (II) décrits notamment dans FR-A-2 582 000, dans laquelle :
R ou R' représente un radical acyle linéaire C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all-cis (Z) et R'ou R restant représente un atome
EMI7.1
d'hydrogène.
Selon une forme de réalisation préférée, R ou R'represente les radicaux suivants :
Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle
Z-9, Z-12, Z-15-oetadécatriénoyle ou C-linolénoyle, et
Z-6, Z-9, Z-12-octadéeatriénoyle ou #-linolénoyle.
On peut citer notamment l'O-linoleyl-21 érythromycine A, l'O-linoleyl-4"erythromycine A et l'o-αlinoley1-4" érythromycine A.
<Desc/Clms Page number 8>
Selon l'invention, les pyridones sont utilisées dans les compositions conformes à l'invention dans des proportions comprises entre 0, 01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Les agents anti-inflammatoires sont utilisés de preference dans des proportions comprises entre 0, 01 et 5% en poids pour l'hydrocortisone ou l'indométhacine et l'c-bisabolol, dans des proportions de l'ordre de 0, 001 et 0, 02% en poids pour les dérivés de bétaméthasone, de fluorinolone ou de desoxymethasone.
Les agents antibacteriens, notamment la clindamycine, l'erythromycine, la lincomycine ou leurs dérivés, sont utilisés de préférence dans des proportions comprises entre 0, 01 et 5% en poids et en particulier entre 0, 01 et 3% en poids.
Les compositions conformes à l'invention peuvent se présenter sous des formes diverses habituellement utilisées en pharmacie ou en cosmétique pour le traitement du cuir chevelu.
Elles peuvent se présenter plus particulièrement sous forme de lotions, de shampooings, de mousses, de cremes, de gels, de sticks, de spray, de baumes, de poudres, de savon sous forme de pain ou sous forme liquide. Lorsque la composition est liquide elle peut comprendre un milieu contenant de l'eau ou un melange d'eau et de solvants organiques acceptables d'un point de vue physiologique.
Parmi ces solvants, on peut mentionner des alcools inférieurs tels que l'ethanol, l'alcool isopropylique, l'acétone, de l'éthylène glycol, les ethers monomethylique, monoéthylique ou monobutylique de l'ethylene glycol, le propylène glycol, les monoéthyléthers du propylene glycol et du dipropylène glycol, les esters d'alkyle en Cl-C4 d'acide à chaîne courte et des éthers du polytétrahydrofuranne.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
Ces compositions peuvent contenir des agents épaississants tels que la cellulose ou des dérivés de e e cellulose ainsi que des heterobiopolysaccharides comme la gomme de xanthane, des acides polyacryliques
EMI9.2
r réticulés par un agent polyfonctionnel tels que Les e produits vendus sous la dénomination de CARBOPOL.
Ces compositions peuvent également renfermer d'autres adjuvants habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie, notamment au niveau du cuir chevelu et plus particulièrement des agents tensio-actifs, des parfums, des agents conservateurs, des regulateurs de pH, des colorants, des polymeres cationiques, anioniques, non ioniques ou amphotères.
Un objet de l'invention est également constitue par l'utilisation de dérivés de pyridone tels que définis ci-dessus pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la chute des cheveux.
L'invention a enfin pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux consistant a appliquer sur les cheveux au moins une des compositions telles que définies ci-dessus, la composition ayant dans ce but un effet essentiellement sur l'aspect de la chevelure.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
<Desc/Clms Page number 10>
EXEMPLE DE PREPARATION 1 Préparation du o-rétinoyl(13-cis)-2' érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16, 6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à OOC, puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1, 6 ml (16, 6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2, 5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, puis 4, 9 g (6, 7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne.
Le mélange réactionnel est alors laisse sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice ; chlorure de methylene/ méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau, puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est Chromatographie sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (7) /
EMI10.1
hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4, de rendement) de 0-rétinoyl pur.
F = 82 C (hexane/acetate d'éthyle) 22 22 (C = 6 mg/ml dichloromethane) D Microanalyse : C5vH93NO C H N Calculé : 67, Trouvé % : 67,
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
Infrarouge : bande à 1735 cml (ester) RUN du 13c (CDC13'réf. TMS) Effets négatifs en 1' ppm) et 3' ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (20, 94 ppm), C"14 (117,28 ppm) et C"12 (131, 9 ppm) de la chaîne retinolque sont en accord avec la stéréochimie 13-cis de la chalne rétinoïque.
