JPH03106827A - 薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 東教 経口的及び経直腸的投与径路を経て与えられた抗生物質
の吸収が、ポリオキシエチレングリコール一〇６〜Ｃ１
８グリセリドエステル、Ｃ６〜Ｃ１８カルポン酸、およ
び、随意に、Ｃ．〜Ｃｌｌ１カルボン酸塩で構威される
２一又は３一戒分系吸収増進系を該抗生物質と一緒に用
いることにより、著しく増進される。これらの組或物は
、カプセル、ビードレット（ｂｅａｄｌｅｔｓ）及び坐
薬の如き経口及び経直腸的投薬形態で投与することがで
きる。

詳細な説明 本発明は（ａ）抗菌性化合物と（ｂ）（１）ボリオキシ
エチレングリコール一０６〜Ｃ．カルポン酸グリセリド
エステル及び（２）Ｃ，〜Ｃ．力ルボン酸塩を有する、
又は有しない、Ｃ．〜Ｃ１．カルポン酸から構戊される
吸収を増進しうる量の吸収増進系とを含有してなる、薬
学的ｉ１′Ｒ物に関する。随意、薬学的に不活性な担体
も含ませることができる。

本発明との関係で用いられる“ポリオキシエチレングリ
コールーＣ６〜Ｃ１８カルボン酸グリセリドエステル”
という用語は、ポリオキシエチレングリコール（又はエ
チレンオキサイドの如き、それの重合性前駆体）とＣ６
〜Ｃ１８カルポン酸及びグリセロールとの、又はＣ．〜
ＣＩ．カルポン酸グリセリド又はグリセリド類との、共
反応から得られる反応生戊物を指す。かかる反応から得
られるものは典型的には、ポリオキシエチレングリコー
ルーＣ．〜Ｃ１．カルボン酸グリセリドエステル［例え
ば、ＰＥＧ−グリセローノレーカプレート（　ｃａｐｒ
ａｔｅ）、ＰＥＧ−グリセロールーカプリレート（Ｃａ
ｐｒｙｌａｔｅ）又はＰＥＧ−グリセロールーカプリレ
ート／カプレート〕、ポリオキシエチレングリコールー
Ｃ．〜Ｃ，．カノレボン酸エステノレ（例えば、ＰＥＧ
一カプレート、ＰＥＧ一カプリレート又はＰＥＧ一カプ
リレート／カプレート）、及びグリセリルーＣ，〜ｃｒ
ａカルボン酸エステル（例えば、グリセリルモノー、ジ
ー又はトリカプリレート、グリセリルモノー、ジー、又
はトリ力プレート又はグリセリルモノー、ジー又はトリ
カプリレート／カプレート）を主たる戊分とする混合物
である。

さらに詳しくは、上記定義の吸収増進系は抗菌性化合物
が粘膜組織を通して血流中で吸収される程度を増大させ
る機能がある。このように本発明は、非経口投与以外の
方法で吸収増進剤なしに投与された場合に貧弱な吸収し
かないか、或いは何らの評価しうる程度の吸収がない抗
曹性化合物の吸収を促進し、十分な血中レベルを提供す
る。こうしてこのような化合物に対する非常に多様な投
薬形態の製造及び利用が可能である。本発明はまた、他
の方法では粘膜組織を通して中程度にしか吸収されない
抗曹性化合物のより大なる吸収を促進し、その十分な血
中レベルをもたらし、かくしてこのような治療用化合物
の効果も増進する。

本発明の化合物は経口的又は経直腸的投与に好適な投薬
形態の実質的にすべてに妥当する。本発明は、本説明に
従い、有効量の抗曹性化合物と吸収増進剤とを含有し、
不活性担体及び薬学的に許容される補薬を有し又は有さ
ない、経口及び経直腸型の薬学的調整品を包含する。

“抗菌性（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ）”及び“抗生
物質の（ａｎｔｉｂｉｏＬｉｃ）　”という用語は、本
開示全体において相互に変換可能に用いられ、微生物か
ら代謝を利用して誘導された、化学的手法で合或的に製
造された、或いは微生物的及び化学的方法の組合せ（半
合戒）により製造された、殺菌性又は制曹性化合物を指
す。

本発明の実施において利用が考えられるものは、宿主中
の菌感染と戦うために有用な実質的にすべての抗生物質
であり、非注射又は非注入投与においては中程度にしか
吸収されない抗生物質を包含する。しかしながら本発明
は、注射又は注入以外の投与径路では全然或いは貧弱に
しか吸収されないために、普通は注射又は注入によって
のみ効果的に投与されうる抗生物質について、その吸収
性及び生体適合性を増進させるために用いるときに最大
の有用性を発現する。

本発明の実施において治療用物質としての利用のために
適した最良の抗生物質の中で、β−ラクタム抗生物質、
特に中心構造即ち環上の種々の位置において置換される
ことができ、及び／又はそれ自身置換又は非置換の他の
環系と縮合されることができる下記構造： υ を有する化合物がある。かかるβ−ラクタム抗生物質の
例は、ペニシリン類、セファロスボリン類、ペネム類、
カルバペネム類、カルバペナム類及び単環性β−ラクタ
ム類である。

本発明における利用のために特に好ましいβ−ラクタム
抗生物質類は、下記式、 ているβ−ラクタム（アゼチジノン）環と共に、下記式 Ｒ３ ０ 式中Ｘは−Ｓ−　　−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ，−、−
ＣＨ，一又は−ＣＨ（ＣＨ３）一であり：Ｙは基 式中Ｒ１は水素又は置換されていてもよいアルキルであ
り：Ｒ，はＳｏ，−Ｍ＋であり、ここでＭ＋はプロトン
又はカチオンであり；Ｒ，はアシルアミノ基又はヒドロ
キシアルキルであり：或いはＲ．とＲ２はそれらが結合
し但し、式中Ｒ，はエチルチオ、−ＳＣＨ２の如き置換
チオ基、又はアミノメチ ル、アシルアミノメチル、 よい低級アルキル基、又は ｎ の如き置換オキシ基であり；また該 ＣＯＯＥ基を担持している炭素原 子はβ−ラクタム環の窒素原子に結 合しており； Ｚは水素、ハロゲン、アルコキシ又 はＣＨ，Ｔであり、ここで Ｔは水素、アルキルーＣＯ−Ｏ− ピリジニウム、カルポキサミドピリ ジニウム、アミノビリジニウム、カ ルバモイルオキシ、アジド、シアノ、 ヒドロキシル、置換されていてもよ い基一Ｓ−フエニル、又は基−Ｓ− ｈｅｔ　（ここで“ｈｅｔ”は置換されていてもよい５
一又は６一員の複素環で ある）であり；Ｅは水素、薬学的に 許容しうるエステル基又は塩形戊性 カチオンである、 である、 を表わす、 で表わされる化合物である。

