L'invention est relative à des compositions pour diminuer la chute des cheveux à base de dérivés d'hydroxypyridone.
L'homme de l'art sait depuis longtemps que la chute naturelle des cheveux, chez l'homme, reflète globalement l'équilibre des follicules pileux entre les phases alternatives de pousse (anagène) et les phases de chute (télogène). Le rapport moyen du nombre de follicules en phase anagène sur celui en phase télogène est de l'ordre de 9 (90/10). Le pourcentage de follicules en phase de repos (catagène) y apparaît comme étant très faible.
La chute ou perte naturelle des cheveux peut être estimée, en moyenne, à quelques cent cheveux par jour pour un état physiologique normal.
Il est connu, par ailleurs, que certains facteurs tels qu'un déséquilibre hormonal, un stress physiologique, la malnutrition, peuvent accentuer le phénomène.
Dans certaines dermatoses du cuir chevelu à caractéristique inflammatoire telles que par exemple le psoriasis ou les dermatites séborrhéiques, la chute des cheveux peut être fortement accentuée ou entraîner des cycles des follicules fortement perturbés.
Les dérivés d'hydroxypyridone sont connus en eux-mêmes. Parmi les composés les plus représentatifs, on peut mentionner le ciclopirox ou 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-méthyl 2-(1H)-pyridone connu comme agent antifongique et l'octopirox ou encore le 1-hydroxy 4-méthyl 6-(2,4,4-triméthylpentyl)-2-(1H)-pyridone connu pour ses propriétés antipelliculaires.
De façon surprenante, la demanderesse a découverte que l'utilisation de ces dérivés permettait de diminuer la chute des cheveux.
Selon une forme de réalisation particulièrement préférée, elle a constaté que l'association avec des antiinflammatoires stéroïdiens ou non tels que notamment l'hydrocortisone, l'indométhacine, l'acide glycyrrhétinique, l' alpha -bisabolol, le bétaméthasone, l'acétonide de la fluorinolone, la désoxymétasone, permettait encore d'améliorer cet effet.
L'invention a donc pour objet une nouvelle composition pour diminuer la chute à base de dérivés d'hydroxypyridone.
Un autre objet de l'invention est constitué par leur application au traitement des cheveux, et du cuir chevelu.
D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent.
La composition conforme à l'invention est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un milieu approprié pour une application topique, au moins un composé répondant à la formule (I):
EMI3.1
dans laquelle:
R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 17 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, cycloalkyl-alkylène, le groupement alkylène de 1 à 4 atomes de carbone, aryle, aralkyle, le groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, aryl-alcényle, le groupement alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, les groupements cycloalkyle et aryle pouvant être substitués par un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou bien alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
R2 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical benzyle;
R3 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle;
et
R4 désigne hydrogène, alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, méthoxyméthyle ou un atome d'halogène ou un radical benzyle, ainsi que leurs sels cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces composés, ceux particulièrement préférés sont constitués par le 1-hydroxy 4-méthyl 6-(2,4,4-triméthylpentyl) 2-(1H)-pyridone et la 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-méthyl 2-(1H)-pyridone.
Parmi les sels utilisables, on peut citer les sels d'alcanolamines inférieures tels que l'éthanolamine, la diéthanolamine, les sels d'amine ou d'alkylamine, les sels d'ammonium quaternaires de même que les sels avec des cations inorganiques comme des sels alcalins, d'ammonium, alcalino-terreux.
Les compositions conformes à l'invention contiennent, selon un mode de réalisation particulièrement préféré, en association avec les pyridones définis ci-dessus, des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non tels que plus particulièrement l'hydrocortisone, l'indométhacine, l'acide glycyrrhétinique, l' alpha -bisabolol, la bétaméthasone, l'acétonide de la fluorinolone, la désoxymétasone, etc.
Dans une autre forme de réalisation préférée de l'invention, la composition contient en plus des agents antibactériens choisis plus particulièrement parmi les antibiotiques de la famille des macrolides et plus particulièrement l'érythromycine et ses dérivés, les pyranosides tels que la lincomycine et ses dérivés et la clindamycine et ses dérivés.
Parmi les dérivés d'érythromycine, on peut citer plus particulièrement l'érythromycine elle-même et ses dérivés, tels que l'estolate, l'éthylcarbonate, l'éthylsuccinate, le glucoheptonate, le lactobionate, le propionyl laurylsulfate, le propionate, le stéarate, le linoléate, les esters mono-eniques tel que le mono-oléate d'érythromycine A. Parmi les dérivés de clindamycine, on peut citer en plus de la clindamycine elle-même, le chlorhydrate, le palmitate, le phosphate.
Parmi les dérivés de lincomycine, on peut citer le chlorhydrate et la lincomycine elle-même.
D'autres dérivés utilisables conformément à l'invention sont les rétinoates de ces antibiotiques et plus particulièrement des esters d'acide rétinoïque all-trans et 13-cis d'érythromycine A, de lincomycine et de clindamycine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que décrits plus particulièrement dans la demande de brevet français n<o> 86.06 528 de la demanderesse. Les esters rétinoïques en position 2 min d'érythromycine sont représentés plus particulièrement par la formule:
EMI5.1
dans laquelle R représente le radical rétinoyle all-trans ou le radical rétinoyle 13-cis, et R min désigne H. Le radical rétinoyle ayant pour formule:
EMI6.1
Les esters rétinoïques en position 3 de lincomycine et de clindamycine peuvent être représentés par les formules:
EMI6.2
dans lesquelles R a la même signification que celle indiquée ci-dessus.