EXEMPLE DE PREPARATION 2
EMI11.2
10 Preparation du 0-retinoyl A Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16, mmoles) d'acide rétinoXque (all-trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre, le mélange réactionnel est refroidi'a 0"C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1, 6 ml (16, 6 mmoles) de cl1loroformiate d'éthyle ? la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2, 5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4, 9 g (6, 7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laisse sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de methylene/ méthanol 10%).
Ta solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnesium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'fluant : acétate d'éthyle (7) / hexane (3) pour aboutir a l'isolement de 4, 1 g (60% de rendement) de o-rétinoyl (all-trans)-2'-erythromycine A pur.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
22 gas = -650 (C = 2 mg/ml dichlorométhane) D Microanalyse : CS7H93N014, M = 1088, C H N
4H20 ;Calculé % : 62, 89 9, 35 1, 29 Trouve % : 62,91 8,90 1,29 RMN du 13C (CDCl3, réf. interne TITIS)
Effets Y négatifs en l'(-2 ppm) et 3' (-1, 9 ppm) indiquent la position de l'ester en 2'. Les carbones C"20 (14, 1 ppm), C"14 (119, 36 ppm) et C"12 (135, 19 ppm) sont en accord avec la stéréochimie all-trans de la chaîne rétinoïque.
EXEMPLE DE PREPARATION 3 préparation du 0-rétinoyl (all-trans)-3-clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on
EMI12.2
dissout 5 g (16, mmoles) d'acide rétinoïque (all-trans) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à o C puis on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1, 6 ml (16, 6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle ; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1, 25 g (15 mmoles) d'hydrogenocarbonate de sodium puis 2, 35 g (5, 5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8)/pyridine (2). Le melange réactionnel est alors laisse sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante
EMI12.3
(Chromatographie mince de gel de silice chlorure de méthylène/methanol 5%).
La solution est sur coucheversée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de
<Desc/Clms Page number 13>
magnesium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est Chromatographie sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'fluant : acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2, 15 g (55% de rendement) de o-rétinoyl (all-trans)-3-clindamycine pur.
F=62 C 2 [α] = +50 (C = 100 mg/ml dichlorométhane)
D Microanalyse : C38H59N2SO6Cl,2,5H2O ; M = 752,5
EMI13.1
C H N Calculé % : 60, Trouvé : 60, 66 8, 57 3, 72
44 8, 08 3, 23RMN du 13C (CDC13, ref. interne TMS) : effets (négatifs en position 4 (-2, 8 ppm) et en position 2 (-1, 9 ppm). Les déplacements chimiques du C"14 (117, 84 ppm) et du C"20 (14, 11 ppm) confirment la stéréochimie all-trans de
EMI13.2
la chaîne retinoyie.
EXEMPLE DE PREPARATION 4 Preparation du 0-rétinoyl Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16, d'acide retinolque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre le melange (13-cis)-3-clindamycineréactionnel est refroidi a 0"C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1, 6 ml (16, 6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle : la solution est agitée 5
EMI13.3
minutes et on ajoute 1, carbonate de sodium puis 2, 35 g (5, 5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un
EMI13.4
m e e mélange tétrahydrofuranne (8)/pyridine (2).
Le mélange
<Desc/Clms Page number 14>
réactionnel est alors laisse sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter a temperature ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice ; chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnesium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (5) /hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2 g (51% de rendement) de o-rétinoyl(13- cis)-3-clindamycine pur.
EMI14.1
F = 950C (hexane/acétate d'éthyle) 20 = +1110 (C = 15 mg/ml dichlorométhane)
D
EMI14.2
Microanalyse : C38H59CIN2S06 ; M = 707, C H Calculé % : 64,
4Trouvé % : 64, 47 8, 45 RMN du 13C (CDC13, réf. interne TMS)
La position de l'ester est indiquée par l'effet ss positif en 3 (+1, 77 ppm) et les effets négatifs en 2 (-1, 4 ppm) et 4 (-2, 5 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C"20 (20, 93 ppm) et le C"14 (115, 94 ppm).
<Desc/Clms Page number 15>
EXEMPLE DE PREPARATION 5 Préparation du 0-rétinoyl (13-cis)-3-lincomycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16, 6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre ; le melange réactionnel est refroidi à o C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1, 6 ml (16, 6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1, 25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,2 g (5,4 mmoles) de lincomycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (7)/pyridine (3). Le melange réactionnel est alors laisse sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthyIène/méthanol 10%).
