SE470379B - New retinoic acid esters of antibiotics, their preparation process and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them - Google Patents
New retinoic acid esters of antibiotics, their preparation process and pharmaceutical and cosmetic compositions containing themInfo
- Publication number
- SE470379B SE470379B SE8701845A SE8701845A SE470379B SE 470379 B SE470379 B SE 470379B SE 8701845 A SE8701845 A SE 8701845A SE 8701845 A SE8701845 A SE 8701845A SE 470379 B SE470379 B SE 470379B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- trans
- clindamycin
- retinyl
- cis
- erythromycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
15 20 25 30 35 470a-579 z Acnes etiopatogenes även om den är dåligt definierad börjar i bildningen av en karakteristisk skada, komedon. Denna resulte- rar i tilltäppning av hårtalgkanalen till följd av en diskera- tinisering av infundibulumzonen i kanalen. 4 20a-579 z Acne etiopathogenesis, although poorly defined, begins in the formation of a characteristic lesion, comedone. This results in clogging of the hair sebum canal as a result of a discretinization of the infundibulum zone in the canal.
Tilltäppníng har till väsentlig effekt att modifiera sebums viskositet och de fysikaliska/kemiska egenskaperna i miljön (pH, syrets ångtryck ...).Clogging has the significant effect of modifying the viscosity of sebum and the physical / chemical properties in the environment (pH, oxygen vapor pressure ...).
Denna modifiering medger hyperproliferation av stammar, som föreligger i huden, huvudsakligen Propionibacterium acnes. anaerob eller lufttolererande stam.This modification allows hyperproliferation of strains present in the skin, mainly Propionibacterium acnes. anaerobic or air-tolerant strain.
Acne har inte i något fall infektiösa egenskaper i det hän- seendet att denna dermatos inte motsvarar implantation av en speciell patogen stam och att den inte är överförbar.Acne does not in any case have infectious properties in the sense that this dermatosis does not correspond to the implantation of a particular pathogenic strain and that it is not transmissible.
Bakteriehyperprolierationen har slutligen till följd att i miljön frige vissa proteaser eller hyaluronidaser av bakterie- ursprung, som orsakar en lys av follikelsäcken och sålunda frigivning av inflammatoriska föreningar i läderhuden och sätter igång reaktioner av inflammatorisk typ i organismen.Bacterial hyperproliferation ultimately results in the release into the environment of certain proteases or hyaluronidases of bacterial origin, which cause a lysis of the follicular sac and thus the release of inflammatory compounds in the dermis and initiate inflammatory-type reactions in the organism.
Aven om naturen hos de inflammatoriska föreningarna för när- varande inte är bestämda förefaller deras bakterieursprung föga tvivelsam. vilket därigenom förklarar de bra terapeutiska resultaten vid acneinflammation med antibiotiska föreningar både vid oral och topisk administrering.Although the nature of the inflammatory compounds is currently undetermined, their bacterial origin appears unquestionable. which thereby explains the good therapeutic results in acne inflammation with antibiotic compounds both in oral and topical administration.
Bland antibiotika rekommenderas ofta erytromycin och klinda- mycin men erfordrar (isynnerhet för erytronycinet) relativt höga koncentrationer för att erhålla en godtagbar verkan.Among antibiotics, erythromycin and clindamycin are often recommended, but require (especially for erythronycin) relatively high concentrations to obtain an acceptable effect.
Vidare utvecklar, såsom nyligen utförda studier visat, vissa stammar av Propionibacterium acnes en successiv resistans mot erytromycin, linkomycin och klindamycin så att behandlingen med dessa antibiotika kan visa sig vara föga effektiv. 10 20 25 30 35 Topisk administrering av klindamycin och isynnerhet erytro- mycin omfattar även ett problem med penetrering genom stratum corneum. vilket pâ grund härav begränsar deras effektivitet.Furthermore, as recent studies have shown, some strains of Propionibacterium acnes develop a gradual resistance to erythromycin, lincomycin and clindamycin so that treatment with these antibiotics may prove ineffective. Topical administration of clindamycin and in particular erythromycin also includes a problem of penetration through the stratum corneum. which, as a result, limits their efficiency.
De nya retinestrarna av antibiotika. isynnerhet erytromycin A. klindamycin och linkomycin enligt uppfinningen erbjuder en godtagbar lösning på de problem. som föreligger vid användning av antibiotika i så mâtto att utförda försök har kunnat visa att dessa nya estrar har en selektiv verkan mot den huvud- mikroorganism, som är ansvarig för inflamnationen. nämligen Propionibacterium acnes, samtidigt som de har en mycket låg aktivitet gentemot kutana mikrooroganismer såsom Staphylococcus epidermidis, vilket tillåter behandling av dessa âkommor i huden utan att dess jämvikt störes.The new retinesters of antibiotics. in particular erythromycin A. clindamycin and lincomycin according to the invention offer an acceptable solution to those problems. present in the use of antibiotics to the extent that tests performed have been able to show that these new esters have a selective action against the main microorganism responsible for inflammation. namely Propionibacterium acnes, while having a very low activity against cutaneous micro-organisms such as Staphylococcus epidermidis, which allows the treatment of these diseases in the skin without disturbing its balance.
Det skall även framhållas att dessa nya retinsyraestrar av antibiotika, isynnerhet retinsyraestrarna av all trans och 13-cis av erytromycin A och linkomycin visar sig vara aktiva mot stammar av Propionibacterium acnes, som är resistenta mot utgângsantibiotikat.It should also be noted that these new retinoic acid esters of antibiotics, in particular the retinoic acid esters of all trans and 13-cis of erythromycin A and lincomycin are found to be active against strains of Propionibacterium acnes, which are resistant to parent antibiotics.
De nya retinsyraestrarna av antibiotika enligt uppfinningen har visat sig vara aktiva utan att ha olägenheterna hos retin- syra.The novel retinoic acid esters of antibiotics according to the invention have been found to be active without having the disadvantages of retinoic acid.
Sålunda tolereras de nya estrarna bättre av huden och de har visat sig vara mycket mindre toxiska vid oral administrering än kombinationen antibiotika/retinsyra.Thus, the new esters are better tolerated by the skin and have been shown to be much less toxic when administered orally than the antibiotic / retinoic acid combination.
Retinsyraestrarna av antibiotika enligt uppfinningen har i förhållande till andra kända antibiotika fördelen att ha en keratolytisk aktivitet vid fall av estrar av retinsyra all trans och en potentiell anti-seborréaktivitet vid fall av 13-cis-retinsyra, vilket gör att dessa estrar verkar vara en “prodrug".The retinoic acid esters of antibiotics according to the invention have the advantage over other known antibiotics to have a keratolytic activity in the case of esters of retinoic acid all trans and a potential anti-seborrheic activity in the case of 13-cis-retinoic acid, which makes these esters appear to be a " prodrug ".
De nya retinsyraestrarna av antibiotika enligt uppfinningen är vidare lipofila. vilket medger förbättring av penetreringen 10 15 20 25 30 35 479379 4 genom epidermis.The novel retinoic acid esters of antibiotics according to the invention are furthermore lipophilic. which allows improvement of the penetration through the epidermis.
Teknikens ståndpunkt relativt kombinationen av retinsyra och erytromycín utgöres av den produkt, som tillhandahålles av CILAG-laboratorierna under benämningen 'Antibio-Aberel'.The state of the art regarding the combination of retinoic acid and erythromycin is the product provided by the CILAG laboratories under the name 'Antibio-Aberel'.
Teknikens ståndpunkt relativt estrarna av erytromycin A åter- ges med det franska patentet US 2 862 921. som avser fram- ställningen av mättade och mono-omättade fettsyraestrar av erytromycin A såsom erytromycin A-monostearat och erytromycin A-monooleat.The state of the art relative to the esters of erythromycin A is disclosed in French Patent US 2,862,921, which relates to the preparation of saturated and monounsaturated fatty acid esters of erythromycin A such as erythromycin A monostearate and erythromycin A monooleate.
Teknikens ståndpunkt relativt klindamycin- och linkomycin- syraestrarna återges isynnerhet av det tyska patentet 2 017 003 som beskriver framställningen av linkomycin- klíndamycinsyraestrar, vars acylkedja innehåller mellan l och och 18 kolatomer.Prior art relative to the clindamycin and lincomycinic acid esters is reproduced in particular by German Patent 2,017,003 which describes the preparation of lincomycin-clindamycinic acid esters, the acyl chain of which contains between 1 and 18 carbon atoms.