Ces différents esters rétinoïques peuvent être préparés suivant différents procédés d'estérification et de préférence en milieu solvant organique anhydre, en particulier dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant organique comme la pyridine, en faisant réagir un excès d'anhydride carbonique mixte des acides rétinoïques all-trans ou 13-cis (préparé in situ, par exemple à partir de chloroformiate d'éthyle et d'acide all-trans ou 13-cis) avec l'érythromycine A, la lincomycine ou la clindamycine sous forme de base en présence d'une base organique ou minérale comme la pyridine et/ou l'hydrogénocarbonate de sodium.
Un autre procédé d'estérification, notamment de lincomycine et de clindamycine consiste à utiliser des imidazolides des acides rétinoïques dans un solvant anhydre comme le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base comme le tertiobutylate de sodium ou de potassium. Selon ce dernier procédé, l'ester en position 7 de la lincomycine est obtenu en majorité avec des esters en position 2, 3 et 4. On obtient de la même façon un mélange de monoesters en positions 2, 3 et 4 de la clindamycine.
D'autres dérivés d'érythromycine A sont représentés par la formule (II) décrits notamment dans FR-A 2 582 000, dans laquelle:
R ou R min représente un radical acyle linéaire C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all-cis (Z) et R min ou R restant représente un atome d'hydrogène.
Selon une forme de réalisation préférée, R ou R min représente les radicaux suivants:
Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle Z-9,
Z-12, Z-15-octadécatriénoyle ou
alpha -linolénoyle, et
Z-6, Z-9, Z-12-octadécatriénoyle ou
gamma -linolénoyle.
On peut citer notamment l'O-linoleyl-2 min érythromycine A, l'O-linoleyl-4 min min érythromycine A et l'O- alpha -linoleyl-4 min min érythromycine A.
Selon l'invention, les pyridones sont utilisées dans les compositions conformes à l'invention dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Les agents anti-inflammatoires sont utilisés de préférence dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids pour l'hydrocortisone ou l'indométhacine et l' alpha -bisabolol, dans des proportions de l'ordre de 0,001 et 0,02% en poids pour les dérivés de bétaméthasone, de fluorinolone ou de désoxyméthasone.
Les agents antibactériens, notamment la clindamycine, l'érythromycine, la lincomycine ou leurs dérivés, sont utilisés de préférence dans des proportions comprises entre 0,01 et 5% en poids et en particulier entre 0,01 et 3% en poids.
Les compositions conformes à l'invention peuvent se présenter sous des formes diverses habituellement utilisées en pharmacie ou en cosmétique pour le traitement du cuir chevelu.
Elles peuvent se présenter plus particulièrement sous forme de lotions, de shampooings, de mousses, de crèmes, de gels, de sticks, de sprays, de baumes, de poudres, de savon sous forme de pain ou sous forme liquide. Lorsque la composition est liquide elle peut comprendre un milieu contenant de l'eau ou un mélange d'eau et de solvants organiques acceptables d'un point de vue physiologique. Parmi ces solvants, on peut mentionner des alcools inférieurs tels que l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'acétone, de l'éthylène glycol, les éthers monométhylique, monoéthylique ou monobutylique de l'éthylène glycol, le propylène glycol, les monoéthyléthers du propylène glycol et du dipropylène glycol, les esters d'alkyle en C1-C4 d'acide à chaîne courte et des éthers du polytétrahydrofuranne.
Ces compositions peuvent contenir des agents épaississants tels que la cellulose ou des dérivés de cellulose ainsi que des hétérobiopolysaccharides comme la gomme de xanthane, des acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel tels que les produits vendus sous la dénomination de CARBOPOL.
Ces compositions peuvent également renfermer d'autres adjuvants habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie, notamment au niveau du cuir chevelu et plus particulièrement des agents tensio-actifs, des parfums, des agents conservateurs, des régulateurs de pH, des colorants, des polymères cationiques, anioniques, non ioniques ou amphotères.
Un objet de l'invention est également constitué par l'utilisation de dérivés de pyridone tels que définis ci-dessus pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la chute des cheveux.
L'invention a enfin pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux consistant à appliquer sur les cheveux au moins une des compositions telles que définies ci-dessus, la composition ayant dans ce but un effet essentiellement sur l'aspect de la chevelure.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLE DE PREPARATION 1
Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-2 min érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissoute 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C, puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. La solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau, puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant: acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,4 g (65% de rendement) de O-rétinoyl(13-cis)-2-érythromycine A pur.
F = 82 DEG C (hexane/acétate d'éthyle)
[ alpha ]22_D = -17 DEG (C = 6 mg/ml dichlorométhane)
<tb><TABLE> Columns=4
<tb>Title: Microanalyse: C57H93NO14; M = 1016,4
<tb>Head Col 02 AL=L: C
<tb>Head Col 03 AL=L: H
<tb>Head Col 04 AL=L: N
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>67,36 <SEP>9,22 <SEP>1,38
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>67,48 <SEP>9,32 <SEP>1,38
<tb></TABLE>
Infrarouge: bande à 1735 cm<-><1> (ester)
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
Effets gamma négatifs en 1 min (-2,2 ppm) et 3 min (-2,1 ppm) indiquent la position de l'ester en 2 min . Les carbones C min min 20 (20,94 ppm), C min min 14 (117,28 ppm) et C min min 12 (131,9 ppm) de la chaîne rétinoïque sont en accord avec la stéréochimie 13-cis de la chaîne rétinoïque.
EXEMPLE DE PREPARATION 2
Préparation du O-rétinoyl(all-trans)-2 min -érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (all-trans) dans 35 ml de tétrahydrofuranne anhydre, le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis on verse 3 ml (38 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 2,5 g (30 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 4,9 g (6,7 mmoles) d'érythromycine A préalablement dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice:chlorure de méthylène/ méthanol 10%). La solution est versée sur 60 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant:acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 4,1 g (60% de rendement) de O-rétinoyl (all-trans)-2 min -érythromycine A pur.
