JPH01193288A - マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の不飽和脂環式エステル、その製法および医薬・化粧品 - Google Patents
マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の不飽和脂環式エステル、その製法および医薬・化粧品Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
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- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
この発明は、マクロライドおよびリンコサミド抗生物質
の不飽和脂環式エステル類、それらの製造方法、並びに
それらを含有する、様々な皮膚疾患の処置、特にアクネ
の処置に用いられる医薬および化粧組成物に関するもの
である。
の不飽和脂環式エステル類、それらの製造方法、並びに
それらを含有する、様々な皮膚疾患の処置、特にアクネ
の処置に用いられる医薬および化粧組成物に関するもの
である。
さらに詳しくは、この発明のエステル類は感染性または
非感染性皮膚疾患の処置に適している。
非感染性皮膚疾患の処置に適している。
[発明の背景および開示]
アクネを処置す、る場合、マクロライド類ではエリスロ
マイシンおよびリンコサミド類ではクリンダマイシンが
特に好ましいが、それらを使用する場合、満足すべき作
用を達成するためには比較的高濃度(特にエリスロマイ
シン)を必要とする。
マイシンおよびリンコサミド類ではクリンダマイシンが
特に好ましいが、それらを使用する場合、満足すべき作
用を達成するためには比較的高濃度(特にエリスロマイ
シン)を必要とする。
他方これらの抗生物質による処置は、プロピオニバクテ
リウム・アクネ(proptonibacterium
acnes)のある種の株がそれらに関して進歩的耐
性を示す場合の測定試験において、あまり効果を示さな
い場合もあることが証明されている。
リウム・アクネ(proptonibacterium
acnes)のある種の株がそれらに関して進歩的耐
性を示す場合の測定試験において、あまり効果を示さな
い場合もあることが証明されている。
さらにクリンダマイシンおよび特にエリスロマイシンの
局所適用は、それらの効果を制限する原因である角質層
に対する浸透性の問題に直面することになる。
局所適用は、それらの効果を制限する原因である角質層
に対する浸透性の問題に直面することになる。
この発明による抗生物質のエステル類は、これらが皮膚
の炎症現象の主な原因であるプロピオニバクテリウム・
アクネに対する作用を有することを証明する測定試験に
おいて、アクネの処置におけるこれら抗生物質の使用に
より生じた問題に対する満足すべき解決策を提供する。
の炎症現象の主な原因であるプロピオニバクテリウム・
アクネに対する作用を有することを証明する測定試験に
おいて、アクネの処置におけるこれら抗生物質の使用に
より生じた問題に対する満足すべき解決策を提供する。
この発明の不飽和脂環式エステル類は、それらの構造故
、際だった親油特性を有するため、表皮に対する良好な
浸透を容易にする。
、際だった親油特性を有するため、表皮に対する良好な
浸透を容易にする。
この発明による新規エステル類は、皮膚に関して優れた
耐容性を示し、抗生物質/酸の組合わせよりも経口経路
においてかなり毒性の低いことが判った。
耐容性を示し、抗生物質/酸の組合わせよりも経口経路
においてかなり毒性の低いことが判った。
他方それらは、公知エステル類と比べると、対応する酸
の鎖に基づく有効なにきび分解活性を有するという利点
を示すため、これらのエステル類には「プロドラッグ(
prodrug)jというイメージが与えられる。
の鎖に基づく有効なにきび分解活性を有するという利点
を示すため、これらのエステル類には「プロドラッグ(
prodrug)jというイメージが与えられる。
マクロライドのエステル類に関する技術状況は特にフラ
ンス国特許第8507287号(2582000)に示
されており、これはエリスロマイシンAの多不飽和脂肪
酸エステル類、例えばエリスロマイシンAのリノール酸
およびリルン酸エステルに関係している。
ンス国特許第8507287号(2582000)に示
されており、これはエリスロマイシンAの多不飽和脂肪
酸エステル類、例えばエリスロマイシンAのリノール酸
およびリルン酸エステルに関係している。
リンコサミドのエステル類に関する技術状況は特に西ド
イツ国特許第2017003号に示されており、リンコ
マイシンおよびクリンダマイシンのエステル類(ただし
、アシル鎖は1〜18個の炭素原子を有する)の製法が
記載されている。
イツ国特許第2017003号に示されており、リンコ
マイシンおよびクリンダマイシンのエステル類(ただし
、アシル鎖は1〜18個の炭素原子を有する)の製法が
記載されている。
この発明は、新規工業製品として、下記一般式[式中、
Rは、マクロライドまたはリンコサミドから誘導された
基を表し、 R1およびR2は、同一または異なって、水素原子また
は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、 aおよびbはOまたはl(ただし、aまたはbの少なく
とも一方はlである)であり、Aは、 から選ばれる基を表す] で示されるマクロライドおよびリンコサミドの不飽和脂
