NL8600299A

NL8600299A - Samenstelling voor rectale toediening van calcitoninen.

Info

Publication number: NL8600299A
Application number: NL8600299A
Authority: NL
Original assignee: Toyo Jozo Kk
Priority date: 1985-02-07
Filing date: 1986-02-07
Publication date: 1986-09-01
Also published as: DK58086A; JPS6235A; JPH0637397B2; DK58086D0

Description

, » * VO 8028

Samenstelling voor rectale toediening van calcitoninen.

De uitvinding heeft betrekking op een samenstelling voor rectale toediening van calcitoninen* Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een nieuwe samenstelling, waarmee een uitstekende rectale absorptie van calcitoninen wordt verkregen.

5 Het is bekend dat talrijke geneesmiddelen die door injectie kunnen worden toegediend niet gemakkelijk door het maag-darmstelsel worden geabsorbeerd vanwege hun weinig lipofiel karakter en/of ioni-satie bij fysiologische pH in het lumen. Injecties veroorzaken evenwel dikwijls pijn of spiercontractie en zijn niet geschikt voor kli-10 nische toepassing.

Voorts is het zo, dat zelfs alhoewel sommige antiobiotica met goede absorptie-eigenschappen oraal worden toegediend, een verhoging van de dosis of het aantal toedieningen dikwijls vereist is vanwege het feit, dat de concentratie van het geneesmiddel in het 15 bloed in uiterst korte tijd vermindert tot een niet meer waar te nemen niveau. In dat geval ondergaan darmbacteriën bactericide of bacteriostatische werking door niet-geabsorbeerde antibiotica.

Bijgevolg treedt verandering op in de fase van darmbacteriën, hetgeen kan resulteren in ongewenste klinische problemen.

20 Verder zijn talrijke verbindingen bekend, die in het maag-darmstelsel enzymatisch worden afgebroken door het verteringssap, wanneer zij oraal worden toegediend.

Gezien hetgeen hierboven is gezegd, zijn in de literatuur talrijke pogingen gerapporteerd om de biobeschikbaarheid van deze in 25 water oplosbare geneesmiddelen te verbeteren.

In de vooronderzochte Japanse octrooipublikatie (Kokoku)

No. 57407/83 is een basis beschreven die ten minste een verbinding gekozen uit vetzuren met 8-14 koolstofatomen, leucinezuur en niet-giftige zouten daarvan bevat voor rectale toediening van β-lactam-30 verbindingen en peptiden met een groot molecuulgewicht.

In de niet vooronderzochte Japanse octrooipublikatie (Kokai)

No. 149209/80 is een samenstelling beschreven, die een vetzuur met 8-14 koolstofatomen of een niet-giftig zout daarvan bevat voor rectale toediening van een 8-lactamverbinding.

♦ v 9 * -2-

In de niet vooronderzochte Japanse octrooipublikatie (Kokai)

No. 80314/82 is een samenstelling voor rectale toediening beschreven, die ten minste een carbonzuur gekozen uit vetzuren met 8-14 koolstof- atomen, leucinezuur of niet-giftige zouten daarvan bevat in het 5 geval van een actieve ingredient bestaande*uit een aminoglucoside antibioticum, een polysaccharide, een peptide met klein molecuulge- wicht (molecuulgewicht van 4.000 of minder) , een mercaptopurine- ' derivaat, een nuclexnezuurverbinding of dergelijke.

Wat calcitonine-preparaten betreft, is er een rapport in 10 "J. Pharm. Sci. 78., 1366-1368 (1984)" dat proeven werden uitgevoerd 1 7 met rectale injecties bevattende [ASU ’ ]-aalcalcitonine, dat een derivaat is van calcitonine en polyacrylzuurgel, ter verkrijging van een biobeschikbaarheid van 0,8% versus intramusculaire injectie.

De niet-vooronderzochte Japanse octrooipublikatie (Kokai) No. 118013/81 15 beschrijft een samenstelling voor rectale toediening, die een calcitonine bevat, waarin enaminen, N-acylaminozuren, betalnen, imida-zoline-aminozuurderivaten, N-acylpeptiden of aminozuuresters zijn gedispergeerd ter bevordering van de absorptie.