[ alpha ]22_D = -65 DEG (C = 2 mg/ml dichlorométhane)
<tb><TABLE> Columns=4
<tb>Title: Microanalyse: C57H93NO14, 4H2O; M = 1088,5
<tb>Head Col 02 AL=L: C
<tb>Head Col 03 AL=L: H
<tb>Head Col 04 AL=L: N
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>62,89 <SEP>9,35 <SEP>1,29
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>62,91 <SEP>8,90 <SEP>1,29
<tb></TABLE>
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
Effets gamma négatifs en 1 min (-2 ppm) et 3 min (-1,9 ppm) indiquent la position de l'ester en 2 min . Les carbones C min min 20 (14,1 ppm), C min min 14 (119,36 ppm) et C min min 12 (135,19 ppm) sont en accord avec la stéréochimie all-trans de la chaîne rétinoïque.
EXEMPLE DE PREPARATION 3
Préparation du O-rétinoyl(all-trans)-3-clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissoute 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (all-trans) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8)/pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice:chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant:acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2,15 g (55% de rendement) de O-rétinoyl (all-trans)-3-clindamycine pur.
F = 62 DEG C
[ alpha ]22_D = + 50 DEG (C = 100 mg/ml dichlorométhane)
<tb><TABLE> Columns=4
<tb>Title: Microanalyse: C38H59N2SO6Cl, 2,5H2O; M = 752,5
<tb>Head Col 02 AL=L: C
<tb>Head Col 03 AL=L: H
<tb>Head Col 04 AL=L: N
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>60,44 <SEP>8,08 <SEP>3,23
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>60,66 <SEP>8,57 <SEP>3,72
<tb></TABLE>
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS): effets gamma négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et en position 2 (-1,9 ppm). Les déplacements chimiques du C min min 14 (117,84 ppm) et du C min min 20 (14,11 ppm) confirment la stéréochimie all-trans de la chaîne rétinoyle.
EXEMPLE DE PREPARATION 4
Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissoute 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,35 g (5,5 mmoles) de clindamycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (8)/pyridine (2). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice; chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est versée sur 80 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant:acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 2 g (51% de rendement) de O-rétinoyl(13-cis)-3-clindamycine pur.
F = 95 DEG C (hexane/acétate d'éthyle)
[ alpha ]22_D = + 111 DEG (C = 15 mg/ml dichlorométhane)
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Microanalyse: C38H59ClN2SO6; M = 707,4
<tb>Head Col 02 AL=L: C
<tb>Head Col 03 AL=L: H
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>64,52 <SEP>8,41
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>64,47 <SEP>8,45
<tb></TABLE>
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
La position de l'ester est indiquée par l'effet beta position en 3 (+ 1,77 ppm) et les effets négatifs en 2 (-1,4 ppm) et 4 (-2,5 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C min min 20 (20,93 ppm) et le C min min 14 (115,94 ppm).
EXEMPLE DE PREPARATION 5
Préparation du O-rétinoyl(13-cis)-3-lincomycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissoute 5 g (16,6 mmoles) d'acide rétinoïque (13-cis) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre; le mélange réactionnel est refroidi à 0 DEG C puis l'on verse 6 ml (76 mmoles) de pyridine anhydre et 1,6 ml (16,6 mmoles) de chloroformiate d'éthyle; la solution est agitée 5 minutes et on ajoute 1,25 g (15 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2,2 g (5,4 mmoles) de lincomycine préalablement dissous dans 100 ml d'un mélange tétrahydrofuranne (7)/pyridine (3). Le mélange réactionnel est alors laissé sous agitation pendant 10 heures en laissant remonter à température ambiante (chromatographie sur couche mince de gel de silice:chlorure de méthylène/méthanol 10%). La solution est versée sur 100 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant:acétate d'éthyle (8)/hexane (2) pour aboutir à l'isolement de 1,85 g (50% de rendement) de O-rétinoyl (13-cis)-3-lincomycine pur.
F = 95 DEG C (hexane/acétate d'éthyle)
[ alpha ]22_D = + 103 DEG (C = 7 mg/ml dichlorométhane)
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Microanalyse: C38H60N2SO7, 2,5H2O; M = 734,5
<tb>Head Col 02 AL=L: C
<tb>Head Col 03 AL=L: H
<tb> <SEP>Calculé %: <SEP>62,18 <SEP>9,03
<tb> <SEP>Trouvé %: <SEP>62,33 <SEP>8,64
<tb></TABLE>
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
La position de l'ester est indiquée par l'effet beta positif en 3 (+ 1,6 ppm) et les effets gamma négatifs en position 2 (-2,4 ppm) et 4 (-1,9 ppm). La configuration 13-cis est confirmée par le C min min 20 (20,98 ppm) et le C min min 14 (115,83 ppm).
EXEMPLE DE PREPARATION 6
Préparation du mélange de monoesters de O-rétinoyl(all-trans)-7-lincomycine, O-rétinoyl(all-trans)-3 lincomycine et O-rétinoyl (all-trans)-2 lincomycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissoute 30 g (74 mmoles) de lincomycine dans 300 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 830 mg (7,4 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 13 g (35 mmoles) de rétinoyl(all-trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice: chlorure de méthylène/méthanol 7,5%). La solution est versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant:acétate d'éthyle (7)/hexane (3) pour aboutir à l'isolement de 39 g (77%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de lincomycine en positions 2, 3 et 7.
