CA1253492A - Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant - Google Patents
Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenantInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION: -L'invention concerne des esters gras linéaires bi ou tri-éniques d'érythromycine A, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I): (I) dans laquelle R ou R' représente un radical acyl linéaire en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis (Z) et R' ou R restant representant un atome d'hydrogène, et les mélanges et les sels pharmaceutiquement et cosméti-quement acceptables desdits composés. Ces esters sont notamment utiles pour le traitement de diverses dermatoses (tel le traitement de l'acné). L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés de formule (I), et des compositions renfermant lesdits composés de formule (I) à titre de principe actif.
Description
~;~.53~92 La présente invention a pour objet de nouveaux esters gras linéaires bi ou tri-éniques d'érythromycine A, leur procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant dans le traitement de diverses dermatoses, notamment dans le traitement de l'acné.
Plus particulièrement la présente invention a pour objet l'utilisation de nouveaux esters gras bi ou tri-- éniques d'érythromycine A dans le traitement des dermatoses infectieuses, ou non dont l'origine peut être bactérienne, mycobactérienne ou liées à l'implantation de certaines levures à caractère pathogène.
Ces nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromycine A trouvent également une application dans la prévention d'infections cutanées dont l'apparition est un phénomène secondaire à-un stress cutané quelconque tel que coupure ou brûlure.
L'invention vise plus particulièrement l'utilisa-tion des nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromycine A dans le traitement de l'acné.
L'acné est un désordre cutané, polymorphe, (plusieurs types de lésions existant chez un même individu), survenant à la puberté et régressant spontanément, dans la grande majorité des cas, vers 20-25 ans.
L'acné concerne, chez les individus touchés, les zones riches en glandes sébacées telles que (front, face, ailes du nez, torse, dos ce qui montre une certaine dépendance de cette dermatose vis à vis du sébum, produit de synthèse de la glande. Il n'existe pas d'acné sans séborrhée.
Bien que la séborrhée soit une des traductions du brusque flux hormonal survenant à la puberté, l'acné ne semble pas etre liée à un désordre hormonal quelconque.
L'étiopathogènie de l'acné, bien que mal définie, ~r ~.~
~k ~L;2.53~9Z
- la ~
prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruc-tion du canal pilosébacé, par suite d'une dis-kératinisation de la 20ne de l'infundibilum du canal.
Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxyyène..) Cette modification permet l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées, principalement le propionibac-terium acnes, souche anaérobie ou aéro-tolérante.
L'acné ne possède en aucun cas de caractéristique infectieuse dans le sens où cette dermatose ne correspond pas à l'implantation d'une souche pathogène particulière et qu'elle n'est pas transmissible.
Enfin, l'hyperprolifération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéases ou hyaluronidases, d'origine ~,
Plus particulièrement la présente invention a pour objet l'utilisation de nouveaux esters gras bi ou tri-- éniques d'érythromycine A dans le traitement des dermatoses infectieuses, ou non dont l'origine peut être bactérienne, mycobactérienne ou liées à l'implantation de certaines levures à caractère pathogène.
Ces nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromycine A trouvent également une application dans la prévention d'infections cutanées dont l'apparition est un phénomène secondaire à-un stress cutané quelconque tel que coupure ou brûlure.
L'invention vise plus particulièrement l'utilisa-tion des nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromycine A dans le traitement de l'acné.
L'acné est un désordre cutané, polymorphe, (plusieurs types de lésions existant chez un même individu), survenant à la puberté et régressant spontanément, dans la grande majorité des cas, vers 20-25 ans.
L'acné concerne, chez les individus touchés, les zones riches en glandes sébacées telles que (front, face, ailes du nez, torse, dos ce qui montre une certaine dépendance de cette dermatose vis à vis du sébum, produit de synthèse de la glande. Il n'existe pas d'acné sans séborrhée.
Bien que la séborrhée soit une des traductions du brusque flux hormonal survenant à la puberté, l'acné ne semble pas etre liée à un désordre hormonal quelconque.
L'étiopathogènie de l'acné, bien que mal définie, ~r ~.~
~k ~L;2.53~9Z
- la ~
prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruc-tion du canal pilosébacé, par suite d'une dis-kératinisation de la 20ne de l'infundibilum du canal.
Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxyyène..) Cette modification permet l'hyperprolifération des souches résidentes cutanées, principalement le propionibac-terium acnes, souche anaérobie ou aéro-tolérante.
L'acné ne possède en aucun cas de caractéristique infectieuse dans le sens où cette dermatose ne correspond pas à l'implantation d'une souche pathogène particulière et qu'elle n'est pas transmissible.
Enfin, l'hyperprolifération bactérienne a pour conséquence de libérer dans le milieu certaines protéases ou hyaluronidases, d'origine ~,
2 - ~53ql9Z
bact~rienne. qui provoquent une lyse du sac folliculaire et alnsi la libération de composés inflammatoires au seln du derme et déclenchent la réaction de type inflammatoire de l'organisme.
Si la nature des composés inflammatoires est à l'heure actuelle non S détermi~ée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expliquant, par là, le bon succès thérapeutique, dans l'acné inflammatoire, de composés antibiotiques tant par voie orale que par voie topique.
Parmi les antibiotiques, l'érythromyc1ne, notamment sous forme d'érythromycine base, a été préconisée mais nécessite des concentrations relati-vement ~levees en vue d'obtenir une action satlsfaisante.
Par ailleurs, comme l'ont montré des études récentes, certaines souches de propionibacterium acnes présentent une résistance progressive à
l'érythromycine de telle sorte que cet antibiotique, sous forme d'érythromycine base ou sous forme de ses esters, n'a trouvé qu'une utilisation limitée dans les compositions anti-a-cnéiques.
L'application topique d'érythromycine base ou de ses esters se heurte également ~ un problème de pénétration à travers le stratum corneum limitant de ce fait son efficacité.
Les nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromycine A selon l'invention apportent une solution satisfaisante aux problèmes rencontrés par l'utilisation de l'érythromycine base ou de ses esters dans la mesure où
les études réalisées ont permis de mettre en évidence que ces nouveaux esters ont une action sélective sur le principal germe responsable des inflammations, à savoir propionibacterium, acnes, tout en ayant une très faible activité
vis-à-vis des germes cutanés comme le staphylococcus ePiderm,dis ce qu, permet de traiter les affections de la peau sans perturber son équilibre.
D'autre part, ces nouveaux esters gras b ou tr,-éniques d'érythromy-cine A possèdent une meilleure pénétration que l'érythromycine base ou ses esters et sont par ailleurs très bien tolérés par la peau du fait de la nature de leur chatne lipoph le, dérivée d'acides gras essentiels.
En outre, ces nouveaux esters bi ou tri-éniques de l'érythromycine A se sont avérés être actifs vis-à-vis des souches resistantes de prop on bacterium acnes ce qui n'est pas le cas d'autres esters d'érythromycine A connus comme l'ont montré les études comparatives qui seront rapportées ci-après.
Ces études ont également permis de montrer que cette activité
sélective vis-à-v s des souches résistantes de propionibacterium acnes était limitée aux esters gras bi et tri-éniques de configuration st~réochimique cis, les esters bi et tri-éniques de configuration stéréochim que trans étant peu actifs comme les esters gras saturés ou mono-insaturés.
;3~92 L'état de la technique relatif aux esters gras d'érythromycine A est représenté par le brevet U.S. no.
2.862.921 qui décrit la préparation d'esters gras saturés d'érythromycine A tels que le monostéarate d'érythromycine A
et d'esters mono-éniques tels que le monooléat,e d'érythro-mycine A, ces es-ters gras étant, par voie orale, plus agréables au goût que l'érythromycine base.
