JPS6352015B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は経口又は直腸によつて温血動物に薬剤
を投与する方法に関するものであり、特に本発明
はそのような経口又は直腸から投与した薬剤型の
胃腸管からの血流への吸収を高めるための方法に
関するものである。 薬剤投与の知られている一つの方法は、薬剤を
“坐薬”中に取り入れたものであり、一般的に言
つてこの坐薬は直腸、腟及び数少なくなるが尿道
での使用を一般的に意図した薬剤の固体投与型で
ある。一般に成型した直腸坐薬には、体温で融解
又は軟化することによつて薬剤が放出されるよう
に、媒体が採用されている。一方、軟質の弾性ゼ
ラチンカプセル坐薬は直腸内に水分が存在するこ
とを利用しており、この水分によつてカプセルが
開き、内容物である治療薬剤が放出される。坐薬
型として投与される薬剤は局所的又は全身的効果
を目的として投与される。薬剤の作用は薬剤の性
質、その濃度、その吸収速度に依存する。直腸坐
薬は通常便秘及び痔の治療、つまり局所的効果を
意図して使用されるが、このような直腸坐薬はま
た全身的作用を目的として直腸から投与される。
例えば鎮痛薬、抗けいれん剤、鎮静剤、精神安定
剤及び抗菌剤を含めた広範囲の薬剤が坐薬として
直腸から投与することが可能である。 経口及び直腸からの薬剤の投与は、非経口的又
は局所的な投与などのように他の薬剤投与法に比
較して多くの利点がある。例えば非経口的に投与
される多くの薬剤は、ふつう病院又は医療機関で
投与されるというように使用が制限されている。 経口及び直腸での薬剤投与は非経口的投与に比
較して利点を有する。例えば、経口又は直腸から
の薬剤投与は、非経口投与に際してのように高度
に熟練した職員を必要とせず、また或る種の薬剤
（例えばホルモンなど）について抗原性が患者に
生じる等のおそれもずつと少ない。 組織への傷害がかなり心配されるが、胃腸か
ら、特に直腸からの薬剤の吸収を増加させるため
に、表面活性剤も使用されてきた。非経口薬剤投
与について知られている欠点を考えると、経口又
は直腸経路からの薬剤投与は、多くの薬剤が肛門
直腸領域から吸収され、治療効果も維持されるこ
とを可能にする。結腸及び直腸を取り囲んでいる
下位肛門静脈は、大静脈に結合しているので肝臓
を通過しない。従つて薬剤は直腸から投与すると
吸収されて直接全身循環系へと入る。 本発明の第１の目的は、通常の調合物からは僅
かしか吸収されない水溶性等剤の胃腸からの吸収
を顕著に促進する方法を供給することである。 従つて経口的又は直腸から投与した薬剤の胃腸
領域から血流への吸収を高める独特の方法を供給
することが、本発明の重要な目的の１つである。 直腸に投与した軟質弾性ゼラチンカプセル又は
成型した坐薬中に含まれる薬剤の吸収を高める、
改良した直腸坐薬型を供給することも本発明の１
つの目的である。 薬剤調合物中にα−ケトアルデヒド又はその塩
を取り入れることによつて吸収が高まる、薬剤の
経口又は直腸投与のための改良法を供給すること
も更に本発明の重要な目同の１つである。 経口又は直腸から投与した時に、薬剤又は治療
薬の血中濃度を高める促進剤又は補助薬を利用し
た安定な薬剤型を供給することも本発明の目的の
１つである。 本発明の他の目的は記述が進むにつれて明らか
となるであろう。 前述の目的は、経口又は直腸から投与した薬剤
の温血動物に於ける血流への吸収を高める方法及
び薬剤型を供給することによつて達成される。こ
の方法は経口又は直腸から投与することが可能な
薬剤型を調製し、次いでこの薬剤型を経口又は直
腸から温血動物に投与することからなつている。
この薬剤型は、胃腸部分から血流中に吸収される
ことが可能な型の薬剤の有効単位投薬量、及び胃
腸部分から血液中への薬剤の吸収を促進するのに
有効な十分量のα−ケトアルデヒド又はその塩か
ら形成されている。 一般的に言つて、本発明は経口又は直腸に投与
することが可能な薬剤型を調製し、この薬剤型を
温血動物に経口又は直腸に投与する段階から構成
されている。この薬剤型は温血動物の胃腸部分か
ら血流中に吸収され得る薬剤の有効投薬量、及び
この薬剤型中に於て吸収率を高めるのに有効な十