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
- Effets gamma négatifs en 8 (-2,5 ppm) et en 6 (-3,8 ppm) indiquent le lieu d'estérification d'un monoester en position 7,
- Effet gamma négatif en position 1 (-4 ppm) indique le monoester en position 2 et les effets gamma négatifs en 2 (-2 ppm) et 4 (-2,6 ppm) indiquent la position du monoester en position 3. Les positions du C1 sont à 85,06 ppm pour le monoester en 2, à 88,45 ppm pour le monoester en 7 et à 89,67 ppm pour le monoester en position 3.
La configuration de la chaîne rétinoïque all-trans est indiquée pour le C min min 14 à 117,78 ppm et pour le C min min 20 à 14,08 ppm; on note une trace d'isomérisation par la présence d'un pic à 115,2 ppm (C min min 14) indiquant l'isomère 13-cis.
EXEMPLE DE PREPARATION 7
Préparation du mélange des monoesters de O-rétinoyl(all-trans)-2 clindamycine, O-rétinoyl(all-trans)-3 clindamycine et O-rétinoyl(all-trans)-4 clindamycine
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 20 g (47 mmoles) de clindamycine dans 250 ml de N,N-diméthylformamide anhydre puis 527 mg (4,7 mmoles) de tertiobutylate de potassium sont ajoutés au milieu réactionnel qui est alors agité à température ambiante pendant 90 minutes. On verse alors une solution de 8,250 g (23,5 mmoles) de rétinoyl(all-trans)-1 imidazole dans 150 ml de N,N-diméthylformamide anhydre et le milieu résultant est agité à température ambiante pendant 12 heures (chromatographie sur couche mince de gel de silice:chlorure de méthylène/méthanol 5%). La solution est ensuite versée sur 500 ml d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (HPLC) en utilisant l'éluant:acétate d'éthyle (5)/hexane (5) pour aboutir à l'isolement de 28 g (85%) d'un mélange de monoesters rétinoïques (all-trans) de clindamycine en positions 2, 3 et 4.
RMN du <1><3>C (CDCl3, réf. interne TMS)
- Effet gamma négatif en position 1 (-3 ppm) indique la position de l'ester en 2,
- Effets gamma négatifs en position 4 (-2,8 ppm) et 2 (-1,9 ppm) indiquent le monoester en position 3 et effet gamma négatif faible en position 3 indique le monoester en position 4.
Les positions du C1 sont à 84,63 ppm pour le monoester en 2, à 88,79 ppm pour le monoester en 3 et à 87,98 ppm pour le monoester en 4.
La configuration all-trans de la chaîne rétinoïque est majoritaire (C min min 14 à 117,5 ppm et C min min 20 à 14,08 ppm) mais des traces d'isomérisation sont nettes, notamment en C min min 20 et en C min min 14.
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Exemple 1
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L: Shampooing anti-chute (à usage fréquent)
<tb> <SEP>- <SEP>Lauryl éther sulfate de sodium <SEP>7 g
<tb> <SEP>- <SEP>Hydroxyéthyl cellulose <SEP>2 g
<tb> <SEP>- <SEP>Clindamycine <SEP>0,4 g
<tb> <SEP>- <SEP>Octopirox <SEP>0,5 g
<tb> <SEP>- <SEP> alpha -bisabolol <SEP>0,75 g
<tb> <SEP>- <SEP>Butylhydroxy toluène (BHT) <SEP>0,3 g
<tb> <SEP>- <SEP>Parfum <SEP>0,05 g
<tb> <SEP>- <SEP>Triéthanolamine qsp pH = 6,5
<tb> <SEP>- <SEP>H2O qsp <SEP>100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Exemple 2
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L:
Shampooing traitant anti-chute
<tb> <SEP>- <SEP>Tensio-actif non ionique obtenu par
condensation de 3,5 moles de glycidol sur un alpha -diol en C11-C14 selon
FR 2091516 <SEP>12,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>Ester linoléique d'érythromycine <SEP>1 g
<tb> <SEP>- <SEP>Octopirox <SEP>0,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>Hydrocortisone <SEP>0,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>BHT <SEP>0,2 g
<tb> <SEP>- <SEP>H2O qsp <SEP>100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Exemple 3
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L: Lotion anti-chute (produit non rincé)
<tb> <SEP>- <SEP>Clindamycine <SEP>0,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>Ciclopirox <SEP>0,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>Hydrocortisone <SEP>0,2 g
<tb> <SEP>- <SEP>Parfum <SEP>0,05 g
<tb> <SEP>- <SEP>Eau/éthanol (70/30 V/V) qsp <SEP>100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Exemple 4
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L:
Gel moussant anti-chute
<tb> <SEP>- <SEP>Lauryl éther sulfate de triéthanolamine <SEP>8 g
<tb> <SEP>- <SEP>Carbopol <SEP>2 g
<tb> <SEP>- <SEP>Chlorure de sodium <SEP>2 g
<tb> <SEP>- <SEP>Glycérol <SEP>3 g
<tb> <SEP>- <SEP>Acide glycyrrhétinique <SEP>1,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>Octopirox <SEP>0,8 g
<tb> <SEP>- <SEP>Ester all trans rétinoïque d'érythromycine <SEP>0,05 g
<tb> <SEP>- <SEP>BHT <SEP>0,3 g
<tb> <SEP>- <SEP>H2O qsp <SEP>100 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Title: Exemple 5
<tb>Head Col 01 to 03 AL=L:
Spray capillaire anti-chute
<tb> <SEP>- <SEP>Ethanol <SEP>30 g
<tb> <SEP>- <SEP>Gomme de Xanthane vendue sous la dénomination de Keltrol par la société KELCO <SEP>2 g
<tb> <SEP>- <SEP>Octopirox <SEP>0,5 g
<tb> <SEP>- <SEP>Ester linoléique d'érythromycine <SEP>1 g
<tb> <SEP>- <SEP>BHT <SEP>0,2 g
<tb> <SEP>- <SEP>Parfum <SEP>0,05 g
<tb> <SEP>- <SEP>H2O qsp <SEP>100 g
<tb></TABLE>
On conditionne cette composition dans un dispositif aérosol classique en présence de 6 g d'un agent propulseur constitué par un mélange de FREON 12 et 114 (40/60).