環式エステル類、それらの異性体、前記エステルの混合
物および塩類を提供する。
基を表し、 R1およびR2は、同一または異なって、水素原子また
は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、 aおよびbはOまたはl(ただし、aまたはbの少なく
とも一方はlである)であり、Aは、 から選ばれる基を表す] で示されるマクロライドおよびリンコサミドの不飽和脂
環式エステル類、それらの異性体、前記エステルの混合
物および塩類を提供する。
マクロライドとしては、エリスロマイシンA10キシス
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン並び
にスピラマイシン(1)、(If)および(III)が
挙げられる。
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン並び
にスピラマイシン(1)、(If)および(III)が
挙げられる。
リンコサミドとしては、リンコマイシンおよびクリンダ
マイシンが挙げられる。
マイシンが挙げられる。
(A)エリスロマイシンAおよびロキシスロマイシンの
エステル類は、式 [式中、 R’tは、O(エリスロマイシンA)またはN〜〇−C
H,−0−CH,−CH,−0−CH3(ロキシスロマ
イシン)を表し、 Roは、 (式中、A、R,、Rt、aおよびbは前記の意味)で
示されるアシル基を表すコ で示され得る。
エステル類は、式 [式中、 R’tは、O(エリスロマイシンA)またはN〜〇−C
H,−0−CH,−CH,−0−CH3(ロキシスロマ
イシン)を表し、 Roは、 (式中、A、R,、Rt、aおよびbは前記の意味)で
示されるアシル基を表すコ で示され得る。
上記エリスロマイシンAおよびロキシスロマイシンのエ
ステル結合は2′位に存在する。
ステル結合は2′位に存在する。
(B)オレアンドマイシンのエステル類は、下式[式中
、 R’tまたはR”sはRoまたは水素原子を表しくただ
し、少なくとも一方はRoを表すものとする)、Roは
前記と同じ意味である] で示され得る。
、 R’tまたはR”sはRoまたは水素原子を表しくただ
し、少なくとも一方はRoを表すものとする)、Roは
前記と同じ意味である] で示され得る。
これらのエステルは2′および/または4”位に位置す
るものであるが、それらは混合物形態で存在し得る。
るものであるが、それらは混合物形態で存在し得る。
(C)ジョサマイシンのエステル類は、下式[式中、
R’zまたはR’sはRoまたは水素原子を表しくただ
し、少なくとも一方はRoを表すものとする)、Roは
前記と同じ意味である] で示され得る。
し、少なくとも一方はRoを表すものとする)、Roは
前記と同じ意味である] で示され得る。
これらのエステルは9および/または2°位に位置する
ものであるが、それらは混合物形態で存在し得る。
ものであるが、それらは混合物形態で存在し得る。
(D)スピラマイシンのエステル類は、下式[式中、
Ro、またはR’3はRoまたは水素原子を表しくただ
し、少なくとも一方はRoを表すものとする)、Roは
面記と同じ意味であり、 R”は、水素原子(スピラマイシンり、アセチル基(ス
ピラマイシン■)またはプロピオニル基(スピラマイシ
ン■)を表す] で示され得る。
し、少なくとも一方はRoを表すものとする)、Roは
面記と同じ意味であり、 R”は、水素原子(スピラマイシンり、アセチル基(ス
ピラマイシン■)またはプロピオニル基(スピラマイシ
ン■)を表す] で示され得る。
スピラマイシン(1)、(II)および(III)のこ
れらのエステルは、2′および/または4”位に位置す
るものであり、これらは混合物形態で存在し得る。
れらのエステルは、2′および/または4”位に位置す
るものであり、これらは混合物形態で存在し得る。
(E)リンコマイシンおよびクリンダマイシンのエステ
ル類は、それぞれ下式(Vl)および(■)(式中、R
oは前記と同じ意味) で示され得る。
ル類は、それぞれ下式(Vl)および(■)(式中、R
oは前記と同じ意味) で示され得る。
リンコマイシン(Vl)およびクリンダマイシン(■)
のエステルは、好ましくは3位に位置するものである。
のエステルは、好ましくは3位に位置するものである。
しかしながら、それらは、リンコマイシンの2.4およ
び7位に位置するエステル並びにクリンダマイシンの2
および4位に位置するエステルとの混合物形態で存在し
得る。
び7位に位置するエステル並びにクリンダマイシンの2
および4位に位置するエステルとの混合物形態で存在し
得る。
この発明による式(1)で示されるエステル類として、
特に下記の化合物を挙げることができる。
特に下記の化合物を挙げることができる。
2°−0−(5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジルコ−3−メチル−2E、4E−ペンタジェノ
イル〕オレアンドマイシン、2°−0−(5−(4−(
アダマンタン−2−イリデン)ベンジルコ−3−メチル
−2E、4E−ペンタジェノイル〕エリスロマイシンA
13−0−(5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジルコ−3−メチル−2E、4E−ペンタジェノ
イルコクリンダマイシン、 2°−0−(5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ペンジルコ−3−メチル−2B、4E−ペンタジェノ