La solution est versée sur 100 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acétate d'éthyle (8)/hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1, 85 g (50% de rendement) de 0-retinoyl
EMI15.1
(13-cis) pur.
F = 950 (hexane/acétate d'éthyle) 20 c (C = 7 mg/ml dichlorométhane) D Microanalyse : C38H60N2S07, M = 734, C H Calculé % : 62, Trouvé % : 62,
<Desc/Clms Page number 16>
-3-1incomycineRMN du 13C (CDC13, ref. interne TMS)
La position de l'ester est indiquée par l'effet ss positif en 3 (+1, 6 ppm) et les effets négatifs en position 2 (-2, 4 ppm) et 4 (-1, 9 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C" 20 (20, 98 ppm) et le C"14 (115, 83 ppm).
EXEMPLE DE PREPARATION 6 Préparation du melange de monoesters de o-rétinoyl(all-
EMI16.1
trans) lincomycine et 0-retinoyl (all-trans)-2 Dans un ballon, sous atmosphere inerte, on dissout 30 g (74 mmoles) de lincomycine dans 300 ml de N, N-dimethylformamide anhydre puis 830 mg (7, 4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 13 g (37 mmoles) de rétinoyl(all-trans)-1 imidazole dans 150 ml de N, N-diméthylformamide et le milieu résultant est agité à temperature ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de méthylene/méthanol 7, 5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite a l'acétate d'éthyle.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est Chromatographie sur colonne de gel de silice (HPLC)enutilisantl'éluant:acétated'éthyle (7) /hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39 g (77%) d'un mélange de monoesters rétinoques (all-trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7.
<Desc/Clms Page number 17>
RICIN du 13C (CDC13, ref. interne TMS) - Effets (négatifs en 8 (-2, 5 ppm) et en 6 (-3, 8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7,
EMI17.1
- en position 1 (-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets r en 2 (-2 ppm) et 4 (-2, indiquent la position du monoester en position 3. positions du Cl sont à 85, ppm pour le monoester en 2, à 88, ppm pour le monoester en 7 et à 89, 67 ppm pour le monoester en position 3.
La configuration de la chalne rétinoïque all-trans est indiquée pour le"14 a 117, 78 ppm et pour le C"20 à 14, 08 ppm on note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic a 115, 2 ppm ("14) indiquant
EMI17.2
l'isomere 13-cis.
EXEMPLE DE PREPARATION 7 Préparation du mélange des monoesters de O-rétinoyl (all-trans)-2clindamycine,o-rétinoyl(all-trans)-3 clindamycine et o-rétinoyl(all-trans)-4 clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 20 g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N, N-dimethylformamide anhydre puis 527 mg (4, 7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité a temperature ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8, 250 g (23, 5 mmoles) de retinoyl (all-trans)-l imidazole dans 150 ml de N, N-dimethylformamide anhydre et le milieu resultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice : chlorure de methylene/methanol 5%).
La solution
<Desc/Clms Page number 18>
est ensuite versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant : acetate d'éthyle (5) /hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28 g (85%) d'un melange de monoesters rétinoïques (all-trans) de clindamycine en positions 2,3 et 4.
RMN du 13C (CDCl3, réf. interne TMS) - Effet Ó négatif en position 1 (-3 ppm) indique la position de l'ester en 2, - Effets j'négatifs en position 4 (-2, 8 ppm) et 2 (-1, 9 ppm) indtquent le monoester en position 3 et effet r négatif faible en position 3 indique Le monoester en position 4.
Les positions du Cl sont à 84, 63 ppm pour le monoester en 2, à 88, 79 ppm pour le monoester en 3 et a 87, 98 ppm pour le monoester en 4.
La configuration all-trans de la chaîne rétinoïque est majoritaire (C"14 à 117, 5 ppm et C"20 à 14, 08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C"20 et en C"14.
