DE3851936T2

DE3851936T2 - Ester vom Etretintyp und ähnliche Ester von makroliden Antibiotika und linkosamide Antibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3851936T2
Application number: DE3851936T
Authority: DE
Inventors: Michel Philippe; Henri Sebag
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1987-11-04
Filing date: 1988-11-03
Publication date: 1995-03-09
Anticipated expiration: 2008-11-04
Also published as: ATE113289T1; LU87035A1; US5004733A; DE3851936D1; JPH01193286A; EP0315534A3; ES2063055T3; EP0315534B1; CA1314874C; EP0315534A2

Description

Die Erfindung betrifft Ester vom Etretinsäuretyp oder vom verwandten Antibiotikumtyp, insbesondere der Makrolid- und Lincosamidantibiotika, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt an diesen Verbindungen bei der Behandlung verschiedener Dermatosen, insbesondere zur Behandlung von Akne und Psoriasis
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Ester zur Behandlung von infektiösen oder nichtinfektiösen Dermatosen bestimmt.
Bei der Behandlung von Akne werden unter den Makroliden das Erythromycin und unter den Lincosamiden das Clindamycin bevorzugt der Vorzug gegeben, obwohl ihre zum Erzielen einer zufriedenstellenden Wirkung erforderlichen Konzentrationen relativ hoch sind (insbesondere im Hinblick auf Erythromycin).
Außerdem hat sich die Behandlung mit diesem Antibiotika in bestimmten Fällen als wenig wirksam herausgestellt und zwar dann, wenn gewisse Stämme von Propionibacterium acne eine steigende Resistenz aufwiesen.
Die topische Applikation von Clindamycin und insbesondere von Erythromycin ist durch das Problem der Penetration durch die Hornhaut erschwert, wodurch deren Wirksamkeit begrenzt ist.
Die erfindungsgemäßen Antibiotikumester tragen zu einer befriedigenden Lösung des durch die Verwendung dieser Antibiotika zur Behandlung von Akne entstandenen Problems bei und zwar dann, wenn sich eine Aktivität dieser Antibiotika gegenüber Propionibacterium acne, dem Hauterreger entzündlicher Hauterscheinungen, herausgestellt hat. Die erfindungsgemäßen Ester weisen aufgrund ihrer Struktur einen ausgeprägt lipophilen Charakter auf, wodurch ihnen eine bessere Penetration durch die Epidermis erleichtert wird.
Die neuen erfindungsgemäßen Ester sind gut hautverträglich und haben sich bei oraler Verabreichungsweise als viel weniger toxisch erwiesen als ein Gemisch aus Antibiotikum und Säure. Außerdem weisen sie in bezug auf bekannte Ester den Vorteil auf, daß sie eine potentiell Comedonen auflösende Wirkung besitzen, welche auf der entsprechenden Säurekette beruht, die den Estern das Wirkprofil eines "Arzneistoffvorläufers" verleiht.
Der Stand der Technik in bezug auf die Makrolidester wird vor allem durch die französische Patentschrift 85.07 287 (2 582 000) repräsentiert, welche sich auf mehrfach ungesättigte Fettsäureester von Erythromycin A, wie beispielsweise Linolsäureester und Linolensäureester des Erythromycins A bezieht.
Der Stand der Technik in bezug auf Lincosamidester wird besonders durch die deutsche Patentschrift Nr. 2 017 003 gebildet, welche die Herstellung von Lincomycin- und Clindamycinestern mit einer zwischen 1 und 18 Kohlenstoffatomen enthaltenden Säurekette beschreibt.
Die Erfindung betrifft Ester vom Etretintyp oder vom verwandten Typ der Makrolide und Lincosamide in Form eines neuen, gewerblich verwertbaren Produkts, welche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
in der
R ein von einem Makrolid oder Lincosamid abgeleitetes Radikal,
R&sub1; eine Methylgruppe,
R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, oder
R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Vinylengruppe (-CH=CH-) bilden,
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
Z ein zweiwertiges Radikal der Formel
darstellt,
wobei R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Formel
bedeutet,
deren Isomere, Mischungen sowie Salze der genannten Ester.
Unter den Makroliden wären Erythromycin A, Roxithromycin, Oleandomycin, Josamycin und die Spiramycine I, II und III zu nennen.
Unter den Lincosamiden wären Lincomycin und Clindamycin erwähnenswert.