Föreliggande uppfinning avser all-trans- eller 13-cis-retin- syraestrar av ett antibiotika valt bland erytromycin A, linkomycin och klindamycin, varvid estern av erytromycín A är monoestern i 2'-ställningen, estern av linkomycin är mono-, di-, tri- eller kvadriestern i 2-, 3-, 4- och/eller 7-ställ- ningarna och estern av klindamycin är mono-, di- eller tri- estern i 2-, 3- eller 4-ställningarna eller ett salt eller blandningar av dessa.The present invention relates to all-trans or 13-cis-retinoic acid esters of an antibiotic selected from erythromycin A, lincomycin and clindamycin, the ester of erythromycin A being the monoester in the 2 'position, the ester of lincomycin being mono-, di-, the tri- or quadriester in the 2-, 3-, 4- and / or 7-positions and the ester of clindamycin are the mono-, di- or tri-ester in the 2-, 3- or 4-positions or a salt or mixtures of these.
Retinsyraestrarna i 2'-ställning av erytromycin A kan återges med följande formel: 10 15 20 25 30 35 ¿7o 379 vari R betecknar en all trans retínylgrupp eller 13-cis retínylgrupp, varvid retinylgruppen har följande formel: (II) Retínsyraestrarna 1 3-ställning i línkomycín och klindamycín kan återges med följande formler: 10 15 20 25 30 35 SCH3 n: IV vari R har samma betydelse som givits ovan.The retinoic acid esters in the 2 'position of erythromycin A can be represented by the following formula: wherein R represents an all trans retinyl group or 13-cis retinyl group, the retinyl group having the following formula: (II) The retinoic acid esters 1 3- position in lincomycin and clindamycin can be represented by the following formulas: SCH 3 n: IV wherein R has the same meaning as given above.
Föreliggande uppfinning avser även framställningsförfarandet för all trans och l3-cis retinsyraestrarna av erytromycin A, av linkomycin och klindamycin.The present invention also relates to the preparation process for all the trans and 13-cis retinoic acid esters of erythromycin A, of lincomycin and clindamycin.
Olika förestringsförfaranden kan användas men företrädesvis utföres denna förestring i vattenfritt organiskt lösnings- medelsmedium. företrädesvis i tetrahydrofuran enbart eller i blandning med ett annat organiskt lösningsmedel såsom pyridin. genom att ett överskott av blandad anhydrid av karbonsyra och all trans eller l3-cis retinsyrorna (framställd in situ, t.ex. utgående från etylkloroforniat och all trans eller 13-cis syra) med erytronycin A. linkomycin eller klindanycin i form av bas i närvaro av en organisk bas eller uineralbas såsom pyridin och/eller natriumvätekarbonat.Various esterification methods can be used, but preferably this esterification is carried out in anhydrous organic solvent medium. preferably in tetrahydrofuran alone or in admixture with another organic solvent such as pyridine. by adding an excess of mixed anhydride of carboxylic acid and all the trans or 13-cis retinoic acids (prepared in situ, eg starting from ethyl chlorophornate and all trans or 13-cis acid) with erythronycin A. linkomycin or clindanycin in the form of base in presence of an organic base or mineral base such as pyridine and / or sodium bicarbonate.
Denna metod med blandad anhydrid medger framställning av retinsyraestrarna i 2'-ställning av erytronycin A och i 3-ställning av linkomycin och klindamycin utan isomerisering av retinylgruppen.This mixed anhydride method allows the preparation of the retinoic acid esters in the 2 'position of erythronycin A and in the 3 position of lincomycin and clindamycin without isomerization of the retinyl group.
De andra förestringsförfarandena, isynnerhet av linkomycin och klindamycin med den metod. som använder inidazolider av retin- 1.; 10 15 20 25 30 35 ¿7o 379 syraestrar i ett vattenfritt lösningsmedel såsom N.N-dimetyl- formamid i närvaro av en bas såsom natrium- eller kalium-t.- -butylat leder till en blandning av retinsyraestrar av dessa antibiotika.The other esterification processes, in particular lincomycin and clindamycin by that method. using inidazolides of retin- 1 .; 7o 379 acid esters in an anhydrous solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as sodium or potassium t-butylate lead to a mixture of retinoic acid esters of these antibiotics.
Hed den senare metoden erhålles sålunda estern i 7-ställning av linkomycin huvudsakligen tillsammans med estrarna i 2-, 3- och 4-ställning.Thus, by the latter method, the ester in the 7-position of lincomycin is obtained mainly together with the esters in the 2-, 3- and 4-position.
På samma sätt erhåller man en blandning av monoestrar i 2-, 3- och 4-ställning av klindamycin.In the same way a mixture of monoesters in the 2-, 3- and 4-position of clindamycin is obtained.
Denna senare metod orsakar vidare ofta en isomerisering av retinylgruppen.Furthermore, this latter method often causes an isomerization of the retinyl group.
Föreliggande uppfinning avser även farmaceutiska kompositio- ner, som kan administreras topiskt, oralt, parenteralt eller rektalt samt kompositioner av kosmetisk karaktär för behand- ling av olika dermatoser, isynnerhet acne, vilken komposition föreligger i vattenfri form och innehåller minst en ester av all trans eller l3-cis retinsyra med erytromycin A, linkomycin eller klindamycin enligt uppfinningen i en koncentration mellan 0,01 och 10 men företrädesvis mellan 0,05 och l vikt% i förhållande till kompositionens totala vikt.The present invention also relates to pharmaceutical compositions which can be administered topically, orally, parenterally or rectally as well as compositions of a cosmetic nature for the treatment of various dermatoses, in particular acne, which composition is in anhydrous form and contains at least one ester of all trans or 13-cis retinoic acid with erythromycin A, lincomycin or clindamycin according to the invention in a concentration between 0.01 and 10 but preferably between 0.05 and 1% by weight relative to the total weight of the composition.
För framställningen av kompositionerna enligt uppfinningen innehållande som aktiv substans minst en all trans eller 13-cis retinsyraester av erytromycin A, linkomycin eller klindamycin kan man använda vehiklar och adjuvans, som beskri- ves i litteraturen inom farmacin, kosmetiken och tillhörande områden.For the preparation of the compositions according to the invention containing as active substance at least one all trans or 13-cis retinoic acid ester of erythromycin A, lincomycin or clindamycin, vehicles and adjuvants described in the literature in the field of pharmacy, cosmetics and related fields can be used.
För framställningen av lösningar kan man t.ex. använda ett eller flera organiska lösningsmedel som är godtagbara i fysio- logiskt hänseende.For the production of solutions, one can e.g. use one or more organic solvents that are physiologically acceptable.
De godtagbara organiska lösningsmedlen väljs isynnerhet från den grupp, som utgöres av aceton, isopropylalkohol. fettsyra- 10 15 20 25 30 35 470 579 a triglycerider, glykoletrar. alkylestrar med Cl-C4 av syror med kort kedja och polytetrahydrofuranetrar_ Kompositionerna enligt uppfinningen kan även innehålla för- tjockningsmedel såsom cellulosa och/eller derivat av cellulosa i en mängd av 0,5-20 vikta i förhållande till kompositionens totala vikt.The acceptable organic solvents are selected in particular from the group consisting of acetone, isopropyl alcohol. fatty acid- 10 15 20 25 30 35 470 579 a triglycerides, glycol ethers. alkyl esters with C1-C4 of short chain acids and polytetrahydrofuran ethers. The compositions of the invention may also contain thickening agents such as cellulose and / or derivatives of cellulose in an amount of 0.5-20% by weight relative to the total weight of the composition.
Kompositionerna enligt uppfinningen kan dessutom tillsammans med minst en retinsyraester av antibiotika enligt uppfinningen innehålla minst ett annat känt medel mot acne.In addition, the compositions of the invention together with at least one retinoic acid ester of antibiotics of the invention may contain at least one other known anti-acne agent.
Man kan om så erfordras tillsätta ett vanligt adjuvans. som väljs från den gruPP. Som utgöres av anti-oxiderande medel, konserveringsmedel, parfymer och färgmedel.An ordinary adjuvant can be added if required. selected from the group. Which consists of antioxidants, preservatives, perfumes and dyes.
Bland de användbara anti-oxidationsmedlen nämnes t.ex. t.-butylhydroxikinon. butylhydroxianisol, butylhydroxitoluen och a-tokoferol och dess derivat.Among the useful antioxidants are mentioned e.g. t-butylhydroxyquinone. butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene and α-tocopherol and its derivatives.
Omvandlingarna av föreningarna enligt uppfinningen till farmakologiska och galeniska former utföres på känt sätt.The conversions of the compounds of the invention into pharmacological and galenic forms are carried out in known manner.
De galeniska formerna kan för topisk administrering vara krämer. mjölker. geler, lotions. mer eller mindre förtjockade. lotions burna av kuddar, pomador, stift eller aerosolformule- ringar. som förekommer i form av spray eller skum.The galenic forms may be creams for topical administration. milk. gels, lotions. more or less thickened. lotions carried by pillows, pomades, pins or aerosol formulations. which occurs in the form of spray or foam.