イル〕ロキシスロマイシン、9および2°−0−(5−
[4−(アダマンタン−2−イリデン)ベンジルコ−3
−メチル−2E。
)ベンジルコ−3−メチル−2E、4E−ペンタジェノ
イル〕オレアンドマイシン、2°−0−(5−(4−(
アダマンタン−2−イリデン)ベンジルコ−3−メチル
−2E、4E−ペンタジェノイル〕エリスロマイシンA
13−0−(5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジルコ−3−メチル−2E、4E−ペンタジェノ
イルコクリンダマイシン、 2°−0−(5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ペンジルコ−3−メチル−2B、4E−ペンタジェノ
イル〕ロキシスロマイシン、9および2°−0−(5−
[4−(アダマンタン−2−イリデン)ベンジルコ−3
−メチル−2E。
4E−ペンタジェノイル)ジョサマイシン、2°−0−
([3−((±)カンフルー3E−イリデン)−2−メ
チル−IE−プロペン]−4−イルベンゾイル〕エリス
ロマイシンA1 2°−0−(5−[4−((±)カンフルー3E−イリ
デン)ベンジル]−2E、4E−ペンタジェノイル〕エ
リスロマイシンA。
([3−((±)カンフルー3E−イリデン)−2−メ
チル−IE−プロペン]−4−イルベンゾイル〕エリス
ロマイシンA1 2°−0−(5−[4−((±)カンフルー3E−イリ
デン)ベンジル]−2E、4E−ペンタジェノイル〕エ
リスロマイシンA。
2°−0−(5−[4−((±)および(+)カンフル
ー3E−イリデン)ベンジルコ−3−メチル−2E、4
E−ペンタジェノイル〕ロキシスロマイシン、 9および2°−0−(5−[4−((±)カンフルー3
E−イリデン)ベンジルコ−3−メチル−2E。
ー3E−イリデン)ベンジルコ−3−メチル−2E、4
E−ペンタジェノイル〕ロキシスロマイシン、 9および2°−0−(5−[4−((±)カンフルー3
E−イリデン)ベンジルコ−3−メチル−2E。
4E−ペンタジェノイル〕ジョサマイシン、2°−0−
([3−((±)カンフルー3E−イリデン)−2−メ
チル−IE−プロペン]−4−イルベンゾイル〕ジョサ
マイシン、 2’−0−(5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジル]−2E、4E−ペンタジェノイル〕エリス
ロマイシンA1 3−0−([3−(アダマンクン−2−イリデン)−2
−メチル−IE−ブロペンコー4−イルベンゾイル〕リ
ンコマイシン、 3−0−([3−(2,2−ジメチル−ノルボルナン−
3−イリデン)−1E−プロペノコ−4−イルベンゾイ
ル〕クリンダマイシン。
([3−((±)カンフルー3E−イリデン)−2−メ
チル−IE−プロペン]−4−イルベンゾイル〕ジョサ
マイシン、 2’−0−(5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジル]−2E、4E−ペンタジェノイル〕エリス
ロマイシンA1 3−0−([3−(アダマンクン−2−イリデン)−2
−メチル−IE−ブロペンコー4−イルベンゾイル〕リ
ンコマイシン、 3−0−([3−(2,2−ジメチル−ノルボルナン−
3−イリデン)−1E−プロペノコ−4−イルベンゾイ
ル〕クリンダマイシン。
またこの発明は、この発明の式(1)で示される抗生物
質の不飽和脂環式エステル類の製造方法に関するもので
ある。
質の不飽和脂環式エステル類の製造方法に関するもので
ある。
様々なエステル化方法を使用し得るが、好ましくはこの
エステル化は、無水有機溶媒中、好ましくはテトラヒド
ロフラン単独または他の有機溶媒、例えばピリジンとの
混合物中、式 [式中、A、R11Rt、aおよびbは前記と同意義] で示される過剰の混合無水物(この無水物は、例えばク
ロロ蟻酸エチルおよび対応する酸から出発してその場で
製造される)を、有機または無機塩基、例えばピリジン
および/または炭酸水素ナトリウムおよび/またはトリ
エチルアミンの存在下、塩基形態のマクロライドまたは
リンコサミドと反応させることにより実施される。
エステル化は、無水有機溶媒中、好ましくはテトラヒド
ロフラン単独または他の有機溶媒、例えばピリジンとの
混合物中、式 [式中、A、R11Rt、aおよびbは前記と同意義] で示される過剰の混合無水物(この無水物は、例えばク
ロロ蟻酸エチルおよび対応する酸から出発してその場で
製造される)を、有機または無機塩基、例えばピリジン
および/または炭酸水素ナトリウムおよび/またはトリ
エチルアミンの存在下、塩基形態のマクロライドまたは
リンコサミドと反応させることにより実施される。
この方法により、混合無水物から好ましくはマクロライ
ド類の2°位および/または特にジョサマイシンの場合
9位および/または特にスピラマイシンの場合4”位に
存在するエステル、並びにリンコサミド類の3位に存在
するエステルを高収率で得ることが可能である。
ド類の2°位および/または特にジョサマイシンの場合
9位および/または特にスピラマイシンの場合4”位に
存在するエステル、並びにリンコサミド類の3位に存在
するエステルを高収率で得ることが可能である。
特にリンコマイシンおよびクリンダマイシンの他のエス
テル化方法では、無水溶媒、例えばN。
テル化方法では、無水溶媒、例えばN。