A - Die Ester von Erythromycin A und Roxithromycin lassen sich durch die folgende Formel darstellen:
in der
R'&sub1; entweder O (Erythromycin A) oder
N O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3; (Roxithromycin) bedeutet, und
R' den folgenden Säurerest darstellt:
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Z dieselben Bedeutungen, wie vorstehend angegeben, aufweisen.
Diese Erythromycin-A- und Roxithromycinester weisen die 2'- Stellung auf.
B - Die Oleandomycinester lassen sich durch die folgende Formel darstellen:
in der
R'&sub2; oder R'&sub3; entweder R' oder ein Wasserstoffatom unter der Voraussetzung darstellen, daß mindestens einer von den beiden Resten R' bedeutet, und
R' die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
Diese Ester werden in der 2'- und/oder 4''-Stellung gebildet, sie können aber auch in Form eines Gemisches vorliegen.
C - Die Josamycinester lassen sich durch die nachstehende Formel darstellen:
in der R'&sub2; oder R'&sub3; entweder R' oder ein Wasserstoffatom unter der Voraussetzung darstellen, daß mindestens einer von beiden Resten R' bedeutet, und
R' die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
Diese Ester werden in der 9- und/oder 2'-Stellung gebildet, sie können aber auch in Form eines Gemisches vorliegen.
D - Die Spiramycinester lassen sich durch die folgende Formel darstellen:
in der
R'&sub2; oder R'&sub3; entweder R' oder ein Wasserstoffatom mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer von den beiden Resten R' darstellt,
R' die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, und
R'' ein Wasserstoffatom (Spiramycin I), einen Acetylrest (Spiramycin II), oder einen Propionylrest (Spiramycin III) bedeutet.
Diese Ester von Spiramycin I, II sowie III werden in der 2'- und/oder 4''-Stellung gebildet, wobei sie aber auch in Form eines Gemisches vorliegen können.
E - Die Lincomycin- und Clindamycinester lassen sich jeweils durch die folgenden Formeln (VI) bzw. (VII) darstellen:
in denen
R' die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
Die Lincomycinester (VI) und Clindamycinester (VII) werden vorzugsweise in der 3-Stellung gebildet. Auf jeden Fall können sie als Gemisch mit den Lincomycinestern in der 2-, 4- und 7-Stellung sowie mit den Clindamycinestern in der 2- und 4-Stellung vorliegen.
Unter den erfindungsgemäßen Ester der Formel (I) wären insbesondere die folgenden zu nennen:
(all-trans)-2'-Roxithromycin-O-etretinat,
(all-trans)-2'-Erythromycin-A-O-etretinat,
(all-trans)-3-Lincomycin-O-etretinat,
(all-trans)-3-Clindamycin-O-etretinat,
(all-trans)-2'-Oleandomycin-O-etretinat,
(all-trans)-2'- und -9-Josamycin-O-etretinat,
(all-trans)-2'-Spiramycin I, II und III-O-etretinat,
2 -Erythromycin-A-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- 7-methyl-3-octatrienat-2E,4E,6E],
2'-Oleandomycin-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- 7-methyl-3-octatrienat-2E,4E,6E],
2'-Erythromycin-A-O-{[(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4-benzoat},
3-Clindamycin-O-{[(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)-4- methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4-benzoat},
2'-Roxithromycin-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- 7-methyl-3-octatrienat-2E,4E,6E],
2'Roxythromycin-O-{[(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4-benzoat}.
Die Erfindung betrifft gleichermaßen ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester gemäß Formel (I).
Es können verschiedene Veresterungsverfahren zur Anwendung gelangen, wobei jedoch die vorliegende Veresterung vorzugsweise in wasserfreiem organischen Lösungsmittelmilieu ausgeführt wird, bevorzugterweise in Tetrahydrofuran allein oder in Mischung mit einem anderen organischen Lösungsmittel wie Pyridin, indem man einen Überschuß an gemischtem Anhydrid der Formel
in der
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Z dieselben Bedeutungen wie vorstehend angegeben aufweisen, wobei das besagte Anhydrid in situ erzeugt wird (beispielsweise ausgehend von Chlorameisensäureethylester und der entsprechenden Säure), und zwar mittels eines Makrolids oder Lincosamids in Form einer Base in Anwesenheit einer organischen oder mineralischen Base wie Pyridin und/oder Natriumhydrogencarbonat und/oder Triethylamin.