Er is gevonden, dat de calcitoninen als zodanig slecht worden 20 geabsorbeerd door het rectum, maar op bevredigende wijze via het rectum in het bloed worden geabsorbeerd bij toevoeging van caprine-zuur of een niet-giftig zout daarvan. De onderhavige uitvinding berust op deze vondst.

De uitvinding heeft dus betrekking op een samenstelling voor 25 rectale toediening van calcitoninen, die een calcitonine als actieve component bevat in combinatie met caprinezuur of een niet-giftig zout daarvan.

Fig. 1 toont het effect van de toevoeging van diverse vetzuur-zouten op de plasmaspiegel na rectale toediening van calcitonine-oplos-30 sing.

Calcitoninen als hier bedoeld omvatten natuurlijke calcitoninen en farmaceutisch actieve derivaten. Zij betekenen peptiden met ten minste hypocalcemische activiteit. Voorkeurscalcitoninen voor toe- 1 7 passing volgens deze uitvinding zijn aalcalcitonine, [ASU ' Jaal- 35 calcitonine (algemene naam elcatonine), zalmcalcitonine, [ASU1*7]zalm- 1 7 calcitonine, varkenscalcitonine, menselijke calcitonine, [ASU * ] '·* · .. . « 1 i -3- menselijk calcitonine, enz. (Zie de Britse octrooischriften nos.1516947 en 1590645.)

Een enkele dosis van deze calcitoninen bedraagt ongeveer 0,1 —5000 eeriheden/kg. Zij mogen in een gewenste hoeveelheid in 5 de samenstelling aanwezig zijn.

De niet-giftige zouten van caprinezuur, die volgens deze uitvinding worden gebruikt, kunnen alle farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn, bij voorkeur natriumcapraat.

De toevoegstof, namelijk caprinezuur of een niet-giftig zout 10 daarvan, kan alleen worden gebruikt of in de vorm van een combinatie van twee of meer daarvan.

De hoeveelheid caprinezuur of niet-giftige zouten daarvan die aan de samenstelling wordt toegevoegd, bedraagt 0,1-25 gew.%, bij voorkeur 0,5-10 gew.%.

15 De bereiding van de onderhavige samenstelling voor rectale toediening onder toepassing van een basis voor rectale toediening, kan in het algemeen worden uitgevoerd door caprinezuur of een niet-giftig zout daarvan aan de basis toe te voegen ter verkrijging van een homogene dispersie en vervolgens het calcitonine toe te voegen 20 om een homogene dispersie te maken.

De volgorde van toevoeging is niet noodzakelijk limitatief en kan naar wens worden gekozen. Indien nodig kunnen de preparaten volgens de onderhavige uitvinding ook andere toevoegstoffen bevatten, zoals antioxydantia, stabilisatoren, bewaarmiddelen en dergelijke.

25 Bijgevolg heeft het de voorkeur om de toe te voegen hoeveelheid caprinezuur of niet-giftig zout daarvan te vergroten of te verkleinen, afhankelijk van de aanvullende hoeveelheden van de actieve component en de derde component, die eerder zijn bepaald. In dat geval kan de hoeveelheid van het zuur en/of zijn niet-giftige zout in de totale 30 samenstelling (een gebruikelijke basis + actieve component + caprine-zuur en/of een niet-giftig zout daarvan + een derde component) worden vergroot of verminderd , zodat de hoeveelheid 0,1-25 gew.% en bij voorkeur 0,5-10 gew.% bedraagt.

Wanneer een in water oplosbare basis wordt gebruikt als de 35 basis voor de samenstelling voor rectale toediening volgens deze uitvinding, wordt caprinezuur en/of een niet-giftig zout daarvan toegevoegd * 4 Γ -4- in een hoeveelheid van 0,1-25 gew.%, bij voorkeur 0,5-10 gew.%. Wanneer een oliebasis wordt gebruikt, wordt caprinezuur en/of een niet-giftig zout daarvan toegevoegd in een hoeveelheid van 0,1-25 gew.%, bij voorkeur 0,5-10 gew.%.