N−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えばt−ブヂル
化、ナトリウムまたはカリウムの存在下、対応する酸の
イミダゾリドを用いて前記抗生物質のエステル混合物を
生成させる。
化、ナトリウムまたはカリウムの存在下、対応する酸の
イミダゾリドを用いて前記抗生物質のエステル混合物を
生成させる。
またこの発明は、局所、経口、非経口または直腸投与可
能な医薬組成物並びに様々な皮膚疾患、特にアクネの処
置に用いられる化粧用組成物であって、無水形態を呈し
、前述の通り、少なくとも1種のこの発明によるエステ
ルを組成物の全重量に対し0.001−10重量%、好
ましくは0.01〜1重量%の濃度で含有する組成物を
提供する。
能な医薬組成物並びに様々な皮膚疾患、特にアクネの処
置に用いられる化粧用組成物であって、無水形態を呈し
、前述の通り、少なくとも1種のこの発明によるエステ
ルを組成物の全重量に対し0.001−10重量%、好
ましくは0.01〜1重量%の濃度で含有する組成物を
提供する。
活性成分として少なくとも1種のこの発明によるエステ
ル、例えば前記エステルを含有する組成物を製造する場
合、医薬、化粧品および返縫領域に関する文献に記載さ
れた賦形剤およびアジュバントを補助物質として使用し
得る。
ル、例えば前記エステルを含有する組成物を製造する場
合、医薬、化粧品および返縫領域に関する文献に記載さ
れた賦形剤およびアジュバントを補助物質として使用し
得る。
溶液の製造においては、例えば生理学的に許容し得る有
機溶媒(複数も可)を使用し得る。
機溶媒(複数も可)を使用し得る。
許容し得る有機溶媒は、特にアセトン、イソプロピルア
ルコール、脂肪酸トリグリセリド類、短鎖酸C,−C,
アルキルエステル類、ポリテトラヒドロフランエーテル
およびシリコーン例えばシクロメチコーンから成る群か
ら選ばれる。
ルコール、脂肪酸トリグリセリド類、短鎖酸C,−C,
アルキルエステル類、ポリテトラヒドロフランエーテル
およびシリコーン例えばシクロメチコーンから成る群か
ら選ばれる。
またこの発明による組成物は、濃縮剤例えばセルロース
誘導体を組成物の全重量に対し0.5〜20重量%の割
合で含有し得る。
誘導体を組成物の全重量に対し0.5〜20重量%の割
合で含有し得る。
さらにこの発明の組成物は、少なくともIFlの本発明
エステルと組合わせて少なくとも1種の他の公知流アク
ネ剤を含有し得る。
エステルと組合わせて少なくとも1種の他の公知流アク
ネ剤を含有し得る。
必要ならば、酸化防止剤、保存剤、香料および着色剤か
ら成る群から選ばれる常用アジュバントも追加され得る
。
ら成る群から選ばれる常用アジュバントも追加され得る
。
使用可能な酸化防止剤としては、例えばt−ブチルヒド
ロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒ
ドロキシトルエンおよびl°α−トコフェロールおよび
それらの誘導体を挙げることができる。
ロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒ
ドロキシトルエンおよびl°α−トコフェロールおよび
それらの誘導体を挙げることができる。
この発明による化合物の薬理学的およびガレヌス(本草
薬)豹変形は公知方法により実施され得る。
薬)豹変形は公知方法により実施され得る。
ガレヌス形態は、局所用のクリーム、乳液、ゲル、多か
れ少なかれ濃縮されたローション、タンポン湿潤用ロー
ション、ポマード、スティックまたはスプレーもしくは
ムース形態のエーロゾル製剤であり得る。
れ少なかれ濃縮されたローション、タンポン湿潤用ロー
ション、ポマード、スティックまたはスプレーもしくは
ムース形態のエーロゾル製剤であり得る。
経口用組成物は、錠剤、カプセル、糖衣錠剤、シロップ
、懸濁液、乳液、散剤、か粒剤または溶液形態をとり得
る。
、懸濁液、乳液、散剤、か粒剤または溶液形態をとり得
る。
またこの発明の組成物は坐剤形態をとり得る。
この発明の局所用組成物によるアクネの処置は、6〜3
0週および好ましくは12〜24週の期間1日2または
3回処置すべき皮膚領域に充分な量を適用することを含
む。
0週および好ましくは12〜24週の期間1日2または
3回処置すべき皮膚領域に充分な量を適用することを含
む。
またこの発明による組成物は、予防のため、すなわちア
クネにかかり易い皮膚領域に使用され得る。
クネにかかり易い皮膚領域に使用され得る。
以下、説明を目的として、この発明による抗生物質の不
飽和脂環式エステル類の幾つかの製造例および皮膚疾患
特にアクネの処置における医薬または化粧組成物の幾つ
かの例を記載する。
飽和脂環式エステル類の幾つかの製造例および皮膚疾患
特にアクネの処置における医薬または化粧組成物の幾つ
かの例を記載する。
[実施例]
実施例1
2°−0−(5−[4−(アダマンタン−2〜イリデン
)ベンジルコ−3−メチル−2E、4E−ペンタジェノ
イル〕エリスロマイシンAの製造。
)ベンジルコ−3−メチル−2E、4E−ペンタジェノ
イル〕エリスロマイシンAの製造。
丸形フラスコ中、不活性雰囲気下、s、ey(t6.6
ミリモル)の5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジルコ−3−メチル−2E、4E−ペンタジェン
オン酸を35112の無水テトラヒドロフランに溶かす
。反応混合物を0℃に冷却し、次に2.3xQ(16,
6ミリモル)のトリエチルアミンおよび1.6i+12