Dieses Verfahren auf Basis des gemischten Anhydrids ermöglicht in bevorzugter Weise die Gewinnung der Makrolidester in der 2'-Stellung und/oder insbesondere in der 9-Stellung des Josamycins und/oder auch bevorzugt in der 4''-Stellung in bezug auf die Spiramycine und Lincosamidester in der 3-Stellung in guter Ausbeute.
Bei anderen Veresterungsverfahren als diesem Verfahren werden besonders für Lincomycin und Clindamycin die Imidazolide der entsprechenden Säuren in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid in Anwesenheit einer Base wie Natrium- oder Kalium-tert-butylat eingesetzt, was zu einer Mischung der Ester dieser Antibiotika führt.
Ebenso betrifft die Erfindung topisch, oral, parenteral oder rektal applizierbare, pharmazeutische Zubereitungen wie auch kosmetische Zubereitungen zur Behandlung verschiedener Dermatosen, insbesondere der Akne, wobei die Zubereitungen in wasserfreier Form vorliegen und mindestens einen wie vorstehend definierten erfindungsgemäßen Ester in einer Konzentration zwischen 0,001 und 10 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung enthalten.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens einen erfindungsgemäßen Ester gemäß vorstehender Definition enthalten, kann man auf Träger und Hilfsstoffe, die in der pharmazeutischen und kosmetischen Literatur sowie auf den anliegenden Gebieten beschrieben sind, zurückgreifen.
Zur Herstellung von Lösungen kann man beispielsweise ein oder mehrere organische(s) und aus physiologischer Sicht geeignete(s) Lösungsmittel verwenden.
Diese geeigneten organischen Lösungsmittel werden insbesondere aus der aus Aceton, Isopropanol, Fettsäuretriglyzeriden, kurzkettigen Alkylestern von C&sub1;-C&sub4;-Säuren, Polytetrahydrofuranethern und Silikonen wie beispielsweise den Cyclomethyconen bestehenden Gruppe ausgewählt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können ebenso ein Verdickungsmittel wie beispielsweise ein Cellulosederivat in einem Verhältnis von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, aufweisen. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus in Verbindung mit mindestens einem erfindungsgemäßen Ester einen weiteren bekannten Wirkstoff gegen Akne enthalten.
Erforderlichenfalls kann ein üblicher Hilfsstoff hinzugefügt werden, welcher aus der aus Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Duft- und Farbstoffen bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Als geeignete Oxidationsmittel seien beispielsweise tert- Butylhydroxychinon, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol sowie 1'-α-Tocopherol sowie dessen Derivate erwähnt.
Pharmakologische und galenische Modifikationen erfindungsgemäßer Zubereitungen sind auf bekannte Weise durchführbar.
Die galenischen Formen können für die topische Anwendung in Form von Cremes, Milch, Gelen, Lotionen mit mehr oder weniger Verdickungsmittel, mit Lotionen getränkten Tampons, Pomaden, Stiften oder ebenso gut auch in Form von Aerosolzubereitungen, Spray oder Schaum, vorliegen.
Die Zubereitungen für die orale Applikation können in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Emulsionen, Pulver, Granulat oder Lösungen vorliegen.
Die Zubereitungen können auch in Form von Zäpfchen vorliegen.
Die Behandlung der Akne mit Hilfe der erfindungsgemäßen topischen Zubereitungen besteht darin, daß eine ausreichende Menge davon drei- oder viermal täglich auf die zu behandelnden Hautzonen über einen Zeitraum von 6 bis 30 Wochen, vorzugsweise 12 bis 24 Wochen, aufgebracht wird.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können ebenfalls vorbeugend verwendet werden, d. h. auf Hautzonen, die zu Akne oder Psoriasis neigen.
Im folgenden werden mehrere Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Ester vom Etretintyp oder vom verwandten Antibiotikumtyp gemäß Formel (I) sowie mehrere Beispiele für pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen zur Behandlung von Dermatosen, insbesondere von Akne und Psoriasis, aufgeführt.