La présente invention a pour objet des esters gras linéaires bi ou tri-éniques d'érythromycine A répondant à la formule générale suivante:
H3C~"'CH3 H C~y~OH ~OH N~CCH3 , ~ H 3 C~
CH3 l I CH3 ~/'`~
~ OCH3 \o ~ OR
c~3 4 dans laquelle:
R ou R' représente un radical acyle linéaire en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis (Z) et R' ou R restant représentant un atome d'hydrogène, et les mélanges et les sels pharmaceutiquement ou cosméti-quement acceptables desdits composés.
Selon une forme de réalisation préférée R ou R' représente les radicaux suivants:
Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle Z-9, Z-12, Z-15-octadécatriénoyle ou ~-linolénoyle et ~.534~32 Z-~, Z-9, Z-12-octadécatriénoyle ou ~-linolénoyle.
Selon une forme particulièrement préférée de l'invention R ou R' représente les radicaux suivants:
Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle et Z-9, Z-12, Z-15-octadécatriénoyle ou a-linolé-noyle.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des esters gras bi et tri-éniques d'érythromycine A tels que définis ci-dessus.
La réaction d'estérification est généralement réalisée en milieu solvant anhydre (notamment en milieu solvant anhydre et basique,etde préférence dans la pyridine) en mettant en présence un excès de chlorure d'acide ou d'anhydride d'acide d'un acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis avec l'érythromycine A sous forme de base et d'un catalyseur de préférence la N,N-diméthylamino-4-pyridine.
L'on peut, dans certains cas, orienter de facon préférentielle l'estérification en position 2' ou 4" par un choix approprié des réactifs.
Ainsi le chlorure de l'acide linoléique oriente l'estérification en 4" alors que l'anhydride d'acide linoléique oriente l'estérification majoritairement en position 2'.
Si on ajoute un excès de chlorure d'acide gras bi ou tri-énique par rapport à la quantité stoechiométrique requise, on obtient les diesters en position 2' et 4" qui sont moins actifs que les mono-esters.
La réaction d'estérification peut également être réalisée au départ d'un excès d'un acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis qui est transformé in situ, en milieu solvant anhydre de préférence dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant comme la pyridine, en anhydride d'acide.
~2~3492 - 4a -Selon cette variante, la réaction avec l'érythro-mycine A est réalisée dans du tétrahydrofuranne en présence d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium et/ou la pyridine.
Ce procédé oriente majoritairement l'estéri-fication en position 2' de l'érythromycine A.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques administrables par voie topique, orale, parentérale ou rectale ainsi que des compositions à caractère cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, ces compositions se présentant sous forme anhydre et contenant un véhicule anhydre pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable associé à au moins un ester gras d'érythromycine A selon l'invention et/ou un de ses sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables, notamment à une concentration comprise entre 0,1 et10% et de préférence entre 2 et 6~.
Pour la préparation des compositions selon l'invention contenant, comme constituant actif, au moins un ester gras d'érythromycine A, tel que défini ci-dessus, on peut faire appel à des véhicules et adjuvants décrits dans la littérature pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés.
Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple un (ou des) solvant(s) organique(s) acceptable(s) du point de vue physiologique.
Les solvants organiques acceptables du point de vue physiologique sont pris notamment dans le groupe constitué par l'acétone, l'alcool isopropylique, les tri-glycérides d'acides gras, les éthers de glycols, les estersd'alkyle ~, ~L~2.S3~92 en C1-C4 d'acides à courte chaine et les éthers du poly-tétrahydrofuranne.
Les compositions selon l'invention peuvent également renfermer des épaissi$sants tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir en association avec l'ester gras d'érythromy-cine A au moins un autre agent anti-acnéique connu~
On peut si nécessaire ajouter un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents anti-oxydants, les agents conservateurs, les parfums et les colorants. Parmi les anti-oxydants utilisables, on citera, par exemple, la t-butylhydroxyquinone, le butyl hydroxyanisole, le butyl hydroxytoluène et l'a-tocophérol et ses dérivés.
Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de facon connue.
Les formes galéniques peuvent être pour la voie topique, des crèmes, des laits, des gels, des lotions plus ou moins épaissies, des lotions portées par des tampons, des pommades, des sticks ou bien des formulations aérosols se présentant sous forme de sprays ou de mousses.
Les compositions par voie orale peuvent se présen-ter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, d'émulsions de poudres, de granulés ou de solutions.
Les compositions peuvent également se présenter sous forme de suppositoires.
Le traitement de l'acné à l'aide des compositions topiques selon l'invention consiste à appliquer 2 ou 3 fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à
traiter et ceci pendant une période de temps de 2 a 20 semaines et de préférence de 4 à 10 semaines.
Les compositions selon l'invention peuvent ~r ~534g2 - 5a -également être utilisées à titre préventif c'est-à-dire sur une zone de peau susceptible d'être atteinte d'acné.
ETUDES COMPARATIVES SUR L'ACTIVITE
DES ESTERS GRAS D'ERYTHROMYCINE A
L'activité des esters gras d'érythromycine A a été
étudiée par la méthode de dilution en vue de déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), méthode décrite et employée par G.A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 et J.J. LEYDEN et al, J. Am.
Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, en utilisant comme souche de propionibacterium acnes, la souche P 37 fournie par CUNLIFFE ET HOLLAND.
Cette souche P 37 a fait l'objet des études décrites dans les publications suivantes:
-~r ~;~53~9~2 - J. GRE'~AN, K.T HOLLAND et ~I. J. CUNLIFFE, Journal of General M crobiology (1983) l29, 1301-1307, - E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GO~ILAND et W.J. CUrILIFFE, ibid (1~80) ll8, 59-65 et - K. T. HOLLAND, J. GREENMAN et ~.J. CUNLIFFE, Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394.
S~lectlon et isolement des populations sensibles et r~sistantes La souche P 37 est sensible à l'érythromycine comme le montre la Concen~rat on minimale nh bitr1ce (CMI = 0,7~ ~ g/ml~.
En revanche après 8 sous-cultures successives dans le même m lieu (RCM 19/20, OMSO 1/20 en volume) en vue d'o~tenir une stabilisation progressive de cette souche à ce milieu, une résistance progressive à l'érythromycine se man,feste sous la forme suivante:
- Apr~s étalage d'un inoculum standardisé (DO=1,8 à 450nm) sur milieu gélosé (RCM + furazolidone), en boite de Petri, un disque de 9 mm de diamètre est déposé au centre de celle-ci. ~ur le disque, 50Y~ d'érythromycine (en solution dans le DMSO) sont déposés.
- Apr~s 6 jours à 36C en milieu anaérobie (système GAS-PAK, B.B.L) une zone d'inhibition de la pousse de la souche est nettement visible (diamètre total= 42mm), l'immense majorité des colonies étant située à la périphérie de la zone d'inhibition.
En revanche à l'intérieur de celle-ci quelques colonies apparaissent nettement.
Les deux types de colonies sont alors prélevés par arrachage du milieu gélosé (Anse de platine stérilisé):
1) à l'intérieur de la zone d'inhibition on prélève les souches dénommées P 37 E3 en raison de leur résistance apparente à l'érythromycine.
2) à lcm au delà de la périphérie de la zone d'inhibition on prélève les souches dénommées P 37 E~.