(16,6ミリモル)のクロロ蟻酸エチルを注ぐ。溶液
を5分間攪はんし、20*12の無水ピリジンを加え、
次いで予め150zi2のテトラヒドロフランに溶かし
ておいたエリスロマイシンA4.99(6,7ミリモル
)を加える。次に反応混合物を周囲温度に上昇させなが
ら10時間攪はん下に置く[シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー、メチレンクロリド(90)/メタノール(1
0)]。
ミリモル)の5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジルコ−3−メチル−2E、4E−ペンタジェン
オン酸を35112の無水テトラヒドロフランに溶かす
。反応混合物を0℃に冷却し、次に2.3xQ(16,
6ミリモル)のトリエチルアミンおよび1.6i+12
(16,6ミリモル)のクロロ蟻酸エチルを注ぐ。溶液
を5分間攪はんし、20*12の無水ピリジンを加え、
次いで予め150zi2のテトラヒドロフランに溶かし
ておいたエリスロマイシンA4.99(6,7ミリモル
)を加える。次に反応混合物を周囲温度に上昇させなが
ら10時間攪はん下に置く[シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー、メチレンクロリド(90)/メタノール(1
0)]。
溶液を60xQの水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧
濃縮する。こうして得られた粗生成物を、溶離剤として
酢酸エチル(7)/ヘキサン(3)を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(HPLO)に付すことによ
り、4.39(収率62%)の純粋な2’−0−(5−
[4−(アダマンタン−2−イリデン)ベンジルコ−3
−メチル−2E、4E−ペンタジェノイル〕エリスロマ
イシンAが単離される。
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧
濃縮する。こうして得られた粗生成物を、溶離剤として
酢酸エチル(7)/ヘキサン(3)を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(HPLO)に付すことによ
り、4.39(収率62%)の純粋な2’−0−(5−
[4−(アダマンタン−2−イリデン)ベンジルコ−3
−メチル−2E、4E−ペンタジェノイル〕エリスロマ
イシンAが単離される。
F=160℃(ヘキサン/酢酸エチル)。
[α]**= 7B°(C= 3 z9/z(1−ジク
ロロメタン)。
ロロメタン)。
微量分析:C,。H* t N 014、分子量=10
50゜CHN 計算値%:68.61,8.73、!、33実測値%:
68.51,8.70.1.32I3CのNMRCCD
C12s、内部標準TMS)。
50゜CHN 計算値%:68.61,8.73、!、33実測値%:
68.51,8.70.1.32I3CのNMRCCD
C12s、内部標準TMS)。
l゛位(−2ppm)および3°位(−1、9ppm)
で陰性であるというγの結果は、エステルの位置が2°
位であることを示す。
で陰性であるというγの結果は、エステルの位置が2°
位であることを示す。
実施例2
2’−0−([3−((±)カンフルー3E−イリデン
)−2−メチル−1E−プロペン]−4−イルベンゾイ
ル〕ジョサマイシンの製造。
)−2−メチル−1E−プロペン]−4−イルベンゾイ
ル〕ジョサマイシンの製造。
丸形フラスコ中、不活性雰囲気下、1g(3,1ミリモ
ル)の3E−(4’−カルボキシ−3−フェニル−2−
メチル−2E−プロペン)イリデン=(±)カンフルを
25村の無水テトラヒドロフランに溶かす。反応混合物
を0℃に冷却し、次いで0゜431112のトリエチル
アミンおよび0.3m12(3,1ミリモル)のクロロ
蟻酸エチルを注ぐ。溶液を1時間攪はんし、1x17の
無水ピリジン、次いで予め30xQのテトラヒドロフラ
ンに溶かしておいたジョサマイシン850ff9(1ミ
リモル)を加える。次に反応混合物を周囲温度に上昇さ
せながらlO0時間攪ん下に置く(シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー、メチレンクロリド/メタノール10%
)。溶液を45xQの水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
次いで減圧濃縮する。こうして得られた粗生成物を、溶
離剤として酢酸エチル(7)/ヘキサン(3)を用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(HPLC)に付
すことにより、660所(収率48%)の2°−0−(
[3−((±)カンフルー3E−イリデン)−2−メチ
ル−IE−プロペン]−4−イルベンゾイル〕ジョサマ
イシンが単離される。
ル)の3E−(4’−カルボキシ−3−フェニル−2−
メチル−2E−プロペン)イリデン=(±)カンフルを
25村の無水テトラヒドロフランに溶かす。反応混合物
を0℃に冷却し、次いで0゜431112のトリエチル
アミンおよび0.3m12(3,1ミリモル)のクロロ
蟻酸エチルを注ぐ。溶液を1時間攪はんし、1x17の
無水ピリジン、次いで予め30xQのテトラヒドロフラ
ンに溶かしておいたジョサマイシン850ff9(1ミ
