DE3851937T2 - Nicht gesättigte cycloaliphatische Ester von makroliden Antibiotika und linkosamiden Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen. - Google Patents

Nicht gesättigte cycloaliphatische Ester von makroliden Antibiotika und linkosamiden Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen.

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Description

  • Die Erfindung betrifft ungesättigte cycloaliphatische Ester von Makrolid- und Lincosamidantibiotika, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen zur Behandlung verschiedener Dermatosen, insbesondere zur Behandlung von Akne.
  • Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Ester zur Behandlung von infektiösen oder nichtinfektiösen Dermatosen bestimmt.
  • Bei der Behandlung von Akne werden von den Makroliden das Erythromycin und von den Lincosamiden das Clindamycin ganz besonders bevorzugt, obwohl ihre zum Erzielen einer zufriedenstellenden Wirkung erforderlichen Konzentrationen relativ hoch sind (besonders für Erythromycin).
  • Außerdem hat sich die Behandlung mit diesen Antibiotika in bestimmten Fällen als wenig wirksam erwiesen und zwar dann, wenn gewisse Stämme von Propionibakterium acne eine steigende Resistenz dagegen aufwiesen.
  • Die topische Applikation von Clindamycin und insbesondere von Erythromycin ist durch das Problem der Penetration durch die Hornhaut erschwert, wodurch deren Wirksamkeit begrenzt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Ester der Antibiotika tragen zu einer befriedigenden Lösung des durch die Verwendung dieser Antibiotika zur Behandlung von Akne entstandenen Problems bei und zwar dann, wenn sich eine Aktivität dieser Antibiotika gegenüber Propionibakterium acne, dem Haupterreger entzündlicher Hauterscheinungen, herausgestellt hat.
  • Die erfindungsgemäßen, ungesättigten cycloaliphatischen Ester weisen aufgrund ihrer Struktur einen ausgeprägt lipophilen Charakter auf, wodurch eine bessere Penetration durch die Epidermis erleichtert wird.
  • Die neuen, erfindungsgemäßen Ester sind gut hautverträglich und haben sich bei oraler Applikation als viel weniger toxisch erwiesen als ein Gemisch aus Antibiotikum und Säure.
  • Außerdem weisen sie in bezug auf bekannte Ester den Vorteil auf, daß sie eine potentiell komedolytische Wirkung besitzen, welche auf der entsprechenden Säurekette beruht, die den Estern das Image eines "Wirkstoffvorläufers" verleiht.
  • Der Stand der Technik in bezug auf Makrolidester wird insbesondere durch die französische Patentschrift 85.07287 (2 582 000) dargestellt, die sich auf mehrfach ungesättigte Fettsäureester von Erythromycin A, wie Linolsäureester und Linolensäureester des Erythromycins A bezieht.
  • Der Stand der Technik in bezug auf Lincosamidester wird besonders durch die deutsche Patentschrift 2 017 003 dargestellt, welche die Herstellung von Lincomycin- und Clindamycinestern mit einer zwischen 1 und 18 Kohlenstoffatomen enthaltenden Säurekette beschreibt.
  • Die Erfindung betrifft nun als neues, industrielles Produkt ungesättigte, cycloaliphatische Ester von Makroliden und Lincosamiden, welche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
  • in der
  • R einen von einem Makrolid oder Lincosamid abgeleiteten Rest bedeutet,
  • R&sub1; oder R&sub2;, welche gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,
  • a und b 0 oder 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens a oder b gleich 1 ist,
  • und
  • A einen Rest darstellt, welcher unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  • und (iii)
  • sowie deren Isomere, Mischungen und Salze dieser Ester.
  • Von den Makroliden wären Erythromycin A, Roxythromycin, Oleandomycin, Josamycin und die Spiramycine I, II und III zu nennen.
  • Von den Lincosamiden sind Lincomycin und Clindamycin erwähnenswert.