上記“ｈａｔ”の内に包含される５一又は６一員の複素
環の例は、下記のとおり： 特に好ましいβ−ラクタム抗生物質及びそれらの薬学的
に許容しうる塩、エステル及び水和物類は、米国特許第
４，３７２．２１０号（　Ｍ　ｏｎｔａｖｏｎｅＬ　ａ
ｌ．）に記載されたセファロスポリン、セフトリアキソ
ン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）　；欧州特許第ＥＰ７３
０６１号に記載された単環性β−ラクタム、カルモナム
（ｃａｒｕｍｏｎａｍ）　；米国特許第４．１１２．０
９０号に記載されたペニシリン、ビペラシリン（ｐｉｐ
ｅｒａｃｉｌｌｉｎ）　；米国特許第３，６４１．０２
１号に記載されたセファロスポリン、セファマンドール
（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ）　；及び米国特駈第３．５
１６．９９７号に記載された七７アロスボリン、セ７ア
ゾリン（　ｃ６ｆＢｚｏＩ　ｉｎ）を包含し、これら全
部の開示は引用によりここに組み入れられる。更にセフ
オキシチン（ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ）　、セフメタゾール
（ｃｅｆｍｅｔａｚｏｌｅ）　、セフオテクン（ｃｅｆ
ｏｔｅｔａｎ）　、モキサラクタム（ｍｏｘａｌａｃｔ
ａｍ）　、セフロキシム（ｄｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）　、
セフオラミド（ｃｅｆｏｒａｍｉｄｅ）　、セフオペラ
ゾン（ｄｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ）　、セフチゾキシム
（ｃｅｆｔｉｚｏｘｉｍｅ）　、セ７オタキシム（ｃｅ
ｆｏｔａｘｉｍｅ）、セフメノキシム（ｃｅｆｍｅｎｏ
ｘｉｍｅ）、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）
、セフスロジン（ｃｅｆｓｕｌｏｄｉｎ）、セファレキ
シン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、アズロシリン（ａｚ　
Ｉｏｃ　ｉ　１　１　ｉｎ）、ペニシリンＧ　（ｐｅｎ
ｉｃｉｌｌｉｎ　Ｇ）、テモシリンＱｅｍｏｃｉ　１　
１　ｉｎ）、スルペニシリン（ｓｕｌｂｅｎｉｃｉ　ｌ
ｌｉｎ）、チカルシリン（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ）　
、メシリナム（ｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ）、アモキシシリ
ン（ａ＋ｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、メチシリン（ｍｅｔ
ｈｉｃｉ１１ｉｎ）、カノレペニシリン（ｃａｒｂｅｎ
ｉｃｉｌｌｉｎ）、チェナマイシン（ｔｈｉｅｎａｍｙ
ｃｉｎ）、Ｎ−ホルムイミドイルチェノマイシン（Ｎ−
ｆｏｒｍｉｍｉｄｏｙｌｔｈｉｅｎｏｍｙｃｉｎ）、ス
ルバクタム（ｓｕ　ｌｂａｃ　ｊａｍ）及びアズスレオ
ナム（ａｚｔｈｒｅｏｎａｍ）が包含される。

本発明の範囲にはβ−ラクタム類以外の抗生物質、例え
ばヴアンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）　モ包含
され、その吸収性と血中レベルは上記吸収増進系の使用
により改善される。

吸収増進系戊分（ｂ）（１）は、ポリオキシエチレング
リコール、グリセロールと１又はそれ以上の直鎖或いは
分岐鎖Ｃ６〜Ｃ１．カルボン酸、好ましくは単官能性酸
或は酸類との、エステル化反応生或物でありうる。別法
として、戊分（ｂＸ１）はグリセロールのエステルと１
又はそれ以上のかかるＣ．〜ｃｒａカノレポン酸類（グ
リセリドエステル類）との存在下エチレンオキサイドを
オリゴマー化又は重合することにより製造しうる。更に
他の径路、且つ好ましいものとしては、グリセリドエス
テル又はエステル類と完全に予備形成されたポリオキシ
エチレングリコールとを、加アルコール分解（ａｌｃｏ
ｈｏｌｙｓｉｓ）を達或するに十分な条件で共反応させ
ることである。

加アルコール分解も含めて、特に好ましい方法に従い、
反応槽に化学量論量のグリセリルー脂肪酸エステル又は
エステル類とポリオキシエチレングリコールとを仕込む
。該槽を閉じ、大気圧下２００℃まで加熱する。その際
撹拌を７０°Ｃから開始し、１２〜２４時間又は反応完
結迄連続的に該槽を放冷し、そして反応生戊物を濾過に
より反応混合物から分離する。

吸収増進系或分（ｂ）（１）の製造のために有用な、飽
和又は不飽和のＣ，〜Ｃｌａカルボン酸の具体例は、カ
プロン酸、カプリル酸、カブリン酸、ラウリン酸、ミリ
スチン酸、オレイン酸、バルミチン酸及びステアリン酸
である。本発明のために特に好ましいものは、カブリン
酸とカプリル酸の各々又は組合せである。

吸収増進系戊分（ｂ）（１）の形或に用いられるポリオ
キシエチレングリコール（ＰＥＧ）は、典型的には好ま
しくは約２００〜約１５００，より好ましくは約３００
〜約６００の数平均分子量をもつ、中〜高分子量材料で
ある。