リモル)を加える。次に反応混合物を周囲温度に上昇さ
せながらlO0時間攪ん下に置く(シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー、メチレンクロリド/メタノール10%
)。溶液を45xQの水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
次いで減圧濃縮する。こうして得られた粗生成物を、溶
離剤として酢酸エチル(7)/ヘキサン(3)を用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(HPLC)に付
すことにより、660所(収率48%)の2°−0−(
[3−((±)カンフルー3E−イリデン)−2−メチ
ル−IE−プロペン]−4−イルベンゾイル〕ジョサマ
イシンが単離される。
[α]′。=−10°(C=IJI9/蛙、ジクロロメ
タン) P=134°C(酢酸エチル/ヘプタン)。
タン) P=134°C(酢酸エチル/ヘプタン)。
微量分析: C5aHs+N O+?、分子!=113
443゜ CHN 計算値%:66.7 .8.08.1.23実測値%:
66.15.8.06.1.21゜”CのNMR(CD
Off3、内部標準TMS)。
443゜ CHN 計算値%:66.7 .8.08.1.23実測値%:
66.15.8.06.1.21゜”CのNMR(CD
Off3、内部標準TMS)。
l°位(−3ppm)および3°位(−1、1ppm)
で陰性であるというγの結果は、エステルの位置が2°
位であることを示す。
で陰性であるというγの結果は、エステルの位置が2°
位であることを示す。
明細書23−25頁に列挙された他の化合物も、実施例
1および2と同様の方法に従い製造され得る。(医薬お
よび化粧組成物) (A)アクネの局所処置用ゲル 1−ヒドロキシプロピルセルロース 19−ブチルヒ
ドロキシトルエン 0.059−2°−0−(5
−[4−(アダマンタン−2−イリデン)ペンジルコ−
3−メチル−2E、4E−ペンタジェノイル〕エリスロ
マイシンAO95g −イソプロパツール(適量加えて1009とする)2−
ヒドロキシプロピルセルロース 19−ブチルヒドロキ
シトルエン 0.059−2°−0−([3−((
±)カンフルー3E−イリデン)−2−メチル−IE−
プロペノコ−4−イルベンゾイル〕ジヨサマイシン 0
.59−イソプロパツール(適量加えて1009とする
)(B)アクネの局所処置用ローション l−ブチルヒドロキシトルエン 0.059−2
°−o−(5−[4−(アダマンタン−2−イリデン)
ベンジルコ−3−メチル−2E、4E−ペンタジェノイ
ル〕エリスロマイシンAg Cs C+を脂肪酸トリグリセリド(適量加えて10
09とする) 2−ブチルヒドロキシトルエン 0.059−2°
−0−([3−((±)カンフルー3E−イリデン)−
2−メチル−IE−プロペノコ−4−イルベンゾイル〕
ジヨサマイシン 1g−イソプロパツール
409C−C+*脂肪酸トリグリセリド(適量加
えて1009とする) (C)アクネの局所処置用スティック 1−白色ワセリン 529−ワセ
リン油 tsg−精製パラフィ
ン 329−2°−0−(5−[4−
(アダマンタン−2−イリデン)ペンジルコ−3−メチ
ル−2E、4E−ペンタジェノイル]エリスロマイシン
Ag
1および2と同様の方法に従い製造され得る。(医薬お
よび化粧組成物) (A)アクネの局所処置用ゲル 1−ヒドロキシプロピルセルロース 19−ブチルヒ
ドロキシトルエン 0.059−2°−0−(5
−[4−(アダマンタン−2−イリデン)ペンジルコ−
3−メチル−2E、4E−ペンタジェノイル〕エリスロ
マイシンAO95g −イソプロパツール(適量加えて1009とする)2−
ヒドロキシプロピルセルロース 19−ブチルヒドロキ
シトルエン 0.059−2°−0−([3−((
±)カンフルー3E−イリデン)−2−メチル−IE−
プロペノコ−4−イルベンゾイル〕ジヨサマイシン 0
.59−イソプロパツール(適量加えて1009とする
)(B)アクネの局所処置用ローション l−ブチルヒドロキシトルエン 0.059−2
°−o−(5−[4−(アダマンタン−2−イリデン)
ベンジルコ−3−メチル−2E、4E−ペンタジェノイ
ル〕エリスロマイシンAg Cs C+を脂肪酸トリグリセリド(適量加えて10
09とする) 2−ブチルヒドロキシトルエン 0.059−2°
−0−([3−((±)カンフルー3E−イリデン)−
2−メチル−IE−プロペノコ−4−イルベンゾイル〕
ジヨサマイシン 1g−イソプロパツール
409C−C+*脂肪酸トリグリセリド(適量加
えて1009とする) (C)アクネの局所処置用スティック 1−白色ワセリン 529−ワセ
リン油 tsg−精製パラフィ
ン 329−2°−0−(5−[4−
(アダマンタン−2−イリデン)ペンジルコ−3−メチ
ル−2E、4E−ペンタジェノイル]エリスロマイシン
Ag
Claims (18)
- (1)下式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、 Rは、マクロライドまたはリンコサミドから誘導された
基を表し、 R_1およびR_2は、同一または異なって、水素原子
または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、 aおよびbは0または1(ただし、aまたはbの少なく