  • A. Die Ester von Erythromycin A und Roxythromycin lassen sich durch die folgende Formel darstellen:
  • in der
  • R'&sub1; entweder O (Erythromycin A) oder N O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3; (Roxythromycin) bedeutet und
  • R' den folgenden Säurerest darstellt:
  • wobei A, R&sub1;, R&sub2; sowie a und b dieselbe Bedeutung, wie oben angegeben, aufweisen.
  • Die Ester von Erythromycin A und Roxythromycin werden in der 2'-Position gebildet.
  • B. Die Oleandomvcinester lassen sich durch die folgende Formel darstellen:
  • in der R'&sub2; oder R'&sub3; entweder R' oder ein Wasserstoffatom darstellen, wobei mindestens einer von beiden R' bedeuten soll, und
  • R' die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Diese Ester werden in der 2'- und/oder 4''-Position gebildet, sie können aber auch in Form eines Gemisches vorliegen.
  • C. Die Josamycinester lassen sich durch die nachstehende Formel darstellen:
  • in der
  • R'&sub2; oder R'&sub3; entweder R' oder ein Wasserstoffatom darstellen, wobei mindestens einer von beiden R' bedeuten soll, und
  • R' die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Diese Ester werden in den Positionen 9 und/oder 2' gebildet; sie können aber auch in Form eines Gemisches vorliegen.
  • D. Die Spiramycinester lassen sich durch folgende Formel darstellen:
  • in der
  • R'&sub2; und R'&sub3; entweder R' oder ein Wasserstoffatom darstellen, wobei mindestens einer von beiden R' bedeuten soll,
  • R' die oben angegebene Bedeutung hat und
  • R'' ein Wasserstoffatom (Spiramycin I), einen Acetylrest (Spiramycin II) oder einen Propionylrest (Spiramycin III) darstellt.
  • Die Ester von Spiramycin (I), (II) und (III) werden in der 2'- und/oder 4''-Position gebildet, wobei sie aber auch in Form eines Gemisches vorliegen können.
  • E. Die Lincomycin- und Clindamycinester lassen sich jeweils durch die folgenden Formeln (VI) bzw. (VII) darstellen:
  • in denen
  • R' die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Die Lincomycinester (VI) und Clindamycinester (VII) werden vorzugsweise in Position 3 gebildet. Auf jeden Fall können sie als Gemisch mit den Lincomycinestern in den Positionen 2, 4 und 7 sowie mit den Clindamycinestern in den Positionen 2 und 4 vorliegen.
  • Von den erfindungsgemäßen Estern der Formel (I) wären insbesondere die folgenden zu erwähnen:
  • 2'-Oleandomycin-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-methyl-3-pentad-ienat-2E,4E],
  • 2'-Eryihromycin-A-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-methyl-3-pent-adienat-2E,4E],
  • 3-Clindamycin-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-methyl-3-pentadie-nat-2E,4E],
  • 2'-Roxythromycin-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-methyl-3-penta-dienat-2E,4E],
  • 2'-Josamycin- sowie 9-Josamycin-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-methyl-3- pentadienat-2E,4E],
  • 2'-Erythromycin-A-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-3-methyl-2-propen-1E]--4-yl-benzoat],
  • 2'-Erythromycin-A-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-4-benzyl]-5-pentadiena-t-2E,4E],
  • 2'-Roxythromycin-O-[[(kampfer-(±) sowie (±)-yliden-3E)-4-benzyl]-5-methyl-3- pentadienat-2E,4E],
  • 2'-Josamycin sowie 9-Josamycin-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-4-benzyl]-5-methyl-3- pentadienat-2E,4E],
  • 2'-Josamycin-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-3-methyl-2-propen-1E]-4-yl--benzoat],
  • 2'-Erythromycin-A-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-pentadienat-2-E,4E],
  • 3-Lincomycin-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-pentadienat-2E,4E]- und
  • 3-Clindamycin-O-[[(2,2-dimethyl-norbonan-3-yliden)-3-propen-1E]-4-yl--benzoat].