吸収増進系戒分（ｂ）（１）としての使用に適切な材料
は、最も好ましくは以下の特性を有するであろう二 オルガノレプチツク（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ）性質
：外観：清澄な油状液体 におい：かすか 色：淡黄色〜黄色 物理的及び化学的性質： 酸価：０．２〜０．６ 硫酸塩灰分：０．０５％以下 ケン化指数＝８５〜１０５ ヨウ素指数：２以下 湿分含量：０．０５％以下 遊離グリセリン含量：約２％ モノグリセリド含量：約６〜８％ 密度（ｄ：’）　　：　ｌ　−０　６　２〜１　．０　
６　８　ｇ／ｃ　ｃ屈折率（ｎ哲）：ｌ−４　５　８−
１　．４　６　２本発明において（ｂ）（１）として用
いるための、商業的に入手可能な好適な吸収増進系或分
は、ガツテフオツセ社（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ　Ｃｏｒ
ｐａｒａｔｉｏｎ）、パリ、フランス製造のラブラソー
ル（ＬＡＢＲＡＳＱＬ）、（ＰＥＧ−８カプリレート／
カプレートグリセリドエステル）、及びダイナマイトノ
ーベル（Ｄ，ｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ）　、西独、製
造のソ７チゲン（ＳＱＦＴ　Ｉ　ＧＥＮ）７　６　７、
（ＰＥＧ−５カプリレート／カプレートグリセリドエス
テル）である。

吸収増進系成分（ｂ）（２）のＣ，〜Ｃ１６カルポン酸
は、脂肪族カルボン酸から導かれ、直鎖或いは分岐鎖で
ありうる。具体例としてはカブリン酸、カプリル酸、カ
ブリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パ
ルミチン酸及びステアリン酸が挙げられる。本発明の目
的のために最も好ましいものはカプリル酸である。

酸と共に随意採用される０６〜Ｃ１８カルボン酸塩は、
既知の技術を用い在来の方法で該酸と非毒性で薬物学的
及び薬理学的に許容しうるカチオンを有する塩基とを反
応させることにより製造することができる。一般的には
、カルボン酸と塩を形戊し、温血動物に注射或いは他の
方法で投与されたときその薬物学的性質が生理学的に逆
効果を引き起こさないどのような塩基も適切である。か
かる塩基には、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金
属水酸化物又は炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム等が包含
される。本発明のために特に好ましいものは、主として
容易入取性の理由からナトリウム塩である。カプリル酸
ナトリウムが特に好ましい。

Ｃ．〜ＣＩ．カルポン酸塩はＣ，〜Ｃｌ．カルボン酸の
ための安定化剤として有用であり、抗生物質としてセ７
トリアキゾン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）が存在する調
整剤中で特に望ましいものである。

該吸収増進系を戊す戊分の相対比率は、発明の個別的実
施態様について最適の結果を達戊するように変更するこ
とができる。２或分系吸収増進系のためには、合体した
これら２Ｊｊ！：分の全重量（ｌ００％）を基準として
好ましくは戊分（ｂ）（１）は約２０〜約８０％の量で
存在し、該カルポン酸は約８０〜約２０％の量で存在す
る。更に好ましい態様では、２或分の全量を基準にして
約４０〜約６０％の或分（ｂ）（１）及び約６０〜約４
０％のカルポン酸からなるであろう。更により好ましい
ものは、２戊分の合体重量を基準にして約５０％の或分
（ｂ）（１）と約５０％の該カルポン酸からなるこれら
吸収増進系である。

３或分系吸収増進系のためには、或分（ｂ）（１）は合
体した３つの吸収増進系戊分の全重量（１００％）を基
準にして好ましくは約２０〜約８０％、更に好ましくは
約４０〜約６０％、最も好ましくは約５０％の量で存在
する。該カルポン酸は好ましくは全重量の約ｌＯ〜約４
０％、より好ましくは約１５〜約２５％、最も好ましく
は約２５％の量で存在する。カルボン酸塩は好ましくは
全重量の約１０〜約４０％、より好ましくは約２５〜約
３５％、最も好ましくは約２５％の量で存在する。

本発明の組戊物において該吸収増進系、成分（ｂ）、の
有効量は採用される個々の抗曹性化合物及びその量、並
びに処置される対象の年令等の要因に依存して変化する
。

一般的には、本発明の経口投薬形態組成物のためには、
該組或物の各々投薬単位について約５０ｍｇ〜約１　０
　０　０　ｍ　ｇ　ｓより好ましくは約１００ｍｇ〜約
５　０　０ｍｇの吸収増進系を採用するのが好ましい。

これらの組或物は投薬単位当り、通常約１　０ｍｇ〜約
５　０　０　ｍ　ｇ　ｓより通常的には約５０ｍｇ〜約
２５０ｍｇの量の抗菌性化合物を含有するであろう。

本発明による経直腸投薬形態組放物は、通常約２５ｍｇ
〜約１５００ｍｇ，より好ましくは約ｌＯＱｍｇ〜約５
　００ｍｇの吸収増進系を、該組戊物の各投薬単位につ
いて含有するであろう。かかる組成物は投薬単位当り通
常約１　０ｍｇ〜約３００　０　ｍ　ｇ　％より通常的
には約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの量の抗菌性化合物
を含有するであろう。

“投薬単位（ｕｎｉｔ　ｄｏｓｅ）”という用語は、こ
こにおいては在来の意味で用いられており、処置される
対象に上述の量で薬（　ｄｒａｇ）を一回適用又は投与
することを意味している。しかし該量は一個の丸薬、錠
剤、カプセル、坐薬、等の形態で、或いは別法として総
合して上述の薬量にある２ヌはそれ以上のかかる投薬の
複数投与の形態で与えることができると理解すべきであ
る。

上述の抗菌性化合物及び吸収増進系は所望ならそれぞれ
媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）中に配合することができる。媒
体としてはこれらの化合物が溶解或いは容易に分散する
、薬学的に許容される固体、半固体又は液体担体のいか
なるものでも利用できる。

それに限定されるわけではないが、いくつかの具体例と
してはココアバター、ポリエチレングリコール類、ボリ
プロビレングリコール類、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース及びサボキーレ（　Ｓ　ｕｐｐｏｃ
ｉｒｅ■）半合戊基材類（　Ｇ　ａｔｔｓｆｏｓｓｅ　
Ｃａｒｐ．，パリ、フランス）である。好ましくは該媒
体は固体である。本発明の組戊物のための？体媒体とし
て好ましいものは、ＣＩ．〜Ｃ１．天然飽和脂肪酸、好
ましくは偶数炭素数（Ｃ＋■Ｃ．，Ｃ　ＩＩＩ等）の植
物性脂肪酸のモノー、ジー及びトリーグリセリド類の混
合物である。特別に好適で好ましいものは商標名“ＷＩ
ＴＨＰＳＱＬ”のＤｙｎａｍｉＬ　Ｎｏｂｅｌの薬学的
基剤である。