5 De samenstelling voor rectale toediening volgens deze uitvinding kan worden gebruikt in een doseringsvorm, 'zoals een vloeistof, een vaste stof,een suspensie,een zalf, een zachte capsule en dergelijke.

De basis in de samenstelling volgens deze uitvinding, waaraan caprinezuur of een niet-giftig zout daarvan wordt toegevoegd, is bij 10 voorkeur een oliebasis of een in water oplosbare basis. Voorbeelden van de oliebasis zijn plantaardige oliën, bijvoorbeeld pinda-olie, olijfolie, maïsolie, ricinusolie, cacao-olie, vetzuuresters van glycerine, zoals hard vet (vetzuurtriglyceride), Witepsol (Dynamite Nobel Co.,Ltd), FARMASOL (Nippon Oil & Fats Co.,, Ltd.), SB-Base (Kanegafuchi Chemical 15 Industry Co.,Ltd), O.D.Q, (Nisshin Oil Mills, Ltd.), enz., en minerale oliën, zoals vaseline, paraffinen enz. Deze kunnen alleen worden gebruikt of in de vorm van een mengsel van twee of meer daarvan.Voorbeelden van in water oplosbare basis zijn gedestilleerd water, polyethyleen-glycol, propyleenglycol, glycerine enz.

20 Calcitoninen kunnen worden toegevoegd als een mengsel met de oliebasis of een in water oplosbare basis. Calcitonine in de vorm van een waterige oplossing kan worden gegoten in een vaste oliebasis van het holle type, ter verkrijging van de samenstelling voor rectale toediening.

25 Alle bekende toevoegstoffen, zoals oppervlakte-actieve middelen., bewaarmiddelen, oliën, enz. kunnen ook aan de basis worden toegevoegd in de samenstelling voor rectale toediening volgens de uitvinding.

Het niet-giftige zout van caprinezuur, dat volgens deze uitvinding kan worden gebruikt, is in het algemeen vast en heeft bij voor-30 keur een deeltjesdiameter van 0,15 mm of minder.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorheelden, die geen beperkende betekenis hebben.

Voorbeeld I

Studie betreffende de rectale toediening van calcitonine aan ratten 35 0,103 mg (5000 eenheden/mg [ASU1’aal-calcitonine (algemene o naam elcatonine) werd opgelost in 1 cm gedestilleerd water en aan de - ' ' Λ =) -5- oplossing werden 10 mg vetzuurzouten (natriumzouten van vetzuren) toegevoegd als getoond in tabel A, ter verkrijging van een preparaat voor rectale toediening. Elke oplossing werd rectaal toegediend aan mannetjes ratten van het ras Wistar (lichaamsgewicht: ongeveer 5 250 g, een groep bestond uit 4 ratten), die men een nacht had laten vasten en die waren verdoofd met natriumpentobarbital in een dosis van 100 eenheden/0,2 cm3/rat. Na de toediening werd de anus afgesloten met Aron Alpha, teneinde lekken te verhinderen.

10 0,5 cm^ bloed werd uit de halsader afgetapt en wel 5,10,15,30,45, 60 en 90 minuten na de rectale toediening. De bloedmonsters werden gecentrifugeerd gedurende 15 minuten bij 2500 toeren per minuut. Vervolgens werd de concentratie aan elcatonine in het plasmamonster bepaald volgens de methode "Enzyme Immuno Assay (EIA)", die is be-15 schreven in "J. Pharm. Sci. 74, 300-30.3 (1985) ".

De resultaten van deze proeven zijn weergegeven in onderstaande tabel A.