  • Die Erfindung betrifft gleichermaßen ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen ungesättigten cycloaliphatischen Ester der Antibiotika der Formel (I).
  • Verschiedene Veresterungsverfahren können angewendet werden, wobei aber die Veresterung bevorzugterweise in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittelmilieu ausgeführt wird, vorzugsweise in reinem Tetrahydrofuran oder im Gemisch mit einem anderen organischen Lösungsmittel wie Pyridin, indem man einen Überschuß an gemischtem Anhydrid der Formel:
  • in der
  • A, R&sub1;, R&sub2; sowie a und b die oben angegebene Bedeutung haben, wobei dieses Anhydrid in situ erzeugt wird (beispielsweise ausgehend von Chlorameisensäureethylester und der entsprechenden Säure), mit einem Makrolid oder Lincosamid in Form einer Base in Anwesenheit einer organischen oder einer Mineralbase, wie Pyridin und/oder Natriumhydrogencarbonat und/oder Triethylamin, reagieren läßt.
  • Dieses Verfahren auf Basis des gemischten Anhydrids gestattet es bevorzugt, die Makrolidester in 2'-Position und/oder besonders in Position 9 des Josamycins und/oder bevorzugt in 4''-Position für die Spiramycine und die Lincosamidester in Position 3 in guten Ausbeuten zu erhalten.
  • Bei anderen Veresterungsverfahren als diesem Verfahren werden besonders für Lincomycin und Clindamycin die Imidazolide der entsprechenden Säuren in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base, wie Natrium- oder Kalium-t-butylat eingesetzt, was zu einer Mischung der Ester dieser Antibiotika führt.
  • Ebenso betrifft die Erfindung topisch, oral, parenteral oder rektal applizierbare, pharmazeutische Zubereitungen wie auch kosmetische Zubereitungen zur Behandlung verschiedener Dermatosen, insbesondere der Akne, wobei die Zubereitungen in wasserfreier Form vorliegen und mindestens einen wie oben definierten, erfindungsgemäßen Ester in einer Konzentration zwischen 0,001 und 10 Gew.- % und vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten.
  • Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens einen wie oben definierten, erfindungsgemäßen Ester enthalten, kann man auf Träger und Hilfsstoffe, die in der pharmazeutischen, kosmetischen und zu anliegenden Gebieten zugehörigen Literatur beschrieben sind, zurückgreifen.
  • Zur Herstellung von Lösungen kann man beispielsweise ein (oder mehrere) organische(s) und aus physiologischer Sicht geeignete(s) Lösungsmittel verwenden.
  • Diese geeigneten organischen Lösungsmittel werden insbesondere aus der aus Aceton, Isopropylalkohol, Fettsäuretriglyceriden, kurzkettigen Alkylestern von C&sub1;&submin;&sub4;-Säuren, Polytetrahydrofuranethern und Silikonen wie den Cyclomethikonen bestehenden Gruppe gewählt.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch ein Verdickungsmittel, wie ein Cellulosederivat, in einem Verhältnis von 0,5 bis 20 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus in Verbindung mit mindestens einem erfindungsgemäßen Ester einen weiteren, bekannten Wirkstoff gegen Akne enthalten.
  • Falls notwendig, kann man einen üblichen Hilfsstoff zufügen, der in der aus Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Parfüm und Farbstoffen bestehenden Gruppe enthalten ist.
  • Als geeignete Antioxidationsmittel seien beispielsweise t-Butylhydroxychinon, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol und 1'-α-Tocophewl sowie dessen Derivate genannt.
  • Pharmakologische und galenische Modifikationen erfindungsgemäßer Zubereitungen sind auf bekannte Weise durchführbar.
  • Die galenischen Formen können für die topische Anwendung in Form von Cremes, Milch, Gelen, Lotionen mit mehr oder weniger Verdickungsmittel, in Tamponaden gehaltenen Lotionen, Pomaden, Stiften oder ebenso gut auch in Form von Aerosolzubereitungen als Spray oder Schaum vorliegen.
