JPS60149519A - 直腸投与用組成物 - Google Patents

直腸投与用組成物

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JPS60149519A
JPS60149519A JP18398684A JP18398684A JPS60149519A JP S60149519 A JPS60149519 A JP S60149519A JP 18398684 A JP18398684 A JP 18398684A JP 18398684 A JP18398684 A JP 18398684A JP S60149519 A JPS60149519 A JP S60149519A
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JP
Japan
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composition
salt
salts
pharmacologically active
fatty acid
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Pending
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JP18398684A
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English (en)
Inventor
Kazuhiko Kitao
北尾 和彦
Kenichi Nishimura
憲一 西村
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Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、直腸投与用組成物に関する。さらに詳しくは
、本発明は、薬理活性物質の直腸吸収を促進し、うる直
腸投与用組成物に関する。
経口投与による血中への吸収の困難な薬理活性物質は、
一般に注射によって投りしている。しかしながら注射の
場合は、疼痛を伴い使用に際して便宜的でなく、かつ筋
拘縮症などの危険性などを伴い必ずしも満足のいくもの
ではない。また抗生物質中の比較的吸収性のよい薬理活
性物質を経口投与する場合も、血中濃度が極め′ζ短時
間のうちに低減するため投与量を増やすか、あるいは投
与回数を多くしなければならず、その際生ずる未吸収分
によって腸内常在菌が殺菌もしくは静菌され、その結果
腸内菌叢の変貌をみ、臨床上好ましくない問題を惹起し
ている。さらには、経口投与によっては消化管内におい
て消化酵素によっ′ζ分解される化合物も多く知られて
いる。
かかる実情から、生体内に良好に薬理活性物質を吸収さ
−lるために、種々の試みがなされζいる。
特に直腸内投与による試みが多い。
しかしながら、従来知られている直腸投与用組成物は、
吸収が不十分であったり、安全性の点で満足のいくもの
でなかったり、極め°ζ特定された薬理活性物質につい
てしか吸収促進効果を示さなかったり、あるいは直腸粘
膜刺激作用を有したりで必ずしも満足のいくものではな
い。特に、ペニシリン類、セファロスポリン類のような
β−ラクタム化合物、インシュリンなどの高分子ペプタ
イドは、それ自体では直腸から吸収されず、これらの直
腸投与製剤の開発の試みがなされているが、いずれも満
足のいくものではない。
本発明者らは、このような実情にかんがみて鋭意研究を
重ねた結果、炭素数8乃至12の脂肪酸の非毒性塩が、
極めて広汎な薬理活性物質に対して、待にペニシリン類
、セファロスポリン類の如きβ−ラクタム化合物、イン
シュリンなどの高分子ペプタイドについても、直腸から
の血中への吸収促進効果を示すことを見出し、さらに検
討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、炭素数8乃至12の脂肪酸の非毒性塩
を含有する直腸投与用組成物である。
本発明で使用される炭素数8乃至12の脂肪酸の非毒性
塩は天然由来のものでも、合成由来のものでもよいが、
好適には天然由来のものが使用される。該脂肪酸塩とし
ては、直鎖状、分岐状の両者があげられ、好ましくは直
鎖状のものがあげられる。
かかる脂肪酸の非毒性塩の炭素数としては好適には10
乃至12(たとえば、カプリン酸塩、ラウリン酸塩など
)、さらに61 Mには、10 (たとえばカプリン酸
塩)があげられる。
本発明でいう炭素数8乃至12の脂肪酸の非毒性塩とし
ては、薬理学的に許容される塩であればいずれでもよい
。かかる塩としては、たとえばアルカリ金属塩(たとえ
ば、ナトリウム塩、カリウム塩)、有機塩基塩(たとえ
ば、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩)
などがあげられる。
該脂肪酸の非毒性塩としては、具体的にはたとえばカプ
リル酸のナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩およびア
ルギニン塩;ペラルゴン酸のすi・リウム塩、リジン塩