Kompositionerna för oral administrering kan föreligga i form av tabletter. kapslar. drageer. sirapar. suspensioner, emul- sioner, pulver, granulat eller lösningar. Den dagliga dosen vid oral administrering är ca 0.1 mg till 5 mg/kg/dag och företrädesvis från l mg till 2,5 mg/kg/dag.The compositions for oral administration may be in the form of tablets. capsules. drageer. syrup. suspensions, emulsions, powders, granules or solutions. The daily dose for oral administration is about 0.1 mg to 5 mg / kg / day and preferably from 1 mg to 2.5 mg / kg / day.
Kompositionerna kan även föreligga i form av suppositorier.The compositions may also be in the form of suppositories.
Behandlingen av acne med hjälp av de topiska kompositionerna enligt uppfinningen består i att två eller tre gånger per dag 10 15 20 25 30 35 s 478 379 anbringa en tillräcklig mängd på de zoner av huden. som skall behandlas, och detta under en period av 6 till 30 veckor och företrädesvis 12 till 24 veckor.The treatment of acne by means of the topical compositions according to the invention consists in applying a sufficient amount to those zones of the skin two or three times a day. to be treated, and this for a period of 6 to 30 weeks and preferably 12 to 24 weeks.
Kompositionerna enligt uppfinningen kan även användas i före- byggande syfte, dvs. på de zoner av huden, som är känsliga för angrepp av acne.The compositions according to the invention can also be used for preventive purposes, ie. on the zones of the skin, which are susceptible to acne attacks.
Jämförande studie avseende aktiviteten hos retinsyraestrar av antibiotika Aktiviteten hos retinsyraestrarna av erytromycin A, linkomycin och klindamycin har undersökts med utspädningsmetoden för att bestämma den minimala inhiberande koncentrationen (MIK), vilken metod beskrivits och använts av G.A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23. 335-337 och J.J. LEYDEN et al, J. Am. Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, genom att som stam använda Propionibacterium acnes, stam P37 tillhandahâllen av CUNLIFFE och HOLLAND.Comparative study on the activity of retinoic acid esters of antibiotics The activity of the retinoic acid esters of erythromycin A, lincomycin and clindamycin has been investigated by the dilution method to determine the minimum inhibitory concentration (MIC), which method is described and used by G.A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23. 335-337 and J.J. LEYDEN et al., J. Am. Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, using Propionibacterium acnes as strain, strain P37 provided by CUNLIFFE and HOLLAND.
Denna stam P37 har varit föremål för undersökningar, som beskrivits i följande publikationer: - J. GREENHAN. K.T. HOLLAND och W.J. CUNLIFFE. Journal Of General Hicrobiology (1983) LZ2. l30l-1307, - E. INGHAH, K.T. HOLLÄND. G. GOWLAND och W.J. CUNLIFFE. íbid (1980) lli. 59-65 och - Y.T. HOLLAND, J. GREENMAN och W.J. CUNLIFFE. Journal of Applied bacteriology (1979) il. 383-394.This strain P37 has been the subject of studies described in the following publications: - J. GREENHAN. K.T. HOLLAND and W.J. CUNLIFFE. Journal Of General Hicrobiology (1983) LZ2. l30l-1307, - E. INGHAH, K.T. NETHERLANDS. G. GOWLAND and W.J. CUNLIFFE. íbid (1980) lli. 59-65 and - Y.T. HOLLAND, J. GREENMAN and W.J. CUNLIFFE. Journal of Applied bacteriology (1979) il. 383-394.
Val och isolering av känsliga och resistenta populationer Stammen P37 är känslig för erytromycin såsom den minimala inhiberande koncentrationen visar (KIK = 0.78u9/ml).Selection and isolation of susceptible and resistant populations Strain P37 is sensitive to erythromycin as shown by the minimum inhibitory concentration (KIK = 0.78u9 / ml).
I motsats härtill efter 8 successiva subkulturer i samma medium (RCM [förstärkt klostridiummedium (oxid)] 19/20, DHSO 19/20 i volym) successiv stabilisering av denna stam i 10 15 20 25 30 35 47Ü 379 io mediumet manifesterar sig en successiv resistens mot erytro- mycin i följande former: - Efter spridning av ett standardinokulum (DO = 1,8 till 450 nm) på agarmedium (RCH + furazolidon) i Petri-skål placeras en skiva med 9 mm diameter i centrum på denna. På skivan placeras 50 ng erytromycin (i lösning i DHSO). 'a - Efter 6 dagar vid 36°C i anaerob miljö (system GAS-PAK), B.B.L) syns tydligt en zon där stammens tillväxt inhiberas, (total diameter = 42 mm). varvid en stor majoritet av kolonierna föreligger vid inhiberingszonens periferi.In contrast, after 8 successive subcultures in the same medium (RCM [amplified clostridial medium (oxide)] 19/20, DHSO 19/20 in volume) successive stabilization of this strain in the medium, a successive manifests itself. resistance to erythromycin in the following forms: - After spreading a standard inoculum (DO = 1.8 to 450 nm) on agar medium (RCH + furazolidone) in a Petri dish, place a 9 mm diameter disc in the center of it. Place 50 ng of erythromycin (in solution in DHSO) on the disc. 'a - After 6 days at 36 ° C in anaerobic environment (GAS-PAK system, B.B.L), a zone where the growth of the stem is inhibited is clearly visible, (total diameter = 42 mm). wherein a large majority of the colonies are present at the periphery of the inhibition zone.
I motsats härtill förekommer i det inre av denna nâgra tydliga kolonier.In contrast, in the interior of this some clear colonies occur.
De tvâ slagen av kolonierna uttages sålunda genom avskrapning av agarosmediumet (steriliserad platinaödla): l) l det inre av inhiberingszonen uttages stammar. som benämnes P 37 E<:)pâ grund av deras tydliga resistens mot erytromycin. 2) 1 cm utanför inhiberingszonens periferi uttages stammar, som benämnes P 37 EG).The two kinds of colonies are thus removed by scraping off the agarose medium (sterilized platinum lizard): 1) In the interior of the inhibition zone, strains are removed. designated P 37 E <:) due to their apparent resistance to erythromycin. 2) 1 cm outside the periphery of the inhibition zone, strains called P 37 EG) are removed.
Efter isolering och odling visar stammarna P 37'EC) och P 37 E(:)effektivt mycket olika känsligheter för erytro- mycin, vilket framgår av följande värden på de respektive KIK.After isolation and culture, strains P 37'EC) and P 37 E (:) effectively show very different sensitivities to erythromycin, as shown by the following values of the respective KIK.
HIK (ng/ml) P 37 o.7a P 37 E 0.78 ' P 37 1:9 so Detta fenomen bekräftas av undersökningen av IK 50 (S0%-ig inhiberande koncentration) som representerar den koncentration av erytromycin där, vid en konstant odlingstid. 50% överlevan- n 10 15 20 25 30 35 ll de återfinns i populationen.HIK (ng / ml) P 37 o.7a P 37 E 0.78 'P 37 1: 9 so This phenomenon is confirmed by the study of IK 50 (SO% inhibitory concentration) which represents the concentration of erythromycin there, at a constant culture time . 50% survival 10 15 20 25 30 35 ll they are found in the population.