分量存在するα−ケトアルデヒド又はその塩から
なつている。 胃腸部分からの薬剤の吸収を高める我々の方法
は、β−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン
Ｇ、ペニシリンＶ、アンピシリン、アモキシシリ
ン、メタシリン、カルベニシリン、チカリシリン
を含むペニシリン類、セフアロスポリンＣ、セフ
アゾリン、セフオキシチン、セフアマンドール、
セフロキシン、セフアピリン、セフアロリジン、
セフアメタゾール、セフアノン及びオキサセフア
ロスポリンを含むセフアロスポリン等、を含む
（但しこれらに限定されるわけではない）広範囲
の薬剤に有用である。これらの薬剤は患者の胃腸
部分から血流中へ吸収されることが可能である。
他の薬剤の範ちゆうにはキサンチン、抗ガン剤、
他の抗生物質（エリスロマイシン、チエナマイシ
ン及びこれらの誘導体、例えばＮ−ホルムイミド
イルチエナマイシン及びゲンタミシン）、整脈剤、
ポリペプチド、心臓血管剤、抗糖尿病剤、抗かい
よう剤、抗カビ剤、抑吐剤、鎮静剤、利尿剤、血
圧降下剤、抗炎症剤、抗凝固剤、抗寄生虫剤、抗
ウイルス剤、放射線非透過剤（radioopaque）及
び放射性核種診断剤、ポリヌクレオチド及びパー
キンソン氏病治療薬が含まれる。本方法及び以後
記述する補型薬と併用して有用な更に他の特定の
薬剤の、以後、特に実施例３で定義する。薬剤の
吸収を高める我々の方法に於て使用する薬剤の量
は、広範囲にわたつて変るが、一般に選択した薬
剤の治療的に有効な単位投薬量が用いられる。 我々の方法及び我々の組成物中の補助薬又は吸
収促進剤として使用される化合物は、一般的に以
下の構造式

【式】を有するα−ケトアル デヒド（式中、Ｒは水酸基、フエニル、置換フエ
ニル又は低級アルキル（C_1-5）であり、置換フエ
ニル基上の置換基はハロ、低級アルキル（C_1-5）
又は水酸基である）及びＲが水酸基である場合
は、その薬学的に許容される酸付加塩である。 好ましいα−ケトアルデヒドは式の化合物及
びＲが水酸基、フエニル、又はメチルの場合その
薬学的に許容される酸付加塩である。 本発明で記載する薬剤と併用し得る式の典型
的なα−ケトアルデヒドは、 グリオキシル酸又は薬学的に許容されるその酸
付加塩、 フエニルグリオキサール又は メチルグリオキサールである。 本文中で使用されている“薬学的に許容される
酸付加塩”という術語は、一般に無毒の有機又は
無機の酸で形成される式（）の化合物のα−ケ
トアルデヒドの無毒な酸付加塩を含む。例えばこ
の塩には塩酸、臭素酸等の無機の酸から由来する
もの、酢酸、ステアリン酸、酒石酸、マレイン酸
等の有機酸から調製される塩が含まれる。これら
の塩及び親のα−ケトアルデヒド化合物からの調
製法は当業界に於て周知のものである。 我々の方法に於て使用される薬剤及び薬剤型に
於て、吸収促進剤又は補助薬の量は広範囲にわた
つて変化する。一般に薬剤と併用される補助薬の
種類と量は、胃腸部分からの血流への薬剤の吸収
を高めるのに有効であるように選択される。 一般に我々の薬剤型中の補助薬の量は、各単位
投薬量あたり10−500mgである。薬剤と補助薬の
合計量中の薬剤のパーセントは５−50％であり、
薬剤と補助薬の全合計量中の薬剤の好ましいパー
セントは５−30％である。 薬剤及び補助薬を経口又は直腸から投与するた
めの特定の方法は、好ましくは薬学業界で知られ
ている種々の型の薬剤投与器具の適当な大きさ、
形をしたものを使用することである。従つて直腸
から投与するためには、薬剤及び補助薬を坐薬と
して投与することが可能であり、或は別法として
薬剤を補助薬と共に微小浣腸によつて投与するこ
とが可能である。本方法で使用し得る有用な直腸
坐薬にはカカオバター坐薬、合成脂肪坐薬斤び軟
質弾性ゼラチンカプセル型の坐薬を含めたゼラチ
ンカプセル及び滲透圧ポンプや他のポリマー性の
器具のような他の種類の調節された放出器具が含
まれる。 好ましい型の坐薬は、継ぎ目のないゼラチンカ
プセルの壁と反応しない適当な媒体中に、薬剤及
び補助薬をとじこめるための外部の殻を有する軟
質弾性ゼラチンカプセルからなつている。殻は予
め選択した薬剤型及び補助薬をカプセル化する。