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
EXEMPLE 1
SHAMPOOING ANTI-CHUTE (à usage fréquent) - Lauryl éther sulfate de sodium 7 g - Hydroxyethyl cellulose 2 9 - Clindamycine 0,4 g - Octopirox 0,5 g - α
-bisabolol 0,75g - Butylhydroxy toluène (SHT) 0, 3 g - Parfum 0, 05 g - Triéthanolamine qsp pH = 6, 5 - H20 qsp 100 9
EXEMPLE 2
SHAMPOOING TRAITANT ANTI-CHUTE - Tensio-actif non ionique obtenu par condensation de 3, 5 moles de glycidol sur un-diol en Cl-Cl4 selon FR 2 091 516 12, 5 g - Ester linoléique d'érythromycine 1 9 - Octopirox 0, 5 g - Hydrocortisone 0, 5 g - BHT 0, 2 g - H20 qsp 100 g
<Desc/Clms Page number 20>
EXEMPLE 3
LOTION ANTI-CHUTE (produit non rincé) - Clindamycine 0, 5 g - Ciclopirox 0, 5 g - Hydrocortisone 0, 2 g - Parfum 0, 05g
EMI20.1
- Eau/éthanol (70/30 V/V)
qsp 100 9
EXEMPLE 4
GEL MOUSSANT ANTI-CHUTE - Lauryl éther sulfate de triéthanolamine 8 9 - Carbopol 2 g - Chlorure de sodium 2 9 - Glycerol 3 g - Acide glycyrrhétinique 1, 5 g - Octopirox 0, 8 g - Ester all trans rétinoïque d'érythromycine 0, 05g - BHT 0, 3 g - H20 qsp 100 9
<Desc/Clms Page number 21>
EXEMPLE 5
SPRAY CAPILLAIRE ANTI-CHUTE - Ethanol 30 9 - Gomme de Xanthane vendue sous la dénomina- tion de Keltrol par la société KELCO 2 9 - Octopirox 0, 5 g - Ester linoléique d'érythromycine 1 9 - BHT 0, 2 g
EMI21.1
- Parfum 0, - H20 qsp 100 9 On conditionne cette composition dans un dispositif aérosol classique en présence de 6 g d'un agent propulseur constitué par un mélange de FREON 12 et 114 (40/60).
<Desc / Clms Page number 1>
Composition based on hydroxypyridone derivatives to reduce hair loss.
The invention relates to compositions for reducing hair loss based on hydroxypyridone derivatives.
Those skilled in the art have long known that natural hair loss in humans generally reflects the balance of the hair follicles between the alternative growth phases (anagen) and the fall phases (telogen). The average ratio of the number of follicles in the anagen phase to that in the telogen phase is around 9 (90/10). The percentage of follicles in the resting phase (catagen) appears to be very low.
Natural hair loss or loss can be estimated, on average, a few hundred hairs per day for a normal physiological state.
It is known, moreover, that certain factors such as a hormonal imbalance, physiological stress, malnutrition, can accentuate the phenomenon.
<Desc / Clms Page number 2>
In certain dermatoses of the scalp with an inflammatory characteristic such as for example psoriasis or seborrheic dermatitis, hair loss can be strongly accentuated or cause cycles of the follicles that are highly disturbed.
The hydroxypyridone derivatives are known in themselves. Among the most representative compounds, mention may be made of ciclopirox or 6-cyclohexyl 1hydroxy 4-methyl 2- (1H) -pyridone known as antifungal agent and octopirox or even 1-hydroxy 4-
EMI2.1
methyl 6- e m for its anti-dandruff properties.
Surprisingly, the Applicant has discovered that the use of these derivatives makes it possible to reduce hair loss.
According to a particularly preferred embodiment, it has found that the combination with steroidal anti-inflammatory drugs or not such as in particular hydrocortisone, indomÅathacine, glycyrrh'etinic acid, bisabolol, betamethasone, acetonide of fluorinolone , deoxymetasone, further improved this effect.
The subject of the invention is therefore a new composition for reducing the drop based on hydroxypyridone derivatives.
Another object of the invention is constituted by their application to the treatment of hair and of the scalp.
Other objects of the invention will appear on reading the description and the examples which follow.
The composition according to the invention is essentially characterized in that it contains, in a medium suitable for an application
<Desc / Clms Page number 3>
topical, at least one compound corresponding to formula (I):
EMI3.1
in which :
Rl denotes a hydrogen atom, an alkyl group, linear or branched, having from 1 to 17 carbon atoms, cycloalkyl having 5 to 8 carbon atoms, cycloalkyl-alkylene, the alkylene group having from 1 to 4 carbon atoms, aryl, aralkyl, the alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, aryl-alkenyl, the alkenyl group having from 2 to 4 carbon atoms, the cycloalkyl and aryl groups may be substituted by an alkyl group having 1 to 4 atoms carbon or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms;
R2 denotes hydrogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, aicenyl having from 2 to 4 carbon atoms, a halogen atom or a benzyl radical?