更に他の薬学的に適合する担体材料を、所望により、且
つ個別的必要性により採用することができ、その選択は
当業者の知識の範囲にある。

もし用いられるとすれば、該媒体は薬学的担体材料につ
いて慣用的で、且つ合理的で安全に投与しうるような量
で一般的には存在する。

本発明による抗菌性化合物と吸収増進系との組合せを経
口的に投与する好ましい方法は、腸溶性被覆体（ｅｎｔ
ｅｒｉｃ　ｃｏａｔｅａ　ｅｎｔｉｔｙ）の形態、更に
詳しくは腸溶性被覆固体投薬形態である。調整剤は硬質
又は軟質カプセル（ｈａｒｄ−ｏｒ　ｓｏｆｔ−ｓｈａ
ｌｌ　ｃａｐｓｕｌｅ）に充填することができ、又は、
もし調整剤が液体のときは適切な担体に吸着させて自由
流動性の粉体とし、そしてカプセルに充填することがで
き、又は別方としては丸薬又は錠剤に圧縮（成型）され
る。更に他の可能な投薬形態には、吸収増進系と混合さ
れた抗菌性化合物のマイクロカプセル又はビードレット
（ｂｅａｄｌｅｔ）形態が含まれ、それはその後腸溶性
被覆カプセルにカプセル化することができる。

この方法での腸溶性被覆材料の使用は、抗菌性化合物を
胃液から保護し、そして吸収増進系と共に抗曹性化合物
を腸へ最適に分配することに働く。

該腸溶性被覆材料は、普通胃液に耐性であり、それによ
り影響されないが、それは腸液中で溶解し薬剤の放出を
もたらす。

個別的な腸溶性被覆材料の有効性は公知のＵＳＰ法を用
いて測定することができる。説明のために示せば本発明
の目的のための適切な腸溶性被覆材料は、限定されるわ
けではなく、以下を包含する： セルロースアセテートフタレート セルロースアセテートトリメリテート ヒドロキシグロビルメチルセルロース７タレートヒド口
キシブ口ピルメチルセルロースフクレートサクシネート ポリビニルアセテートフタレート メタクリル酸 メタクリル酸エステル これらの腸溶性被覆材料は、当業者に公知の方法を用い
て、アセチル化グリセリド類又はジエチルフタレートの
如き可塑化剤を用いて或いは用いることなく、適用する
ことができる。

適用される腸溶性被覆の割合は、単位投薬形態の全重量
即ち全カプセル又は錠剤重量を基準にして、通常約１〜
約ｌＯ重量％、又はより及び最も望ましくは約２〜約８
重量％である。好適な腸溶性被覆調整剤の具体例を以下
に示す： 調合剤Ａ： ヒドロキシプロビルメチルセルロース フタレート（ＨＰＭＣＰ）　　　　　　　　　　　　　
５．０トリアセチン（Ｔｒｉａｃｅｔｉｎ） メチレンクロライド 変性アルコール 調合剤Ｂ： ＨＰＭＣＰ 二酸化チタン トリエチルシトレート アセトン 変性アルコール 調合剤Ｃ： セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）ジエチルフ
タレート 二酸化チタン アセトン 変性アルコール 調合剤Ｄ＝ ポリビニルアセテートフタレート アセチル化グリセリド メチレンクロライド 変性アルコール ０．５ ４７．２５ ４７．２５ ｉｏ．ｏ Ｏ．２ １．５ ４４．１５ ４４．１５ ８．５ １．５ ０．２ ４４．９ ４４．９ ５．０ ０．８ ４７．ｌ ４７．ｌ 調合剤Ｅ： メタクリル酸又はメタクリル酸エステル（Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ　Ｓ又はＬ，Ｒｏｈ＋ｏ　Ｐｈａｒｍａ，　ＧＭＢ
Ｈ，Ｗｅｔｔｅｒｓｔａｄｔ，西独）８．０トリアセチ
ン　　　　　　　　　　　　　　１．０アセトン　　　
　　　　　　　　　　　　４５．５無水アルコール　　
　　　　　　　　　　４５．５本発明による経口投薬形
態組成物は、慣用的な添加剤又は補充戒分をこれらの材
料について通常の量で更に含有するように調整すること
もできる。

説明のために述べればこれらの添加剤や補充材はケイ酸
（例えば商標名“Ａｅｒｏｓｉｌ”製品）の如き濃厚化
剤；ベントナイト類；コロイダルクレイ；カルボキシメ
チルセルロース類；モントモリロナイト類のアルキルア
ンモニウム塩（例えば、“Ｂｅｎｔｏｒｔｅ”として知
られる商品）の如き改質モントモリロナイト類：ｌ２〜
２０の炭素原子を含有する飽和高級脂肪酸類及びアルコ
ール類（例えばステアリン酸又はパルミチン酸、又はス
テアリル又はセチル（ｃｅｔｙｌ）アルコール）の如き
有機の濃厚化又は構造形戊剤；油脂類：ステアリン酸、
バルミチン酸又はオレイン酸の如き飽和又は不飽和高級
脂肪酸のモノグリセリド類：イオン性、非イオン性又は
カチオン性界面活性剤の如き分散剤；レシチンの如き乳
化剤、その他を包含する。

本発明の組戊物は、錠剤化のためのバインダー類や潤滑
剤類の如き薬学的に許容される補薬、安定化剤、抗酸化
剤、流動化剤（加工中の流入性や流動性を冗進するｔ；
め）、防腐剤、芳香剤、着色剤及び緩衝剤も含有するこ
とができる。これらのいずれも、これらの目的のために
知られた材料の中から選ばれ、また慣用的量で用いるこ
とができる。