Après isolement et culture, les souches P 37 E~ et P 37 E~ montrent effectivement des sensib lités très d fférentes à l'érythromycine illustrées par les valeurs suivantes des CMI respectives, CMI (~g/ml) P 37 0,7~
P 37 '~ 0,78 P 37 E~ 50 Ce phénomène est confirmé par l'étude de la CI 50 (concentratlon inhibitrlce à 50~) qui représente la concentratlon d'érythromycine ou`,à un temps constant de culture, 50~ de survivants parmi la population sont retrouvés, CI 5l? (~
~X.~3~32 P 37 ~ 5 P 37 ~ ~ 100 La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) exprimée en ~ g/ml des esters gras d'érythromycine A testés vis-à-vis des souches P 37~ et P 37~ est reportée dans le tableau suivant:
* Reinforced Clostridium Medium ~OXOID) ,.~ ;~, ..~'~ -~c~
esters Conflguration Ref P 37 E~3P 37 E e d'érythromycine A st~réochimique (sensible)(résistante) 0-linoléoyl -2' (Z-9,Z-12) (1) 4 16 0-linoléoyl-4" (Z-9,I-12) (1) 3,5 28 0~-linolénoyl-4" (Z-9,Z-12,Z-15) (1) 4,5 37 _________________._______________ ______________________________________________ 0-stéaroyl-2' saturé (2) < 1,56 ~ 50 0-oléoyl-2' (Z-9) (2) 50 100 0-linoélaidoyl-2'(E-9,E-12) (3) 25 100 0-linoélaidoyl-4"(E-9,E-12) (4) 25 100 0-arachidonoyl-2'(Z-5,Z-8,Z-11,Z-14) (S) 6,25 > S0 Témoin : 0,78 > 50 Erythromycine (1) esters selon l'invention (voir Ex de préparation 1 à 3) (2) esters de comparaison (voir préparation brevet US 2.862.921, Ex 4 et 5)
bact~rienne. qui provoquent une lyse du sac folliculaire et alnsi la libération de composés inflammatoires au seln du derme et déclenchent la réaction de type inflammatoire de l'organisme.
Si la nature des composés inflammatoires est à l'heure actuelle non S détermi~ée, leur origine bactérienne semble faire peu de doute, expliquant, par là, le bon succès thérapeutique, dans l'acné inflammatoire, de composés antibiotiques tant par voie orale que par voie topique.
Parmi les antibiotiques, l'érythromyc1ne, notamment sous forme d'érythromycine base, a été préconisée mais nécessite des concentrations relati-vement ~levees en vue d'obtenir une action satlsfaisante.
Par ailleurs, comme l'ont montré des études récentes, certaines souches de propionibacterium acnes présentent une résistance progressive à
l'érythromycine de telle sorte que cet antibiotique, sous forme d'érythromycine base ou sous forme de ses esters, n'a trouvé qu'une utilisation limitée dans les compositions anti-a-cnéiques.
L'application topique d'érythromycine base ou de ses esters se heurte également ~ un problème de pénétration à travers le stratum corneum limitant de ce fait son efficacité.
Les nouveaux esters gras bi ou tri-éniques d'érythromycine A selon l'invention apportent une solution satisfaisante aux problèmes rencontrés par l'utilisation de l'érythromycine base ou de ses esters dans la mesure où
les études réalisées ont permis de mettre en évidence que ces nouveaux esters ont une action sélective sur le principal germe responsable des inflammations, à savoir propionibacterium, acnes, tout en ayant une très faible activité
vis-à-vis des germes cutanés comme le staphylococcus ePiderm,dis ce qu, permet de traiter les affections de la peau sans perturber son équilibre.
D'autre part, ces nouveaux esters gras b ou tr,-éniques d'érythromy-cine A possèdent une meilleure pénétration que l'érythromycine base ou ses esters et sont par ailleurs très bien tolérés par la peau du fait de la nature de leur chatne lipoph le, dérivée d'acides gras essentiels.
En outre, ces nouveaux esters bi ou tri-éniques de l'érythromycine A se sont avérés être actifs vis-à-vis des souches resistantes de prop on bacterium acnes ce qui n'est pas le cas d'autres esters d'érythromycine A connus comme l'ont montré les études comparatives qui seront rapportées ci-après.
Ces études ont également permis de montrer que cette activité
sélective vis-à-v s des souches résistantes de propionibacterium acnes était limitée aux esters gras bi et tri-éniques de configuration st~réochimique cis, les esters bi et tri-éniques de configuration stéréochim que trans étant peu actifs comme les esters gras saturés ou mono-insaturés.
;3~92 L'état de la technique relatif aux esters gras d'érythromycine A est représenté par le brevet U.S. no.
2.862.921 qui décrit la préparation d'esters gras saturés d'érythromycine A tels que le monostéarate d'érythromycine A
et d'esters mono-éniques tels que le monooléat,e d'érythro-mycine A, ces es-ters gras étant, par voie orale, plus agréables au goût que l'érythromycine base.
La présente invention a pour objet des esters gras linéaires bi ou tri-éniques d'érythromycine A répondant à la formule générale suivante:
H3C~"'CH3 H C~y~OH ~OH N~CCH3 , ~ H 3 C~
CH3 l I CH3 ~/'`~
~ OCH3 \o ~ OR
c~3 4 dans laquelle:
R ou R' représente un radical acyle linéaire en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis (Z) et R' ou R restant représentant un atome d'hydrogène, et les mélanges et les sels pharmaceutiquement ou cosméti-quement acceptables desdits composés.
Selon une forme de réalisation préférée R ou R' représente les radicaux suivants:
Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle Z-9, Z-12, Z-15-octadécatriénoyle ou ~-linolénoyle et ~.534~32 Z-~, Z-9, Z-12-octadécatriénoyle ou ~-linolénoyle.
Selon une forme particulièrement préférée de l'invention R ou R' représente les radicaux suivants:
Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle et Z-9, Z-12, Z-15-octadécatriénoyle ou a-linolé-noyle.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des esters gras bi et tri-éniques d'érythromycine A tels que définis ci-dessus.
La réaction d'estérification est généralement réalisée en milieu solvant anhydre (notamment en milieu solvant anhydre et basique,etde préférence dans la pyridine) en mettant en présence un excès de chlorure d'acide ou d'anhydride d'acide d'un acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis avec l'érythromycine A sous forme de base et d'un catalyseur de préférence la N,N-diméthylamino-4-pyridine.
L'on peut, dans certains cas, orienter de facon préférentielle l'estérification en position 2' ou 4" par un choix approprié des réactifs.
Ainsi le chlorure de l'acide linoléique oriente l'estérification en 4" alors que l'anhydride d'acide linoléique oriente l'estérification majoritairement en position 2'.
Si on ajoute un excès de chlorure d'acide gras bi ou tri-énique par rapport à la quantité stoechiométrique requise, on obtient les diesters en position 2' et 4" qui sont moins actifs que les mono-esters.
La réaction d'estérification peut également être réalisée au départ d'un excès d'un acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis qui est transformé in situ, en milieu solvant anhydre de préférence dans le tétrahydrofuranne seul ou en mélange avec un autre solvant comme la pyridine, en anhydride d'acide.
~2~3492 - 4a -Selon cette variante, la réaction avec l'érythro-mycine A est réalisée dans du tétrahydrofuranne en présence d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium et/ou la pyridine.
Ce procédé oriente majoritairement l'estéri-fication en position 2' de l'érythromycine A.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques administrables par voie topique, orale, parentérale ou rectale ainsi que des compositions à caractère cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment l'acné, ces compositions se présentant sous forme anhydre et contenant un véhicule anhydre pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable associé à au moins un ester gras d'érythromycine A selon l'invention et/ou un de ses sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables, notamment à une concentration comprise entre 0,1 et10% et de préférence entre 2 et 6~.