R3 denotes hydrogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms or phenyl; and
EMI3.2
R4 denotes hydrogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having from 2 to 4 carbon atoms, methoxymethyl or a halogen atom or a benzyl radical, as well as their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts.
Among these compounds, those particularly
EMI3.3
preferred are constituted by 1-hydroxy 4-methyl re p 6- (2,4,4-trimethylpentyl) 2- (1H) -pyridone and 6-cyclohexyl l-hydroxy 4-methyl 2- (1H) -pyridone.
<Desc / Clms Page number 4>
Among the salts which can be used, mention may be made of the lower alkanolamine salts such as
EMI4.1
ethanolamine, diethanolamine, amine or alkylamine salts, quaternary ammonium salts as well as salts with inorganic cations such as alkali, ammonium, alkaline earth salts.
The compositions according to the invention contain, according to a particularly preferred embodiment, in combination with the pyridones defined above, steroidal or non-steroidal anti-inflammatory agents such as more particularly hydrocortisone, indomethacin, glycyrrhetinic acid , C> (-bisabolol, betamethasone, fluorinolone acetonide, deoxymetasone, etc.
In another preferred embodiment of the invention, the composition additionally contains antibacterial agents chosen more particularly from antibiotics of the macrolide family and more particularly. erythromycin and its derivatives, pyranosides such as lincomycin and its derivatives and clindamycin and its derivatives.
Among the erythromycin derivatives, mention may be made more particularly of erythromycin itself
EMI4.2
and its derivatives, such as estolate, ethylcarbonate, ethylsuccinate, glucoheptonate, lactobionate, propionyl laurylsulfate, propionate, stearate, 1inoleate, mono-enic esters such as mono-oleate erythromycin A. Among the clindamycin derivatives, there may be mentioned, in addition to clindamycin itself, hydrochloride, palmitate, phosphate.
<Desc / Clms Page number 5>
Among the lincomycin derivatives, mention may be made of the hydrochloride and lincomycin itself. other derivatives which can be used in accordance with the invention are the retinoates of these antibiotics and more particularly esters of all-trans and 13-cis retinoic acid of erythomycin A, of lincomycin and of clindamycin and their pharmaceutically acceptable salts as described more particularly in French patent application No. 86. 06528 of the applicant. The retinoic esters in position 2 ′ of erythromycin are represented more particularly by the formula:
EMI5.1
in which R represents the alltrans retinoyl radical or the 13-cis retinoyl radical, and R denotes H.
The retinoyl radical having the formula:
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
The retinoic esters in position 3 of lincomycin and clindamycin can be represented by the formulas:
EMI6.2
in which R has the same meaning as that indicated above.
These different retinol esters can be prepared according to different esterification processes and preferably in an anhydrous organic solvent medium, in particular in tetrahydrofuran alone or as a mixture.
<Desc / Clms Page number 7>
with another organic solvent such as pyridine, by reacting an excess of mixed carbon dioxide of all-trans or 13-cis retinoic acids (prepared in situ, for example from ethyl chloroformate and all-trans acid or 13-cis) with erythromycin A, lincomycin or clindamycin as a base in the presence of an organic or inorganic base such as pyridine and / or sodium hydrogen carbonate.
Another esterification process, in particular of lincomycin and of clindamycin, consists in using imidazolides of retinoic acids in an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, in the presence of a base such as sodium or potassium tert-butoxide. According to the latter process, the ester in position 7 of lincomycin is obtained for the most part with esters in positions 2,3 and 4. A mixture of monoesters in positions 2,3 and 4 of clindamycin is obtained in the same way.
Other erythromycin A derivatives are represented by formula (II) described in particular in FR-A-2,582,000, in which:
R or R 'represents a linear acyl radical C18 bi or tri-enic of all-cis stereochemical configuration (Z) and R'or R remaining represents an atom
EMI7.1
hydrogen.
According to a preferred embodiment, R or R're represents the following radicals:
Z-9, Z-12-octadecadienoyl or linoleoyl
Z-9, Z-12, Z-15-oetadécatriénoyl or C-linolénoyl, and
Z-6, Z-9, Z-12-octadéeatriénoyle or # -linolénoyle.
Mention may in particular be made of O-linoleyl-21 erythromycin A, O-linoleyl-4 "erythromycin A and o α linoley1-4" erythromycin A.