本発明により投与された抗生物質の増進した粘膜組織吸
収を評価するためにインビボ（Ｉｎ　ｖｉｖｏ）試験が
利用された。

インビポ（ラット）一経腸（ＥＮＴＥＲＡＬ）各々約２
５０ｇ体重の、戊長スプラーグ・ダウレイ　（　Ｓ　ｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄ　ａｗｌｅｙ）雌ラット（　Ｃ　ｈａｒ
ｌｅｓＲ　ｉｖｅｒ　　Ｂ　ｒｅａｄｉｎｇ　　Ｌ　ａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，　　Ｋ　ｉｎｇＳｔｏｎ，Ｎ　
ｅｖ　Ｙ　ｏｒｋ）を一晩絶食し、メト７エイン（ｍｅ
ｍｏｆａｎｓ）で麻酔させた。それぞれのラットに、腸
を露出させるため腹部表面に切れ目を設けた。抗生物質
の投与は溶液状投薬形態を用いて実施された。

該溶液は、吸収増進剤を用いるものと用いないものとで
、２　０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　ｓラット当り約５ｍｇ
の分配になるように水に抗生物質を溶解させて製造した
。

各抗生物質水溶液は、注射器で直接幽門弁下の十二指腸
内に注入することにより腸内投与した。

比較のために別に該溶液を注射器で尾静脈内に注入する
ことにより、静脈投与した。

ラット中の血漿抗生物質レベル ラット血漿中の抗生物質濃度を、静脈又は腸内投与後種
々の時間間隔で求めた。各試験動物の尾から抗生物質の
投与前及び投与後５．１０．２０．４０．６０，１２０
．２４０及び３６０分に血液試料を採取し、そして３２
００ｒｐｍで５〜１０分遠心し、その後血漿を取り出し
分析まで冷凍した。

血漿試料のパイオアツセイ 試験されたほとんどの抗生物質は、水中の薬剤に対して
、薬剤投与ラットの血漿を分析したとき或る程度の蛋白
結合を示した。血漿に結合しない抗生物質はいずれも水
で稀釈し、水中で製造された標準品に対して分析した。

結合性抗生物質については全部の標準品と試料とを貯留
したラット血漿中に稀釈することにより、蛋白結合の影
響を無くした。セフトリアキソン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏ
ｎｅ）とセ７アゾリン（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）の場合は
、結合の影響は稀釈ファクター１：１２を用いてアセト
ニトリルで血漿試料を脱蛋白化し、水で稀釈した標準曲
線に対して分析することにより考慮された。抗生物質レ
ベルは下表１にリストした如きバクテリアを接種した適
当な寒天を用いたヌンク皿（　ｎｕｎｃｐｌａｔｅ）上
で分析した。

抗生物質 カルモナム（Ｃａｒｕｍｏｎａｍ） アンピシリン（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）’セファマンド
ール（Ｃａｆａｓａｎｄｏｌｅ）　’セフオタキシム（
Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）’セ７オキシチン（Ｃｓｆｏｘ
ｉｔｉｎ）’セ７トリアキソン（Ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎ
ａ）’セファゾリン（Ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）’モキサラ
クタム（Ｍｏｘａｌａｃｔａｍ）’ペニシリンＧ　（Ｐ
ｅｎｉｃｉｌｌｉｎ　Ｇ）’ヴアンコマイシン（Ｖａｎ
ｃｏｍｙｃｉｎ）’虹 分析生物 イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌ　ｉ．）１３４６エム・ルテア
（Ｍ．　ｌｕｔｅａ）ＡＴＣＣ９３４１エム・ルテア（
Ｍ．　ＩｕＬｅａ）ＡＴＣＣ９３４１イー・コリ（Ｅ．
ｃｏｌｉ．）１３４６エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅ
ｕｓ）ＭＢ２７８６イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌ　ｉ．）＋
３４６エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ
２５９２３ビー・ズブチリス・スポレス（Ｂ．ｓｕｂｔ
ｉｌｉｓイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ．）１３４６エム・
ルテア（Ｍ．　ｌｕｔｅａ）ＡＴＣＣ９３４１ビー・セ
レウス（Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ１　１７７８ｓｐ
ａｒｅｓ） 標準曲線の範囲 （ｍａｇ／所ａ） ３２−ｌ ８−０．２５ ３２−１ ８−０．２５又は１６−０．５ ６４−４ ４−０．１２５ ３２−ｌ ３２−２ ５０−１．５６ ８−０．５ ６４−２ パイオアツセイ媒体 ＾Ａ＃ｌ” ＡＡ＃　Ｉ ＡＡ＃　Ｉ ＡＡ＃　Ｉ Ｂ｝Ｉｔ’ ＡＡ＃Ｉ ＡＡ＃Ｉ ＡＡ＃Ｉ ＡＡ＃Ｉ Ａ＾＃ｌ ＡＡ＃８’ ｌ．ラット血漿中で蛋白が結合した抗生物質２．　ＡＡ
＃ｌ一抗生物質寒天＃Ｉ（Ｄｉｆｃｏ）３．　ＢＨＩ−
ブレインハ−　｝　（Ｂｒａｉｎ　Ｈｅａｒｔ）注入媒
体（Ｄｉｒｃｏ）４．ＭＨ−ミュエラーヒントン（Ｍｕ
ｓｌｌｅｒ　Ｈｉｎｔｏｎ）寒天（Ｄｉ　ｒｃｏ）５．
　ＡＡ＃８一抗生物質寒天＃８（Ｄｉｒｃｏ）ｍｃｇ／
ｎ＋６−マイクログラム／ｍＱＩＩＩｃＱ一マイクロリ
ットル 皿を３７℃で一晩培養し、阻止領域を最近接０．１ｍｍ
まで読んだ。計算は自動分析機（ＧｉｌｅｓＳｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ　Ｉ　ｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）を用い
て行った。参考にＪ　．Ｖ．ＢｅｎｎｅＬｔ　ａｔ　ａ
ｌ．，アプライドマイクロバイオロジー（Ａｐｐｌｉｅ
ｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）上４．１７０−１７７
　（１９６６）を参照。