The invention relates to compositions for reducing hair loss based on hydroxypyridone derivatives.
Those skilled in the art have long known that natural hair loss in humans generally reflects the balance of the hair follicles between the alternative growth phases (anagen) and the fall phases (telogen). The average ratio of the number of follicles in the anagen phase to that in the telogen phase is around 9 (90/10). The percentage of follicles in the resting phase (catagen) appears to be very low.
Natural hair loss or loss can be estimated, on average, a few hundred hairs per day for a normal physiological state.
It is known, moreover, that certain factors such as hormonal imbalance, physiological stress, malnutrition, can accentuate the phenomenon.
In certain dermatoses of the scalp with an inflammatory characteristic such as for example psoriasis or seborrheic dermatitis, the hair loss can be strongly accentuated or lead to cycles of the follicles which are highly disturbed.
The hydroxypyridone derivatives are known in themselves. Among the most representative compounds, mention may be made of ciclopirox or 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-methyl 2- (1H) -pyridone known as antifungal agent and octopirox or 1-hydroxy 4-methyl 6- (2 , 4,4-trimethylpentyl) -2- (1H) -pyridone known for its anti-dandruff properties.
Surprisingly, the Applicant has discovered that the use of these derivatives makes it possible to reduce hair loss.
According to a particularly preferred embodiment, it has found that the combination with steroidal anti-inflammatory drugs or not such as in particular hydrocortisone, indomethacin, glycyrrhetinic acid, alpha-bisabolol, betamethasone, acetonide fluorinolone, deoxymetasone, further improved this effect.
The subject of the invention is therefore a new composition for reducing the drop based on hydroxypyridone derivatives.
Another object of the invention is constituted by their application to the treatment of hair and of the scalp.
Other objects of the invention will appear on reading the description and the examples which follow.
The composition in accordance with the invention is essentially characterized in that it contains, in a medium suitable for topical application, at least one compound corresponding to formula (I):
EMI3.1
in which:
R1 denotes a hydrogen atom, an alkyl group, linear or branched, having from 1 to 17 carbon atoms, cycloalkyl having 5 to 8 carbon atoms, cycloalkyl-alkylene, the alkylene group from 1 to 4 carbon atoms, aryl , aralkyl, the alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, aryl-alkenyl, the alkenyl group having from 2 to 4 carbon atoms, the cycloalkyl and aryl groups possibly being substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms;
R2 denotes hydrogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having from 2 to 4 carbon atoms, a halogen atom or a benzyl radical;
R3 denotes hydrogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms or phenyl;
and
R4 denotes hydrogen, alkyl having from 1 to 4 carbon atoms, alkenyl having from 2 to 4 carbon atoms, methoxymethyl or a halogen atom or a benzyl radical, as well as their cosmetically or pharmaceutically acceptable salts.
Among these compounds, those which are particularly preferred consist of 1-hydroxy 4-methyl 6- (2,4,4-trimethylpentyl) 2- (1H) -pyridone and 6-cyclohexyl 1-hydroxy 4-methyl 2- (1H ) -pyridone.
Among the salts which can be used, mention may be made of lower alkanolamine salts such as ethanolamine, diethanolamine, amine or alkylamine salts, quaternary ammonium salts as well as salts with inorganic cations such as alkali, ammonium, alkaline earth salts.
The compositions in accordance with the invention contain, according to a particularly preferred embodiment, in combination with the pyridones defined above, steroidal or non-steroidal anti-inflammatory agents such as more particularly hydrocortisone, indomethacin, acid glycyrrhetinic, alpha-bisabolol, betamethasone, fluorinolone acetonide, deoxymetasone, etc.
In another preferred embodiment of the invention, the composition additionally contains antibacterial agents chosen more particularly from antibiotics of the macrolide family and more particularly erythromycin and its derivatives, pyranosides such as lincomycin and its derivatives and clindamycin and its derivatives.
Among the erythromycin derivatives, mention may be made more particularly of erythromycin itself and its derivatives, such as estolate, ethylcarbonate, ethylsuccinate, glucoheptonate, lactobionate, propionyl laurylsulfate, propionate, stearate, linoleate, mono-enic esters such as erythromycin A mono-oleate. Among the clindamycin derivatives, there may be mentioned in addition to clindamycin itself, hydrochloride, palmitate, phosphate.
Among the lincomycin derivatives, mention may be made of the hydrochloride and lincomycin itself.
Other derivatives which can be used in accordance with the invention are the retinoates of these antibiotics and more particularly esters of all-trans and 13-cis retinoic acid of erythromycin A, of lincomycin and of clindamycin and their pharmaceutically acceptable salts as described more particularly in the French patent application n <o> 86.06 528 of the plaintiff. The retinoic esters in position 2 min of erythromycin are more particularly represented by the formula:
EMI5.1
in which R represents the all-trans retinoyl radical or the 13-cis retinoyl radical, and R min denotes H. The retinoyl radical having the formula:
EMI6.1
The retinoic esters in position 3 of lincomycin and clindamycin can be represented by the formulas:
EMI6.2
in which R has the same meaning as that indicated above.