<Desc / Clms Page number 8>
According to the invention, the pyridones are used in the compositions in accordance with the invention in proportions of between 0.01 and 5% by weight relative to the total weight of the composition. Anti-inflammatory agents are preferably used in proportions of between 0.01 and 5% by weight for hydrocortisone or indomethacin and c-bisabolol, in proportions of the order of 0.001 to 0 0.02% by weight for the derivatives of betamethasone, fluorinolone or desoxymethasone.
Antibacterial agents, in particular clindamycin, erythromycin, lincomycin or their derivatives, are preferably used in proportions of between 0.01 and 5% by weight and in particular between 0.01 and 3% by weight.
The compositions in accordance with the invention can be in various forms usually used in pharmacy or in cosmetics for the treatment of the scalp.
They can be more particularly in the form of lotions, shampoos, foams, creams, gels, sticks, spray, balms, powders, soap in the form of bread or in liquid form. When the composition is liquid it may comprise a medium containing water or a mixture of water and organic solvents acceptable from a physiological point of view.
Among these solvents, mention may be made of lower alcohols such as ethanol, isopropyl alcohol, acetone, ethylene glycol, monomethyl, monoethyl or monobutyl ethers of ethylene glycol, propylene glycol, monoethyl ethers propylene glycol and dipropylene glycol, C1-C4 alkyl esters of short chain acid and ethers of polytetrahydrofuran.
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
These compositions may contain thickening agents such as cellulose or cellulose derivatives as well as heterobiopolysaccharides such as xanthan gum, polyacrylic acids
EMI9.2
r crosslinked with a polyfunctional agent such as e products sold under the name of CARBOPOL.
These compositions may also contain other adjuvants usually used in cosmetics or in pharmacy, in particular in the scalp and more particularly surfactants, perfumes, preservatives, pH regulators, dyes, cationic polymers , anionic, nonionic or amphoteric.
An object of the invention is also constituted by the use of pyridone derivatives as defined above for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of hair loss.
The invention finally relates to a cosmetic treatment process for the hair consisting in applying to the hair at least one of the compositions as defined above, the composition having for this purpose an effect essentially on the appearance of the hair.
The following examples are intended to illustrate the invention without, however, being limiting in nature.
<Desc / Clms Page number 10>
PREPARATION EXAMPLE 1 Preparation of o-retinoyl (13-cis) -2 'erythromycin A
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13-cis) are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to OOC, then 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured. The solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, followed by 4.9 g (6.7 mmol) of erythromycin A previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran.
The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel; methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 60 ml of water, then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) /
EMI10.1
hexane (3) to result in the isolation of 4, yield) of pure 0-retinoyl.
F = 82 C (hexane / ethyl acetate) 22 22 (C = 6 mg / ml dichloromethane) D Microanalysis: C5vH93NO C H N Calculated: 67, Found%: 67,
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
Infrared: band at 1735 cml (ester) RUN of 13c (CDC13 'ref. TMS) Negative effects in 1' ppm) and 3 'ppm) indicate the position of the ester in 2'. The carbons C "20 (20, 94 ppm), C" 14 (117.28 ppm) and C "12 (131, 9 ppm) of the retinol chain are in agreement with the 13-cis stereochemistry of the retinoic chain.
PREPARATION EXAMPLE 2
EMI11.2
10 Preparation of 0-retinoyl A In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16, mmol) of retinoXque acid (all-trans) are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran, the reaction mixture is cooled to 0 "C then pour 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate? the solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) of hydrogen carbonate are added sodium then 4.9 g (6.7 mmol) of erythromycin A previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran The reaction mixture is then allowed to stir for 10 hours while allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel : methylene chloride / methanol 10%).
Your solution is poured into 60 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the fluid: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 4.1 g (60% yield ) of pure o-retinoyl (all-trans) -2'-erythromycin A.
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
22 gas = -650 (C = 2 mg / ml dichloromethane) D Microanalysis: CS7H93N014, M = 1088, C H N
4H20; Calculated%: 62, 89 9, 35 1, 29 Found%: 62.91 8.90 1.29 13C NMR (CDCl3, internal TITIS ref.)
Negative Y effects at 1 '(- 2 ppm) and 3' (-1, 9 ppm) indicate the position of the ester at 2 '. The carbons C "20 (14, 1 ppm), C" 14 (119, 36 ppm) and C "12 (135, 19 ppm) are in agreement with the all-trans stereochemistry of the retinoic chain.