IK 50 (ng/ml) P 37 50 P 37IE<) 5 P 37 ES 100 èvo 579 Den minimala inhiberande koncentrationen (MIK) uttryckt i pg/ml för retinsyraestrarna av erytromycin A. av linkomycin och klindamycin testade gentemot stammarna P 37<:)och P ï7C>âterges i följande tabell: Retinsyraestrar av P 37IE<) antibiotika (känslig) 2'-O-(all-trans-retinyl)- erytromycin A 14 2'-O~(l3-cis-retinyl)~ erytromycin A 20 O-(l3-cis-retinyl)-3- linkomycin 17,5 O-(all-trans-retinyl)-3- klindamycin 18 0-(l3-cis-retinyl)-3- klindamycin 1.5 Kontroller: 2'-oleoyl-erytromycin A (Z-9) 50 3-O-oleoyl-linkomycin 19 3-0-oleoyl-klindamycin 54 erytromycin A 1 linkomycin 13 klindamycin l Pavrzf) (resistent) 13 34 25 50 35 100 42 >l38 > 50 66 10 Tabellen här nedan visar de minimala inhiberande koncentra- tionerna av retinsyraestrarna av antibiotika mot tvâ stammar av Staphylococcus epidermidis: 10 15 20 25 30 35 470 ÉY9 12 Retinsyraestrar av antibiotika Staph. epi. 3 Staph. Epi. 6 2'-O-(al1-trans-retiny1)- erytromycin A 75 39 2'-0-(l3-cis-retinyl)- erytromycin A 1l0\ 110 3-o-(13-cis-recinyl) \ klindamycin 113 113 3-0-(13-cis-retinyl) linkomycin 100 100 Kontroller: erytromycin A m__l3 _ 30 klindamycin ' 7 8 linkomycin 14 20 Stammen 'Staph. epi. 3' har isolerats från en patient med acne under det att stammen 'Staph. epi. 6' har isolerats från en patient utan acne. Isoleringen av stammarna har utförts med metoden enligt WILLIAHSON-KLIGHAN ('A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria' P.IK 50 (ng / ml) P 37 50 P 37IE <) 5 P 37 ES 100 èvo 579 The minimum inhibitory concentration (MIK) expressed in pg / ml for the retinoic acid esters of erythromycin A. of lincomycin and clindamycin tested against strains P 37 <: ) and β7C> are given in the following table: Retinoic acid esters of P37IE <) antibiotics (sensitive) 2'-O- (all-trans-retinyl) -erythromycin A 14 2'-O- (13-cis-retinyl) -erythromycin A 20 O- (13-cis-retinyl) -3-lincomycin 17,5 O- (all-trans-retinyl) -3-clindamycin 180- (13-cis-retinyl) -3-clindamycin 1.5 Controls: 2 ' -oleoyl-erythromycin A (Z-9) 50 3-O-oleoyl-lincomycin 19 3-0-oleoyl-clindamycin 54 erythromycin A 1 lincomycin 13 clindamycin 1 Pavrzf) (resistant) 13 34 25 50 35 100 42> l38> 50 66 10 The table below shows the minimal inhibitory concentrations of the retinoic acid esters of antibiotics against two strains of Staphylococcus epidermidis: 10 15 20 25 30 35 470 ÉY9 12 Retinoic acid esters of the antibiotic Staph. epi. 3 Staph. Epi. 6 2'-O- (α1-trans-retinyl) - erythromycin A 75 39 2'-O- (13-cis-retinyl) - erythromycin A 1110 \ 110 3-o- (13-cis-recinyl) \ clindamycin 113 113 3-0- (13-cis-retinyl) lincomycin 100 100 Controls: erythromycin A m__l3 _ 30 clindamycin '7 8 lincomycin 14 20 Strain' Staph. epi. 3 'has been isolated from a patient with acne while the strain' Staph. epi. 6 'has been isolated from a patient without acne. The isolation of the strains has been carried out using the method according to WILLIAHSON-KLIGHAN ('A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria' P.
HILLIAMSON och A. KLIGHAN, J.l.D., vol. 45. n°6, 1965). Tio- faldiga spädningar av proverna utföres, och 0.1 nl av dessa spädningar ympas på ett selektivt medium. som medger isolering av stafylokocker.HILLIAMSON and A. KLIGHAN, J.l.D., vol. 45. n ° 6, 1965). Ten-fold dilutions of the samples are performed, and 0.1 nl of these dilutions are inoculated on a selective medium. which allows the isolation of staphylococci.
Som man kan konstatera i den första tabellen är retinsyra- estrarna av erytronycin A och 1ínkonycin_!e5 aktiva mot resistenta stammar av Propionibacterium acnes än huvudanti- biotikana. Vidare har 2'-oljesyraestern av erytronycin A (amerikanskt patent 2 862 921) sant 3-oljesyraestern av klindamycin (DOS 2 017 003) tagna som jämförande estrar visat sig vara tydligt mindre aktiva not de känsliga stammarna (P 37 ECD) och resistenta stammarna (P 37 E<:Ö än estrarna enligt uppfinningen, vilket sålunda förstärker intresset isyn- nerhet för retinsyraestrarna av_erytronycin A och klindamycin.As can be seen in the first table, the retinoic acid esters of erythronycin A and 1inconycin_e5 are more active against resistant strains of Propionibacterium acnes than the main antibiotics. Furthermore, the 2 'oleic acid ester of erythronycin A (U.S. Patent 2,862,921) true 3-oleic acid ester of clindamycin (DOS 2,017,003) taken as comparative esters has been shown to be significantly less active in the sensitive strains (P 37 ECD) and resistant strains. (P 37 E <: Ö than the esters according to the invention, which thus enhances the interest in particular for the retinoic acid esters of erythronycin A and clindamycin.
Den andra tabellen visar intresset hos alla dessa retinsyra- estrar av antibiotika gentemot 'den kutana ekologin' eftersom 10 15 20 25 30 35 13 470 579 de är mycket mindre aktiva mot stammarna av Staphylococcus epidermidis än huvudantibiotika.The second table shows the interest of all these retinoic acid esters of antibiotics towards the 'cutaneous ecology' because they are much less active against the strains of Staphylococcus epidermidis than main antibiotics.
Här återges flera beskrivande exempel på framställningen av retinsyraestrarna av antibiotika enligt uppfinningen samt flera exempel på farmaceutiska eller kosmetiska kompositioner för behandling av dermatoser, isynnerhet acne.Here are several descriptive examples of the preparation of the retinoic acid esters of antibiotics according to the invention as well as several examples of pharmaceutical or cosmetic compositions for the treatment of dermatoses, in particular acne.
Exempel l Framställning av 2'-0-(13-cis-retinyl)-erytromycin A I en kolv under inert atmosfär löses 5 g (l6,6 mol) l3-cis- -retinsyra i 35 ml vattenfri tetrahydrofuran. Reaktionsbland- ningen kyles till O°C, varefter man häller i 3 ml (38 mol) vattenfri pyridin och 1,6 ml (l6,6 mol) etylkloroformiat.Example 1 Preparation of 2'-O- (13-cis-retinyl) -erythromycin A In a flask under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mol) of 13-cis-retinoic acid are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture is cooled to 0 ° C, then poured into 3 ml (38 mol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mol) of ethyl chloroformate.
Lösningen omröres 5 minuter och man tillsätter 2,5 g (30 mmol) natriumvätekarbonat sedan 4.9 g (6,7 mmol) erytromycin A, som tidigare lösts i 150 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen lämnas sedan under omrörning under 10 minuter under det att den får återgå till rumstemperatur (kromatografi på tunnskikt av silikagel:metylenklorid/metanol l0%). Lösningen hälles på 60 ml vatten, extraheras sedan med etylacetat. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat, filtreras. torkas sedan under partiellt vakuum. Den så erhållna råa produkten kromato- graferas pâ silikagelkolonn (högtrycksvätskekromatografi H.P.L.C) under användning av elueringsmedlet:etylacetat (7)/hexan (3) för att leda till isoleringen av 4,4 g (65% utbyte) av ren 0-retinyl(l3-cis)-2'-erytromycin A.The solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) of sodium bicarbonate are then added, then 4.9 g (6.7 mmol) of erythromycin A, previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then left under stirring for 10 minutes while allowing to return to room temperature (silica gel thin layer chromatography: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured onto 60 ml of water, then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered. then dried under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (high performance liquid chromatography HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to give the isolation of 4.4 g (65% yield) of pure O-retinyl (13 -cis) -2'-erythromycin A.
Smp. = 82°C (hexan/etylacetat) [q]š2 = -l7° (C = 6 mg/ml diklorometan) Mikroanalys : C57H93N0l4; H = l0l6,4 C H N beräknat % : 67.36 9,22 l,38 funnet 2 : 67,48 9,32 1,38 10 15 20 25 30 35 470 579 14 1.R. : band vid 1735 cml (ester) 13 NHR av C (CDCl3. intern ref. T.H.S.) 7-negativa effekter i l'(-2.2 ppm) och 3'(-2.1 ppm) antyder läget för estern i 2'-ställning. Kolen C"20 (20,94 ppm), C"l4 (ll7,28 ppm) och C"l2 (l3l,9 ppm) i retinkedjan över- ensstämmer med l3-cis-stereokemin i retinkedjan.M.p. = 82 ° C (hexane / ethyl acetate) [q] š 2 = -17 ° (C = 6 mg / ml dichloromethane) Microanalysis: C 57 H 93 NO 14; H = 1016.4 C C H N calculated%: 67.36 9.22 1.38 found 2: 67.48 9.32 1.38 10 15 20 25 30 35 470 579 14 1.R. : band at 1735 cm -1 (ester) 13 NHR of C (CDCl 3. internal ref. T.H.S.) 7-negative effects in 1 '(- 2.2 ppm) and 3' (- 2.1 ppm) indicate the position of the ester in the 2 'position. The carbon C "20 (20.94 ppm), C" 14 (117.28 ppm) and C "12 (131.9 ppm) in the retinal chain correspond to the 13-cis stereochemistry in the retinal chain.