Pour la préparation des compositions selon l'invention contenant, comme constituant actif, au moins un ester gras d'érythromycine A, tel que défini ci-dessus, on peut faire appel à des véhicules et adjuvants décrits dans la littérature pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés.
Pour la préparation des solutions, on peut utiliser par exemple un (ou des) solvant(s) organique(s) acceptable(s) du point de vue physiologique.
Les solvants organiques acceptables du point de vue physiologique sont pris notamment dans le groupe constitué par l'acétone, l'alcool isopropylique, les tri-glycérides d'acides gras, les éthers de glycols, les estersd'alkyle ~, ~L~2.S3~92 en C1-C4 d'acides à courte chaine et les éthers du poly-tétrahydrofuranne.
Les compositions selon l'invention peuvent également renfermer des épaissi$sants tels que la cellulose et/ou des dérivés de la cellulose à raison de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent en outre contenir en association avec l'ester gras d'érythromy-cine A au moins un autre agent anti-acnéique connu~
On peut si nécessaire ajouter un adjuvant usuel pris dans le groupe formé par les agents anti-oxydants, les agents conservateurs, les parfums et les colorants. Parmi les anti-oxydants utilisables, on citera, par exemple, la t-butylhydroxyquinone, le butyl hydroxyanisole, le butyl hydroxytoluène et l'a-tocophérol et ses dérivés.
Les transformations pharmacologiques et galéniques des composés selon l'invention s'effectuent de facon connue.
Les formes galéniques peuvent être pour la voie topique, des crèmes, des laits, des gels, des lotions plus ou moins épaissies, des lotions portées par des tampons, des pommades, des sticks ou bien des formulations aérosols se présentant sous forme de sprays ou de mousses.
Les compositions par voie orale peuvent se présen-ter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, d'émulsions de poudres, de granulés ou de solutions.
Les compositions peuvent également se présenter sous forme de suppositoires.
Le traitement de l'acné à l'aide des compositions topiques selon l'invention consiste à appliquer 2 ou 3 fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à
traiter et ceci pendant une période de temps de 2 a 20 semaines et de préférence de 4 à 10 semaines.
Les compositions selon l'invention peuvent ~r ~534g2 - 5a -également être utilisées à titre préventif c'est-à-dire sur une zone de peau susceptible d'être atteinte d'acné.
ETUDES COMPARATIVES SUR L'ACTIVITE
DES ESTERS GRAS D'ERYTHROMYCINE A
L'activité des esters gras d'érythromycine A a été
étudiée par la méthode de dilution en vue de déterminer la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), méthode décrite et employée par G.A. DENYS et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 et J.J. LEYDEN et al, J. Am.
Acad. Dermatol. (1983) 8 (1) 41-5, en utilisant comme souche de propionibacterium acnes, la souche P 37 fournie par CUNLIFFE ET HOLLAND.
Cette souche P 37 a fait l'objet des études décrites dans les publications suivantes:
-~r ~;~53~9~2 - J. GRE'~AN, K.T HOLLAND et ~I. J. CUNLIFFE, Journal of General M crobiology (1983) l29, 1301-1307, - E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GO~ILAND et W.J. CUrILIFFE, ibid (1~80) ll8, 59-65 et - K. T. HOLLAND, J. GREENMAN et ~.J. CUNLIFFE, Journal of Applied bacteriology (1979) 47, 383-394.
S~lectlon et isolement des populations sensibles et r~sistantes La souche P 37 est sensible à l'érythromycine comme le montre la Concen~rat on minimale nh bitr1ce (CMI = 0,7~ ~ g/ml~.
En revanche après 8 sous-cultures successives dans le même m lieu (RCM 19/20, OMSO 1/20 en volume) en vue d'o~tenir une stabilisation progressive de cette souche à ce milieu, une résistance progressive à l'érythromycine se man,feste sous la forme suivante:
- Apr~s étalage d'un inoculum standardisé (DO=1,8 à 450nm) sur milieu gélosé (RCM + furazolidone), en boite de Petri, un disque de 9 mm de diamètre est déposé au centre de celle-ci. ~ur le disque, 50Y~ d'érythromycine (en solution dans le DMSO) sont déposés.
- Apr~s 6 jours à 36C en milieu anaérobie (système GAS-PAK, B.B.L) une zone d'inhibition de la pousse de la souche est nettement visible (diamètre total= 42mm), l'immense majorité des colonies étant située à la périphérie de la zone d'inhibition.
En revanche à l'intérieur de celle-ci quelques colonies apparaissent nettement.
Les deux types de colonies sont alors prélevés par arrachage du milieu gélosé (Anse de platine stérilisé):
1) à l'intérieur de la zone d'inhibition on prélève les souches dénommées P 37 E3 en raison de leur résistance apparente à l'érythromycine.
2) à lcm au delà de la périphérie de la zone d'inhibition on prélève les souches dénommées P 37 E~.
Après isolement et culture, les souches P 37 E~ et P 37 E~ montrent effectivement des sensib lités très d fférentes à l'érythromycine illustrées par les valeurs suivantes des CMI respectives, CMI (~g/ml) P 37 0,7~
P 37 '~ 0,78 P 37 E~ 50 Ce phénomène est confirmé par l'étude de la CI 50 (concentratlon inhibitrlce à 50~) qui représente la concentratlon d'érythromycine ou`,à un temps constant de culture, 50~ de survivants parmi la population sont retrouvés, CI 5l? (~
~X.~3~32 P 37 ~ 5 P 37 ~ ~ 100 La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) exprimée en ~ g/ml des esters gras d'érythromycine A testés vis-à-vis des souches P 37~ et P 37~ est reportée dans le tableau suivant:
* Reinforced Clostridium Medium ~OXOID) ,.~ ;~, ..~'~ -~c~
esters Conflguration Ref P 37 E~3P 37 E e d'érythromycine A st~réochimique (sensible)(résistante) 0-linoléoyl -2' (Z-9,Z-12) (1) 4 16 0-linoléoyl-4" (Z-9,I-12) (1) 3,5 28 0~-linolénoyl-4" (Z-9,Z-12,Z-15) (1) 4,5 37 _________________._______________ ______________________________________________ 0-stéaroyl-2' saturé (2) < 1,56 ~ 50 0-oléoyl-2' (Z-9) (2) 50 100 0-linoélaidoyl-2'(E-9,E-12) (3) 25 100 0-linoélaidoyl-4"(E-9,E-12) (4) 25 100 0-arachidonoyl-2'(Z-5,Z-8,Z-11,Z-14) (S) 6,25 > S0 Témoin : 0,78 > 50 Erythromycine (1) esters selon l'invention (voir Ex de préparation 1 à 3) (2) esters de comparaison (voir préparation brevet US 2.862.921, Ex 4 et 5)
(3) " " " (voir Ex 4 ci-après)
(4) " " " (voir Ex 5 ci-après)
(5) " " " (voir Ex 6 c,-après) 534~32 Comme on peut le constater les esters gras bi et tri-éniques en C18 selon l'invention de configuration "cis"
sont nettement plus actifs sur la souche P 37 E~ que les esters gras pris comme réference et que l'érythromycine.
S Cette étude permet de mettre en évidence non seulement l'importance de la nature de la chaine grasse en C18 mais également de la configuration stéréochimique "cis" des doubles liaisons.
En effet il résulte de ce tableau que les esters gras en C18 de configuration stéréochimique "trans~ C~
linoélaidoyl -2' érythromycine A et 0-linoélaidoyl -4"
érythromycine A~ doivent etre considérés comme peu actifs vis-à-vis de la souche P 37 ~.