5 v " 0 ί 0 9 -6- 9 - z c Ή g in w m - in m ·. S V » «· o i—i cn η <n in cn ni o ö

•H

g in in o o O cn τι* ‘in " ro H o

Cfl CN i—i i—i ö Ή g m m m o o in m O Ν' co cn

«3! H rp CN CN O

ro u

N

2 ö

g *H

w g in in o O m •te ·» «t «· s ns o oho o r-· o g ΓΟ H CN \Q N* ro cn (Ö ______________________________________ ft +j Ö CU Η Λ rj g in m o mm* » * c in * * o r*- cn o A H cn cn o co co h cn h

H

H -P

0) (0 C

Λ Μ H

(3 +j g £ Ö m o m m in ai * * « * * o o cor-icfl cn o o c η h m cn <n o o_______h_______ ___________________ •5 in m o in o g * * * * * o o r- h o o m Η Ν' o co r~

H

c -P -P <U

Φ i +j i (ö i i i nj cn ö> d —. g nj g cd g -P S -P g cd Cn c <Urt» 3 cd 3 h 3 cd 3 cd 3 -p <u A MO -MO Η >i H <d H Cd -A M 0 H 3 H MM MM MM MM M -H G >

Η Ν'-" -P ft -P ft -p ft -P 3 -P M CU CU

CU .p cd cd id cd cd cd cd cd cd >ι Φ 0

+i O) Cü ö u c u e H C S O -P

cn > __ <u

S

(0 <U -P

cn -P c · cd

C -A Λ M

<U CU CU C C 'V

H > G O CU ro

cd <U 0 +J CU S

•p -H a cd υ O VS ü o

CU ü O H O CN

Μ cd O <U H

—P O

V - 'v '

J

-7-

Het resultaat is getoond in fig. 1, waarin -"O"* het resultaat toont zonder toevoegstof (blanco), -Φ- -na triumc apr oaat, natriumeaprylaat r -Δ- natriumcapraat. natriumlauraat en -O natriummyristaat.

5 Uit de verkregen resultaten is het duidelijk dat natriumcapraat bij zonder geschikt is in samenstellingen voor rectale toediening van cal-citoninen.

Voorbeeld II

Studie betreffende rectale toediening van een waterige calcitonine-10 oplossing aan honden van het Beagle ras.

2,0 mg (5000 eenheden/mg) elcatonine werd opgelost in 2,5 cm^ gedestilleerd water. Aan de oplossing werd natriumcapraat toegevoegd in verschillende concentraties als weergegeven in tabel B. Reuen vein het ras Beagle (lichaamsgewicht: 9-11 kg, een groep bestond uit vier 15 honden) liet men gedurende de nacht vasten en elk van deze oplossingen werd rectaal toegediend in een dosis van 0,05 cnrfykg. 1,0 cm^ bloed werd afgetapt uit de ader in de voorpoot, en wel 10, 20, 30, 60, 90 en 120 minuten na de rectale toediening. Elk van de bloedmonsters 20 werd gecentrifugeerd gedurende 15 minuten bij 2500 toeren per minuut. Vervolgens werd de concentratie aan elcatonine in het plasmamonster bepaald met behulp van de EIA-methode. De resultaten zijn weergegeven in tabel B.

- '8 - g •Η

g CO VO tH

» Ik « ^ o o o n* cn m Ν' CN'

iH

♦ c

•H

g CO CÖ VO CN CO

« p n O O H vo ΠΊ VO N· σι

G

H

r' g CN VO CN CN Q CN

ng »·"·»** ·* »v 0 o HiNp'inom

\ VO rH

3________

B

G

«j *H

g g in vo cn in -) n» ÜJ «· »<. *»»- x, (8 O CN N* in ιΗ ΙΟ Γ"

rH m ~ rH iH t-H

a _______:___ 4J ’

’ CD G

Λ ·Η ep g n rn in ιο in in _ C λ »s r »- rt- **.

'S o vo co «* © r* cn

O φ CN CN CN i—| (—I

ê a------- s · -U G.

G ·Ή

01 g CT> Ν' VO O CN CD

O λ r* λ. ·*. ·. n § O O Ν’ (—1 CN UI cn Ό rH rH <H Ν' Ν' r—| «Η

G

cd , i, (β 4-1 ·

Ifl CU 0

dP c#> dP dP Λ3 <JP

(βίβ H CN ^ 00 O O

t-4 o cn n 4-1 δ G G p ai οι ·ιΗ

οι oH

G S +i

-H 0 (tJ

r4 , O· G H ' 0 "' " ' ......... ...