PREPARATION EXAMPLE 3 preparation of 0-retinoyl (all-trans) -3-clindamycin
In a balloon, under an inert atmosphere, we
EMI12.2
dissolves 5 g (16 mmol) of retinoic acid (all-trans) in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to o C and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium hydrogen carbonate are added, then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (8) / pyridine mixture (2). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature.
EMI12.3
(5% methylene chloride / methanol silica gel thin chromatography).
The solution is on a layer poured over 80 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sulphate
<Desc / Clms Page number 13>
magnesium, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the fluid: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 2.15 g (55% yield ) of pure o-retinoyl (all-trans) -3-clindamycin.
F = 62 C 2 [α] = +50 (C = 100 mg / ml dichloromethane)
D Microanalysis: C38H59N2SO6Cl, 2.5H2O; M = 752.5
EMI13.1
C H N Calculated%: 60, Found: 60, 66 8, 57 3.72
44 8, 08 3, 23RMN of 13C (CDC13, internal TMS ref.): Effects (negative in position 4 (-2, 8 ppm) and in position 2 (-1, 9 ppm). The chemical shifts of C "14 (117, 84 ppm) and C "20 (14, 11 ppm) confirm the all-trans stereochemistry of
EMI13.2
the retinoyie chain.
PREPARATION EXAMPLE 4 Preparation of 0-retinoyl In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16, retinolic acid (13-cis) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran the reaction mixture (13-cis) -3-clindamycinerin is cooled to 0 "C and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured in: the solution is stirred 5
EMI13.3
minutes and adding 1, sodium carbonate then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin previously dissolved in 100 ml of a
EMI13.4
m e e tetrahydrofuran (8) / pyridine (2) mixture.
The mixture
<Desc / Clms Page number 14>
the reaction is then left under stirring for 10 hours while allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel; methylene chloride / methanol 5%). The solution is poured into 80 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 2 g (51% yield) of o-retinoyl (13-cis) -3-pure clindamycin.
EMI14.1
F = 950C (hexane / ethyl acetate) 20 = +1110 (C = 15 mg / ml dichloromethane)
D
EMI14.2
Microanalysis: C38H59CIN2S06; M = 707, C H Calculated%: 64,
4Found%: 64, 47 8, 45 13C NMR (CDC13, internal TMS ref.)
The position of the ester is indicated by the positive ss effect in 3 (+1, 77 ppm) and the negative effects in 2 (-1, 4 ppm) and 4 (-2, 5 ppm). The 13-cis configuration is confirmed by C "20 (20, 93 ppm) and C" 14 (115, 94 ppm).
<Desc / Clms Page number 15>
PREPARATION EXAMPLE 5 Preparation of 0-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13-cis) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to o C and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured in, the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 ml are added g (15 mmol) of sodium hydrogen carbonate then 2.2 g (5.4 mmol) of lincomycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (7) / pyridine (3) mixture. The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to ambient temperature (chromatography on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 10%).
The solution is poured into 100 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (8) / hexane (2) to result in the isolation of 1.85 g (50% yield ) of 0-retinoyl
EMI15.1
(13-cis) pure.
F = 950 (hexane / ethyl acetate) 20 c (C = 7 mg / ml dichloromethane) D Microanalysis: C38H60N2S07, M = 734, C H Calculated%: 62, Found%: 62,
<Desc / Clms Page number 16>
-3-1incomycin RMN of 13C (CDC13, internal ref. TMS)
The position of the ester is indicated by the positive ss effect at 3 (+1, 6 ppm) and the negative effects at position 2 (-2, 4 ppm) and 4 (-1, 9 ppm). The 13-cis configuration is confirmed by C "20 (20, 98 ppm) and C" 14 (115, 83 ppm).
PREPARATION EXAMPLE 6 Preparation of the mixture of o-retinoyl monoesters (all-
EMI16.1
trans) lincomycin and 0-retinoyl (all-trans) -2 In a flask, under an inert atmosphere, 30 g (74 mmol) of lincomycin are dissolved in 300 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and then 830 mg (7.4 mmol) ) of potassium tert-butoxide are added and stirring is continued at room temperature for 90 minutes. A solution of 13 g (37 mmol) of retinoyl (all-trans) -1 imidazole is then poured into 150 ml of N, N-dimethylformamide and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (chromatography on a thin layer of gel silica: methylene chloride / methanol 7.5%). The solution is poured into 500 ml of water and then extracted with ethyl acetate.
The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 39 g (77%) of a mixture of monoesters. lincomycin retinoques (all-trans) in positions 2, 3 and 7.
