DE3017829C2

DE3017829C2 -

Info

Publication number: DE3017829C2
Application number: DE3017829A
Authority: DE
Inventors: Kazuhiko Kitao; Ken-Ichi Kyoto Jp Nishimura
Original assignee: Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Kyoto Jp
Current assignee: Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Kyoto Jp
Priority date: 1979-05-10
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1988-07-07
Also published as: US4485033A; FR2455897A1; CA1166964A; GB2051574B; DE3017829A1; GB2051574A; US4338306A; FR2455897B1

Description

Pharmazeutische Wirkstoffe, die bei der oralen Verabreichung nur schwer in den Kreislauf gelangen, werden üblicherweise auf parenteralem Weg verabfolgt. Injektionen sind jedoch mit Schmerzen verbunden und daher unangenehm. Außerdem besteht die Gefahr einer Muskelkontraktion, so daß Injektionen nicht unbedingt zufriedenstellend sind. Selbst wenn ein relativ leicht absorbierbarer pharmazeutischer Wirkstoff mit antibiotischer Aktivität auf oralem Weg verabreicht wird, läßt sich ein schneller Abfall des Blutspiegels nicht vermeiden, so daß hohe oder häufige Dosen angewandt werden müssen. Der nicht absorbierte Rest übt dann jedoch eine abtötende oder statische Wirkung auf die bakterielle Darmflora aus, wodurch unerwünschte klinische Symptome hervorgerufen werden. Außerdem werden zahlreiche Verbindungen bei der oralen Verabreichung bekanntlich durch Enzyme im Verdauungstrakt abgebaut.

Es sind daher verschiedene Versuche unternommen worden, eine adäquate Absorption von pharmazeutischen Wirkstoffen im Organismus zu erzielen. Viele dieser Versuche befaßten sich mit der rektalen Verabfolgung.

Die bisher bekannten Absorptions-fördernden Adjuvantien sind jedoch nicht zufriedenstellend, da sie zum Teil die Absorption nicht ausreichend fördern oder im Hinblick auf die Sicherheit bedenklich sind, während andere nur die Absorption einer sehr beschränkten Anzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen fördern und wieder andere die Rektalschleimhaut reizen. Insbesondere β-Lactam-Antibiotika, z. B. Penicilline und Cephalosporine, sowie hochmolekulare Peptide, wie Insulin, werden als solche nicht wesentlich vom Rektum absorbiert, und obwohl rektale Präparate dieser Arzneistoffe hergestellt worden sind, war deren Einsatz nicht zufriedenstellend.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß

(1) nicht-toxische Salze von Fettsäuren mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und nicht-toxische Salze von Leucinsäure befähigt sind, die Absorption einer großen Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere b-Lactamen, wie Peinicillinen und Cephalosporinen, und sogar hochmolekularen Peptiden, wie Insulin, aus dem Rektum in den Blutkreislauf zu fördern und daß
(2) die absorptions-fördernde Wirkung dieser nicht-toxischen Salze selbst dann beobachtet wird, wenn sie in den Präparaten in hoher Konzentration enthalten sind.

Gegenstand der Erfindung ist somit das in Anspruch 1 bezeichnete Adjuvans sowie dessen Verwendung in Grundlagen und Arzneimitteln für die rektale Applikation.

Die Fettsäuren können natürlich vorkommende oder synthetische Säuren sein, wobei natürlich vorkommende Säuren im allgemeinen bevorzugt sind. Diese Fettsäuren können geradkettig oder verzweigt sein, jedoch sind geradkettige Säuren bevorzugt. Die Fettsäuren enthalten 8 bis 12 Kohlenstoffatome, wie z. B. Caprylsäure, Caprinsäure und Laurinsäure, und insbesondere 10 Kohlenstoffatome, wie Caprinsäure.

Als nicht-toxische Salze eignen sich beliebige Salze, die pharmakologisch verträglich sind. Beispiele sind Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, oder organischen Basen, z. B. basischen Aminosäuren, wie Arginin und Lysin.

Spezielle Beispiele für verwendbare Verbindungen sind das Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz von Caprinsäure; das Natrium-, Lysin- und Argininsalz von Pelargonsäure; das Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz von Caprylsäure; das Argininsalz von Undecansäure; das Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz von Laurinsäure; das Lysinsalz von Dodecansäure-1 sowie das Natrium-, Kalium-, Lysin- und Argininsalz von Leucinsäure. Bevorzugt sind die Salze von Caprinsäure, Laurinsäure und Caprylsäure, wobei Salze von Caprinsäure besonders bevorzugt sind. Diese Salze können entweder allein oder in Kombination verwendet werden.