結果を表２に示す： インビボ（犬）一経口 約ｌＯ〜１　４ｋｇ体重の雄ビーグル大を本研究に用い
た。該犬は２コ又は３コの硬質腸溶性被覆カプセルを経
口的に投与された。各々のカプセルは下記調整剤のいず
れかを含有していた：ＡＢ セフトリアキソンナトリウム塩 （Ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ　　ｓｏｄｉｕｍ　　ｓａｌ
ｔ）本　　　　　　　３１５ｍｇ　　　　３１５ｍｇラ
ブラソール　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ　　　２
２５ｍｇカプリル酸　　　　　　　　　　　　２００ｍ
ｇ　　　１００ｍｇカプリル酸ナトリウム　　　　　　
　　−　　　　ｌｏＯｍｇワイテプソール（Ｗｉｔｅｐ
ｓｏｌ）Ｈ１５　　　　　２１０ｍｇ　　　２１０ｍｇ
９５０ｍｇ　　　９５０＋ｎｇ ＊３１５ｍｇのセ７トリアキソンナトリウム塩は２５０
ｍｇの遊離セクトリアキソンの５％過剰量に相当する。

腸溶性被覆：ポリビニルアセテート７タレート（全カプ
セル重量の約８％）セフトリアキソンの血漿濃度は投与
前及び投与後ｔｏ．２０，４０，６０，１２０，１８０
及び２４０分に求められた。

測定はこれらの時間間隔で血液を抜取し、血漿を分離し
、脱蛋白し、そして逆相法による高速液体クロマトグラ
７イー（ＨＰＬＣ）又は前述した血漿試料法のバイオア
ツセイにより分析した。

結果は調整剤Ａについては２７．７±１２．７％の生体
適合性及び１０〜３　９　．５　ｍ　ｃ　ｇ／ｍＱのＣ
ｍａｘ範囲であり、調整剤Ｂについては、３１．０±１
９．８％の生体適合性及び３４．６±２３．２ｍｃｇ／
ｍＱのＣｍａｘであり、対照（吸収増進剤無しで、同一
腸溶性被覆カプセル中にセフトリアキソンナトリウム塩
３００ｍｇ）については０％の生体適合性及びＱｍｃｇ
／ｍＱのＣ　ｍ　ａ　ｘであった。

インビボ（比：　Ｂａｂｏｏｎ）一経直腸体重１２〜２
７ｋｇの雄及び雌の戊長比（Ｐａｐｉｏａｎｕｂｉｓ及
びＰ　ａｐｉｏ　ｈａｍａｄｒｙａｓ）を本研究に用い
た。該比を抗生物質投与に先立ち一晩絶食させ、抗生物
質投与前にケタミン塩化水素塩（ｋｅｔａｍｉｎｅｈｙ
ｄｒｏｃｈ　ｌｏｒ　ｉ　ｄｅ）の筋肉注射により鎮静
化した。

下記の調整剤で作戊された坐薬を該比に投与し、そして
直腸開口部をテープで閉じて坐薬内容物が排除され、洩
れるのを防いだ。

ＣＤ ５００ｍｇ　　　５００ｍｇ ２５０＋ＩＩｇ　　　２５０ｍｇ ２０Ｏｆｆｉｇ　　　１００ｍｇ １００ｍｇ 則５０ｍｇ　　履穴堅 ２０００ｍｇ　　２０００ｍｇ 血流中への抗生物質の吸収を測定するため、それぞれの
比の大腿部からヘパリン化した３ｌＩＱ注射器を用いて
血液試料を、抗生物質投与前及び抗生物質投与後１５．
３０，６０，１２０，２４０．３６０及び４８０分に採
取した。採取試料は１２．００Ｏｒｐｍ″ｔ’１分間遠
心し、前述の血漿試料パイオアツセイ法でバイオアツセ
イした。結果を表３及び３Ａに示す。

抗生物質（活性形） ラブラソール カプリル酸 カプリル酸ナトリウム ワイテプンール（Ｗｉ　ｔｅｐｓｏｌ）Ｈｌ５青立 直腸投与後の比における抗生物質の生体適合性とＣｍａ
ｘ範囲２成分系吸収増進系　対照一吸収増進系なし（Ｉ
Ｉ整剤の 抗生物質　　　　生体適合性　Ｃｍａｘ範囲　生体適合
性　ｃｆｆｌａｘ範囲％　　　ｍｃｇ／ｒｅ（１　　　
　　％　　　ｍｃｇ／ｍ（１セフトリ７　キ７　ン１７
．３±４．８　　２１．６−４６．６　　４．３＊２．
８　　０．３−９．０セ７オテタン１１．４＋７．４　
　４．３−２１．１　　４．９±３．１　　２．４−１
０．１色１匹 直腸投与後の比における抗生物質の生体適合性とＣｍａ
ｘ範囲３成分系吸収増進系　対照一吸収増進系なし（ｌ
ｌ整剤Ｄ） 抗生物質　　　　生体適合性　Ｃｍａｘ範囲　生体適合
性　Ｃｍａｘ範囲％　　　ｍｃｇ／ｍ４　　　　　％　
　　ｍｃｇ／ｍｆｆセフトリアキンン　１７．１土５，
．０　　１６．３−３８．３　　４．３±２．８　　０
．３−９．０セフオテタン　　　２４．１±１２．８　
　２．５−６１．５　　４．９±３．１　　２．４−１
０．１説明のために、本発明による投薬形態のためのい
くつかの好適な調整剤、並びにそれらの製造方法を以下
に述べる。セ７トリアキソンが好ましい抗生物質である
ので用いられる。しかしながら本発明の範囲から離れる
ことなく、適当な量の前記の抗生物質に換えることがで
きると理解すべきである。

実施例ｌ 経口調整剤 （硬質ゼラチンカプセル） ｍｇ／カプセル 成分 セフトリアキソンナトリウム＊１２０ｍｇ　　３００ｍ
ｇ　　１２０ｍｇラブラソール　　　　　　　　　　９
０ｍｇ　　２２５ｍｇ　　９０ｍｇカプリル酸ナトリウ
ム　　　　　　ー−　　　−−　　　４０＋ｎｇ力ブリ
ル酸　　　　　　　　　　８０ｍｇ　　２００ｍｇ　　
４０ｍｇワイテ７”　７　−ルＨｌ５　　　　　　　　
　８４＋嗟　谷仝竪　」秒匹３７４ｍｇ　　９３５ｍｇ
　　３７４ｍｇ本それぞれ遊離の１　００ｍｇ及び２５
０ｍｇに等価３００ｍｇ ２２５ｍｇ １００ｍｇ １００ｍｇ ２１０ｍｇ ９３５ｍｇ 方法 基材（ワイテプソールＨ１５）を５５℃に暖め、吸収増
進系の戒分を撹拌しながら融液に添加する。

