JP2002541087A

JP2002541087A - 防腐添加剤を含有するプロポフォール組成物

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Publication number: JP2002541087A
Application number: JP2000609036A
Authority: JP
Inventors: サティシュケイ．ペジャバー，; ラジェシュウォーマザラム，
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1999-04-05
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2002-12-03
Also published as: MXPA01010065A; WO2000059472A1; CA2366799A1; EP1165046A1

Abstract

(57)【要約】静脈麻酔薬であるプロポフォール乳濁液の処方が提供されており、これらは、安定した乳濁液を生じると同時に、抗菌剤としてペンテト酸またはその誘導体を使用することによって、長期間の静脈注入中に、微生物の成長を防止し、それにより、偶発的な微生物汚染に対する保護を与える。このペンテト酸には、ジエチレントリアミン五酢酸が挙げられ、そしてペンテト酸誘導体には、ペンテト酸カルシウム三ナトリウムおよびペンテト酸五ナトリウム塩が挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願は、１９９９年４月５日に出願された米国仮特許出願第６０／１２８，４
２８号の特典を請求する。

【０００２】（発明の分野）本発明は、一般に、静脈麻酔薬であるプロポフォールの抗菌特性を高めた改良
製薬製剤に関する。さらに特定すると、本発明は、改良プロポフォール乳濁液製
剤に関し、これは、静菌性であり、ある形態では、痕跡量の抗菌添加剤を使用し
て殺菌性となる。

【０００３】（発明の背景）プロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）は、疎水性で水不溶性
オイルであり、これは、静脈投与によって、麻酔薬として広く使用されている。
プロポフォールは、一般に、静脈投与を可能にするために、植物油乳濁液と混合
される。

【０００４】プロポフォールの無菌製薬組成物および麻酔誘発の際のそれらの使用は、一般
に、米国特許第４，０５６，６３５号；第４，４５２，８１７号および第４，７
９８，８４６号（これらは、全て、ＧｌｅｎおよびＪａｍｅｓの特許である）で
記述されている。そのプロポフォール／大豆油は、麻酔の誘発および／または維
持、モニターした麻酔介護の維持、および集中治療室（ＩＣＵ）での鎮静に、広
く使用されている。それは、急速な麻酔開始および短い回復時間の両方を有する
点で、有利である。

【０００５】先に述べた特許で記述された組成物に付随した１つの問題点には、主に、高い
大豆油含量および抗菌防腐剤の欠如のために、細菌汚染の危険がある。

【０００６】防腐剤なしで処方したプロポフォール乳濁液が細菌を生育することは、明らか
である。そのオイル含量は、抗菌添加剤の欠如が原因の細菌汚染の危険を生じる
（Ａｒｄｕｉｎｏら、１９９１、Ｓｏｓｉｓ＆Ｂｒａｖｅｒｍａｎ，１９９
３；ＰＤＲ，１９９５）。

【０００７】プロポフォール乳濁液の細菌汚染の問題に取り組むために、別のプロポフォー
ル処方が開発された。このような処方の１つは、米国特許第５，７３１，３５６
号で記述されている。その特許で記述された市販製品は、ＤＩＰＲＩＶＡＮの商
標で市販されており、無菌の発熱性物質なし水中油滴型乳濁液（これは、水に分
散され１．２％（ｗ／ｖ）レシチンリン脂質で安定化された１０％（ｗ／ｖ）大
豆油中で、１％（ｗ／ｖ）プロポフォールを含有する）を含有すると考えられて
いる。この製品はまた、２４時間にわたって、ある種のグラム陽性およびグラム
陰性細菌の成長が１対数未満の増加であるという利点をもたらすために、通例使
用される防腐剤であるＥＤＴＡを含有する。米国特許第５，６３７，６２５号で
記述された第二処方は、油を含まない処方であり、ここで、記述された１形態で
は、このプロポフォールは、６．８％（ｗｔ／ｗｔ）の濃度であり、一般に、１
ミクロン未満の直径で、微小滴として、水に分散されており、リン脂質またはモ
ノグリセリドの外装を有する。しかしながら、この処方は、投与すると、部位刺
激を受容できないレベルまで高め得ると思われる。