Unter "pharmazeutischen Wirkstoffen" werden beliebige Substanzen verstanden, die nach der Absorption in den Kreislauf eine pharmakologische Wirkung entfalten. Da selbst solche Substanzen, die bei der oralen Verabreichung nicht absorbiert werden und deshalb bisher nur parenteral verabfolgt wurden, bei Anwendung des erfindungsgemäßen Adjuvans sehr leicht rektal absorbiert werden, liegt das Hauptanwendungsgebiet des erfindungsgemäßen Adjuvans bei derartigen schwer absorbierbaren pharmazeutischen Wirkstoffen. Diese Wirkstoffe werden selbst dann leicht in den Blutkreislauf absorbiert, wenn sie gewöhnlich nur schwer rektal absorbierbar sind.

Spezielle Beispiele für diese pharmazeutischen Wirkstoffe sind Verbindungen mit einem b-Lactamring, wie Penicilline und Cephalosporine, sowie Peptide, wie Insulin.

Geeignete Penicilline sind z. B. Ampicillin, Ciclacillin, Cloxacillin, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Piperacillin, Mezlocillin, Pribenicillin, Ticarcillin, (2S,5R,6R )-6- [(R)-2-(4-Hydroxy-1,5-naphthylidin-3-carboxamid)-2- phenylacetamid]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3.2.0]heptan-2-carbonsäure sowie deren Salze, z. B. die Natriumsalze.

Geeignete Cephalosporine sind z. B. Cephalothin, Cefoxitin, Cefazolin, Cephaloridin, Cephacetril, Cefotiam, Ceforanid, Cephanon, Cefaclor, Cefadroxil, Cefatrizin, Cefradin, Cephaloglycin, 7-[D(-)-α-(-4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamid)- α-(4-hydroxyphenyl)-acetamid]-3-[(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cepham-4-carbonsäure (im folgenden: T-1551), (6R,7R)-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2- imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamid]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (FK-749), (6R,7R)-7-[2- Carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid]-7-methoxy-3-[(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl-thio)-methyl]-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, 7-b-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-en-4-carbonsäure, 7-(2-Amino-2-phenylacetamid)-3-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure sowie deren Salze, z. B. die Natriumsalze.

Die Arzneimittel für die rektale Verabfolgung werden gewöhnlich als Suppositorien oder als Präparate eingesetzt, die durch Dispergieren eines pharmazeutischen Wirkstoffs, eines Adjuvans und anderer Bestandteile in einer flüssigen Ölgrundlage und Einfüllen der erhaltenen Suspension oder Salbe in Weichgelatine-Kapseln oder -Röhrchen hergestellt worden sind.

Diese Präparate können auf übliche Weise hergestellt werden. Als Grundlagen werden für rektale Präparate übliche Substanzen verwendet, wobei ölige und wasserlösliche Grundlagen bevorzugt sind. Ölige Grundlagen sind z. B. Pflanzenöle, Erdnußöl, Olivenöl und Maisöl, Fettsäureglyceride sowie Mineralöle, wie Paraffin und Vaseline. Wasserlösliche Grundlagen sind z. B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und Glycerin.

Die Grundlage für die rektale Applikation kann dadurch hergestellt werden, daß man das nicht-toxische Salz in einer Grundlage dispergiert.

Die Arzneimittel für die rektale Applikation können folgendermaßen hergestellt werden: Zunächst wird das Salz zu einer Grundlage gegeben, worauf man einen pharmazeutischen Wirkstoff zusetzt und dispergiert. Es kann jedoch auch die umgekehrte Zugabereihenfolge angewandt werden. Ferner kann man z. B. Antioxidantien, Konservierungsmittel, Streckmittel etc. zumischen.

Der Gehalt der Arzneimittel an Salzen von Fettsäuren oder Leucinsäure beträgt gewöhnlich 0,5 bis 20, vorzugsweise 1 bis 15 und insbesondere 3 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtpräparat. Bei den Grundlagen beträgt der Gehalt gewöhnlich 0,5 bis 25, vorzugsweisee 1 bis 20 und insbesondere 2 bis 13 Gewichtsprozent.

Bei der Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung der Grundlage für die rektale Applikation wird die Grundlage mit dem Wirkstoff und dann gegebenenfalls mit weiteren Bestandteilen versetzt, z. B. Antioxidantien. Die Zusatzmenge des nicht- toxischen Salzes zu der Grundlage wird daher vorzugsweise so eingestellt, daß vorher die Gesamtkonzentration des pharmazeutischen Wirkstoffs und der anderen Bestandteile bestimmt wird. Die Mengeneinstellung sollte dabei so erfolgen, daß die Konzentration an nicht-toxischem Salz in dem Gesamtpräparat (herkömmliche Grundlage +Wirkstoff+andere Bestandteile+nicht- toxisches Salz) im Bereich von 0,5 bis 20, vorzugsweise 1 bis 15 und insbesondere 3 bis 10 Gewichtsprozent liegt.