およびアルキニン塩;カプリン酸のナトリウム塩、カリ
ウム塩、リジン塩およびアルギニン塩;ウンデシル酸の
アルギニン塩;ラウリン酸のナトリウム塩、カリウム塩
、リジン塩およびアルギニン塩ニドデシル酸のりジン塩
;ミリスチン酸のナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩
およびアルギニン塩などがあげられ、かかるもののうち
、上述のカプリン酸の塩;ラウリン酸の塩が好適である
さらに好ましくは、カプリン酸の塩があげられる。
かかる炭素数8乃至12の脂肪酸の非毒性塩は単独で使
用してもよいし、また二種以上を組合せて使用してもよ
い。
この炭素数8乃至12の脂肪酸の非毒性塩の使用量は、
通常、組成物全量中0.5〜20%、好ましくは1〜1
5%、さらに好まし′くは3〜10%である。
本発明組成物を構成する他の成分としては、通常の直腸
投与製剤を製造するに当って使用される製剤用添加剤、
特に基剤があげられる。
基剤としては、たとえば、油性基剤、水溶性基剤など自
体既知のものがあげられ、たとえば、油性基剤としζは
ラソカセイ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油
、カカオ油、脂肪酸のグリセリンエステル、たとえば、
ウイテプゾールO(ダイナマイトノーベル社製)、SB
−基剤■(カネガフチ化学社M) 、O,D、O■(日
清製油柱+M)などの植物性油脂頬;ワセリン、パラフ
ィンなどの鉱物油などがあげられる。また水溶性基剤と
しては、たとえばポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、グリセリンなどがあげられる。
本発明組成物は、一般に、前記製剤用添加剤(基剤)に
炭素数8〜12の脂肪酸の非毒性塩を均一に分散させる
ごとによっ゛ζ盟造される。
本発明組成物は、当該組成物の存在下に薬理活性物質を
投与すれば、薬理活性物質の直腸吸収が著しく改善され
る。従って、本発明組成物は、これに薬理活性物質を添
加して、薬理活性物質含有直腸投与製剤の形態としても
よく、また本発明組成物の直腸内存在下に、薬理活性物
質を直腸投与しうるような薬理活性物質を含まない剤型
に製剤化してもよい。
本発明の組成物を製剤化するにあたっては、通常の肛門
坐剤の型にするか、液状の油性基剤に分敗させた懸濁状
あるいは軟膏状のものを軟カプセルに充愼するか、また
はチューブに入れ“ζ用時注入する剤型とすることによ
り調製される。かかる製剤は自体既知の方法によって調
製される。
本発明の組成物は、一般に、製剤用添加物(基剤)に炭
素数8乃至12の脂肪酸の非毒性塩を添加し、均一に分
散させた後、必要に応じて薬理活性物質を添加し、均一
に分散させて装造される。
添加の順序は、必ずしも上記の順序に限定されるもので
はなく任意に選択できる。更に、これらに抗酸化剤、防
腐剤、隠ぺい剤、賦形剤などを添加してもよい。
炭素数8乃至12の脂肪酸の非毒性塩および薬理活性物
質の粒径は100メソシユ以下が好ましい。
本発明でいう薬理活性物質は、血中に吸収されて薬効を
発揮するものであれば、いずれでもよい。
特に、経口投与、直腸投与によって吸収されず、従来注
射によってのみ投与されていたものでも、不発り1の組
成物を使用することによって、直腸から容易に吸収され
ることになるので、このような難吸収性の薬理活性物質
に刻して、本発明の直腸投与用組成物を使用することの
意義がある。薬理活性物質としては、具体的には、たと
えばβ−ラクタム環を有する化合物(たとえば、ペニシ
リン類、セファロスポリン類など)、ペプタイド系化合
物などがあげられる。ペニシリン類としては、たとえば
アンピシリン、シクラシリン、クロキサシリン、ベンジ
ルペニシリン、カルへニジリン、ヒヘラシリン、メゾロ
シリン、ピルベニシIJ 7、チカルシリン、(2S、
5R,6R) fi −((。
R)−2−(4−ハイドロオキシ−1+5−ナフチリジ
ン−3−カルボキサアミド)−2−フェニルアセトアミ
ド)−3,3−ジメヂルー7−オキソー4−チア−1−
アザビシクロ(3,2,O)へブタン−2−カルボン酸
およびそのすトリウム塩等の塩などがあげられる。
セファロスポリン類としては、例えばセファロチン、セ
ボキシチン、セフ1ゾリン、セファロリジン、セフアセ
ドリル、セフォチアム、セフォラニド、セファノン、セ
ファクロール、セファドロキシル、セファトリジン、セ
フラジン、セファログリシン、7− (D (−)−α
−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジン−
カルボキサアミド)−α−(4−ヒドロキシフェニル)
アセタミド)−3−、((1−メチル−II−■−テト
ラゾールー5−イル)チオメチル〕−3−セファムー4
−カルボン酸(以下、T−1551と略称する)。
<6R,7R)−’ ((Z)−2−メトキシイミノ−
2−(2−イミノ−4−チアゾリン−4−イル)−アセ
タミドツー8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ(
4,2,0)オクタ−2−エン−2−カルボン酸、(6
R,7R)−7−(2−カルボキシ−2−(4−ヒドロ
キシフェニル)アセタミド〕−7−メドキシー3−((