On va maintenant donner à titre d'illustration plusieurs exemples de préparation des esters gras bi et tri-éniques en C18 d'érythromycine A selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques dans le traitement des dermatoses, notamment de l'acné.
Préparation des esters gras bi et tri-éniques en C18 d'érythromycine A selon l'invention.
ler Procédé de préparation du 0-linoléoyl-2' érythromycine A
Dans un ballon sous atmosphère inerte sont dissous 740mg (1,36mmole) d'anhydride linoléique et une quantité
catalytique (3mg; 0,02mmole) de N,N-diméthylamino-4-pyridine dans 6ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite à la solution 200mg (0,27mmole) d'érythromycine A et le mélange réactionnel résultant est agité pendant 8 heures à 20C
(réaction suivie par chromatographie sur couche mince sur gel de silice; éluant: chlorure de méthylène/méthanol ~r ~L2S3~92 - 9a -90:10). La solution est alors versée sur 40ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant comme éluant le mélange chlorure de méthylène/méthanol 98:2. Après évaporation du solvant on isole l90mg (70% de rendement) de 0-linoléoyl-2' érythromycine A pur.
Point de fusion: 79-80C (après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane).
Ca]D=-55 (C = 13 mg/ml chlorure de methylène) Analyse: Css H97 NO14;
- C H N
Calc. % 66,3 9,81 1,4 Tr. % 66,32 9,86 1,4 - Infra rouge à bande importante à 1.730cm (ester) ~7 ' ' ''~, ,; .
~;3~92 - R.M.N du 13 C (CDCl33 ref. ~nterne T.M.S) effet Y negatif (-2ppm) en 1' et 3' indiquant llest~rification en 2' Déplacements caractéristiques de la cha$ne linoléoyle et confirmation des deux doubles liaisons cis (Z) - Spectrom~trie de Masse (I.C) Le spectre confirme la présence de la chaSne linoléoyle et le lieu de l'est~rification 2ème Procédé de préparation du 0-linoléoyl-2' erythromycine A
Vans un b~llon sous atmosphère inere~ sont dissous 50 g d'acide linoléique (178 mmoles) dans 300 ml de tétrahydrofurann2 anhydre. Au mélange réactionnel refroidi à 0C on ajoute 10 ml de pyridine anhydre et 17,3 ml de chloroformiate d'éthyle (18b mmoles). Après 15 mm d'agitation, on ajoute 90 g d'hydrogénocarbonate de sodium (1.07 mole) puis 50 g d'érythromycine A
(68 mmolesjpréalablement dissous dans 700 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réacti~nnel est alors laissé sous agitation pendant 15 heures en laissant remonter à température ambiante (réaction suivie par chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : chlorure de méthylène/méthanol ~0 : lOj. La solution est versée sur un mélange éthanol/eau ammoniaquée (1/1) et extraite à l'heptane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium,filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant comme éluant le m~l~nge acétate d'éthyle/hexane (7 : 5j. Après évaporation du solvant on isole 50 g (rendement 74 %) de 0-linoléoyl-2' érythromycine A dont les caractéristiques sont identiques à celles du composé obtenu par le ler procédé
ci-dessus.
Préearation du O-linoléo~l -4" érythromYcine A
Dans un ballon sous atmosphère inerte on dissout 5,99 (10.8 mmoles) de chlorure de linoléoyle et une quantité catalytique (5mg, 0,033 mmole) de N,N-diméthylam1no-4-pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 29(2,7 mmoles) d'érythromyclne A à la solution et le mélange réactionnel résultantest agité pendant 8 heures à 20C (réaction suivle par C.C.M sur gel de silice ;éluant : dichlorom~thane/méthanol-90:10) Après la fin de la réaction la solution est versée sur 60ml d'eau bi-carbonatée puis extraite ~ l'acétate d'éthyle. La phase organique est sechée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatograph1e sur une colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant comme ~luant le mé1ange : dichlorométhane/m~thanol 58:2.
--- Après évaporation du solvant on isole 1,7 9 (Rdt: 62 ~) de O-linol~oyl -4" érythromycine A pur.
~253~g2 Point de fus~on: 81-83C (ac~tate d'éthyle/hexane), r~2~
L ~ s20 (C = 35 mg/ml ~ichloro m~thane) Analyse Css H97 N14 ; M 996~4 C H N
Calc. ~ 66,3 9,81 1,4 Tr. ~ 66,35 9,85 1,43 - Infra rouge : bande importante ~ 1.730cm 1-- R.~.~ du 13 C (CDC13, ref. interne T.M.S) EffetY n~gatif en 5" (-2ppm) ndiquant le lieu d'estérification Depla~ements caractéristiques de la chatne linoléoyle et confirmation des deux doubles l,aisons cis (Z).
lo EXEMPLE 3 Préparation du o-d linolénoyl -4" ér~thromycine A
Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 5,99 (10,8m moles) d'anhydride linolénique et ~ne quantité catalytique (5mg, 0,033 m mole) de N,N-diméthylamino 4 Pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 29 (2,7mmoles)d'érythromycine A à la solution et le m~lange résultant est agit~
pendant 8 heures a 20 C (réaction suivie par C.C.M sur gel de silice ; éluant :dichloromethane/méthanol 90:10~
La solution est alors versée sur 60ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide ,oartiel. Le produit brut obtenu est chromatographié
sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant comme diluant le mélange :
dichlorométhane/méthanol 98:2.
Point de fusion : 68-71~C (acétate d'éthyle/hexane~.
_ _ 20 L = -58 (C = 12 m~;ml ~lichlo ométhane) Analyse : C55 H95 N014 , 3H20 ; M 1048~4 C H N
Calc.~ 63,03 9,62 1,34 Tr.~O 63,1 9,31 1,46 - Infra rouge : bande importante à 1.730 cm 1 (ester) - ~.M.N du 13C (CDC13, ref. interne T.M.S) EffetY négatif en position 5" (-2 ppm) indiquant le lieu de l'estérificatlon; déplacements caract~ristiques de la chatne linolénoyle et confirmation des 3 doubles liaisons cis (Z).
~ ~3~92 Preparation des esters gras d'érythromycine A de comparaison Préparation du 0-linoélaidoyl-2' érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5,9g (10,8 mmoles) d'anhydride linoélaidique et une quantité
catalytique (5mg 0,03 mmole) de N,N-diméthylamino-4 pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 2g (2,7 mmoles) d'érythromycine A à la solution et le mélange réactionnel résultant est agité pendant 8 heures à 20C
(réaction suivie par C.C.M. sur gel de silice éluant:
dichlorométhane/méthanol 90:10).
La solution est alors versée sur 60ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut obtenu est ensuite chromatographié sur une colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant comme éluant le mélange: dichloro-méthane/méthanol 98:2.
Après évaporation du solvant on isole 1,85g (Rdt 68~) d'0-linoélaidoyl-2' érythromycine A.
Point de fusion:54-56C (acétate d'éthyle/hexane).
C~]D =~ 53 (C = 10 mg/ml dichlorométhane) Analyse : C5s H97 NO14;
C H N
Calc.% 66,3 9,81 1,4 Tr.~ 66,15 9,8 1,51 - Infra rouge : bande importante à 1.730cm 1 (ester) - R.M.N du 3C (CDC13, ref. interne T.M.S) Effets y négatifs en 1' (-2,1ppm) et 3'(-1,5ppm) indiquant le lieu de l'estérification confirmation des 2 doubles liaisons trans (E).