ゼラチンカプセル殻は、治療的に有効な単位投薬
量の活性薬剤成分を含有する、充填した、継ぎ目
のない、軟質弾性ゼラチンカプセルを調製するた
めの常法に従つて調合される。例えば、常法的な
１つの殻調合物には重量で約30−53部のゼラチ
ン、15−48部の可塑剤（例えばグリセリン又はソ
ルビトール）及び約16−40部の水を含有する。更
にゼラチン殻には、混合パラベン（通常はメチル
及びプロピルパラベンを約４：１の割合としたも
の）のような防腐剤が含まれる、殻調合物の全重
量に比較して、調合物中でのパラベンの割合が小
さくなるようにする。常法のゼラチンカプセルは
約160−200のブルーム価（この量は変えることが
可能である）を有するゼラチンを利用する。 常法では、ゼラチン組成物を真空条件下で混
合、融解する。カプセルは同時に形成され、通常
の方法及び器具を用いて充填される。ゼラチンカ
プセルを直腸部分に挿入するのに好ましい形及び
大きさに成型する。しかし、軟質弾性ゼラチン殻
を調製し、その中に内容物を入れるための特定の
方法は、本文中での本発明の一部分とは考えられ
ないということが理解されるべきである。 錠剤又はカプセルのような経口投与型で投与す
るのに適した本発明の薬剤型は、治療的に有効な
量の活性薬剤及び経口投与の有効性を高めるのに
十分な量のα−ケトアルデヒド又はその塩を、経
口的な薬学的に許容される不活性な担体、例えば
乳糖、澱粉（薬学的純度）、リン酸２カルシウム、
硫酸カルシウム、カオリン、マンニトール及びパ
ウダーシユガー、と結合させることによつて調製
される。要求される場合には、更に適当な粘結
剤、潤滑剤、分散剤及び着色料を添加することも
可能である。典型的な粘結剤には、澱粉、ゼラチ
ン、砂糖や糖蜜や乳糖などの糖、アラビアゴム、
アルギン酸ナトリウム、アイルランド苔の抽出
物、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドンなどの天然及び合成
ゴム、ポリエチレングリコール、エチルセルロー
ス及びワツクスなどが含まれる。これらの薬剤型
に使用する典型的な潤滑剤にはホウ酸、安息香酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩、ロイシン及
びポリエチレングリコールなどが含まれる。適し
た分散剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、
ベントナイト、セルロース及び木材製品、アルギ
ン酸、グアルゴム、みかんパルプ、カルボキシメ
チルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムなどが
含まれる。もし所望するならば常法の薬学的に許
容される色素、例えば標準的FD及びＣ色素のい
ずれかを経口投与単位中に取ら入れることも可能
である。 薬剤の経口又は直腸投与のための我々の方法及
び薬剤型のより重要な使用の一つは、温血動物の
胃腸部分への薬剤物質をゆつくりと放出させるよ
うな持続的放出型の、或は計画放出型の薬剤型の
投与である。 以下のデータは、本発明の種々の具体例を例示
するための特定の実験例を記したものである。 実施例 １ ラツトに、体重１Kg当り10mgの標的薬剤と、20
mgのα−ケトアルデヒド吸収促進剤を含有する水
性微小浣腸薬を、直腸内2.5cmの深さに於て投与
する。血清試料を集め、生物による利用度を、標
的化合物を静脈内投与した場合と比較して決定す
る。α−ケトアルデヒドシシリーズに於ては、グ
リオキシル酸、メチルグリオキサール及びフエニ
ルグリオキサールを代表的化合物として試験す
る。２つの抗生物質を直腸投与した場合について
データを集めた（以下参照）。

【表】 実施例 ２ アラーＣ、４−アミノ−1β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル−２（1H）−ピリミドン（シタラビ
ン）、抗新生物剤、抗ウイルス剤、の直腸吸収
に対するメチルグリオキサル及びフエニルグリ
オキサルの効果

【表】 ル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 胃腸部分から血流中へ吸収され得る薬剤の治