  • Die Zubereitungen für die orale Applikation können in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, von Sirup, Suspensionen, Emulsionen, Pulver, Granulat oder Lösungen vorliegen.
  • Die Zubereitungen können auch in Form von Suppositorien vorliegen.
  • Die Behandlung von Akne mit Hilfe der erfindungsgemäßen topischen Zubereitungen besteht aus dem Aufbringen einer ausreichenden Menge, drei bis vier mal täglich, auf die zu behandelnden Hautzonen über einen Zeitraum von 6 bis 30 Wochen, vorzugsweise während 12 bis 24 Wochen.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können genauso zur Vorbeugung verwendet werden, d. h. auf Hautzonen, die zu Akne neigen.
  • In folgenden sind mehrere Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen, ungesättigten cycloaliphatischen Ester der Antibiotika sowie mehrere Beispiele für pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen zur Behandlung von Dermatosen, insbesondere der Akne, angegeben.
    • Beispiel 1 Herstellung von 2'-Erythromycin-A-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-methyl-3-pent-adienat-2E,4E]
  • In einem Kolben werden unter einer inerten Atmosphäre 5,6 g (16,6 mmol) [(Adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-methyl-3-pentadien-2E,4E-säure in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst; die Mischung wird auf 0ºC abgekühlt, wonach 2,3 ml (16,6 mmol) Triethylamin und 1,6 ml (16,6 mmol) Ameisensäurechloridethylester hinzugegossen werden. Die Lösung wird 5 Minuten lang gerührt, 20 ml wasserfreies Pyridin zugegeben und anschließend 4,9 g (6,7 mmol) zuvor in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöstes Erythromycin A zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 10 Stunden stehengelassen, wobei man es sich auf Raumtemperatur erwärmen läßt [Dünnschichtchromatographie auf Silikagel; Methylenchlorid (90)/Methanol (10)]. Die Lösung wird in 60 ml Wasser eingegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter partiellem Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird der Säulenchromatographie auf einer Silikagelsäule (HPLC) unterzogen, wobei man ein Gemisch aus Ethylacetat (7)/Hexan (3) als Elutionsmittel verwendet, so daß nach der Auftrennung 4,3 g (62% Ausbeute) reines 2'-Eryhhromycin-A-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5- methyl-3-pentadienat-2E,4E] erhalten werden.
  • Schm.pkt. = 160 ºC (Hexan/Ethylacetat)
  • [ ] = -78 (C = 3 mg/ml - Dichlormethan)
  • Mikroanalyse: C&sub6;&sub0;H&sub9;&sub1;NO&sub1;&sub4;; MW = 1050,40
  • berechnet (%): C 68,61, H 8,73, N 1,33;
  • gefunden (%): C 68,51, H 8,70, N 1,32;
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, interner Standard TMS)
  • Negative γ-Effekte bei 1' (-2 ppm) und 3' (-1,9 ppm) beweisen die Position des Esters in 2'-Stellung.
    • Beispiel 2 Herstellung von 2'-Josamycin-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-3-methyl-2-propen-1E]-4-yl--benzoat]
  • In einem Rundkolben wird unter einer Inertgasatmosphäre 1 g (3,1 mmol) [(Kampfer- (±)-yliden-3E)-3-methyl-2-propen-1E]-4-yl-benzoat in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst; das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC abgekühlt und danach 0,43 ml Triethylamin und 0,3 ml (3,1 mmol) Chlorameisensäureethylester zugegossen; die Lösung wird 1 Stunde lang gerührt, dann 1 ml wasserfreies Pyridin zugefügt, wonach 850 mg zuvor in 30 ml Tetrahydrofuran gelöstes Josamycin zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird für 10 Stunden unter Rühren stehengelassen, währenddessen man es sich auf Raumtemperatur erwärmen läßt (Dünnschichtchromatographie auf Silikagel; Methylenchlorid/Methanol 10%). Die Lösung wird in 45 ml Wasser eingegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter partiellem Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird der Säulenchromatographie auf einer Silikagelsäule (HPLC) unterzogen, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat (7)/Hexan (3) als Elutionsmittel verwendet wird, so daß nach der Auftrennung 660 mg (48% Ausbeute) reines 2'-Josamycin-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-3-methyl-2-propen-1E]-4-yl--benzoat] gewonnen werden.