とも一方は1である)であり、 Aは、 (i)▲数式、化学式、表等があります▼ (ii)▲数式、化学式、表等があります▼ および(iii)▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる基を表す] で示されるマクロライドおよびリンコサミドの不飽和脂
環式エステル類、それらの異性体、前記エステル類の混
合物および塩類。 - (2)マクロライドが、エリスロマイシンA、ロキシス
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン並び
にスピラマイシン( I )、(II)および(III)から選
ばれることを特徴とする、請求項1記載の化合物。 - (3)リンコサミドがリンコマイシンおよびクリンダマ
イシンから選ばれることを特徴とする、請求項1記載の
化合物。 - (4)エリスロマイシンAのエステルが2′位に位置す
ることを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。 - (5)ロキシスロマイシンのエステルが2′位に位置す
ることを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。 - (6)オレアンドマイシンのエステルが2′および/ま
たは4″位に位置し、それらの混合物形態として存在し
得ることを特徴とする、請求項1または2記載の化合物
。 - (7)ジョサマイシンのエステルが9および/または2
′位に位置し、それらの混合物形態として存在し得るこ
とを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。 - (8)スピラマイシン( I )、(II)および(III)の
エステルが2′および/または4″位に位置し、それら
の混合物形態として存在し得ることを特徴とする、請求
項1または2記載の化合物。 - (9)リンコマイシンおよびクリンダマイシンのエステ
ルが3位に位置し、また2、4および7位にエステル結
合を有するリンコマイシン並びに2および4位にエステ
ル結合を有するクリンダマイシンとの混合物形態で存在
し得ることを特徴とする、請求項1または3記載の化合
物。 - (10) 2′−O−〔5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジル]−3−メチル−2E,4E−ペンタジエノ
イル〕オレアンドマイシン、 2′−O−〔5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジル]−3−メチル−2E,4E−ペンタジエノ
イル〕エリスロマイシンA、 3−O−〔5−[4−(アダマンタン−2−イリデン)
ベンジル]−3−メチル−2E,4E−ペンタジエノイ
ル〕クリンダマイシン、 2′−O−〔5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジル]−3−メチル−2E,4E−ペンタジエノ
イル〕ロキシスロマイシン、 9および2′−O−〔5−[4−(アダマンタン−2−
イリデン)ベンジル]−3−メチル−2E,4E−ペン
タジエノイル〕ジョサマイシン、2′−O−〔[3−(
(±)カンフル−3E−イリデン)−2−メチル−[E
−プロペン]−4−イルベンゾイル〕エリスロマイシン
A、 2′−O−〔5−[4−((±)カンフル−3E−イリ
デン)ベンジル]−2E,4E−ペンタジエノイル〕エ
リスロマイシンA、 2′−O−〔5−[4−((±)および(+)カンフル
−3E−イリデン)ベンジル]−3−メチル−2E,4
E−ペンタジエノイル〕ロキシスロマイシン、 9および2′−O−〔5−[4−((±)カンフル−3
E−イリデン)ベンジル]−3−メチル−2E、4E−
ペンタジエノイル〕ジョサマイシン、2′−O−〔[3
−((±)カンフル−3E−イリデン)−2−メチル−
1E−プロペン]−4−イルベンゾイル〕ジョサマイシ
ン、 2′−O−〔5−[4−(アダマンタン−2−イリデン
)ベンジル]−2E,4E−ペンタジエノイル〕エリス
ロマイシンA、 3−O−〔[3−(アダマンタン−2−イリデン)−2
−メチル−1E−プロペン]−4−イルベンゾイル〕リ
ンコマイシン、 3−O−〔[3−(2,2−ジメチル−ノルボルナン−
3−イリデン)−1E−プロペン]−4−イルベンゾイ
ル〕クリンダマイシン から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜
9のいずれか1項記載の化合物。 - (11)無水有機溶媒中、有機または無機塩基の存在下
、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、A、R_1、R_2、aおよびbは請求項1記
載の意味)/ で示される過剰の混合無水物をマクロライドまたはリン
コサミドの塩基形態と反応させることを特徴とする、請
求項1〜10のいずれか1項記載のエステルの製造方法
。 - (12)無水有機溶媒がテトラヒドロフラン単独または
ピリジンとの混合物であることを特徴とする、請求項1
1記載の方法。 - (13)有機または無機塩基がピリジンおよび/または
炭酸水素ナトリウムおよび/またはトリエチルアミンで
あることを特徴とする、請求項11記載の方法。 - (14)無水賦形剤中に、活性成分として少なくとも1
種の請求項1〜10のいずれか1項に記載または請求項
11〜13のいずれか1項に従い得られたマクロライド
またはリンコサミドの不飽和脂環式エステルを含むこと