Exemgel 2 Framställning av 2'-O-(all-trans-retinyl)-erytromycin A I en rundbottnad kolv under inert atmosfär löses 5 g (l6,6 mmol) all-trans-retinsyra i 35 ml vattenfri tetrahydrofuran.Example 2 Preparation of 2'-O- (all-trans-retinyl) -erythromycin A In a round bottom flask under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of all-trans-retinoic acid are dissolved in 35 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
Reaktionsblandningen kyldes till 0°C varefter man satsar 3 ml (38 mmol) vattenfri pyridin och 1.6 ml (l6.6 mmol) etylkloro- formiat. Lösningen omröres S minuter och man tillsätter 2,5 g (30 mmol) natriumvätekarbonat. sedan 4,9 g (6,7 mmol) erytro- mycin A, som tidigare lösts i 150 ml tetrahydrofuran. Reak- tionsblandningen lämnas sedan under omrörning under 10 timmar varvid temperaturen får stiga till rumstemperatur (kromatogra- fi på tunnskikt av silikagel : metylenklorid/:etanol 10%).The reaction mixture was cooled to 0 ° C and 3 ml (38 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate were charged. The solution is stirred for 5 minutes and 2.5 g (30 mmol) of sodium bicarbonate are added. then 4.9 g (6.7 mmol) of erythromycin A, previously dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then left under stirring for 10 hours at which time the temperature is allowed to rise to room temperature (chromatography on thin layers of silica gel: methylene chloride /: ethanol 10%).
Lösningen hälles i 60 ml vatten, extraheras sedan med etyl- acetat. Den organiska fasen torkas över magnesiunsulfat, filtreras varefter man koncentrerar under partiellt vakuum.The solution is poured into 60 ml of water, then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated in vacuo.
Den så erhållna råa produkten kronatograferas på silikagel- kolonn (högtrycksvâtskekronatografi H.P.L.C.) under användning av elueringsmedlet : etylacetat (7)/hexan (3) för att leda till isoleringen av 4,1 g (60% utbyte) av ren 2'-O-(all-trans- -retinyl)-erytronycin A.The crude product thus obtained is chromatographed on silica gel column (high pressure liquid chromatography HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to give the isolation of 4.1 g (60% yield) of pure 2'-O- (all-trans- -retinyl) -erythronycin A.
Snp. e 76“C (etylacetat/hexan) [a]š2 = -65° (C = 2 mg/ml diklorometan) Hikroanalys : C57H93NOl4.4H20; H 4 l088.5 C H N beräknat 2 : 62,89 9,35 1,29 funnet % : 62.91 8,90 1.29 10 15 20 25 30 35 15 47Û 579 NHR av 1 3C (CDCI3, intern ref. T.M.S.) 7-negativa effekter i l'(-2 ppm) och 3'(-1,9 ppm) vilket an- ger läget för estern i 2'-ställning. Kolen C"20 (l4,l4 ppm), C"l4 (ll9.36 ppm) och C"12 (l35.l9 ppm) överensstäm- mer med all-trans-stereokemin i retinkedjan.Snp. e 76 ° C (ethyl acetate / hexane) [α] D 25 = -65 ° (C = 2 mg / ml dichloromethane) Hicroanalysis: C 57 H 93 NO 14.4H 2 O; H 4 108.5 CHN calculated 2: 62.89 9.35 1.29 Found%: 62.91 8.90 1.29 10 15 20 25 30 35 15 47Û 579 NHR of 1 3C (CDCl 3, internal ref. TMS) 7-negative effects in 1 '(- 2 ppm) and 3' (- 1.9 ppm) which indicates the position of the ester in the 2 'position. The carbon C "20 (14, 14 ppm), C" 14 (19.36 ppm) and C "12 (135.19 ppm) are consistent with all-trans stereochemistry in the retinal chain.
Exempel 3 Framställning av 3-0-(all-trans-retinyl)-klindamycin I en kolv under inert atmosfär löser man 5 g (l6.6 mmol) retinsyra (all trans) i 30 ml vattenfri tetrahydrofuran. Reak- tionsblandningen kyles till 0°C, varefter man tillsätter 6 ml (76mmol) vattenfri pyridin och 1,6 ml (l6.6 mmol) etylkloro- formiat. Lösningen omröres 5 minuter och man tillsätter 1,25 g (15 mmol) natriumvätekarbonat sedan 2,35 g (5,5 mmol) klinda- mycin, som tidigare lösts i 100 ml av en blandning av tetra- hydrofuran (8)/pyridin (2). Reaktionsblandningen lämnas sedan under omrörning under l0 minuter under det att temperaturen får stiga till rumstemperatur (kromatografi på tunnskikt av silikagel : metylenklorid/metanol 5%). Lösningen hälles på 80 ml vatten extraheras sedan med etylacetat. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat. filtreras. koncentreras sedan under partiellt vakuum. Den så erhållna råa produkten kremato- graferas pâ silikagelkolonn (H.P.L.C) under användning av elueríngsmedlet : etylacetat (5)/hexan (5) för att leda till isoleringen av 2.15 g (55% utbyte) ren 3-0-(all-trans- -retinyl)-klindamycin.Example 3 Preparation of 3-O- (all-trans-retinyl) -clindamycin In a flask under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of retinoic acid (all trans) are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture is cooled to 0 ° C, then 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate are added. The solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium bicarbonate are added then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin, previously dissolved in 100 ml of a mixture of tetrahydrofuran (8) / pyridine ( 2). The reaction mixture is then allowed to stir for 10 minutes while allowing the temperature to rise to room temperature (silica gel thin layer chromatography: methylene chloride / methanol 5%). The solution is poured onto 80 ml of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate. filtered. then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is crematographed on silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to give the isolation of 2.15 g (55% yield) of pure 3-0- (all-trans- -retinyl) -clindamycin.
Smp. - 62°C (etylacetat/hexan) un? .~ +so° (c _- ioo :ng/ml dikiømmetan) Hikroanalys : C38H59S06Cl.2,5H2O; M - 752.5 C H N beräknat % I 69.44 8.08 3,23 funnet % : 60.66 3.57 3.72 10 15 20 25 30 35 470 579 16 NHR för 136 (CDCl3. intern ref. T.H.S.): 7-negativa effekter i 4-ställning (-2.8 ppm) och i 2-ställning (-1,9 ppm). De kemiska skiften för C"l4 (ll7,84 ppm) och C"20 (l4.ll ppm) bekräftar all-trans-stereokemin i retinkedjan.M.p. - 62 ° C (ethyl acetate / hexane) and? . + + so ° (c _- ioo: ng / ml dichiomethane) Hicroanalysis: C38H59SO6Cl.2,5H2O; M - 752.5 CHN calculated% I 69.44 8.08 3.23 Found%: 60.66 3.57 3.72 10 15 20 25 30 35 470 579 16 NHR for 136 (CDCl 3. Internal ref. THS): 7-negative effects in 4-position (-2.8 ppm) and in the 2-position (-1.9 ppm). The chemical shifts of C "14 (117.84 ppm) and C" 20 (14.1 ppm) confirm all-trans stereochemistry in the retinal chain.
Exempel 4 Framställning av 3-0-(13-cis-retinyl)-klindamycin I en kolv under inert atmosfär löser man 5 g (l6,6 mmol) l3-cis-retinsyra i 30 ml vattenfri tetrahydrofuran. Reaktions- blandningen kyles till 0°C, varefter man häller i 6 ml (76 mmol) vattenfri pyridin och 1,6 ml (l6,6 mmol) etylkloro- formiat. Lösningen omröres S minuter och man tillsätter 1,25 g (15 mmol) natriumvätekarbonat sedan 2,35 g (5,5 mmol) klinda- mycin, som tidigare lösts i 100 ml av en blandning av tetra- hydrofuran (8)/pyridin (2). Reaktionsblandningen lämnas sedan under omrörning under 10 tinnar under det att temperaturen får stiga till rumstemperatur (kromatografi på tunnskikt av silikagel : metylenklorid/metanol 5%). Lösningen hälles på 80 ml vatten. extraheras sedan med etylacetat. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat. filtreras. koncentreras sedan under partiellt vakuun. Den så erhållna råa produkten kromatograferas på silikagelkolonn (H.P.L.C) under användning av elueringsmedlet : etylacetat (5)/hexan (5) för att leda till isoleringen av 2 g (512 utbyte) av ren 3-0-(l3-cis- -retinyl)-klindamycin.Example 4 Preparation of 3-O- (13-cis-retinyl) -clindamycin In a flask under an inert atmosphere, 5 g (16.6 mmol) of 13-cis-retinoic acid are dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture is cooled to 0 ° C, then poured into 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate. The solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium bicarbonate are then added, then 2.35 g (5.5 mmol) of clindamycin, previously dissolved in 100 ml of a mixture of tetrahydrofuran (8) / pyridine ( 2). The reaction mixture is then left stirring under 10 barrels while allowing the temperature to rise to room temperature (silica gel thin layer chromatography: methylene chloride / methanol 5%). The solution is poured onto 80 ml of water. then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate. filtered. then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to give the isolation of 2 g (512 yield) of pure 3-O- (13-cis--retinyl ) -clindamycin.