   療的に有効な量と、α−ケトアルデヒド又はその
   薬学的に許容される塩を補助薬として含有し、当
   該補助薬が胃腸からの血流中への当該薬剤の吸収
   を高めるのに有効なだけの十分量存在し、薬剤と
   補助薬の合計に対する薬剤のパーセントが５％か
   ら50％である胃腸から又は経口的に投与し得る薬
   剤型。 ２ 該薬剤が、抗生物質、キサンチン、抗ガン
   剤、ポリペプチド、整脈剤、心臓血管剤、抗糖尿
   病剤、抗かいよう剤、抗カビ剤、抑吐剤、鎮静
   剤、利尿剤、血圧降下剤、抗炎症剤、抗寄生虫
   剤、抗ウイルス剤、放射線非透過剤及び放射性核
   種診断剤、ポリヌクレオチド又はパーキンソン氏
   病の治療剤である特許請求の範囲第１項記載の薬
   剤型。 ３ 該薬剤がアミロリド、ヒドロクロロチアジ
   ド、モデユレチツク、カルビドーパ、レボドー
   パ、セフオキシチン、セフメタゾール、シクロベ
   ンザプリン、ジフルニサール、インドメタシン、
   スリンダツク、チモロール、（−）−１−（シクロ
   プロピルメチル）４−〔３−（トリフロロメチルチ
   オ）5H−ジベンゾ（ａ，ｄ）シクロヘプテン−
   ５−イリデン〕−ピペリジン塩酸塩、Ｎ−〔（Ｓ）−
   １−（エトキシカルボニル）−３−フエニルプロピ
   ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンマレイン酸塩、
   （＋）10，11−ジヒドロ−５−メチル−5H−ジベ
   ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，10−イミン
   蓚酸塩、１−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒ
   ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３
   −キノリン−カルボン酸、３−フロロ−Ｄ−アラ
   ニン及びＤ−４−（１−メチル−３−オキソ−１
   −ブテニルアミノ）−３−イソキサゾリジノン
   ナトリウム塩 ヘミ水和物、Ｌ−Ｎ−（２−オキ
   ソピペリジン−６−イルカルボニル）−ヒスチジ
   ル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボキサミド、Ｎ
   −ホルムイミドイルチエナマイシン １水和物、
   （６，７−ジクロロ−２−メチル−２−フエニル
   −１−オキソ−５−インダニルオキシ）酢酸、イ
   ブプロフエン、ナプロキセン、５−（４−クロロ
   ベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロー
   ル−２−酢酸、フエニルブタゾン、デキサメタゾ
   ン、プレドニソロン、クロニジン、プロプラノロ
   ール、ジアゼパム、クロロジアゼポキシド、フロ
   セミド、セフアマンドール、ナリジキシン酸、ア
   モキシシリン、ハロペリドール、キヤプトプリ
   ル、又はアラーＣである特許請求の範囲第１項記
   載の薬剤型。 ４ 該薬剤がセフオキシチンである特許請求の範
   囲第１項記載の薬剤型。 ５ 該薬剤がゲンタミシンである特許請求の範囲
   第１項記載の薬剤型。 ６ 該薬剤がアラーＣである特許請求の範囲第１
   項記載の薬剤型。 ７ 該補助薬が式【式】（式中、Ｒは水 酸基、低級アルキル（C_1-5）、フエニル又は置換
   基がハロ、低級アルキル（C_1-5）又は水酸基であ
   る置換フエニルである）のフエノチアジン及びそ
   の薬学的に許容される酸付加塩である特許請求の
   範囲第１項記載の薬剤型。 ８ 該補助薬が、グリオキシル酸又はその薬学的
   に許容される酸付加塩、フエニルグリオキサール
   又はメチルルグリオキサールである特許請求の範
   囲第１項記載の薬剤型。 ９ 該薬剤がシクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ
   −Trp−Lys−Val−Phe）である特許請求の範囲
   第１項記載の薬剤型。