These different retinoic esters can be prepared according to different esterification processes and preferably in an anhydrous organic solvent medium, in particular in tetrahydrofuran alone or in mixture with another organic solvent such as pyridine, by reacting an excess of mixed carbon dioxide all-trans or 13-cis retinoic acids (prepared in situ, for example from ethyl chloroformate and all-trans or 13-cis acid) with erythromycin A, lincomycin or clindamycin in the form of base in the presence of an organic or inorganic base such as pyridine and / or sodium hydrogencarbonate.
Another esterification process, in particular of lincomycin and of clindamycin, consists in using imidazolides of retinoic acids in an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide, in the presence of a base such as sodium or potassium tert-butoxide. According to this latter process, the ester in position 7 of lincomycin is obtained for the most part with esters in position 2, 3 and 4. A mixture of monoesters in positions 2, 3 and 4 of clindamycin is similarly obtained.
Other erythromycin A derivatives are represented by formula (II) described in particular in FR-A 2 582 000, in which:
R or R min represents a linear acyl radical C18 bi or tri-enic of stereochemical configuration all-cis (Z) and R min or R remaining represents a hydrogen atom.
According to a preferred embodiment, R or R min represents the following radicals:
Z-9, Z-12-octadecadienoyl or linoleoyl Z-9,
Z-12, Z-15-octadecatrienoyl or
alpha -linolénoyl, and
Z-6, Z-9, Z-12-octadecatrienoyl or
gamma -linolénoyl.
Mention may in particular be made of O-linoleyl-2 min erythromycin A, O-linoleyl-4 min min erythromycin A and O- alpha -linoleyl-4 min min erythromycin A.
According to the invention, the pyridones are used in the compositions in accordance with the invention in proportions of between 0.01 and 5% by weight relative to the total weight of the composition. Anti-inflammatory agents are preferably used in proportions of between 0.01 and 5% by weight for hydrocortisone or indomethacin and alpha-bisabolol, in proportions of the order of 0.001 and 0.02 % by weight for betamethasone, fluorinolone or deoxymethasone derivatives.
Antibacterial agents, in particular clindamycin, erythromycin, lincomycin or their derivatives, are preferably used in proportions of between 0.01 and 5% by weight and in particular between 0.01 and 3% by weight.
The compositions in accordance with the invention can be in various forms usually used in pharmacy or in cosmetics for the treatment of the scalp.
They can be more particularly in the form of lotions, shampoos, foams, creams, gels, sticks, sprays, balms, powders, soap in the form of bread or in liquid form. When the composition is liquid it may comprise a medium containing water or a mixture of water and organic solvents acceptable from a physiological point of view. Among these solvents, there may be mentioned lower alcohols such as ethanol, isopropyl alcohol, acetone, ethylene glycol, monomethyl, monoethyl or monobutyl ethers of ethylene glycol, propylene glycol, monoethyl ethers propylene glycol and dipropylene glycol, C1-C4 alkyl esters of short chain acid and ethers of polytetrahydrofuran.
These compositions may contain thickening agents such as cellulose or cellulose derivatives as well as heterobiopolysaccharides such as xanthan gum, polyacrylic acids crosslinked with a polyfunctional agent such as the products sold under the name of CARBOPOL.
These compositions may also contain other adjuvants usually used in cosmetics or in pharmacy, in particular in the scalp and more particularly surfactants, perfumes, preservatives, pH regulators, dyes, cationic polymers , anionic, nonionic or amphoteric.
An object of the invention also consists of the use of pyridone derivatives as defined above for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of hair loss.
The invention finally relates to a cosmetic treatment process for the hair consisting in applying to the hair at least one of the compositions as defined above, the composition having for this purpose an effect essentially on the appearance of the hair.
The following examples are intended to illustrate the invention without, however, being limiting in nature.
PREPARATION EXAMPLE 1
Preparation of O-retinoyl (13-cis) -2 min erythromycin A
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13-cis) are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 DEG C, then 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured. The solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, then 4.9 g (6.7 mmol) of erythromycin A previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 60 ml of water, then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 4.4 g (65% yield ) of pure O-retinoyl (13-cis) -2-erythromycin A.
F = 82 DEG C (hexane / ethyl acetate)
[alpha] 22_D = -17 DEG (C = 6 mg / ml dichloromethane)
<tb> <TABLE> Columns = 4
<tb> Title: Microanalysis: C57H93NO14; M = 1016.4
<tb> Head Col 02 AL = L: C
<tb> Head Col 03 AL = L: H
<tb> Head Col 04 AL = L: N
<tb> <SEP> Calculated%: <SEP> 67.36 <SEP> 9.22 <SEP> 1.38
<tb> <SEP> Found%: <SEP> 67.48 <SEP> 9.32 <SEP> 1.38
<tb> </TABLE>
Infrared: band at 1735 cm <-> <1> (ester)
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
Negative gamma effects in 1 min (-2.2 ppm) and 3 min (-2.1 ppm) indicate the position of the ester in 2 min. The carbons C min min 20 (20.94 ppm), C min min 14 (117.28 ppm) and C min min 12 (131.9 ppm) of the retinoic chain are in agreement with the 13-cis stereochemistry of the chain retinoic.
PREPARATION EXAMPLE 2
Preparation of O-retinoyl (all-trans) -2 min -erythromycin A
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (all-trans) are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran, the reaction mixture is cooled to 0 DEG C and then poured 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate; the solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, followed by 4.9 g (6.7 mmol) of erythromycin A previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 60 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 4.1 g (60% yield ) of pure O-retinoyl (all-trans) -2 min-erythromycin A.