BEISPIEL

Herstellung von (all-trans)-2'-Erythromycin-A-O-etretinat

In einem Kolben werden unter Inertgasatmosphäre 5,9 g (16,6 mmol) (all-trans)-Etretinsäure in 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, wonach die Reaktionsmischung auf 0ºC abgekühlt wird und 2,3 ml (16,6 mmol) Triethylamin und 1,6 ml (16,6 mmol) Ethylchlorameisensäure dazugegossen werden. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt, wonach zuerst 15 ml wasserfreies Pyridin und dann 4,9 g (6,7 mmol) Erythromycin A, welches zuvor in 150 ml Tetrahydrofuran aufgelöst wurde, hinzugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird nun 10 Stunden unter Rühren gehalten, wobei man das Gemisch auf Raumtemperatur ansteigen läßt [Silicageldünnschichtchromatographie: Methylenchlorid (90)/Methanol (10)]. Die Lösung wird auf 60 ml Wasser geschichtet, danach in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und anschließend unter partiellem Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert (HPLC), wobei das folgende Eluiermittel benutzt wird: Ethylacetat (7)/Hexan (3), so daß 4,6 g (65% Ausbeute) (all-trans)-2'-Erythromycin-A-O-etretinat in reiner Form isoliert werden.
Schmelzpunkt = 137ºC (Hexan/Ethylacetat)
= -80º (C = 3 mg/ml Dichlormethan)
Mikroanalyse: C &sub6;&sub0;H&sub9;&sub5;NO&sub1;&sub5;, 2,5 H&sub2;O, MG = 1115,5
berechnet (%): C 64,6, H 9,03, N 1,26;
gefunden (%): C 64,2, H 8,63, N 1,24;
¹³NMR (CDCl&sub3;, interner Referenzstandard TMS).
Die negativen γ-Effekte bei 1' (-2 ppm) und 3' (-2,1 ppm) zeigen die Position des Esters in der 2'-Stellung an.

BEISPIEL 2

Herstellung von (all-trans)-3-Lincomycin-O-etretinat

In einem Kolben werden 5,9 g (16,6 mmol) (all-trans)-Etretinsäure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt und 2,3 ml (16,6 mmol) Triethylamin sowie 1,6 ml (16,6 mmol) Ethylchlorameisensäure hinzugegossen. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt, worauf zuerst 15 ml wasserfreies Pyridin und dann 2,2 g (5,4 mmol) Lincomycin, welches vorher in 100 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran (7)/Pyridin (3) aufgelöst wurde, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird nun 10 Stunden lang unter Rühren gehalten, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt [Silicageldünnschichtchromatographie: Methylenchlorid (90)/Methanol (10)]. Die Lösung wird auf 100 ml Wasser überschichtet und anschließend in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Anschluß daran unter partiellem Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird über eine Silicagelsäule chromatographiert (HPLC), wobei als Eluiermittel Ethylacetat (8)/Hexan (2) verwendet wird, so daß 2,4 g (60% Ausbeute) (all-trans)-3-Lincomycin-O-etretinat mit einer Spur eines weiteren Stellungsisomeren isoliert werden.
Schmelzpunkt = 98ºC (Hexan/Ethylacetat)
Mikroanalyse: C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub8;S, 1,5 H&sub2;O, MG = 770,03
berechnet (%): C 63,95, H 8,5, N 3,64;
gefunden (%): C 63,54, H 7,9, N 3,68;
¹³C-NMR (CDCl&sub3;, interner Referenzstandard TMS) bestätigt die Struktur und die Regioselektivität der Veresterung.

BEISPIEL 3

Herstellung von (all-trans)-3-Clindamycin-O-etretinat

In einem Kolben werden 5,9 g (16,6 mmol) (all-trans)-Etretinsäure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt, wonach 2,3 ml (16,6 mmol) Triethylamin sowie 1,6 ml (16,6 mmol) Ethylchlorameisensäure hinzugefügt werden. Die Lösung wird 5 Minuten lang gerührt, wonach zuerst 15 ml wasserfreies Pyridin und dann 2,35 g (5,5 mmol) Clindamycin, welches zuvor in 100 ml eines Gemisches auf Tetrahydrofuran (8) /Pyridin (2) aufgelöst wurde, hinzugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird nun 10 Stunden unter Rühren belassen, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt [Silicageldünnschichtchromatographie: Methylenchlorid (95)/Methanol (5)]. Die Lösung wird auf 80 ml Wasser gegossen und anschließend in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und anschließend unter partiellem Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird auf einer Silicalgelsäule chromatographiert (HPLC), wobei als Eluiermittel Ethylacetat (5)/ Hexan (5) verwendet wird, so daß 2,7 g (65% Ausbeute) (alltrans-3-Clindamycin-O-etretinat sowie eine Spur eines Isomeren isoliert werden.
Schmelzpunkt = 92ºC (Hexan/Ethylacetat)
Mikroanalyse: C&sub4;&sub1; H&sub6;&sub1; ClO&sub7;N&sub2;S, 1 H&sub2;O, MG = 779,48
berechnet (%): C 63,18, H 8,14, N 3,59;
gefunden (%): C 63,08, H 8,05, N 3,40;
¹³NMR (CDCl&sub3;, interner Referenzstandard TMS).
Die Esterstellung wird durch den positiven ß-Effekt in 3 (+1,5 ppm) und negativen u-Effekte bei 2 (-2,2 ppm) sowie 4 (-3 ppm) angezeigt.