  • Schm.pkt. = 134ºC (Ethylacetat/Heptan)
  • [ ] = -10º (C = 1 mg/ml - Dichlormethan)
  • Mikroanalyse: C&sub6;&sub3;H&sub9;&sub1;NO&sub1;&sub7;; M = 1134,43
  • berechnet (%): C 66,7, H 8,08, N 1,23;
  • gefunden (%): C 66,15, H 8,06; N 1,21;
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, interner Standard TMS)
  • Negative y-Effekte bei 1' (-3 ppm) und 3' (-1,1 ppm) beweisen die Position des Esters in 2'-Stellung.
  • Die anderen auf Seite 7 und 8 (Original: Seite 6) der Beschreibung genannten Verbindungen können nach demselben Verfahren, wie es in den Beispielen 1 und 2 beschrieben ist, hergestellt werden.
    • Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen A. Gele für die topische Aknebehandlung
  • 1. Hydroxypropylcellulose 1 g
  • Butylhydroxytoluol 0,05 g
  • 2'-Erythromycin-A-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-methyl-3-pent-adienat-2E,4E] 0,5 g
  • Isopropanol q.s. ad 100 g
  • 2. Hydroxypropylcellulose 1 g
  • Butylhydroxytoluol 0,05 g
  • 2'-Josamycin-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-3-methyl-2-propen-1E]-4-yl--benzoat] 0,5 g
  • Isopropanol q.s. ad 100 g
    • B. Lotionen für die topische Aknebehandlung
  • 1. Butylhydroxytoluol 0,05 g
  • 2'-Eryhhromycin-A-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-methyl-3-pent-adienat-2E,4E] 0,5 g
  • C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Fettsäuretriglyceride q.s. ad 100 g
  • 2. Butylhydroxytoluol 0,05 g
  • 2'-Josamycin-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-3-methyl-2-propen-1E]-4-yl--benzoat] 0,5 g
  • C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Fettsäuretriglyceride q.s. ad 100 g
    • C. Stifte für die topische Aknebehandlung
  • 1. weiße Vaseline 52 g
  • Vaselinöl 15 g
  • raffiniertes Paraffin 32 g
  • 2'-Erythromycin-A-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5-methyl-3-pent-adienat-2E,4E] 1 g
  • 2. weiße Vaseline 52 g
  • Vaselinöl 15 g
  • raffiniertes Paraffin 32 g
  • 2'-Josamycin-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-3-methyl-2-propen-1E]-4-yl--benzoat] 1 g

Claims (18)

1. Ungesättigte cycloaliphatische Ester von Makroliden und Lincosamiden, welche der folgenden Formel entsprechen:
worin
R ein von einem Makrolid oder Lincosamid abgeleiteten Rest bedeutet,
R&sub1; und R&sub2;, welche gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
a und b 0 oder 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens a oder b gleich 1 ist,
und A einen Rest darstellt, welcher unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
und
deren Isomere, Mischungen und Salze der genannten Ester.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Makrolid aus Erythromycin A, Roxythromycin, Oleandomycin, Josamycin und den Spiramycinen (I), (II) und (III) ausgewählt ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lincosamid aus Lincomycin und Clindamycin ausgewählt ist.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Erythromycin A in der 2'-Stellung konstituiert sind.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Roxythromycin in der 2'-Stellung konstituiert sind.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Oleandomycin in der 2'- und/oder 4''- Stellung konstituiert sind, sowie deren Gemische.
