DE102011117874A1 - DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin - Google Patents
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Abstract
Ein DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin mit einer chemischen Zusammensetzung von ungefähr E·2DMSO·xH2O mit x = 1 bis 2 wird erhalten, indem man Erythromycin in wasserhaltigem DMSO auflöst und die Lösung einengt. Die DMSO- und Wasser-Moleküle sind in das Kristallgitter eingebaut.
Description
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- Im festen Zustand kann die Verbindung der Formel (1) auch in einer anderen tautomeren oder cis/trans-isomeren Form vorliegen, und ggf. zusätzlich Wassermoleküle enthalten.
- Erythromycin ist ein bakteriostatisch-wirkendes Makrolid und wird gegen grampositive Keime (z. B. Bacillus anthracis), gegen wenige gramnegative Keime (z. B. Bordetella, Legionellen, Chlamydien) sowie gegen Mykoplasmen und einige Rickettsien verwendet. Es findet dabei Anwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten des Hals-, Nasen- und Ohrbereichs, der tiefen Atemwege, der Bindehaut, bei Wundrose, Diphtherie, schweren Formen der Akne vulgaris und bestimmten Formen der Harnröhrenentzündung. Es wird alternativ zu Penicillin oder bei Versagen von anderen Antibiotika verwendet.
- Die meisten pharmazeutischen Wirkstoffe (API, active pharmaceutical ingredients) existieren in mehreren verschiedenen Kristallmodifikationen, auch Phasen genannt. Kristallmodifikationen (Phasen) enthalten denselben Wirkstoff, unterscheiden sich jedoch in der Anordnung der Bausteine (Moleküle) im Kristall. Kristallmodifikationen können sich darüber hinaus auch in der Anzahl von Wassermolekülen, sowie in Art und Zahl von in das Kristallgitter eingeschlossenen Lösungsmittelmolekülen unterscheiden. Phasen, bei denen Lösungsmittelmoleküle bzw. Wassermoleküle in das Kristallgitter eingeschlossen sind, werden als Solvate bzw. Hydrate bezeichnet. Phasen, bei denen sowohl Lösungsmittelmoleküle, als auch Wassermoleküle in das Kristallgitter eingeschlossen sind, werden als Solvat-Hydrate bezeichnet.
- Die Kristallstruktur bestimmt die chemischen und physikalischen Eigenschaften. Daher unterscheiden sich die einzelnen Kristallmodifikationen oftmals in der Kristallmorphologie, im Lösungsverhalten und in den thermischen Eigenschaften. Die unterschiedlichen Kristallmodifikationen können durch Röntgenpulverdiffraktometrie identifiziert werden.
- Von Erythromycin sind bisher mehrere Kristallmodifikationen bekannt (Croley, Patent
US 2864817 (1958); Jackson, PatentWO 8500108 US 4668664 (1987); Mirza et al., AAPS PharmSci, 2003, 5, art 12; Stephenson et al., J. Pharm. Sci., 1997, 86, 1239–1244; Henry & Zhang, J. Pharm. Sci., 2007, 96, 1251–1257; Woodward et al., JACS, 1981, 103, 3210–3217; Rose, Anal. Chem., 1954, 26, 938–939; Bauer et al., J. Pharm. Sci., 1999, 88, 1222–1227; Bauer et al., J. Pharm. Sci., 1985, 74, 899–900.). Ein Solvat oder Solvat-Hydrat mit DMSO (DMSO = Dimethylsulfoxid) ist jedoch noch nicht bekannt. - Es wurde überraschenderweise gefunden, dass sich ein DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin bildet, wenn man Erythromycin in DMSO auflöst und die wasserhaltige Lösung eindampft.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin, gekennzeichnet durch ein Röntgenpulverdiagramm, das sich durch folgende charakteristische Linien auszeichnet (Cu-Kα1-Strahlung, 2Θ-Werte in Grad, relative Intensität: ss = sehr stark, s = stark, m = mittelstark, mw = mittel bis schwach, w = schwach):
2θ Intensität 7.6 w 9.1 ss 9.4 ss 9.5 m 11.9 m 12.3 s 13.2 mw 13.5 mw 15.3 w 15.6 s 15.9 mw 16.7 ss 17.1 w 17.8 w 18.2 mw 18.5 w 18.7 w 18.9 mw 19.1 w 19.4 m 19.7 m 19.9 mw 20.5 m 21.5 m 22.1 w 22.3 mw 22.7 mw 23.6 w 23.9 w 24.1 w 24.4 mw 24.8 w 26.1 w 26.2 w 26.6 w 26.9 w 27.2 w 27.6 w 28.1 w 28.4 w 28.9 w 29.6 w 30.0 w 30.1 w 31.3 w 31.6 w 32.1 w 33.7 w 34.3 w 36.2 w 36.4 w 37.6 w 37.8 w 38.9 w 39.3 w - Die erfindungsgemäße Phase hat eine chemische Zusammensetzung von E·xDMSO·yH2O, wobei E für Erythromycin steht, x zwischen 1.5 und 2.5 und y zwischen 0 und 3 liegt.