•P

§ g 1 £ c

0 G C

cn m 0

ai e 4-J

H CU g O

Λ H Q<

4-1 4-1 g CU

O ü O

ft «V o -9-

Voorbeeld III

Studie betreffende de rectale toediening van een waterige calcitonine-oplossing aan konijnen.

0,113 mg (5000 eenheden/mg) elcatonine en 400 mg natriumcapraat wer-5 den in een maatflesje van 10 cm-^ gebracht en werden opgelost in gedestilleerd water, dat daaraan werd toegevoegd tot een volume van 10 crn^. Aldus werd een oplossing verkregen die 50 eenheden/cm^ elcatonine bevatte.

Aan mannetjes-konijnen van het ras Witte Nieuw-Zeelander(lichaamsgewicht 2,5-3,0 kg, een groep bestaande uit 3 konijnen) werd elcatonine 2_0 oplossing rectaal toegediend in een dosis van 10 eenheden/kg. Er werd bloed afgetapt uit een ader in het oor en wel vóór de toediening en 1,2,3 en 6 uren na toediening. Deze bloedmonsters liet men 30 minuten bij kamertemperatuur staan en werden vervolgens 10 minuten gecentrifugeerd bij 3000 toeren per minuut ter verkrijging van serums. De cal-£5 ciumconcentratie in het serum werd bepaald door atomische absorptie.

Als vergelijkingsproef werd een blanco preparaat bereid, dat 50 eenheden/cm^ elcatonine bevatte zonder natriumcapraat, en dat preparaat werd toegediend en de calciumconcentratie in het serum werd bepaald door atomische absorptie.

20 De resultaten zijn weergegeven in tabel C. De afname (%) van de calciumconcentratie in het serum werd berekend aan de hand van de volgende vergelijking: p Co'Gt R = _ x 100 c o waarin R de afname betekent, C de calciumconcentratie betekent voor o 25 toediening en de calciumconcentratie in het serum betekent bij elk interval na de rectale toediening.

Tabel C

actieve Afname van calcium in serum (%) component -*--- 1 uur 2 uren 3 uren 6 uren 30 elcatonine -——----- 10 eenh./kg 22,6 20,1 15,3 3,4

? V

-10-

Voorbeeld IV

0,271 mg (2000 eenheden/mg) zalmcalcitonine en 400 mg natrium-

O

5 capraat werden in een maatflesje van 10 cm gebracht en opgelost in gedestilleerd water, dat daaraan werd toegevoegd ter verkrijging van een volume van 10 cm^. Aldus werd een oplossing verkregen, die 50 een-heden/cm^ zalmcalcitonine bevatte.

Deze oplossing werd toegediend aan konijnen op dezelfde wijze 10 als in voorbeeld III. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande tabel D.

Tabel D

actieve component_afname van calcium in serum (%)_ 1 uur 2 uren 3 uren 6 uren 15 zalm- - calcitonins 25,7 22,3 17,6 5,1 10 eenh./kg

Voorbeeld V

Studie betreffende de ..rectale toediening van een 20 waterige oplossing van varkens-calcitonine.

8,56 mg (60 eenh./rag) varkens-calcitonine en 400 mg natrium-capraat werden in een maatflesje van 10 cm^ gebracht en opgelost in gedestilleerd water, dat daaraan werd toegevoegd ter verkrijging van een volume van 10 cm^. De verkregen oplossing bevatte 50 eenh./cm^ 25 varkens-calcitonine.

Deze oplossing werd toegediend aan konijnen op dezelfde wijze als in voorbeeld III. De resultaten zijn weergegeven in tabel E.

' ' " . -! /; -11-

Tabel E

...... " _ ” ^ ” ” ' } actieve afname van calcium in serum {%) ! component i f varkens- 1 uur . 2 uren 3 uren 6 uren calci tonine-------— -- . ,n . - 18,4 14,5 9,5 2,3 5 10 eenh./kg

Voorbeeld VI

Bereiding van calcitonine zetpillen 9,8 g van Witepsol H-5 (vervaardigd door Dynamite Nobel Co.Ltd) werd gesmolten bij ongeveer 50°C, gevolgd door de toevoeging van 0,2 g 10 natriumcapraat met een deeltjesdiameter van 0,15 mm of minder. Er werd goed geroerd en homogeen gedispergeerd ter verkrijging van de basis.