[alpha] 22_D = -65 DEG (C = 2 mg / ml dichloromethane)
<tb> <TABLE> Columns = 4
<tb> Title: Microanalysis: C57H93NO14, 4H2O; M = 1088.5
<tb> Head Col 02 AL = L: C
<tb> Head Col 03 AL = L: H
<tb> Head Col 04 AL = L: N
<tb> <SEP> Calculated%: <SEP> 62.89 <SEP> 9.35 <SEP> 1.29
<tb> <SEP> Found%: <SEP> 62.91 <SEP> 8.90 <SEP> 1.29
<tb> </TABLE>
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
Negative gamma effects in 1 min (-2 ppm) and 3 min (-1.9 ppm) indicate the position of the ester in 2 min. The carbons C min min 20 (14.1 ppm), C min min 14 (119.36 ppm) and C min min 12 (135.19 ppm) are in agreement with the all-trans stereochemistry of the retinoic chain.
PREPARATION EXAMPLE 3
Preparation of O-retinoyl (all-trans) -3-clindamycin
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (all-trans) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 DEG C and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (8) / pyridine mixture (2). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 5%). The solution is poured into 80 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 2.15 g (55% yield ) of pure O-retinoyl (all-trans) -3-clindamycin.
F = 62 DEG C
[alpha] 22_D = + 50 DEG (C = 100 mg / ml dichloromethane)
<tb> <TABLE> Columns = 4
<tb> Title: Microanalysis: C38H59N2SO6Cl, 2,5H2O; M = 752.5
<tb> Head Col 02 AL = L: C
<tb> Head Col 03 AL = L: H
<tb> Head Col 04 AL = L: N
<tb> <SEP> Calculated%: <SEP> 60.44 <SEP> 8.08 <SEP> 3.23
<tb> <SEP> Found%: <SEP> 60.66 <SEP> 8.57 <SEP> 3.72
<tb> </TABLE>
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.): Negative gamma effects in position 4 (-2.8 ppm) and in position 2 (-1.9 ppm). The chemical shifts of C min min 14 (117.84 ppm) and C min min 20 (14.11 ppm) confirm the all-trans stereochemistry of the retinoyl chain.
PREPARATION EXAMPLE 4
Preparation of O-retinoyl (13-cis) -3-clindamycin
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13-cis) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 DEG C and then 6 ml (76 mmol) of ethyl chloroformate are poured; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (8) / pyridine mixture (2). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours while allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel; methylene chloride / methanol 5%). The solution is poured into 80 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 2 g (51% yield) of Pure O-retinoyl (13-cis) -3-clindamycin.
F = 95 DEG C (hexane / ethyl acetate)
[alpha] 22_D = + 111 DEG (C = 15 mg / ml dichloromethane)
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Microanalysis: C38H59ClN2SO6; M = 707.4
<tb> Head Col 02 AL = L: C
<tb> Head Col 03 AL = L: H
<tb> <SEP> Calculated%: <SEP> 64.52 <SEP> 8.41
<tb> <SEP> Found%: <SEP> 64.47 <SEP> 8.45
<tb> </TABLE>
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
The position of the ester is indicated by the beta position effect in 3 (+ 1.77 ppm) and the negative effects in 2 (-1.4 ppm) and 4 (-2.5 ppm). The 13-cis configuration is confirmed by C min min 20 (20.93 ppm) and C min min 14 (115.94 ppm).
PREPARATION EXAMPLE 5
Preparation of O-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin
In a flask, under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (13-cis) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran; the reaction mixture is cooled to 0 DEG C and then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are poured; the solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium hydrogencarbonate are added, followed by 2.2 g (5.4 mmol) of lincomycin previously dissolved in 100 ml of a tetrahydrofuran (7) / pyridine mixture (3). The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours, allowing to rise to room temperature (chromatography on a thin layer of silica gel: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured into 100 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (8) / hexane (2) to result in the isolation of 1.85 g (50% yield ) of pure O-retinoyl (13-cis) -3-lincomycin.
F = 95 DEG C (hexane / ethyl acetate)
[alpha] 22_D = + 103 DEG (C = 7 mg / ml dichloromethane)
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Microanalysis: C38H60N2SO7, 2,5H2O; M = 734.5
<tb> Head Col 02 AL = L: C
<tb> Head Col 03 AL = L: H
<tb> <SEP> Calculated%: <SEP> 62.18 <SEP> 9.03
<tb> <SEP> Found%: <SEP> 62.33 <SEP> 8.64
<tb> </TABLE>
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
The position of the ester is indicated by the positive beta effect at 3 (+ 1.6 ppm) and the negative gamma effects at position 2 (-2.4 ppm) and 4 (-1.9 ppm). The 13-cis configuration is confirmed by C min min 20 (20.98 ppm) and C min min 14 (115.83 ppm).
PREPARATION EXAMPLE 6
Preparation of the mixture of monoesters of O-retinoyl (all-trans) -7-lincomycin, O-retinoyl (all-trans) -3 lincomycin and O-retinoyl (all-trans) -2 lincomycin
In a flask, under an inert atmosphere, 30 g (74 mmol) of lincomycin are dissolved in 300 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and then 830 mg (7.4 mmol) of potassium tert-butoxide are added and the procedure is continued. stirring at room temperature for 90 minutes. A solution of 13 g (35 mmol) of retinoyl (all-trans) -1 imidazole is then poured into 150 ml of N, N-dimethylformamide and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (chromatography on a thin layer of gel silica: methylene chloride / methanol 7.5%). The solution is poured into 500 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to result in the isolation of 39 g (77%) of a mixture of retinoic monoesters (all-trans) of lincomycin in positions 2, 3 and 7.
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
- Negative gamma effects in 8 (-2.5 ppm) and in 6 (-3.8 ppm) indicate the place of esterification of a monoester in position 7,
- Negative gamma effect in position 1 (-4 ppm) indicates the monoester in position 2 and the negative gamma effects in 2 (-2 ppm) and 4 (-2.6 ppm) indicate the position of the monoester in position 3. The positions of C1 are at 85.06 ppm for the monoester in 2, at 88.45 ppm for the monoester in 7 and at 89.67 ppm for the monoester in position 3.