- Die angegebenen Linienlagen beziehen sich auf eine chemische Zusammensetzung von E·2DMSO·1.4H2O. Je nach DMSO- und/oder Wasser-Gehalt ändern sich die Linienlagen und -intensitäten.
- Die neue Phase von Erythromycin unterscheidet sich hinsichtlich ihrer Eigenschaften von den bekannten Kristallmodifikationen. Sie zeichnet sich insbesondere durch eine gute Löslichkeit aus.
- Man erhält die neue Phase von Erythromycin beispielsweise wenn man Erythromycin (als Anhydrat oder Hydrat) in DMSO auflöst, und das Lösungsmittel bei Raumtemperatur an Luft verdampfen lässt. Als Ausgangsmaterial kann auch ein anderes Solvat oder Solvat-Hydrat von Erythromycin verwendet werden. Die Kristallisation kann durch Variation des Druckes bzw. der Temperatur beschleunigt oder verlangsamt werden. Auch eine Kristallisation durch Temperaturerniedrigung ohne Verdampfung des Lösungsmittels ist möglich.
- Bei der Herstellung der neuen Phase können statt DMSO auch Gemische aus DMSO und Wasser und/oder einem anderen Lösungsmittel verwendet werden.
- In allen Fällen kann es von den angewandten Temperaturen, Temperaturverläufen und Konzentrationen, sowie von dem etwaigen Vorhandensein von Kristallkeimen, von Verunreinigungen oder Fremdstoffen abhängen, ob sich die neue Kristallmodifikation, oder eine der bekannten Kristallmodifikationen bildet bzw. welche Mischungen verschiedener Kristallmodifikationen sich bilden.
- Erythromycin in der erfindungsgemäßen Modifikation kann man beispielsweise isolieren, indem man die Lösung zur Trockne eindampft, gegebenenfalls unter Vakuum, oder indem man das Erythromycin aus der DMSO-haltigen Lösung in der üblichen Weise isoliert, z. B. durch Abfiltrieren oder durch Versprühen. Es kann zweckmäßig sein, den Presskuchen bzw. Rückstand mit einem Wasser/DMSO-Gemisch oder mit einer organischen Flüssigkeit, z. B. niederen Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder mit Aceton zu waschen.
- Je nach gewünschtem Anwendungsbereich kann es sinnvoll sein, das erhaltene Erythromycin einer mechanischen Feinverteilung zu unterwerfen. Die Feinverteilung kann durch Nass- oder Trockenmahlung erfolgen.
- Die Herstellung einer Mischung verschiedener Phasen von Erythromycin kann von Interesse sein, wenn bestimmte Eigenschaften gewünscht werden, beispielsweise ein bestimmtes Lösungsprofil oder bestimmte mechanische Eigenschaften.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch eine Mischung aus verschiedenen Modifikationen von Erythromycin, die mindestens 10%, vorzugsweise mindestens 25%, insbesondere mindestens 50%, besonders bevorzugt mindestens 75%, des erfindungsgemäßen DMSO-Solvat-Hydrates enthält.