BEISPIEL 4

Herstellung von 2' Erythromycin-A-[5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-7-methyl-3-octatr-ienat-2E,4E,6E)

In einem Kolben werden 500 mg (1,48 mmol) (5,8-Dimethyl-6- methoxy-2-naphthyl)-7-methyl-3-octatrien-2E,4E,6E-säure in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, das Reaktionsmedium auf 0ºC abgekühlt und anschließend 0,2 ml Triethylamin sowie 0,16 g (1,48 mmol) Ethylchlorameisensäure hinzugefügt. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt, wonach 0,25 ml wasserfreies Pyridin und anschließend 452 g (0,62 mmol) Erythromycin A, welches zuvor in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöst wurde, hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird nunmehr 10 Stunden unter Rühren belassen, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt (Silicageldünnschichtchromatographie: Methylenchlorid/Methanol 10%). Die Lösung wird über 30 ml Wasser geschichtet und anschließend in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und danach unter partiellem Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird auf der Silicagelsäule chromatographiert (HPLC), wobei man als Eluiermittel Ethylacetat (7)/Hexan (3) zum Einsatz gelangt, so daß 320 mg (50% Ausbeute) 2'-Erythromycin-A-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy- 2-naphthyl)-7-methyl-3-octatrienat-2E,4E,6E] sowie eine Spur eines cis-Isomeren erhalten werden.
Schmelzpunkt = 135ºC (Ethylacetat/Heptan)
Mikroanalyse: C&sub5;&sub9;H&sub8;&sub9;NO&sub1;&sub5;, MG = 1052,4
berechnet (%): C 67,33, H 8,52, N 1,33;
gefunden (%): C 67,33, H 8,22, N 1,18;
¹³CNMR (CDCl&sub3;, interner Referenzstandard TMS).
Die negativen -Effekte bei 1' (-2,1 ppm) und 3' (-2,1 ppm) zeigen die Position des Esters in der 2'-Stellung an.

BEISPIEL 5

Herstellung von 2'-Roxithromycin-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-7-methyl-3-o-ctatrienat-2E,4E,6E]

In einem Kolben löst man unter Inertgasatmosphäre 700 mg (2,15 mmol) (5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-7-methyl- 3-octatrien-2E,4E,6E-säure in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran auf. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC abgekühlt, wonach 0,3 ml Triethylamin und dann 0,24 g (2,15 mmol) Ethylchlorameisensäure hinzugegossen werden. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt, wonach 0,35 ml wasserfreies Pyridin und anschließend 720 mg (0,86 mmol) Roxithromycin hinzugefügt werden, welches zuvor in 25 ml Tetrahydrofuran aufgelöst wurde. Das Reaktionsgemisch beläßt man anschließend 10 Stunden unter Rühren, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt (Silicageldünnschichtchromatographie: Methylenchlorid/ Methanol 10%). Die Lösung wird auf 40 ml Wasser gegeben und dann in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und anschließend unter partiellem Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert (HPLC), wobei als Eluiermittel Ethylacetat (7)/Hexan (3) zum Einsatz gelangen, so daß 620 mg (62% Ausbeute) 2'-Roxithromycin-O- [(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-7-methyl-3-octatrienat- 2E,4E,6E] sowie sein cis-Isomer isoliert werden.
Schmelzpunkt = 111ºC (Ethylacetat/Heptan)
= -65º (C = 2 mg/ml, Dichlormethan);
Mikroanalyse C&sub6;&sub3;H&sub9;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub7;; MG = 1155,5
berechnet (%): C 65,48, H 8,54, N 2,42;
gefunden (%): C 65,48, H 8,51, N 2,41;
¹³C-NMR (CDCl&sub3;, interner Referenzstandard TMS).
Die negativen u-Effekte bei 1' (-2,3 ppm) sowie 3' (-2 ppm) zeigen die Position des Esters in der 2'-Stellung an.