Wenn der pharmazeutische Wirkstoff z. B. ein Antibiotikum ist, etwa ein β-Lactam, z. B. ein Penicillin oder Cephalosporin, wird er gewöhnlich in einer Menge von 20 bis 500 mg, vorzugsweise 60 bis 250 mg, pro g des Gesamtpräparats angewandt. Insulin wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 80 I.E., vorzugsweise 4 bis 40 I.E., pro g des Gesamtpräparats eingesetzt.

Wenn das Arzneimittel ein β-Lactam-Antibiotikum als Wirkstoff enthält, wird beim Erwachsenen eine Dosierung von 125 mg bis 2 g (wirksam) pro Dosies angewandt, während bei Insulin 1 bis 100 I.E. pro Dosis eingesetzt werden. Die Teilchengröße der nicht-toxischen Salze und des pharmazeutischen Wirkstoffs beträgt vorzugsweise nicht mehr als 149 µm.

Die Fettsäuren mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen sind bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen, z. B. durch Hydrolyse von natürlichen Ölen oder nach allgemeinen Syntheseverfahren für Carbonsäuren.

Auch die nicht-toxischen Salze dieser Fettsäuren sind bekannt und können z. B. durch Umsetzen der Fettsäuren mit einer Alkalimetall- oder organischen Base hergestellt werden.

Leucinsäure (α-Hydroxyisocapronsäure) und ihre nicht-toxischen Salze sind ebenfalls bekannt.

Beispiel 1

8,25 g Fettsäureglycerid werden bei einer Temperatur von nicht mehr als 40°C geschmolzen, mit 0,50 g Natriumcaprat (<149 µm) versetzt und durch Rühren gleichmäßig dispergiert. Hierauf werden 1,25 g (wirksam) Natrium- Ampicillin (im folgenden AM-Na) (<149 µm) gleichmäßig dispergiert. Zur Herstellung von Suppositorien wird jeweils 1 g des Gemisches in einem Suppositorienbehälter geschmolzen.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle I genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet.

Tabelle I

Die Absorption der in den Beispielen 1 und 2 hergestellten Suppositorien in den Kreislauf wird anhand der wirksamen Plasmakonzentrationen (µg/ml) der Wirkstoffe bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II genannt.

Bestimmungsmethode

Das Präparat wird in den Anus eines Hundes, der 24 Stunden gefastet hat, in eine Tiefe von 3 cm eingeführt. Um die Blutspiegel zu messen, werden der Kopfschlagader in Zeitabständen Blutproben entnommen, und die auf übliche Weise hergestellten Plasmaproben werden in einem biologischen Assay auf ihre Aktivitätstiter untersucht.

Entsprechend den "Japan Antibiotic Standards" werden zur Bestimmung der Penicilline und Cephalosporine Sarcina lutea bzw. Bacillus subtilis verwendet, und die Assays werden nach der Papierscheibenmethode durchgeführt (15- bis 20stündige Bebrütung bei 37°C).

Tabelle II

Wirkstoffkonzentrationen im Plasma (Hund)

Beispiel 3

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle III genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet. Diese Suppositorien werden gesunden männlichen Erwachsenen verabfolgt, und die Urinausscheidung der pharmazeutischen Wirkstoffe wird untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III genannt.

Zur Messung der Urinausscheidung werden die Urinproben in Zeitabständen nach der Verabfolgung gesammelt, verdünnt und nach dem Verfahren von Beispiel 2 untersucht. Die in Tabelle III genannten Werte für die Urinausscheidung sind Prozente, bezogen auf die verabfolgte Dosis.

Tabelle III

Urinausscheidung von pharmazeutischen Wirkstoffen (Mensch)

Beispiel 4

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden die in Tabelle IV genannten Zusammensetzungen zu Suppositorien verarbeitet. Diese Suppositorien werden Kaninchen verabfolgt, worauf man die zeitliche Änderung des Blutglucosespiegels untersucht. Bei einer Kontrollgruppe werden Suppositorien verwendet, die keines der Adjuvantien enthalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV genannt.

Bestimmungsmethode

Die Suppositorien werden in den Anus eines Kaninchens, das 24 Stunden gefastet hat, in eine Tiefe von 2 cm eingeführt. Zur Messung der Blutglucosespiegel werden der Ohrvene in Zeitabständen Blutproben entnommen und nach der Glucoseoxidase- Methode untersucht.

Tabelle IV

Blutglucosespiegel nach der Verabreichung von Insulin (Kaninchen)

Claims

1. Adjuvans zur Förderung der rektalen Absorption von pharmazeutischen Wirkstoffen, enthaltend mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der nicht-toxischen Salze von Fettsäuren mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen oder von Leucinsäure.

2. Adjuvans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Alkalimetallsalze von Caprinsäure, Caprylsäure oder Laurinsäure enthält.

3. Verwendung des Adjuvans nach Anspruch 1 oder 2 in Grundlagen und Arzneimitteln für die rektale Verabfolgung.