Smp. = 95°C (hexan/etylacetat) [a]š0 = +lll° (C = 15 mg/ml diklorometan) Hikroanalys : C38H59ClN2S06; H s 707.4 C H beräknat % : 64,52 8,41 funnet % : 64,47 8,45 l NHR för 3C (CDCI3, intern ref. T.H.S.). 10 15 20 25 30 35 17 479 'S79 Läget för estern angives med postiv ß-effekt i 3-ställning (+l,77 ppm) och de negativa 7-effekterna i 2-ställning (-1,4 ppm) och 4-ställning (-2.5 ppm). 13-cis-konfigurationen be- kräftas av C"20 (20.93 ppm) och C"l4 (l15.94 ppm).M.p. = 95 ° C (hexane / ethyl acetate) [α] D 20 = + 11 ° (C = 15 mg / ml dichloromethane) Hicroanalysis: C 38 H 59 ClN 2 SO 6; H s 707.4 C H calculated%: 64.52 8.41 found%: 64.47 8.45 l NHR for 3C (CDCl 3, internal ref. T.H.S.). 10 15 20 25 30 35 17 479 'S79 The position of the ester is indicated by positive ß effect in 3-position (+ 1.77 ppm) and the negative 7-effects in 2-position (-1.4 ppm) and 4- position (-2.5 ppm). The 13-cis configuration is confirmed by C "20 (20.93 ppm) and C" 14 (15.94 ppm).
Exempel 5 Framställning av 3-0-(13-cis-retinyl)-linkomycin I en rundbottnad kolv löses under inert atmosfär 5 g (16,6 mmol) 13-cis-retinsyra i 30 ml vattenfri tetrahydrofuran.Example 5 Preparation of 3-O- (13-cis-retinyl) -linkomycin In a round bottom flask, 5 g (16.6 mmol) of 13-cis-retinoic acid are dissolved under inert atmosphere in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
Reaktionsblandningen kyles till 0°C, varefter man häller i 6 ml (76 mmol) vattenfri pyridin och 1,6 ml (16,6 mmol) etyl- kloroformiat. Lösningen omröres 5 minuter och man tillsätter 1,25 g (15 mmol) natriumvätekarbonat sedan 2,2 g (5,4 mmol) linkomycin, som tidigare lösts i 100 ml av en blandning av tetrahydrofuran (7)/pyridin (3). Reaktionsblandningen lämnas sedan under omrörning under 10 timmar under det att tempera- turen fâr stiga till rumstemperatur (kromatografi på tunnskikt av silikagel : metylenklorid/metanol 10%). Lösningen hälles på 100 ml vatten, extraheras sedan med etylacetat. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat. filtreras. koncentreras sedan under partiellt vakuum. Den så erhållna råa produkten kromatograferas på silikagelkolonn (H.P.L.C) under användning av elueringsmedlet : etylacetat (8)/hexan (2) för att leda till isoleringen av 1.85 g (502 utbyte) av ren 3-0-(13-cis- -retinyl)-linkomycin.The reaction mixture is cooled to 0 ° C, then poured into 6 ml (76 mmol) of anhydrous pyridine and 1.6 ml (16.6 mmol) of ethyl chloroformate. The solution is stirred for 5 minutes and 1.25 g (15 mmol) of sodium bicarbonate are added, then 2.2 g (5.4 mmol) of lincomycin, previously dissolved in 100 ml of a mixture of tetrahydrofuran (7) / pyridine (3). The reaction mixture is then left stirring for 10 hours while allowing the temperature to rise to room temperature (silica gel thin layer chromatography: methylene chloride / methanol 10%). The solution is poured onto 100 ml of water, then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate. filtered. then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on a silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (8) / hexane (2) to give the isolation of 1.85 g (502 yield) of pure 3-0- (13-cis--retinyl ) -linkomycin.
Smp. e 95°C (hexan/etylacetat) [alšo 4 +l03° (C = 7 mg/ml diklorometan) 2,5H202 N = 734.5 Hikroanalys : C38H6oN2S07.M.p. e 95 ° C (hexane / ethyl acetate) [also 4 + 10 ° C (C = 7 mg / ml dichloromethane) 2.5H 2 O 2 N = 734.5 Hicron analysis: C 38 H 60 N 2 SO 7.
C H beräknat 2 : 62.18 9,03 funnet % : 62.33 8.64 NHR för 13C (CDCl intern ref. T.M.S.).C H calculated 2: 62.18 9.03 found%: 62.33 8.64 NHR for 13 C (CDCl internal ref. T.M.S.).
BI 10 15 20 25 30 35 470 579 ia Läget för estern anges av den postiv ß-effekten i 3-ställ- ning (+l.6 ppm) och de negativa Y-effekterna i 2-ställning (-2,4 ppm) och 4-ställning (-1,9 ppm). l3-cis-konfigurationen bekräftas av C"20 (20.98 ppm) och C"l4 (ll5,83 ppm).BI 10 15 20 25 30 35 470 579 ia The position of the ester is indicated by the positive ß effect in 3-position (+ 1.6 ppm) and the negative Y-effects in 2-position (-2.4 ppm) and 4-position (-1.9 ppm). The 13-cis configuration is confirmed by C "20 (20.98 ppm) and C" 14 (11.83 ppm).
Exempel 6 Framställning av blandningen av monoestrarna av 7-O-(all-trans- -retinyl)-linkomycin, 3-O-(all-trans-retinyl)-linkomycin och 2-0-(all-trans-retinyl)-linkomycin I en rundbottnad kolv under inert atmosfär löste man 30 g (74 mmol) linkomycin i 300 ml vattenfri N.N-dimetylformamid. var- efter 830 mg (7,4 mmol) kalium-t.-butylat tillsättes och man fortsätter omrörningen vid rumstemperatur under 90 minuter.Example 6 Preparation of the mixture of the monoesters of 7-O- (all-trans- -retinyl) -linkomycin, 3-O- (all-trans-retinyl) -linkomycin and 2-O- (all-trans-retinyl) -linkomycin In a round bottom flask under an inert atmosphere, 30 g (74 mmol) of lincomycin were dissolved in 300 ml of anhydrous NN-dimethylformamide. after which 830 mg (7.4 mmol) of potassium t-butylate are added and stirring is continued at room temperature for 90 minutes.
Han häller sådan i en lösning av 13 g (37 mmol) l-(all-trans- -retinyl)-imidazol i 150 ml N.N-dimetylformanid, och det resulterande mediumet omröres vid rumstemperatur under 12 timmar (kromatografi på tunnskikt av silikagel : metylen- klorid/metanol 7,52). Lösningen hälles på 500 nl vatten extra- heras sedan med etylacetat. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat. filtreras, koncentreras sedan under partiellt vakuum. Den så erhållna råa produkten kromatograferas på silikagelkolonn (H.P.L.C) under användning av elueringsmedlet : etylacetat (7)/hexan (3) för att leda till isoleringen av 39 g (77%) av en blandning av retinsyranonoestrar (all-trans) av linkomycin i ställningarna 2-. 3- och 7-ställning.He pours such into a solution of 13 g (37 mmol) of 1- (all-trans- -retinyl) -imidazole in 150 ml of NN-dimethylformanide, and the resulting medium is stirred at room temperature for 12 hours (thin layer chromatography on silica gel: methylene chloride / methanol 7.52). The solution is poured onto 500 nl of water and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate. filtered, then concentrated under partial vacuum. The crude product thus obtained is chromatographed on silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (7) / hexane (3) to give the isolation of 39 g (77%) of a mixture of retinoic acid anoesters (all-trans) of lincomycin in positions 2-. 3 and 7 position.
NH för l3C (CDCl3 intern referens T.H.S.).NH for 13 C (CDCl 3 internal reference T.H.S.).
- Negativa 1-effekter i 8-ställning (-2.5 ppm) och i 6-ställning (-3,8 ppm) anger läget för förestringen av en monoester i 7-ställning. - y-negativ effekt i l-ställning (-4 ppm) anger nonoestern i 2-ställning och de y-negativa effekterna i 2-ställning (-2 ppm) och 4-ställning (-2,6 ppm) anger läget för nonoestern i 3-ställning. Postíonerna för Cl är vid 85.06 ppm för mono- estern i 2-ställning vid 88,45 ppm för nonoestern i 7-ställ- Il 10 15 20 25 30 35 19 470 379 ning och vid 89.67 ppm för monoestern i 3-ställning.- Negative 1-effects in 8-position (-2.5 ppm) and in 6-position (-3.8 ppm) indicate the state of esterification of a monoester in 7-position. - y-negative effect in 1-position (-4 ppm) indicates the nonoester in 2-position and the y-negative effects in 2-position (-2 ppm) and 4-position (-2.6 ppm) indicate the position of the nonoester in 3-position. The positions of Cl are at 85.06 ppm for the monoester in the 2-position at 88.45 ppm for the nonoester in the 7-position and at 89.67 ppm for the monoester in the 3-position.