該融液をその後４５℃に冷却し、薬剤（セ７トリアキソ
ンナトリウム）を該熔融体に添加し、均一に分布して何
らの塊状物もなくなるまで撹拌する。

もし必要なら、全体をホモジナイズし、均一な懸濁物を
得る。そして該懸濁物をカプセルに充填し、冷却固化さ
せる。該カプセルをゼラチンバンドで封止し、腸溶性ポ
リマー（ｅｎｔｅｒｉｃ　ｐｏｌｙｍｅｒ）　（ＰＶＡ
Ｐ）で被覆する。約８％の腸溶性被覆がなされる。

実施例２ 経口調整剤 （軟質ゼラチン力プセノレ） ｍｇ／カプセル 戊分 セフトリアキソンナトリウム本 ラブラソール カプリル酸ナトリウム 力グリル酸 １２０ｍｇ　　３００ｍｇ　　１２０ｍｇ　　３００ｍ
ｇ９０ｍｇ　　２２５ｍｇ　　９０ｍｇ　　２２５ｍｇ
４０ｍｇ　　１００ｍｇ ８０ｍｇ　　２００ｍｇ　　４０ｍｇ　　１００ｍｇ？
　イテフソ−ルＨｌ５　　　　　　　　８４＋堕　幻仝
嗟　ｊ■■■脛　釘仝吠３７４ｍｇ　　９３５ｍｇ　　
３７４ｍｇ　　９３５ｍｇ本それぞれ遊離のｌｏＯｍｇ
及び２５０ｍｇに等価方法 基材［ワイテプソール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）　Ｈ　１　
５　］を５５゜Ｃに暖め、吸収増進系の戊分を撹拌しな
がら融液に添加する。該融液をその後４５℃に冷却し、
薬剤（セフトリアキソンナトリウム）を該熔融体に添加
し、均一に分布して何らの塊状物もなくなるまで撹拌す
る。均一な懸濁物を得るために、もし必要ならば、全体
をホモジナイズする。そして該懸濁物を軟質ゼラチンカ
プセルに充填する。該軟質ゼラチンカプセルを乾燥し、
実施例ｌに記載したように腸溶性ボリマー（ＰＶＡＰ）
で被覆する。

実施例３ 経口調整剤 （被覆ビードレット） ｍｇ／投薬 或分 セ７トリアキンンナトリウム”　　　１５０ｍｇ　　３
００ｍｇ　　１５０ｍｇ　　３００ｍｇラブラソール　
　　　　　　　　　９０ｍｇ　　１８０ｍｇ　　９０ｍ
ｇ　　１８０ｍｇカプリル酸ナトリウム　　　　　　ー
−　　　−−　　　４０ｍｇ　　８０ｍｇカプリル酸　
　　　　　　　　　８０ｍｇ　　１６０ｍｇ　　４０ｍ
ｇ　　８０ｍｇ７　４　テ７”　）　−ルＨｌ５　　　
　　　　　１５０＋竪　３００＋堅　延◎孫　３００＋
堅４７０ｍｇ　　９４０ｍｇ　　４７０ｍｇ　　９４０
ｍｇ本それぞれ、遊離の１２５ｍｇ及び２５０ｍｇと等
価Δ迭 基材（ワイテプソールＨｌ５）を５５℃に暖め、吸収増
進系の或分を撹拌しながら融液に添加する。

該融液をその後４５°Ｃに冷却し、薬剤（セフトリアキ
ソンナトリウム）を該熔融体に添加し、均一に分布して
何らの塊状物もなくなるまで撹拌する。

均一な懸濁物を得るために、もし必要なら、全体をホモ
ジナイズする。該懸濁物をマイクロスフエヤーに転換す
るため噴霧冷却する。該マイクロスフエヤーをカプセル
殼中に配置し、実施例ｌで述べたようにして腸溶性ポリ
マーで被覆する。

実施例４ 経直腸調整剤 （坐薬） ｍｇ／坐薬 座盆 セフトリアキソン ナトリウム本　　　　　　１２０ｍｇ　　３００ｍｇ　
　６００ｍｇ　　１２０ｍｇ　　３００ｍｇ　　６００
ｍｇラブラソール２５０ｍｇ　　２５０ｍｇ　　２５０
ｍｇ　　２５０ｍｇ　　２５０ｍｇ　　２５０ｍｇカグ
リル酸ナトリ’７ム−−　　　一−　　　−−　　　１
００＋ｎｇ　　Ｉ００ｍｇ　　１００ｍｇ力７”）ルＭ
　　　　　　２００ｍｇ　　２００ｍｇ　　２００ｍｇ
　　１００ｍｇ　　１００ｍｇ　　１００ｍｇワイテフ
ソールＨ１５　　　１４町竪セ卯邦』憩邦旦町よセ毀よ
１方法 基材（ワイテプソールＨｌ５）を５５℃ニ暖メ、吸収増
進系の戒分を撹拌しながら融液に添加する。

その後該融液をその後４５℃に冷却し、薬剤（セ７トリ
アキンンナトリウム）を該熔融体に添加し、均一に分布
して何らの塊状物もなくなるまで撹拌する。均一な懸濁
物を得るために、もし必要なら、全体をホモジナイズす
る。該懸濁物をその後坐薬シェルに充填し、冷却固化さ
せる。

かくして本発明の実施態様としては以下のものを挙げる
ことができる。

１．（ａ）抗菌性化合物； （ｂ）（１）ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）
−Ｃ，〜Ｃ１，グリセリドエステル及び （２）Ｃ，〜Ｃ１．カルポン酸塩を有 する、又は有しない、Ｃ，〜Ｃ１．カルポン酸 を含有してなる吸収を増進させる量の吸収増進系；及び
随意（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）（ｃ）薬学的に不活性の
担体； を有してなる薬学的組成物。