3q~92 Préparation du 0-linoélaidoyl-4" érythromycine _ Ce composé est isolé lors de la chromatographie du produit brut obtenu à l'exemple 4. (lères fractions d'élution).
Après évaporation du solvant on isole 220mg (Rdt 8%) de 0-linoélaidoyl-4" érythromycine A.
Point de fusion : 57-59C (acétate d'éthyle/hexane) 1 O C~ D =-51/(C=22mg/ml dichlorométhane) AnalySe : Css H97 NO14 ;
C H N
Calc.% 66,3 9,81 1,4 Tr.% 66,16 9,8 1,51 - Infra rouge : bande à 1730cm 1 (ester) -R.M.N. du H (CDC13, ref. interne T.M.S) Confirmation des deux doubles liaisons trans (E).
Préparation du 0-arachidonoyl-2' érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout
sont nettement plus actifs sur la souche P 37 E~ que les esters gras pris comme réference et que l'érythromycine.
S Cette étude permet de mettre en évidence non seulement l'importance de la nature de la chaine grasse en C18 mais également de la configuration stéréochimique "cis" des doubles liaisons.
En effet il résulte de ce tableau que les esters gras en C18 de configuration stéréochimique "trans~ C~
linoélaidoyl -2' érythromycine A et 0-linoélaidoyl -4"
érythromycine A~ doivent etre considérés comme peu actifs vis-à-vis de la souche P 37 ~.
On va maintenant donner à titre d'illustration plusieurs exemples de préparation des esters gras bi et tri-éniques en C18 d'érythromycine A selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques dans le traitement des dermatoses, notamment de l'acné.
Préparation des esters gras bi et tri-éniques en C18 d'érythromycine A selon l'invention.
ler Procédé de préparation du 0-linoléoyl-2' érythromycine A
Dans un ballon sous atmosphère inerte sont dissous 740mg (1,36mmole) d'anhydride linoléique et une quantité
catalytique (3mg; 0,02mmole) de N,N-diméthylamino-4-pyridine dans 6ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite à la solution 200mg (0,27mmole) d'érythromycine A et le mélange réactionnel résultant est agité pendant 8 heures à 20C
(réaction suivie par chromatographie sur couche mince sur gel de silice; éluant: chlorure de méthylène/méthanol ~r ~L2S3~92 - 9a -90:10). La solution est alors versée sur 40ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant comme éluant le mélange chlorure de méthylène/méthanol 98:2. Après évaporation du solvant on isole l90mg (70% de rendement) de 0-linoléoyl-2' érythromycine A pur.
Point de fusion: 79-80C (après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane).
Ca]D=-55 (C = 13 mg/ml chlorure de methylène) Analyse: Css H97 NO14;
- C H N
Calc. % 66,3 9,81 1,4 Tr. % 66,32 9,86 1,4 - Infra rouge à bande importante à 1.730cm (ester) ~7 ' ' ''~, ,; .
~;3~92 - R.M.N du 13 C (CDCl33 ref. ~nterne T.M.S) effet Y negatif (-2ppm) en 1' et 3' indiquant llest~rification en 2' Déplacements caractéristiques de la cha$ne linoléoyle et confirmation des deux doubles liaisons cis (Z) - Spectrom~trie de Masse (I.C) Le spectre confirme la présence de la chaSne linoléoyle et le lieu de l'est~rification 2ème Procédé de préparation du 0-linoléoyl-2' erythromycine A
Vans un b~llon sous atmosphère inere~ sont dissous 50 g d'acide linoléique (178 mmoles) dans 300 ml de tétrahydrofurann2 anhydre. Au mélange réactionnel refroidi à 0C on ajoute 10 ml de pyridine anhydre et 17,3 ml de chloroformiate d'éthyle (18b mmoles). Après 15 mm d'agitation, on ajoute 90 g d'hydrogénocarbonate de sodium (1.07 mole) puis 50 g d'érythromycine A
(68 mmolesjpréalablement dissous dans 700 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réacti~nnel est alors laissé sous agitation pendant 15 heures en laissant remonter à température ambiante (réaction suivie par chromatographie sur couche mince de gel de silice ; éluant : chlorure de méthylène/méthanol ~0 : lOj. La solution est versée sur un mélange éthanol/eau ammoniaquée (1/1) et extraite à l'heptane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium,filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant comme éluant le m~l~nge acétate d'éthyle/hexane (7 : 5j. Après évaporation du solvant on isole 50 g (rendement 74 %) de 0-linoléoyl-2' érythromycine A dont les caractéristiques sont identiques à celles du composé obtenu par le ler procédé
ci-dessus.
Préearation du O-linoléo~l -4" érythromYcine A
Dans un ballon sous atmosphère inerte on dissout 5,99 (10.8 mmoles) de chlorure de linoléoyle et une quantité catalytique (5mg, 0,033 mmole) de N,N-diméthylam1no-4-pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 29(2,7 mmoles) d'érythromyclne A à la solution et le mélange réactionnel résultantest agité pendant 8 heures à 20C (réaction suivle par C.C.M sur gel de silice ;éluant : dichlorom~thane/méthanol-90:10) Après la fin de la réaction la solution est versée sur 60ml d'eau bi-carbonatée puis extraite ~ l'acétate d'éthyle. La phase organique est sechée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut ainsi obtenu est chromatograph1e sur une colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant comme ~luant le mé1ange : dichlorométhane/m~thanol 58:2.
--- Après évaporation du solvant on isole 1,7 9 (Rdt: 62 ~) de O-linol~oyl -4" érythromycine A pur.
~253~g2 Point de fus~on: 81-83C (ac~tate d'éthyle/hexane), r~2~
L ~ s20 (C = 35 mg/ml ~ichloro m~thane) Analyse Css H97 N14 ; M 996~4 C H N
Calc. ~ 66,3 9,81 1,4 Tr. ~ 66,35 9,85 1,43 - Infra rouge : bande importante ~ 1.730cm 1-- R.~.~ du 13 C (CDC13, ref. interne T.M.S) EffetY n~gatif en 5" (-2ppm) ndiquant le lieu d'estérification Depla~ements caractéristiques de la chatne linoléoyle et confirmation des deux doubles l,aisons cis (Z).
lo EXEMPLE 3 Préparation du o-d linolénoyl -4" ér~thromycine A
Dans un ballon sous atmosphère inerte, on dissout 5,99 (10,8m moles) d'anhydride linolénique et ~ne quantité catalytique (5mg, 0,033 m mole) de N,N-diméthylamino 4 Pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 29 (2,7mmoles)d'érythromycine A à la solution et le m~lange résultant est agit~
pendant 8 heures a 20 C (réaction suivie par C.C.M sur gel de silice ; éluant :dichloromethane/méthanol 90:10~
La solution est alors versée sur 60ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide ,oartiel. Le produit brut obtenu est chromatographié
sur colonne de gel de silice (H.P.L.C.) en utilisant comme diluant le mélange :
dichlorométhane/méthanol 98:2.
Point de fusion : 68-71~C (acétate d'éthyle/hexane~.
_ _ 20 L = -58 (C = 12 m~;ml ~lichlo ométhane) Analyse : C55 H95 N014 , 3H20 ; M 1048~4 C H N
Calc.~ 63,03 9,62 1,34 Tr.~O 63,1 9,31 1,46 - Infra rouge : bande importante à 1.730 cm 1 (ester) - ~.M.N du 13C (CDC13, ref. interne T.M.S) EffetY négatif en position 5" (-2 ppm) indiquant le lieu de l'estérificatlon; déplacements caract~ristiques de la chatne linolénoyle et confirmation des 3 doubles liaisons cis (Z).