The configuration of the all-trans retinoic chain is indicated for C min min 14 at 117.78 ppm and for C min min 20 at 14.08 ppm; there is a trace of isomerization by the presence of a peak at 115.2 ppm (C min 14) indicating the 13-cis isomer.
PREPARATION EXAMPLE 7
Preparation of the mixture of O-retinoyl (all-trans) -2 clindamycin, O-retinoyl (all-trans) -3 clindamycin and O-retinoyl (all-trans) -4 clindamycin monoesters
In a flask, under an inert atmosphere, 20 g (47 mmol) of clindamycin are dissolved in 250 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and then 527 mg (4.7 mmol) of potassium tert-butoxide are added to the reaction medium which is then stirred at room temperature for 90 minutes. A solution of 8.250 g (23.5 mmol) of retinoyl (all-trans) -1 imidazole is then poured into 150 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (layer chromatography thin silica gel: methylene chloride / methanol 5%). The solution is then poured into 500 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated under partial vacuum.
The crude product thus obtained is chromatographed on a column of silica gel (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to result in the isolation of 28 g (85%) of a mixture of retinoic monoesters (all-trans) of clindamycin in positions 2, 3 and 4.
<1> <3> C NMR (CDCl3, internal TMS ref.)
- Negative gamma effect in position 1 (-3 ppm) indicates the position of the ester in 2,
- Negative gamma effects in position 4 (-2.8 ppm) and 2 (-1.9 ppm) indicate the monoester in position 3 and weak negative gamma effect in position 3 indicates the monoester in position 4.
The C1 positions are at 84.63 ppm for the monoester in 2, at 88.79 ppm for the monoester in 3 and at 87.98 ppm for the monoester in 4.
The all-trans configuration of the retinoic chain is predominant (C min min 14 at 117.5 ppm and C min min 20 at 14.08 ppm) but traces of isomerization are clear, especially in C min min 20 and C min min 14.
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Example 1
<tb> Head Col 01 to 03 AL = L: Anti-hair loss shampoo (for frequent use)
<tb> <SEP> - <SEP> Lauryl ether sodium sulfate <SEP> 7 g
<tb> <SEP> - <SEP> Hydroxyethyl cellulose <SEP> 2 g
<tb> <SEP> - <SEP> Clindamycin <SEP> 0.4 g
<tb> <SEP> - <SEP> Octopirox <SEP> 0.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> alpha -bisabolol <SEP> 0.75 g
<tb> <SEP> - <SEP> Butylhydroxy toluene (BHT) <SEP> 0.3 g
<tb> <SEP> - <SEP> Perfume <SEP> 0.05 g
<tb> <SEP> - <SEP> Triethanolamine qs pH = 6.5
<tb> <SEP> - <SEP> H2O qsp <SEP> 100 g
<tb> </TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Example 2
<tb> Head Col 01 to 03 AL = L:
Anti-hair loss shampoo
<tb> <SEP> - <SEP> Nonionic surfactant obtained by
condensation of 3.5 moles of glycidol on an alpha-diol in C11-C14 according to
FR 2091516 <SEP> 12.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> Erythromycin linoleic ester <SEP> 1 g
<tb> <SEP> - <SEP> Octopirox <SEP> 0.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> Hydrocortisone <SEP> 0.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> BHT <SEP> 0.2 g
<tb> <SEP> - <SEP> H2O qsp <SEP> 100 g
<tb> </TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Example 3
<tb> Head Col 01 to 03 AL = L: Anti-hair loss lotion (product not rinsed off)
<tb> <SEP> - <SEP> Clindamycin <SEP> 0.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> Ciclopirox <SEP> 0.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> Hydrocortisone <SEP> 0.2 g
<tb> <SEP> - <SEP> Perfume <SEP> 0.05 g
<tb> <SEP> - <SEP> Water / ethanol (70/30 V / V) qs <SEP> 100 g
<tb> </TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Example 4
<tb> Head Col 01 to 03 AL = L:
Anti-hair loss foaming gel
<tb> <SEP> - <SEP> Lauryl ether triethanolamine sulfate <SEP> 8 g
<tb> <SEP> - <SEP> Carbopol <SEP> 2 g
<tb> <SEP> - <SEP> Sodium chloride <SEP> 2 g
<tb> <SEP> - <SEP> Glycerol <SEP> 3 g
<tb> <SEP> - <SEP> Glycyrrhetinic acid <SEP> 1.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> Octopirox <SEP> 0.8 g
<tb> <SEP> - <SEP> All trans retinoic erythromycin ester <SEP> 0.05 g
<tb> <SEP> - <SEP> BHT <SEP> 0.3 g
<tb> <SEP> - <SEP> H2O qsp <SEP> 100 g
<tb> </TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Title: Example 5
<tb> Head Col 01 to 03 AL = L:
Anti-hair loss spray
<tb> <SEP> - <SEP> Ethanol <SEP> 30 g
<tb> <SEP> - <SEP> Xanthan gum sold under the name Keltrol by the company KELCO <SEP> 2 g
<tb> <SEP> - <SEP> Octopirox <SEP> 0.5 g
<tb> <SEP> - <SEP> Erythromycin linoleic ester <SEP> 1 g
<tb> <SEP> - <SEP> BHT <SEP> 0.2 g
<tb> <SEP> - <SEP> Perfume <SEP> 0.05 g
<tb> <SEP> - <SEP> H2O qsp <SEP> 100 g
<tb> </TABLE>
This composition is packaged in a conventional aerosol device in the presence of 6 g of a propellant consisting of a mixture of FREON 12 and 114 (40/60).