２．経口的投薬形態にあるＪＥＩ項の組戊物。

３．該経口的投薬形態が腸溶性被覆体（ｅｎｔｅｒｉｃ
ｃｏａｔｅｄ　ｅｎｔｉｔｙ）である、第２項の組戊物
。

４．単位投薬当り、戊分（ａ）が約ｌＯ〜約５０　０ｍ
ｇの量で存在し、或分（ｂ）が約５０〜約１０００ｍｇ
の量で存在する、第３項の組戊物。

５、直腸投薬形態にある、第１項の組或物。

６．単位投薬当り、或分（ａ）が約１０〜約３００　０
ｍｇの量で存在し、或分（ｂ）が約２５〜約１５００ｍ
ｇの量で存在する、第５項の組成物。

７．Ｊｉ分（ｂ）が、約２０〜約８０％のグリセリドエ
ステルと約８０〜約２０％のカルボン酸（合体した２戒
分を１００重量％とじて）を含有してなる、第１〜６項
のいずれかの組戊物。

８．成分（ｂ）（ｌ）のポリエチレングリコールが約２
００〜約１５００の数平均分子量を有する、第１〜７項
のいずれかの組戊物。

９．或分（ｂ）（１）がＰＥＧ−８カプリレート／カプ
レートグリセリドエステルであり、該Ｃ６〜Ｃ１８カル
ポン酸がカプリル酸であり、そして該Ｃ６〜Ｃ１８カル
ポン酸塩がカプリル酸ナトリウムである、第１〜８項の
いずれかの組或物。

１０．該抗菌性化合物が下記式、 式中Ｒ，は水素又は置換されていてもよいアルキルであ
り；Ｒ，はＳｏ，−Ｍ＋であり、ここでＭ十はプロトン
又はカチオンであり；Ｒ，はアシルアミノ基又はヒドロ
キシアルキルであり：或いはＲ１とＲ，はそれらが結合
しているβ−ラクタム（アゼチジノン）環と共に、下記
式 ０ 式中Ｘは−Ｓ−　　−０−　　−ＳＯ−　　−ＳＯｚ−
、−ＣＨ，一又は一Ｃ　Ｈ　（Ｃ　Ｈ　，）４’あり；
Ｙは基 しＵυＬ 但し、式中Ｒ４はエチルチオ、−ＳＣＨ２ＮＨ　　　　
　　　　　０ １１ＩＩ ＣＨｚＮＪ、−ＳＣＨｔＣＨｚＮＨＣＨ１−ＳＣＨｘＣ
ＨｘＯＣＮＨｚ、の中から選ばれる置換チオ基、又 はアミノメチル、アシルアミノメチ ル、 ていてもよい低級アルキル基、又は ｎ からなる置換オキシ基であり；また 該一〇〇〇Ｅ基を担持している炭素 原子はβ−ラクタム環の窒素原子に 結合しており： ２は水素、ハロゲン、アルコキシ又 はＣＨ．Ｔであり、ここで Ｔは水素、アルキルーＣＯ−Ｏ− ピリジニウム、カルポキサミドビリ ジニウム、アミノピリジニウム、カ ルバモイルオキシ、アジド、シアノ、 ヒドロキシル、置換されていてもよ い基一Ｓ−フエニル、又は基一Ｓ ｈｅｔ　（ここで“ｈｅｔ”は置換されていてもよい５
一又は６一員の複素環で ある）であり；Ｅは水素、薬学的に 許容しうるエステル基又は塩形戊性 カチオンである、 である、 を表わす、 で表わされるβ−ラクタムである、第１〜９項のいずれ
かの組放物。

１１．該抗菌性化合物が、セフトリアキソン（Ｃｅｆｔ
ｒｉａｘｏｎｅ）又はその薬学的に許容しうる塩、エス
テル又は水和物である、第１０項の組放物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）抗菌性化合物； （ｂ）（１）ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）
   −Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿８グリセリドエステル及び （２）Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿８カルボン酸塩を有する、又は
   有しない、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿８カルボン酸 を含有してなる吸収を増進する量の吸収増進系；及び随
   意に （ｃ）薬学的に不活性の担体； を有してなる薬学的組成物。 ２、成分（ｂ）（１）がＰＥＧ−８カプリレート／カプ
   レートグリセリドエステルであり、該Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ８カルボン酸がカプリル酸であり、そして該Ｃ＿６〜Ｃ
   ＿１＿８カルボン酸塩がカプリル酸ナトリウムである、
   第１項の組成物。 ３、該抗菌性化合物が下記式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＿１は水素又は置換されていてもよいアルキルで
   あり；Ｒ＿２はＳＯ＿３−Ｍ＋であり、ここでＭ＋はプ
   ロトン又はカチオンであり； Ｒ＿３はアシルアミノ基又はヒドロキシアルキルであり
   ；或いはＲ＿１とＲ＿２はそれらが結合しているβ−ラ
   クタム（アゼチジノン）環と共に、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−、−
   ＣＨ＿２−又は−ＣＨ（ＣＨ＿３）−であり；Ｙは基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、式中Ｒ＿４はエチルチオ、−ＳＣＨ＿２ＣＨ＿２
   ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の中から選ばれる置換チオ基、又はアミノメチル、アシ
   ルアミノメチル、 ▲数式、化学式、表等があります▼の中から選ばれる置
   換され ていてもよい低級アルキル基、又は カルバモイルオキシ（▲数式、化学式、表等があります
   ▼） からなる置換オキシ基であり；また該−ＣＯＯＥ基を担
   持している炭素原子はβ−ラクタム環の窒素原子に結合
   しており； Ｚは水素、ハロゲン、アルコキシ又はＣＨ＿２Ｔであり
   、ここで Ｔは水素、アルキル−ＣＯ−Ｏ−、ピリジニウム、カル
   ボキサミドピリジニウム、アミノピリジニウム、カルバ
   モイルオキシ、アジド、シアノ、ヒドロキシル、置換さ
   れていてもよい基−Ｓ−フェニル、又は基−Ｓ−ｈｅｔ
   （ここで“ｈｅｔ”は置換されていてもよい５−又は６
   −員の複素環である）であり；Ｅは水素、薬学的に許容
   しうるエステル基又は塩形成性カチオンである、 である、 を表わす、 で表わされるβ−ラクタムである、第１又は２項の組成
   物。 ４、該抗菌性化合物が、セフトリアキソン（ｃｅｆｔｒ
   ｉａｘｏｎｅ）又はその薬学的に許容しうる塩、エステ
   ル又は水和物である、第３項の組成物。