Konfigurationen för all-trans-retinsyrakedjan anges för C"l4 vid ll7,78 ppm och för C"20 vid 14.08 ppm. Man noterar spår av isomerisering genom närvaron av en topp vid 115,2 ppm (C"l4), som anger 13-cis-isomeren.The configuration of the all-trans retinoic acid chain is given for C "14 at 117.78 ppm and for C" 20 at 14.08 ppm. Traces of isomerization are noted by the presence of a peak at 115.2 ppm (C "14), which indicates the 13-cis isomer.
Exempel 7 Framställning av blandningen av monoestrarna av 2-O-(all-trans- -retinyl)-klindamycin, 3-0-(all-trans-retinyl)-klindamycin och 4-0-(all-trans-retinyl)-klindamycin I en rundbottnad kolv under inert atmosfär löses 20 g (47 mmol) klindamycin i 250 ml vattenfri N.N-dimetylformamid. varefter 527 mg (4,7 mmol) kalium-t.-butylat sättes till reak- tionsmediumet, som sedan omröres vid rumstmeperatur under 90 minuter. Man häller sedan i en lösning av 8.250 g (23.5 mmol) av 1-(all-trans-retinyl)-imidazol i l50 ml vattenfri N,N-di- metylformamid och reaktionsmediumet omröres vid rumstemperatur under 12 timmar (kromatografi på tunnskikt av silikagel metylenklorid/metanol 5%). Lösningen hälles sedan på 500 ml vatten, extraheras sedan med etylacetat. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat. torkas. koncentreras sedan under partiellt tryck. Den så erhållna råa produkten kromatograferas på silikagelkolonn (H.P.L.C) under användning av eluerings- medlet : etylacetat (5)/hexan (5) för att leda till isole- ringen av 28 g (85%) av en blandning av monoestrar av all- -trans-retinsyra och klindamycin i 2-, 3- och 4-ställningarna.Example 7 Preparation of the mixture of the monoesters of 2-O- (all-trans- -retinyl) -cindamycin, 3-O- (all-trans-retinyl) -clindamycin and 4-O- (all-trans-retinyl) -clindamycin In a round bottom flask under an inert atmosphere, dissolve 20 g (47 mmol) of clindamycin in 250 ml of anhydrous NN-dimethylformamide. then 527 mg (4.7 mmol) of potassium t-butylate are added to the reaction medium, which is then stirred at room temperature for 90 minutes. It is then poured into a solution of 8,250 g (23.5 mmol) of 1- (all-trans-retinyl) -imidazole in 150 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide and the reaction medium is stirred at room temperature for 12 hours (chromatography on a thin layer of silica gel). methylene chloride / methanol 5%). The solution is then poured onto 500 ml of water, then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate. torkas. then concentrated under partial pressure. The crude product thus obtained is chromatographed on silica gel column (HPLC) using the eluent: ethyl acetate (5) / hexane (5) to give the isolation of 28 g (85%) of a mixture of monoesters of all - trans-retinoic acid and clindamycin in the 2-, 3- and 4-positions.
NHR för 30 (CDCl intern referens T.H.S.) l 3' - Y-negativ effekt i l-ställning (-3 ppm) anger läget för estern i 2-ställning. - 7-negativa effekter i 4-ställning (-2,8 ppm) och 2-ställ- ning (-1.9 ppm) anger monoestern i 3-ställning och låg 1-negativ effekt i 3-ställning anger monoestern i 4-stâll- ning. 10 15 20 25 30 35 470 379 zo Lägena för Cl är vid 84,63 ppm för monoestern i 2-ställning, vid 88,79 ppm för monoestern i 3-ställning och vid 87,98 ppm för monoestern i 4-ställning.NHR for 30 (CDCl internal reference T.H.S.) 1 3 '- Y-negative power in the 1-position (-3 ppm) indicates the position of the ester in the 2-position. 7-negative effects in 4-position (-2.8 ppm) and 2-position (-1.9 ppm) indicate the monoester in 3-position and low 1-negative effect in 3-position indicates the monoester in 4-position. ning. The positions of C1 are at 84.63 ppm for the 2-position monoester, at 88.79 ppm for the 3-position monoester and at 87.98 ppm for the 4-position monoester.
A11-trans-konfigurationen för retinsyrakedjan är huvudsakligen (C"l4 vid 117,5 ppm och C"2O vid 14,08 ppm) men spåren av ísomerisering är tydliga, isynnernet i C"2o och C"l¿.The A11-trans configuration for the retinoic acid chain is mainly (C "14 at 117.5 ppm and C" 2O at 14.08 ppm) but the traces of isomerization are clear, especially in C "20 and C" 1.
Farmaceutíska och kosmetiska kompositioner A - Geler för topisk behandling av acne 1. Hydroxipropylcellulosa l g Butylhydroxitoluen 0,05 g 3-0-(13-cis-retinyl)-linkomycin 0,5 g Isopropanol g.s.p. 100 g 2. Hydroxipropylcellulosa 1,5 g Butylhydroxitoluen 0.05 g 0-(all-trans-retinyl)-klindamycin 0,3 g Isopropanol g.s.p. 100 g B - Lotions för topisk behandling av acne 1. Butylhydroxitoluen 0,05 g 2'-0-(all-trans-retinyl)-erytromycin A 1 g Fettsyratriglycerider med C8-C12 q.s.p. 100 g I detta exempel kan den aktiva föreningen ersättas med samma mängd av 2'-O-(13-cis-retinyl)-erytromycin A. 2. Butylhydroxitoluen 0.05 g 3-0-(13-cis-retínyl)-klindamycin 0,7 g Dimetyleter av polytetrahydrofuran (viskositet 22 Cpo) med formeln CH30-[(CH2)2-CH2-CH2-Oln-CH3 g.s.p 100 g I: 10 15 20 25 30 35 21 C - Stift för topisk behandling av acne 470 579 Vit vaselin 52 9 Vaselinolja 15 g Raffinerad paraffín 32 g 2'-0-(all-trans-retinyl)-erytromycin A l g D - Suppositorie (komposition för en enhet 2'-0-(all-trans-retinyl)-erytromycín A 0.05 g Fettsyratriglycerider C8-C12 0.25 g Halvsyntetiska glyceríder g.s.p. 2 g E - Kapsel innehållande 500 mg Väggarna í kapslarna utgöres av glycerin. sorbitol och gelatin. l. Kapsel med 50 mg aktiv substans 2'-O-(13-cis-retinyl)-erytromycin A 50 Flytande vaselinolja 200 Förtjockad vaselinolja 250 2. Kapsel med 10 mg aktiv substans 2'-O-(l3-cis~retiny1)-erytromycin A 10 Butylhydroxiaminos Butylhydroxitoluen Glyceroltribehenat 100 Fettsyratriglycerider med C8-C12 q.s.p. 500 F - Kapslar Kapslarnas väggar utgöres av gelatin och titanbioxid. 0. 0. m9 m9 m9 m9 os os m9 m9 2'-0-(all-trans-retinyl)-erytromycín A 20 mg Kolloidalt kísel 3 M9 Hagnesiumstearat 2 mg Majsstärkelse 76 mg Laktos g.s.p. 250 mg m9 m9Pharmaceutical and cosmetic compositions A - Gels for topical treatment of acne 1. Hydroxypropylcellulose 1 g Butylhydroxytoluene 0.05 g 3-0- (13-cis-retinyl) -linkomycin 0.5 g Isopropanol g.s.p. 100 g 2. Hydroxypropylcellulose 1.5 g Butylhydroxytoluene 0.05 g O- (all-trans-retinyl) -clindamycin 0.3 g Isopropanol g.s.p. 100 g B - Lotions for topical treatment of acne 1. Butylhydroxytoluene 0.05 g 2'-O- (all-trans-retinyl) -erythromycin A 1 g Fatty acid triglycerides with C8-C12 q.s.p. 100 g In this example, the active compound can be replaced by the same amount of 2'-O- (13-cis-retinyl) -erythromycin A. 2. Butylhydroxytoluene 0.05 g 3-0- (13-cis-retinyl) -clindamycin 0, 7 g Dimethyl ether of polytetrahydrofuran (viscosity 22 Cpo) of the formula CH30 - [(CH2) 2-CH2-CH2-Oln-CH3 gsp 100 g I: 10 15 20 25 30 35 21 C - Pin for topical treatment of acne 470 579 White Vaseline 52 9 Vaseline oil 15 g Refined paraffin 32 g 2'-O- (all-trans-retinyl) -erythromycin A lg D - Suppository (unit composition 2'-O- (all-trans-retinyl) -erythromycin A 0.05 g Fatty acid triglycerides C8-C12 0.25 g Semi-synthetic glycerides gsp 2 g E - Capsule containing 500 mg The walls of the capsules consist of glycerin, sorbitol and gelatin 1. Capsule with 50 mg of active substance 2'-O- (13-cis-retinyl) - erythromycin A 50 Liquid petroleum jelly 200 Thickened petroleum jelly 250 2. Capsule containing 10 mg of active substance 2'-O- (13-cis-retinyl) -erythromycin A is with C8-C12 q.s.p. 500 F - Capsules The walls of the capsules consist of gelatin and titanium dioxide. 0. 0. m9 m9 m9 m9 os os m9 m9 2'-0- (all-trans-retinyl) -erythromycin A 20 mg Colloidal silicon 3 M9 Hagnesium stearate 2 mg Maize starch 76 mg Lactose g.s.p. 250 mg m9 m9