~ ~3~92 Preparation des esters gras d'érythromycine A de comparaison Préparation du 0-linoélaidoyl-2' érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout 5,9g (10,8 mmoles) d'anhydride linoélaidique et une quantité
catalytique (5mg 0,03 mmole) de N,N-diméthylamino-4 pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 2g (2,7 mmoles) d'érythromycine A à la solution et le mélange réactionnel résultant est agité pendant 8 heures à 20C
(réaction suivie par C.C.M. sur gel de silice éluant:
dichlorométhane/méthanol 90:10).
La solution est alors versée sur 60ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut obtenu est ensuite chromatographié sur une colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant comme éluant le mélange: dichloro-méthane/méthanol 98:2.
Après évaporation du solvant on isole 1,85g (Rdt 68~) d'0-linoélaidoyl-2' érythromycine A.
Point de fusion:54-56C (acétate d'éthyle/hexane).
C~]D =~ 53 (C = 10 mg/ml dichlorométhane) Analyse : C5s H97 NO14;
C H N
Calc.% 66,3 9,81 1,4 Tr.~ 66,15 9,8 1,51 - Infra rouge : bande importante à 1.730cm 1 (ester) - R.M.N du 3C (CDC13, ref. interne T.M.S) Effets y négatifs en 1' (-2,1ppm) et 3'(-1,5ppm) indiquant le lieu de l'estérification confirmation des 2 doubles liaisons trans (E).
3q~92 Préparation du 0-linoélaidoyl-4" érythromycine _ Ce composé est isolé lors de la chromatographie du produit brut obtenu à l'exemple 4. (lères fractions d'élution).
Après évaporation du solvant on isole 220mg (Rdt 8%) de 0-linoélaidoyl-4" érythromycine A.
Point de fusion : 57-59C (acétate d'éthyle/hexane) 1 O C~ D =-51/(C=22mg/ml dichlorométhane) AnalySe : Css H97 NO14 ;
C H N
Calc.% 66,3 9,81 1,4 Tr.% 66,16 9,8 1,51 - Infra rouge : bande à 1730cm 1 (ester) -R.M.N. du H (CDC13, ref. interne T.M.S) Confirmation des deux doubles liaisons trans (E).
Préparation du 0-arachidonoyl-2' érythromycine A
Dans un ballon, sous atmosphère inerte, on dissout
6,4g (10,8 mmoles) d'anhydride arachidonique et une quantité
catalytique (5mg, 0,033 mmole) de N,N-diméthylamino-4 pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 2g (2,7 mmoles) d'érythromycine A à la solution et le mélange réactionnel résultant est agité pendant 8 heures à
20C (réaction suivie par C.C.M ; éluant : dichlorométhane/
méthanol 90:10). La solution est versée sur 60ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant comme éluant le mélange : dichlorométhane/méthanol !~
~53~92 98:2.
Après evaporation du solvant on isole 1,67g (Rdt:
60%) de 0-arachidonoyl-2 erythromycine A pur.
~1DO =-53 (C = 15 mg/ml dichlorométhane) Analyse C57 H97 NO14; M = 1020,36 C H N
Calc.~ 67,09 9,58 1,37 Tr.~ 67,05 9,61 1,31 - Infra rouge : bande à 1730cm 1 (ester) - R.M.N. du C ~CDC13, ref. interne T.M.S.) Effets y négatifs en 1'(-2,1 ppm) et 3'(-1,8ppm) indiquant la position de l'ester en 2'.
Déplacements caractéristiques de la chaine arachidonique et confirmation des 4 doubles liaisons cis (Z).
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES
Gels pour le traitement topique de l'acné :
1. Hydroxypropyl cellulose ....................... 1,5g Urée......................................... 5g 0-linoléoyl-2' érythromycine A............... 2,7g Isopropanol q.s.p.... ........,............................... 100g 2. Hydroxypropyl cellulose........................ 1,5g 2S Lactate d'éthyle................................. 10g 0-linoléoyl-4~ érythromycine A............... 3g Isopropanol q.s.p............................... 100g 3. Hydroxypropyl cellulose............................. lg Urée.............................................. 5g 2,6-di-t-butyl-p-crésol........................ 0,02g 0-alinolénoyl-4" érythromycine A.................. 5g Isopropanol q.s.p............................... 100g .
, ~5~3~92 - 14a -Lotions pour le traitement topique de l'acné
1- Isopropanol................................. 46g 0-~ linolénoyl-4" érythromycine A 4g Triglycérides d'acides gras en C8-Cl2.... 50g 2- Isopropanol................................. 49,9g Lactate d'éthyle.............................. lOg O-linoléoyl-2' érythromycine A............... O,lg Triglycérides d'acides gras en C8-C12......... 40g 3- Isopropanol................................... 38g Acétone....................................... lOg O-linoléoyl-4" érythromycine................... 2g Lactate d'éthyle.............................. lOg Triglycérides d'acides gras en C8-Cl2......... 40g /
/
3~92 4- Isopropanol.................................... 389 Acétone........................................ 109 0-linol~oyl-2' ~rythromycine A................. 2g D.~thyl éther du polytétrahydrofuranne (viscosité 22 cpo) de formule :
CH30 ~ CH2) 2-CH2-CH2- ~ 3 n ~ 5. ..... ............................ 20g Triglycérides d'acides gras en C8-C12........... 309 Stick pour le traitement topique de l'acné
Vaseline*blanche.... ~...... ..... . ~ 519 59 huile de vaseline................................. 159 Paraffine raffinée................................ 329 0-linoléoyl-2' érythromycine A.................... 1,59 Suppos,to.re (composition pour une unité~
0-linoléoyl-2' érythromycine A......... ... 0,19 Triglyc~r des des acides caprylique et capr que 0,29 Glycérides semi-synthétiques q.s.p................ 29 * (marque de commerce)
catalytique (5mg, 0,033 mmole) de N,N-diméthylamino-4 pyridine dans 25ml de pyridine anhydre. On ajoute ensuite 2g (2,7 mmoles) d'érythromycine A à la solution et le mélange réactionnel résultant est agité pendant 8 heures à
20C (réaction suivie par C.C.M ; éluant : dichlorométhane/
méthanol 90:10). La solution est versée sur 60ml d'eau bicarbonatée puis extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide partiel. Le produit brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice (H.P.L.C) en utilisant comme éluant le mélange : dichlorométhane/méthanol !~
~53~92 98:2.
Après evaporation du solvant on isole 1,67g (Rdt:
60%) de 0-arachidonoyl-2 erythromycine A pur.
~1DO =-53 (C = 15 mg/ml dichlorométhane) Analyse C57 H97 NO14; M = 1020,36 C H N
Calc.~ 67,09 9,58 1,37 Tr.~ 67,05 9,61 1,31 - Infra rouge : bande à 1730cm 1 (ester) - R.M.N. du C ~CDC13, ref. interne T.M.S.) Effets y négatifs en 1'(-2,1 ppm) et 3'(-1,8ppm) indiquant la position de l'ester en 2'.
Déplacements caractéristiques de la chaine arachidonique et confirmation des 4 doubles liaisons cis (Z).
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES
Gels pour le traitement topique de l'acné :
1. Hydroxypropyl cellulose ....................... 1,5g Urée......................................... 5g 0-linoléoyl-2' érythromycine A............... 2,7g Isopropanol q.s.p.... ........,............................... 100g 2. Hydroxypropyl cellulose........................ 1,5g 2S Lactate d'éthyle................................. 10g 0-linoléoyl-4~ érythromycine A............... 3g Isopropanol q.s.p............................... 100g 3. Hydroxypropyl cellulose............................. lg Urée.............................................. 5g 2,6-di-t-butyl-p-crésol........................ 0,02g 0-alinolénoyl-4" érythromycine A.................. 5g Isopropanol q.s.p............................... 100g .