Vervolgens werd 4,51 mg (5000 eenh./mg) elcatonine aan de basis toegevoegd en homogeen gedispergeerd. Deze dispersie werd gevormd in een vorm voor zetpillen van 1 g. De hoeveelheid elcatonine in één zet-15 pil bedroeg 2000 eenheden.

Voorbeeld VII

Bereiding van calcitoninezetpillen 9,8 g Witepsol H-5 (vervaardigd door Dynamite Nobel Co. Ltd) werd gesmolten op ongeveer 50°C, gevolgd door de toevoeging van 0,2 g 20 natriumcapraat met een deeltjesdiameter van 0,15 mm of minder.

Het mengsel werd grondig geroerd en homogeen gedispergeerd door een ultrasoonbehandeling. Vervolgens werden zetpillen gemaakt in een vorm voor het maken van zetpillen van 1 g. Er werd gehard door koelen en er werd een centrale holle ruimte geboord-vanaf de top van de zetpil 25 met behulp van een boor met een diameter van 3,2 mm. 100 yul van een 3 ' waterige oplossing van elcatonine (2000 eenh./0,l cm ) werd aangebracht in de holte en de opening werd afgesloten met het genoemde basismateriaal, ter verkrijging van een zetpil van het holle type.

Voorbeeld VIII

30 Studie betreffende de rectale toediening van calcitoninezetpillen aan honden van het Beagle ras

Elke van de elcatonine-zetpillen bereid volgens de methode beschreven in de voorbeelden VI en VII werd rectaal toegediend aan reuen -12- * 5 ^ van het ras Beagle (lichaamsgewicht: 10-11 kg, een groep bestaande 3 uit 4 honden) , die men een nacht had laten vasten. 2,5 cm bloed werd afgetapt uit een ader van de voorpoot en wel vóór toediening en 10, 20, 30, 60, 90 en 120 minuten na de toediening. Elk van deze 5 bloedmonsters werd gehepariniseerd en gecentrifugeerd gedurende 10 minuten bij 3000 toeren per minuut ter verkrijging van een plasma. De elcatonine-concentratie in elk plasmamonster werd bepaald volgens de EIA-methode. De resultaten zijn weergegeven in tabel F.

-13- ί.

s •Η ε „ LO r—i Ο CN ^ ^ χ—{

C

♦Ρ-Ι s r» 00 *> Ο 3* u1 σν η S--- Ο Ν 3 a · 3 W τ4 S cm αο «J ' SO in ΐ3 03 νθ Λ

It " --

A

ρ 0)

A

Gco tn C ·Η ~ ü s O ^

CM CM

(D O

H <3 P_____ 3

U

P

b 3

CU

M ü 3 ΓΟ

<u g -h * CO

P o S VO « ti o Λ <N 03

tl I O

<U CM

3 •H .. - —-'

G

0

P

«S 3 O Ή r4 B Η Π m « - 13 r-i

O M1 O

. i—l

iH

Ρ ·Η

G A H H

δ P > H

3 ® . _ > a s* s 2 s ® ® ^ O 3 <1> ® O ·Η Λ ®

3 P P

<u -h o y > P o o ® O > o •HP > P 3

O O

(¾ Ή <ü___

Claims

1. Samenstelling voor rectale toediening, met het kenmerk, dat de samenstelling een calcitonine bevat als actieve component en caprinezuur en/of een niet-giftig zout daarvan als middel om de absorptie te bevorderen.

2. Samenstelling voor rectale toediening volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het gehalte aan caprinezuur of een niet-giftig zout daarvan 0,1-25 gew.% bedraagt,berekend op het totale gewicht van de samenstelling.

3. Samenstelling voor rectale toediedining volgens conclusie 2, 10 met het kenmerk, dat het gehalte aan- caprinezuur of een niet-giftig zout daarvan 0,5-10 gew.% bedraagt, berekend op het totale gewicht van de samenstelling.

4. Samenstelling voor rectale toediening volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het niet-giftige zout van caprinezuur 15 natriumcapraat is. c