を特徴とする、様々な皮膚疾患、特にアクネの処置に用
いられる医薬または化粧組成物。 - (15)0.001〜10重量%および好ましくは0.
01〜1重量%の活性成分を含むことを特徴とする、請
求項14記載の組成物。 - (16)賦形剤が、アセトン、イソプロピルアルコール
、脂肪酸トリグリセリド、短鎖酸C_1−C_4アルキ
ルエステル、ポリテトラヒドロフランエーテル、シリコ
ーンおよびそれらの混合物であることを特徴とする、請
求項14および15のいずれか1項記載の組成物。 - (17)さらに増粘剤、例えばセルロース誘導体を組成
物全重量に対し0.5〜20重量%の比率で含むことを
特徴とする、請求項14〜16のいずれか1項記載の組
成物。 - (18)同様に酸化防止剤、保存剤、香料、着色剤また
は他の抗アクネ剤を含むことを特徴とする、請求項14
〜17のいずれか1項記載の組成物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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LU87036A LU87036A1 (fr) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Esters cycloaliphatiques insatures d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
LU87036 | 1987-11-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01193288A true JPH01193288A (ja) | 1989-08-03 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63280218A Pending JPH01193288A (ja) | 1987-11-04 | 1988-11-02 | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の不飽和脂環式エステル、その製法および医薬・化粧品 |
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---|---|---|---|---|
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JP2005536488A (ja) * | 2002-07-08 | 2005-12-02 | プリヴァ−イストラジヴァキ・インスティトゥ・ディー・オー・オー | 新規な非ステロイド抗炎症物質、組成物、およびその使用方法 |
PL374731A1 (en) * | 2002-07-08 | 2005-10-31 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
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---|---|---|---|---|
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LU85144A1 (fr) * | 1983-12-16 | 1985-09-12 | Oreal | Derives insatures du camphre,leurs procedes de preparation et leur application dans le domaine therapeutique et cosmetique |
LU85777A1 (fr) * | 1985-02-20 | 1986-09-02 | Oreal | Derives insatures cycloaliphatiques,leurs procedes de preparation et leur utilisation |
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FR2598420B1 (fr) * | 1986-05-06 | 1991-06-07 | Oreal | Nouveaux esters retinoiques d'antibiotiques, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
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-
1988
- 1988-11-02 JP JP63280218A patent/JPH01193288A/ja active Pending
- 1988-11-03 AT AT88402766T patent/ATE113290T1/de active
- 1988-11-03 CA CA000582116A patent/CA1313660C/fr not_active Expired - Fee Related
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- 1988-11-03 US US07/266,598 patent/US5004731A/en not_active Expired - Fee Related
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