7. Verbindungen gemäß Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Josamycin in der 9- und/oder 2'-Stellung konstituiert sind, sowie deren Gemische.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester der Spiramycine (I), (II) und (III) in der 2'- und/oder 4-Stellung konstituiert sind, sowie deren Gemische.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Lincomycin und Clindamycin in der 3- Stellung in Form ihrer Mischungen mit den Estern in der 2-, 4- und 7-Stellung von Lincomycin sowie mit den Estern in der 2- und 4-Stellung von Clindamycin vorliegen.
10. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
- 2'-Oleandomycin-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5- methyl-3-pentadienat-2E,4E],
- 2'-Erythromycin-A-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5 methyl-3-pentadienat-2E,4E),
- 3-Clindamycin-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5- methyl-3-pentadienat-2E,4E]
- 2'-Roxythromycin-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl)-5- methyl-3-pentadienat-2E,4E],
- 2'-Josamycin- sowie 9-Josamycin-O-[[(adamantan-2-yliden)- 4-benzyl]-5-methyl-3-pentadienat-2E,4E],
- 2'-Erythromycin-A-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-3-methyl- 2-propen-1E]-4-yl-benzoat],
- 2'-Erythromycin-A-O-[[(kampfer-(±)-yliden-3E)-4-benzyl]- 5-pentadienat-2E,4E],
- 2'-Roxythromycin-O-[E(kampfer-(±) sowie -(±)-yliden-3E)- 4-benzyl]-5-methyl-3-pentadienat-2E,4E],
- 2'-Josamycin- sowie 9-Josamycin-O-[[(kampfer-(±)-yliden- 3E)-4-benzyl]-5-methyl-3-pentadienat-2E,4E],
- 2'-Josamycin-O-[[(kampfer-(±]-yliden-3E)-3-methyl-2- propen-1E)4-yl-benzoat],
- 2'-Erythromycin-A-O-[[(adamantan-2-yliden)-4-benzyl]-5- pentadienat-2E,4E)],
- 3-Lincomycin-O-[[(adamantan-2-yliden)-3-methyl-2-propen- 1E]4-yl-benzoat],
- 3-Clindamycin-O-[[(2,2-dimethyl-norbornan-3-yliden)-3- propen-1E]4-yl-benzoat].
11. Verfahren zur Herstellung von Estern gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in wasserfreiem organischen Lösungsmittelmilieu einen Überschuß an gemischtem Anhydrid der folgenden Formel
worin
A, R&sub1;, R&sub2;, a und b dieselben Bedeutungen aufweisen, wie sie in Anspruch 1 angegeben sind, zusammen mit einem Makrolid oder Lincosamid in Form der Base in Anwesenheit einer organischen oder mineralischen Base reagieren läßt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserfreie Lösungsmittel in Form von Tetrahydrofuran allein oder in Mischung mit Pyridin vorliegt.
13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische oder mineralische Base aus Pyridin und/oder Natriumhydrogencarbonat und/oder Triethylamin gebildet ist.
14. Pharmazeutische oder kosmetische Zubereitung zur Behandlung verschiedener Dermatosen, insbesondere von Akne, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem wasserfreien Träger als Wirkstoff mindestens einen ungesättigten cycloaliphatischen Ester von Makroliden oder Lincosamiden gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält, oder einen gemäß der Ansprüche 11 bis 13 erhältlichen Wirkstoff aufweist.
15. Zubereitung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen 0,001 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-% Wirkstoff enthält.
16. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus Aceton, Isopropylalkohol, Fettsäuretriglyzeriden, kurzkettigen Alkylestern von C&sub1;- C&sub4;-Säuren, Polytetrahydrofuranethern, Silikonen und deren Gemischen besteht.
17. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Verdickungsmittel wie ein Cellulosederivat in einem Gewichtsverhältnis von 0,5 bis 20% in bezug auf das Gesamtgewicht der Zubereitung enthält.
18. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Antioxidans, ein Konservierungsmittel, einen Geruchsstoff, einen Farbstoff oder einen weiteren Wirkstoff gegen Akne enthält.
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