, ~5~3~92 - 14a -Lotions pour le traitement topique de l'acné
1- Isopropanol................................. 46g 0-~ linolénoyl-4" érythromycine A 4g Triglycérides d'acides gras en C8-Cl2.... 50g 2- Isopropanol................................. 49,9g Lactate d'éthyle.............................. lOg O-linoléoyl-2' érythromycine A............... O,lg Triglycérides d'acides gras en C8-C12......... 40g 3- Isopropanol................................... 38g Acétone....................................... lOg O-linoléoyl-4" érythromycine................... 2g Lactate d'éthyle.............................. lOg Triglycérides d'acides gras en C8-Cl2......... 40g /
/
3~92 4- Isopropanol.................................... 389 Acétone........................................ 109 0-linol~oyl-2' ~rythromycine A................. 2g D.~thyl éther du polytétrahydrofuranne (viscosité 22 cpo) de formule :
CH30 ~ CH2) 2-CH2-CH2- ~ 3 n ~ 5. ..... ............................ 20g Triglycérides d'acides gras en C8-C12........... 309 Stick pour le traitement topique de l'acné
Vaseline*blanche.... ~...... ..... . ~ 519 59 huile de vaseline................................. 159 Paraffine raffinée................................ 329 0-linoléoyl-2' érythromycine A.................... 1,59 Suppos,to.re (composition pour une unité~
0-linoléoyl-2' érythromycine A......... ... 0,19 Triglyc~r des des acides caprylique et capr que 0,29 Glycérides semi-synthétiques q.s.p................ 29 * (marque de commerce)
Claims (18)
1. Esters gras linéaires bi ou tri-éniques d'érythromycine A, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
R ou R' représente un radical acyl linéaire en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis (Z) et R' ou R restant représentant un atome d'hydrogène, et les mélanges et les sels pharmaceutiquement et cosmétiquement acceptables desdits composés.
(I) dans laquelle:
R ou R' représente un radical acyl linéaire en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis (Z) et R' ou R restant représentant un atome d'hydrogène, et les mélanges et les sels pharmaceutiquement et cosmétiquement acceptables desdits composés.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que dans la formule (I), R ou R' représente les radicaux suivants:
Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle Z-9, Z-12, Z-15-octadécadiénoyle ou .alpha.-linoléoyle et Z-6, Z-9, Z-12-octadécatriénoyle ou .gamma.-linolénoyle.
Z-9, Z-12-octadécadiénoyle ou linoléoyle Z-9, Z-12, Z-15-octadécadiénoyle ou .alpha.-linoléoyle et Z-6, Z-9, Z-12-octadécatriénoyle ou .gamma.-linolénoyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les esters gras bi ou tri-insaturés d'érythromycine A sont choisis dans le groupe constitué par:
- 1' 0-linoléoyl - 2' érythromycine A
- 1' 0-linoléoyl - 4" érythromycine A et - 1' 0-.alpha.linoléoyl - 4" érythromycine A
- 1' 0-linoléoyl - 2' érythromycine A
- 1' 0-linoléoyl - 4" érythromycine A et - 1' 0-.alpha.linoléoyl - 4" érythromycine A
4. Procédé de préparation des esters gras bi et tri-insaturés d'érythromycine A tels que défini dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à
faire réagir, en milieu solvant anhydre, l'érythromycine A
sous forme de base avec un excès de chlorure d'acide ou d'anhydride d'acide d'un acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis, la réaction étant conduite en présence d'un catalyseur.
faire réagir, en milieu solvant anhydre, l'érythromycine A
sous forme de base avec un excès de chlorure d'acide ou d'anhydride d'acide d'un acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis, la réaction étant conduite en présence d'un catalyseur.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que le solvant anhydre est basique.
en ce que le solvant anhydre est basique.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
par le fait que le solvant anhydre basique est la pyridine.
par le fait que le solvant anhydre basique est la pyridine.
7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
par le fait que le catalyseur est la N,N-diméthylamino-4-pyridine.
par le fait que le catalyseur est la N,N-diméthylamino-4-pyridine.
8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
par le fait que l'anhydride d'acide est obtenu in situ par réaction d'un excès d'acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis et de chloroformiate d'éthyle en milieu solvant anhydre.
par le fait que l'anhydride d'acide est obtenu in situ par réaction d'un excès d'acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis et de chloroformiate d'éthyle en milieu solvant anhydre.
9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
par le fait que l'anhydride d'acide est obtenu in situ par réaction d'un excès d'acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis et de chloroformiate d'éthyle en un milieu solvant anhydre constitué de tétra-hydrofuranne seul ou en mélange avec de la pyridine.
par le fait que l'anhydride d'acide est obtenu in situ par réaction d'un excès d'acide gras en C18 bi ou tri-énique de configuration stéréochimique all cis et de chloroformiate d'éthyle en un milieu solvant anhydre constitué de tétra-hydrofuranne seul ou en mélange avec de la pyridine.
10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé par le fait que l'anhydride d'acide obtenu in situ est mis à réagir avec l'érythromycine A en présence d'hydrogénocarbonate de sodium et/ou de pyridine.
11. Composition pharmaceutique ou cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, caractérisée par le fait qu'elle contient un véhicule anhydre pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable associé à au moins un des esters gras bi ou tri-énique d'érythromycine A tels que définis dans la revendication 1.
12. Composition pharmaceutique ou cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, caractérisée par le fait qu'elle contient un véhicule anhydre pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable associé à au moins un des esters gras bi ou tri-énique d'érythromycine A tels que définis dans la revendication 2.
13. Composition pharmaceutique ou cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, caractérisée par le fait qu'elle contient un véhicule anhydre pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable associé à au moins un des esters gras bi ou tri-énique d'érythromycine A tels que esters gras bi ou tri-énique d'érythromycine A tels que définis dans la revendication 3.
14. Composition selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,1 à 10% en poids d'ester gras bi ou tri-énique d'érythromycine A.
15. Composition selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle contient de 2 à 6% en poids d'ester gras bi ou tri-énique d'érythromycine A.
16. Composition selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait que le véhicule est choisi dans le groupe constitué par l'acétone, l'alcool isopropylique, les triglycérides d'acides gras, les éthers de glycols, les esters d'alkyle en C1 et C4 d'acides à courte chaîne, les éthers de polytétrahydrofuranne et leurs mélanges.
17. Composition selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre à
titre d'agent épaississant, de la cellulose et/ou des dérivés de cellulose en une proportion de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
titre d'agent épaississant, de la cellulose et/ou des dérivés de cellulose en une proportion de 0,5 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
18. Composition selon la revendication 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle contient également un agent anti-oxydant, un agent conservateur, un parfum, un colorant ou un agent anti-acnéique.
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FR85.07287 | 1985-05-14 | ||
FR8507287A FR2582000B1 (fr) | 1985-05-14 | 1985-05-14 | Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
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CA1253492A true CA1253492A (fr) | 1989-05-02 |
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CA000508975A Expired CA1253492A (fr) | 1985-05-14 | 1986-05-13 | Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
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LU87038A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
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LU87040A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
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US5716299A (en) * | 1994-11-22 | 1998-02-10 | Midwest Brake Bond Company | Two speed drive incorporating reverse |
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US6015821A (en) * | 1995-05-01 | 2000-01-18 | Horrobin; David Frederick | Nicotinic acid esters and pharmaceutical compositions containing them |
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