BEISPIEL 6

Herstellung von 2'-Roxithromycin-O-{[(2,3,6-trimethyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4-b-enzoat}

In einem Kolben werden 500 mg (1,49 mmol) [(2,3,6-Trimethyl- 4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4-benzoesäure in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, das Reaktionsgemisch auf 90ºC abgekühlt, wonach 0,2 ml Triethylamin und dann 0,14 ml (1,49 mmol) Ethylchlorameisensäure hinzugegossen werden. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt, wonach zuerst 0,12 ml wasserfreies Pyridin und dann 415 mg (0,5 mmol) Roxithromycin hinzugegeben werden, welches zuvor in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöst wurde. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden lang unter Rühren gehalten, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt (Silicageldünnschichtchromatographie: Methylenchlorid/Methanol 10%). Die Lösung wird über 35 ml Wasser geschichtet und anschließend in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und anschließend unter partiellem Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird auf einer Silicagelsäule chromatographiert (HPLC), wobei als Eluiermittel Ethylacetat (7)/Hexan (3) eingesetzt werden, so daß 310 mg (55% Ausbeute) 2'-Roxithromycin{[(2,3,6-trimethyl4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-butadien-1E,3E]yl-4-benzoat} sowie eine Spur cis-Isomer isoliert werden.
Schmelzpunkt = 108ºC (Ethylacetat/Heptan)
Mikroanalyse C&sub6;&sub3;H&sub9;&sub8;N&sub2;O&sub1;&sub7;; MG = 1155,52
berechnet (%): C 65,48, H 8,55, N 2,42;
gefunden (%): C 64,96, H 8,31, N 2,35;
¹³NMR (CDCl&sub3;, interner Referenzstandard TMS).
Die negativen u-Effekte bei 1' (-2,5 ppm) sowie 3' (-1,7 ppm) zeigen die Position des Esters in der 2'-Stellung an.
Die übrigen auf den Seiten 8 und 9 (Originalseite 6) aufgezählten Beispiele gemäß vorliegender Beschreibung lassen sich in derselben Verfahrensweise herstellen wie in den vorstehenden Beispielen 1 bis 6 beschrieben wurde.

PHARMAZEUTISCHE UND KOSMETISCHE ZUBEREITUNGEN

A - Gele zur topischen Behandlung der Akne

1. Hydroxypropylcellulose 1 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
(all-trans)-3-Clindamycin-O-etretinat 0,5 g
Isopropanol q.s. ad 100 g
2. Hydroxypropylcellulose 1 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
2'-Erythromycin-A-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-7-methyl-3--octa-trienat-2E,4E,6E] 0,5 g
Isopropanol q.s. ad 100 g
3. Hydroxypropylcellulose 1,5 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
2'-Roxythromycin-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-7-methyl-3-o-cta-trienat-2E,4E,6E] 0,3 g
Isopropanol q.s. ad 100 g

B - Lotionen zur topischen Behandlung der Akne

1. Butylhydroxytoluol 0,05 g
2'-Erythromycin-A-O-etretinat 1 g
C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Fettsäureglyzeride q.s. 100 g
2. Butylhydroxytoluol 0,05 g
2'-Roxithromycin-O-{[(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)-4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4-b-enzoat} 1 g
Isopropanol 50 g
C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Fettsäuretriglyzeride q.s. ad 100 g.
In diesem Beispiel kann der Wirkstoff auch durch dieselbe Menge an 2'-Erythromycin-A-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2- naphthyl)-7-methyl-3-octatrienat-2E,4E,6E] ersetzt werden.