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8606528A FR2598420B1 (en) | 1986-05-06 | 1986-05-06 | NOVEL RETINOIC ANTIBIOTICS ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8701845D0 SE8701845D0 (en) | 1987-05-05 |
| SE8701845L SE8701845L (en) | 1987-11-07 |
| SE470379B true SE470379B (en) | 1994-02-07 |
Family
ID=9334966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8701845A SE470379B (en) | 1986-05-06 | 1987-05-05 | New retinoic acid esters of antibiotics, their preparation process and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2504990B2 (en) |
| BE (1) | BE1004152A4 (en) |
| CA (1) | CA1300131C (en) |
| CH (1) | CH674847A5 (en) |
| DE (1) | DE3714937C2 (en) |
| DK (1) | DK169345B1 (en) |
| ES (1) | ES2006478A6 (en) |
| FR (1) | FR2598420B1 (en) |
| GB (1) | GB2191483B (en) |
| IT (1) | IT1204556B (en) |
| NL (1) | NL193946C (en) |
| NO (1) | NO168041C (en) |
| SE (1) | SE470379B (en) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU87041A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | RETINOIC ESTERS OF MACROLIDES, THEIR PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87037A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | POLYAROMATIC ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87039A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | BIAROMATIC ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87038A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | AROMATIC ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87040A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | POLYCYCLIC AROMATIC ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87036A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | UNSATURATED CYCLOALIPHATIC ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87035A1 (en) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | ETRETINIC OR APPARENT TYPE ESTERS OF MACROLIDIC AND LINCOSAMIDIC ANTIBIOTICS, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| LU87070A1 (en) * | 1987-12-10 | 1989-07-07 | Oreal | COMBINATION OF PYRIMIDINE DERIVATIVES AND AGENTS FOR INDUCING AND STIMULATING HAIR GROWTH AND REDUCING FALLING |
| FR2644460A1 (en) * | 1989-03-16 | 1990-09-21 | Oreal | RETINOIC ESTERS OF D-DESOSAMINE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS |
| GB2282596B (en) * | 1993-10-06 | 1998-04-15 | Ciba Geigy Ag | Water-soluble retinoids |
| FR2931661B1 (en) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | NOVEL DEPIGMENTING COMPOSITIONS IN THE FORM OF AN ANHYDROUS VASELIN - FREE AND ELASTOMER - FREE COMPOSITION COMPRISING A SOLUBILIZED PHENOLIC DERIVATIVE AND A RETINOID. |
| FR2931662B1 (en) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | NOVEL DEPIGMENTING COMPOSITIONS IN THE FORM OF AN ANHYDROUS VASELIN - FREE AND ELASTOMER - FREE COMPOSITION COMPRISING A SOLUBILIZED PHENOLIC DERIVATIVE. |
| KR20140057414A (en) | 2011-06-22 | 2014-05-12 | 바이옴 바이오사이언스 피브이티. 엘티디. | Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2862921A (en) * | 1953-08-13 | 1958-12-02 | Upjohn Co | Erythromycin esters |
| US3598806A (en) * | 1969-04-15 | 1971-08-10 | Upjohn Co | Process for preparing lincomycin-3-monoacylates |
| FR2378523A1 (en) * | 1977-01-26 | 1978-08-25 | Grupper Charles | ACNE TREATMENT MEDICINE |
| FR2582000B1 (en) * | 1985-05-14 | 1987-06-26 | Oreal | BI OR TRI-ENIC FATTY ESTERS OF ERYTHROMYCIN A, THEIR PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
-
1986
- 1986-05-06 FR FR8606528A patent/FR2598420B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-02 JP JP62107980A patent/JP2504990B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-04 NL NL8701054A patent/NL193946C/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 CA CA000536348A patent/CA1300131C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 DK DK229387A patent/DK169345B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 ES ES8701603A patent/ES2006478A6/en not_active Expired
- 1987-05-05 IT IT20389/87A patent/IT1204556B/en active
- 1987-05-05 NO NO871870A patent/NO168041C/en unknown
- 1987-05-05 SE SE8701845A patent/SE470379B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 DE DE3714937A patent/DE3714937C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 CH CH1705/87A patent/CH674847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-06 GB GB8710673A patent/GB2191483B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-06 BE BE8700486A patent/BE1004152A4/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO168041C (en) | 1992-01-08 |
| NL193946C (en) | 2001-03-02 |
| CA1300131C (en) | 1992-05-05 |
| NL193946B (en) | 2000-11-01 |
| BE1004152A4 (en) | 1992-10-06 |
| FR2598420A1 (en) | 1987-11-13 |
| GB8710673D0 (en) | 1987-06-10 |
| ES2006478A6 (en) | 1989-05-01 |
| IT1204556B (en) | 1989-03-10 |
| DK229387A (en) | 1987-11-07 |
| SE8701845D0 (en) | 1987-05-05 |
| NL8701054A (en) | 1987-12-01 |
| DK169345B1 (en) | 1994-10-10 |
| IT8720389A0 (en) | 1987-05-05 |
| SE8701845L (en) | 1987-11-07 |
| DE3714937C2 (en) | 1998-02-26 |
| DE3714937A1 (en) | 1987-11-12 |
| NO168041B (en) | 1991-09-30 |
| FR2598420B1 (en) | 1991-06-07 |
| DK229387D0 (en) | 1987-05-05 |
| NO871870D0 (en) | 1987-05-05 |
| NO871870L (en) | 1987-11-09 |
| JP2504990B2 (en) | 1996-06-05 |
| CH674847A5 (en) | 1990-07-31 |
| GB2191483B (en) | 1990-05-30 |
| GB2191483A (en) | 1987-12-16 |
| JPS62289593A (en) | 1987-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5045533A (en) | Retinoic esters of antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US4668664A (en) | Bi- or tri-enic fatty esters of erythromycin A; pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| SE470379B (en) | New retinoic acid esters of antibiotics, their preparation process and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US5004730A (en) | Polycyclic aromatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US5066646A (en) | Amphotericin derivatives | |
| JPH07110874B2 (en) | Erythromycin A derivative | |
| US5204330A (en) | Antifungal compounds | |
| US5100876A (en) | 16-decarboxy-16-hydroxy derivatives of amphotericin b | |
| JP2837957B2 (en) | Anthelmintic | |
| US5116960A (en) | Amphotericin b derivatives | |
| GB2208149A (en) | Pharmaceutical and cosmetic compositions based on pyridones and antibacterial agents | |
| CA2258152C (en) | Novel aromatic derivatives substituted by a ribose, their method of preparation and application as medicine | |
| US5004731A (en) | Unsaturated cycloaliphatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US5004732A (en) | Polyaromatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US5004734A (en) | Diaromatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| WO1987005023A1 (en) | Derivatives of cervinomycin antibiotics and process for their preparation | |
| US5948770A (en) | Antifungal macrolides and their synthesis | |
| US5004733A (en) | Esters of the etretinic type or related to macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing said esters | |
| JP3053205B2 (en) | Chemical derivatives of the antibiotic LL-E19020 alpha and beta | |
| NO168647B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE RETINIC ACID ESTERS OF LINCOMYCIN AND CLINDAMYCIN. | |
| JP4730879B2 (en) | Kigamycinones, method for producing the same, and medicinal composition containing the kigamycinones | |
| WO2007070536A2 (en) | 7-quinolyl ketolide antibacterial agents | |
| JP2749164B2 (en) | D-desosamine lipophilic ether and / or ester, method for producing the same, and antibacterial or cosmetic composition containing the same | |
| WO1993016090A1 (en) | Amphotericin b derivative | |
| WO1993014100A1 (en) | Amphotericin b derivatives, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8701845-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8701845-3 Format of ref document f/p: F |