1−メチル−I H−テトラゾール−5−イル)チオメ
チル)−8−オキソ−5−オキサ−1−アザビシクロ(
4,2,0)オクタ−2−エン−2−カルボン酸、7β
−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−(Z)
−2−メ1−キシイミノアセトアミド) −3−((1
−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメチル
ツーセファ−3−エン−4−カルボン酸、7−(2−ア
ミノ−2−フェニルアセトアミド)−3−メトキシ−8
−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ−オフクー2−
エン−2−カルボン酸およびそのナトリウム塩等の塩な
どがあげられる。
薬理活性物質中、たとえばβ−ラクタム化合物(例えば
ペニシリン類、セファロスポリンIr1)の如き、抗生
物質は全製剤1gに対して、通品20〜500mg、好
ましくは60〜250mgの割合で、またインシュリン
等は全製剤tgに対しで通常1〜8011位、好ましく
は4〜40単位の割合で、本発明の直腸投与用組成物中
に添加されシ)。
本発明の組成物によれば、たとえば薬理活性物質として
β−ラクタム抗生物質を使用した場合の投与量は、成人
1回125mg〜2g力価であり、また該脂肪酸は成人
1回1m8〜200rL1g投−リされることになる。
また、該脂肪酸の非毒性塩は、一般的には既知であり、
たとえば該脂肪酸にアルカリ金属、イi機塩基を作用さ
せることによって得られる。
実施例1 ウイテプゾールH−15(ダイナマイトノーベル礼装)
8.25gを、40℃以下で溶解したのち100メソシ
ユの篩を通過したカプリル酸ナトリウム0.50 gを
加え、よく攪拌して均一に分散さセて直腸投与用組成物
を得、これに100メ・ノシュの篩を通過したアンピシ
リンナトリウム(AM−Naと略称する)1.25g力
価を加えて均一に分ti&さ−Uる。これを量刑用コン
テナにIgあ゛ζ充填して成型し、肛門量刑とした。
実施例2 実施例1の方法に準して、表1に示した直腸投与用組成
物を得た。これにさらに表1中に記載の薬理活性物質を
添加して肛門量刑を得た。
かくして実施例1.2でtiiられた肛門量刑について
の血中への吸収性を薬理活性物質の血漿濃度によっζ、
測定した。その結果を表2に示す。
測定方法:24時間絶食したイヌの肛門より約3cmの
深部に肛門量刑を投与した。
血中濃度の測定は、経時的に頚静脈より採血し、常法に
よって得た血’Jetを生物学的検定法によって活性濃
度を定量した。
すなわち、日本抗生物質基準にYl’i I?11し、
検定菌としてはペニシリン系抗生物質の場合にはザルシ
ナ ルテア(S、 Iutea)を、また、セファ1コ
スボリン系抗生物質の場合にはバチルス ズブチリス(
B、 5ubtilis )を用い、ペーパーディスク
法で37℃、15〜20時間培養検定した。
実施例3 実施例1の方法に準して表3の試料面に記載した基剤お
よび脂肪酸よりなる本発明直腸投与用組成物を得た。こ
れにさらに薬理活性物質問に記載した薬剤を添加して肛
門量刑を得た。
かくして得られた量刑を健常成人男子に投与したときの
各薬理活性物質の尿中排泄Jiiを測定した。
その結果を表3に示す。
尿中排泄量の測定は、投与後続時的に採尿し、適宜希釈
して、実施例2の方法に従って定量した。
なお、表3の尿中排泄量は、投与量に対するパーセント
である。
実施例4 実施例1の方法に準じて表4の試料面に記載した基剤お
よび脂肪酸塩よりなる本発明直腸投与用組成物を得、こ
れにさらにインシュリンを添加して肛門量刑を得る。か
(して得られた肛門量刑を投与したときの血糖値の経時
的変化を、脂肪酸塩無添加の肛門量刑を対照として測定
し、その成績を表4に示した。
i+t+I定方法=24時間絶食させ)こ家兎に量刑を
肛門から2cmの深部に投与した。血tl、!i値は、
経時的に耳静脈より採血し、グル」−スオキシダーゼ法
らによって測定した。
双下余白

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)炭素数8乃至12の脂肪酸の非毒性塩を含有する
    ことを特徴とする直腸投与用組成物。
  2. (2)炭素数8乃至12の脂肪酸の非毒性塩がアルカリ
    金属塩である特許請求の範囲第+1を項記載の直腸投与
    用組成物。
  3. (3)炭素数8乃至12の脂肪酸の非毒性塩が有機塩基
    塩である特許請求の範囲第(11項記載の直腸投与用組
    成物。
JP18398684A 1984-09-03 1984-09-03 直腸投与用組成物 Pending JPS60149519A (ja)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53107408A (en) * 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion

Patent Citations (1)

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