<Desc / Clms Page number 17>
13C RICIN (CDC13, internal TMS ref) - Effects (negative in 8 (-2.5 ppm) and in 6 (-3.8 ppm) indicate the place of esterification of a monoester in position 7,
EMI17.1
- in position 1 (-4 ppm) indicates the monoester in position 2 and the effects r in 2 (-2 ppm) and 4 (-2, indicate the position of the monoester in position 3. Cl positions are at 85, ppm for the monoester in 2, at 88, ppm for the monoester in 7 and at 89, 67 ppm for the monoester in position 3.
The configuration of the all-trans retinoic chain is indicated for "14 to 117.78 ppm and for C" 20 to 14.08 ppm there is a trace of isomerization by the presence of a peak at 115.2 ppm ("14) indicating
EMI17.2
the 13-cis isomer.
PREPARATION EXAMPLE 7 Preparation of the mixture of monoesters of O-retinoyl (all-trans) -2clindamycin, o-retinoyl (all-trans) -3 clindamycin and o-retinoyl (all-trans) -4 clindamycin
In a flask, under an inert atmosphere, 20 g (47 mmol) of clindamycin are dissolved in 250 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and then 527 mg (4.7 mmol) of potassium tert-butoxide are added to the reaction medium which is then stirred at room temperature for 90 minutes. A solution of 8.250 g (23.5 mmol) of retinoyl (all-trans) -l imidazole is then poured into 150 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (chromatography on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 5%).
The solution
<Desc / Clms Page number 18>
is then poured into 500 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 28 g (85%) of a mixture of retinoic monoesters (all-trans) of clindamycin in positions 2,3 and 4.
13C NMR (CDCl3, internal ref. TMS) - Negative effect Ó in position 1 (-3 ppm) indicates the position of the ester in 2, - Negative effects in position 4 (-2, 8 ppm) and 2 (-1.9 ppm) induce the monoester in position 3 and weak negative r effect in position 3 indicates the monoester in position 4.
The positions of Cl are at 84.63 ppm for the monoester in 2, at 88.79 ppm for the monoester in 3 and at 87.98 ppm for the monoester in 4.
The all-trans configuration of the retinoic chain is predominant (C "14 to 117.5 ppm and C" 20 to 14.08 ppm) but traces of isomerization are clear, in particular in C "20 and in C" 14.
<Desc / Clms Page number 19>
EMI19.1
EXAMPLE 1
ANTI-FALL SHAMPOO (for frequent use) - Lauryl ether sodium sulfate 7 g - Hydroxyethyl cellulose 2 9 - Clindamycin 0.4 g - Octopirox 0.5 g - α
-bisabolol 0.75g - Butylhydroxy toluene (SHT) 0.3 g - Perfume 0.05 g - Triethanolamine qs pH = 6.5, H20 qs 100 9
EXAMPLE 2
ANTI-FALL TREATMENT SHAMPOO - Non-ionic surfactant obtained by condensation of 3.5 moles of glycidol on a Cl-Cl4 un-diol according to FR 2 091 516 12.5 g - Linoleic ester of erythromycin 1 9 - Octopirox 0, 5 g - Hydrocortisone 0.5 g - BHT 0.2 g - H20 qs 100 g
<Desc / Clms Page number 20>
EXAMPLE 3
ANTI-FALL LOTION (product not rinsed off) - Clindamycin 0.5 g - Ciclopirox 0.5 g - Hydrocortisone 0.2 g - Perfume 0.05 g
EMI20.1
- Water / ethanol (70/30 V / V)
qs 100 9
EXAMPLE 4
ANTI-FALL FOAMING GEL - Lauryl ether sulphate of triethanolamine 8 9 - Carbopol 2 g - Sodium chloride 2 9 - Glycerol 3 g - Glycyrrhetinic acid 1, 5 g - Octopirox 0, 8 g - Est all trans retinoic erythromycin 0, 05g - BHT 0.3g - H20 qs 100 9
<Desc / Clms Page number 21>
EXAMPLE 5
ANTI-FALL HAIR SPRAY - Ethanol 30 9 - Xanthan gum sold under the name Keltrol by the company KELCO 2 9 - Octopirox 0.5 g - Linoleic ester of erythromycin 1 9 - BHT 0.2 g
EMI21.1
- Perfume 0, - H20 qs 100 9 This composition is conditioned in a conventional aerosol device in the presence of 6 g of a propellant consisting of a mixture of FREON 12 and 114 (40/60).