- Das erfindungsgemäße Erythromycin-DMSO-Solvat-Hydrat eignet sich beispielsweise zur Behandlung von Infektionskrankheiten des Hals-, Nasen- und Ohrbereichs (z. B. Mittelohr- und Nasennebenhöhlenentzündung), der tiefen Atemwege (z. B. Bronchitis, Lungenentzündung und Keuchhusten), der Bindehaut, bei Wundrose (z. B. Erysipel), Diphtherie, schweren Formen der Akne vulgaris, bei Entzündung der Haut und Harnröhrenentzündung. Es kann beispielsweise auch für Motilitäts- und Entleerungsstörungen und Entzündung des Magens oder des Darmtrakts eingesetzt werden. Darüber hinaus kann es beispielsweise für die Behandlung von Entzündungen des Rachenraums (z. B. Pharyngitis) oder der Rachenmandeln (z. B. Tonsillitis), sowie bei Scharlach, Syphilis und Strahlenpilzerkrankungen verwendet werden. Es kann ebenfalls beispielsweise als Prophylaxe gegen rheumatisches Fieber nach Infektionen, insbesondere bei Penicillinallergie, eingesetzt werden. Das erfindungsgemäße Erythromycin-DMSO-Solvat-Hydrat eignet sich beispielsweise auch für die Verwendung für vergleichbare Erkrankungen in der Tiermedizin. Das erfindungsgemäße Erythromycin DMSO-Solvat-Hydrat kann beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Filmtabletten, Kompretten, Salben, Lotionen, Tinkturen, Gelen, Pasten, Pudern, Suspensionen, Granulaten, Sprühverbänden, Schäumen, Reservoirpflastern, Kapseln, Dosieraerosole oder Sprays angewendet werden.
- In den folgenden Beispielen sind Teile und Prozentangaben auf das Gewicht bezogen. Die Bestimmung der Kristallmodifikation der erhaltenen Produkte erfolgt durch Röntgenpulverdiffraktometrie.
- Beispiele
- Beispiel 1: Herstellung des Erythromycin-DMSO-Solvat-Hydrates durch langsames Eindampfen
- 29 mg Erythromycin-A werden auf einem Uhrglas bei Raumtemperatur in 2 mL technischem, wasserhaltigem DMSO gelöst. Das Uhrglas wird mit einer Kristallisationsschale abgedeckt und bei Raumtemperatur zwei Wochen stehen gelassen. Es bilden sich farblose, nadelförmige Kristalle.
- Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die oben angegebenen charakteristischen Linien des Erythromycin-DMSO-Solvat-Hydrates.
- Die Röntgen-Einkristallstrukturanalyse eines der Kristalle zeigt, dass das Kristallgitter je Erythromycin-Molekül zwei Moleküle DMSO und etwa 1.4 Moleküle Wasser enthält.
- Das Erythromycin DMSO-Solvat-Hydrat zeigt eine sehr gute und schnelle Löslichkeit in Wasser.
- Beispiel 2: Eindampfen bei vermindertem Druck
- Man verfährt wie in Beispiel 1, dampft aber bei 16°C und einem Druck von 600 mbar ein.
- Das Röntgenpulverdiagramm zeigt, dass das erfindungsgemäße Erythromycin DMSO-Solvat Hydrat entsteht.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- US 2864817 [0006]
- WO 8500108 [0006]
- US 4668664 [0006]
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- Mirza et al., AAPS PharmSci, 2003, 5, art 12 [0006]
- Stephenson et al., J. Pharm. Sci., 1997, 86, 1239–1244 [0006]
- Henry & Zhang, J. Pharm. Sci., 2007, 96, 1251–1257 [0006]
- Woodward et al., JACS, 1981, 103, 3210–3217 [0006]
- Rose, Anal. Chem., 1954, 26, 938–939 [0006]
- Bauer et al., J. Pharm. Sci., 1999, 88, 1222–1227 [0006]
- Bauer et al., J. Pharm. Sci., 1985, 74, 899–900 [0006]
Claims (11)
- DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin mit einer chemischen Zusammensetzung von E·xDMSO·yH2O, wobei E für Erythromycin steht, x von 1.5 bis 2.5 und y von 0 bis 3 betragen kann, wobei insbesondere x von 1.9 bis 2.1 und y von 1.0 bis 2.0 betragen kann.
- DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende charakteristische Reflexe im Röntgenpulverdiffraktogramm (2θ-Werte in Grad, relative Intensität: ss = sehr stark, s = stark, m = mittelstark, mw = mittel bis schwach)
2θ Intensität 9.1 ss 9.4 ss 16.7 ss - DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin gemäß Anspruch 2, gekennzeichnet durch folgende zusätzliche Reflexe im Röntgenpulverdiffraktogramm:
2θ Intensität 12.3 s 15.6 s - DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch folgende zusätzliche Reflexe im Röntgenpulverdiffraktogramm
2θ Intensität 9.5 m 11.9 m 19.4 m 19.7 m 20.5 m 21.5 m, 2θ Intensität 13.2 mw 13.5 mw 15.9 mw 18.2 mw 18.9 mw 19.9 mw 22.3 mw 22.7 mw 24.4 mw - Mischung aus dem DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–4 mit einer oder mehreren anderen Phasen von Erythromycin, enthaltend mindestens 10 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 25 Gew.-%, insbesondere mindestens 50 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 75 Gew.-%, der in mindestens einem der Ansprüche 1–4 definierten Phase.
- Verfahren zur Herstellung des DMSO-Solvat-Hydrats von Erythromycin gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine DMSO-haltige, wasserhaltige Lösung von Erythromycin einengt, bei einer Temperatur von vorzugsweise –20°C bis +40°C, insbesondere von 0°C bis +30°C, besonders bevorzugt von +15°C bis +25°C.
- Verfahren zur Herstellung des DMSO-Solvat-Hydrats von Erythromycin gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Einengen bis zur Trockne erfolgt.
- Verfahren zur Herstellung des DMSO-Solvat-Hydrats von Erythromycin gemäß mindestens einem der Ansprüche 6–7, dadurch gekennzeichnet, dass das Einengen bei vermindertem Druck erfolgt.
- Verfahren zur Herstellung des DMSO-Solvat-Hydrats von Erythromycin gemäß mindestens einem der Ansprüche 6–8, dadurch gekennzeichnet, dass das Einengen durch Sprühtrocknen erfolgt.
- Verwendung des DMSO-Solvat-Hydrats von Erythromycin gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–5 als pharmazeutischer Wirkstoff, insbesondere zur Bekämpfung von Keimen – beispielsweise Bacillus anthracis, Streptokokken, Bordetella, Legionellen und Chlamydien –, sowie zur Behandlung von Infektionskrankheiten des Hals-, Nasen- und Ohrbereichs – z. B. Mittelohrentzündung und Nasennebenhöhlenentzündung –, der tiefen Atemwege – z. B. Bronchitis, Lungenentzündung und Keuchhusten –, der Bindehaut, bei Wundrose – z. B. Erysipel –, Diphtherie, Akne vulgaris, bei Entzündung der Haut, bei Harnröhrenentzündung, Motilitäts- und Entleerungsstörungen und Entzündungen des Magens und des Darmtrakts, Entzündungen des Rachenraums – z. B. Pharyngitis – oder der Rachenmandeln – z. B. Tonsillitis –, Scharlach, Syphilis und Strahlenpilzerkrankungen, und als Prophylaxe gegen rheumatisches Fieber nach Infektionen – insbesondere bei Penicillinallergie –, sowie für vergleichbare Erkrankungen in der Tiermedizin.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff ein DMSO-Solvat-Hydrat von Erythromycin nach mindestens einem der Ansprüche 1–5 optional zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, insbesondere in Form von Tablette, Dragee, Filmtablette, Komprette, Lotion, Tinktur, Gel, Paste, Suspension, Granulat, Sprühverband, Schaum, Reservoirpflaster, Kapsel, Dosieraerosol oder Spray, besonders bevorzugt als Salbe oder Puder.
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2011
- 2011-11-08 DE DE201110117874 patent/DE102011117874A1/de not_active Withdrawn
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