C - Stifte zur topischen Behandlung der Akne

1. weiße Vaseline 52 g
Vaselinöl 15 g
raffiniertes Paraffin 32 g
(all-trans)-2'-Erythromycin-A-O-etretinat 1 g
2. weiße Vaseline 52 g
Vaselinöl 15 g
raffiniertes Paraffin 32 g
2'-Erythromycin-A-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-7-methyl-3--octatrienat-2E,4E,6E] 1g

Claims

1. Ester vom Etretintyp oder vom verwandten Typ der Makrolide und Lincosamide, welche der folgenden Formel entsprechen:

worin:

R ein von einem Makrolid oder Lincosamid abgeleitetes Radikal,

R&sub1; eine Methylgruppe,

R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten,

oder R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Vinylengruppe (-CH=CH-) bilden,

R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und Z ein zweiwertiges Radial der Formel:

darstellt, wobei R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Formel:

bedeutet,

deren Isomere, Mischungen sowie Salze der genannten Ester.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Makrolid unter Erythromycin A, Roxythromycin, Oleandomycin, Josamycin und den Spiramycinen I, II sowie III ausgewählt ist.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lincosamid unter Lincomycin und Clindamycin ausgewählt ist.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Erythromycin A sich in der 2'-Stellung befinden.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Roxythromycin sich in der 2'-Stellung befinden.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Oleandomycin sich in der 2'-Stellung und/oder 4''-Stellung befinden, sowie deren Gemische.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Josamycin sich in der 9-Stellung und/ oder 2'-Stellung befinden, sowie deren Gemische.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Spiramycin I, II und/oder III sich in der 2'-Stellung und/oder 4''-Stellung befinden, sowie deren Gemische.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester von Lincomycin und Clindamycin in der 3- Stellung konstituiert sind oder in Form der Mischungen zusammen mit den Estern in der 2-, 4- und 7-Stellung von Lincomycin sowie mit den Estern in der 2- und 4-Stellung von Clindamycin vorliegen.

10. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:

- (all-trans)-2'-Roxythromycin-O-etretinat,

- (all-trans)-2'-Erythromycin-A-O-etretinat,

- (all-trans)-3-Lincomycin-O-etretinat,

- (all-trans)-3-Clindamycin-O-etretinat,

- (all-trans)-2'-Oleandomycin-O-etretinat,

- (all-trans)-2'- sowie -9-Josamycin-O-etretinat,

- (all-trans)-2'-Spiramycin I, II und III-O-etretinat,

- 2'-Erythromycin-A-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- 7-methyl-3-octatrienat-2E,4E,6E],

- 2'-Oleandomycin-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- 7-methyl-3-octatrienat-2E,4E,6E],

- 2'-Erythromycin-A-O-[[(2,3,6-trimethyl-4-methoxy-phenyl)- 4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4-benzoat],

- 3-Clindamycin-O-[[(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)-4- methyl-2-butadien-1E,3E)-yl-4-benzoat],

- 2'-Roxythromycin-O-[(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)- 7-methyl-3-octatrienat-2E,4E,6E],

- 2'-Roxythromycin-O-[[(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-butadien-1E,3E]-yl-4-benzoat].

11. Verfahren zur Herstellung der Ester gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man im wasserfreien organischen Lösungsmittelmilieu einen Überschuß eines gemischten Anhydrids der folgenden Formel:

worin:

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; sowie Z dieselben Bedeutungen haben wie sie in Anspruch 1 angegeben sind, zusammen mit einem Makrolid oder Lincosamid in Form ihrer Basen, in Anwesenheit einer organischen oder mineralischen Base reagieren läßt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserfreie organische Lösungsmittel in Form des Tetrahydrofurans allein oder in Mischung zusammen mit Pyridin vorliegt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die organische oder mineralische Base Pyridin und/oder Natriumhydrogencarbonat und/oder Triethylamin darstellt.

14. Pharmazeutische oder kosmetische Zubereitung zur Behandlung verschiedener Dermatosen, insbesondere der Akne und Psoriasis, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem wasserfreien Träger als Wirkstoff mindestens einen Ester gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält oder einen solchen, welcher gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13 hergestellt wurde.

15. Zubereitung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen 0,001 und 10 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1% enthält.

16. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger in Form von Aceton, Isopropylalkohol, Fettsäuretriglyzeriden, kurzkettigen Alkylestern von C&sub1;-C&sub4;-Säuren, Polytetrahydrofuranethern, Silikonen und deren Mischungen vorliegt.

17. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Verdickungsmittel wie Cellulose in einem Verhältnis von 0,5 bis 20 Gew.-% in bezug auf das Gesamtgewicht der Zubereitung enthält.

18. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Antioxidans, ein Konservierungsmittel, einen Geruchsstoff, einen Farbstoff oder noch einen weiteren Wirkstoff gegen Akne oder Psoriasis enthält.