【０００８】乳濁液は二相系であるので、それらの通常のレベルで公知防腐剤を添加すると
、それらの相間で分配されるために、その水相での防腐剤の量は、防腐剤の親油
性特性に依存した程度まで少なくなり得、それゆえ、求める抗菌効果を生じ得な
い。それに加えて、公知の防腐剤を含有させると、乳濁液系が物理的に不安定に
なり得る。

【０００９】プロポフォール乳濁液は、全身麻酔の誘発および維持に使用され、また、鎮静
に使用されるので、相当な容量が投与され得、その結果、多量の追加防腐剤を投
与することになり、安全性の問題を引き起こす。結果的に、防腐剤の濃度は、好
ましくは、できるだけ低くするべきである。それゆえ、一般の乳濁液系、特に、
プロポフォール乳濁液において、公知の防腐剤を含有させるのでさえ、広範な研
究が必要である。

【００１０】安全性、効能および乳濁液との相溶性を組み合わせて考えると、ほとんどの公
知の防腐剤の使用が限定される。それゆえ、本発明者は、抗菌効果を得るために
、他の賦形剤を使用することを研究した。ＤＰＴＡ（ジエチレントリアミン五酢
酸）（これは、金属イオン封鎖剤であり、放射性調合薬で、広範な用途が見出さ
れている）は、以前には、広範囲の抗菌特性を有することが明らかではなかった
ので、予想外に、所望の抗菌効果を示した。さらに、ＤＴＰＡの抗菌効果は、非
常に低い濃度で見出されており、これにより、乳濁液の安全性および不安定性の
問題が少なくなる。

【００１１】上記問題は、本発明により提供された改良プロポフォール処方によってもなく
ならないとしても、相当に少なくなる。

【００１２】（発明の要旨）本発明の好ましい実施形態は、非常に低い濃度で一定量の添加剤を使用して、
プロポフォール処方物、好ましくは、抗菌特性を有する乳濁液を提供する。本発
明のプロポフォール処方物の重要な特徴は、部位汚染後の細菌成長（これは、医
療における設定を与える場合に、起こり得る）の危険が低いことにある。

【００１３】（発明の好ましい実施形態の詳細な説明）従って、本発明は、非経口投与用の無菌製薬組成物を提供し、これは、好まし
い実施形態では、プロポフォールを水非混和性溶媒（好ましくは、大豆油）に溶
解した乳濁液を含有し、さらに、外来性で外因性の汚染に続いて少なくとも２４
時間にわたって微生物の著しい成長が抑止できるように、痕跡量の抗菌添加剤を
含有する。乳濁液とは、平衡状態での識別可能な二相系を意味する。

【００１４】一般に、本発明の組成物は、好ましくは、約２００ナノメートルの平均直径の
微小滴を含有し、これは、オイルまたは他の溶媒に溶解されたプロポフォールか
ら構成され、界面活性剤で取り囲まれ、そして痕跡量の抗菌添加剤を含めて、薬
学的に受容可能で注入可能な担体に懸濁されている。

【００１５】本発明の組成物では、広範囲の水非混和性溶媒が使用できる。典型的には、こ
の水非混和性溶媒は、植物油、例えば、大豆油、サフラワー油、綿実油、トウモ
ロコシ油、ヒマワリ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油である。好ましく
は、この植物油は、大豆油である。あるいは、この水非混和性溶媒は、中鎖また
は長鎖脂肪酸（例えば、モノ−、ジ−またはトリグリセリド）のエステルである
か、または化学的に変性または製造した物質（例えば、オレイン酸エチル、ミリ
スチン酸イソプロピル、イソプロピルパルミレート（ｐａｌｍｉｒａｔｅ）、グ
リセロールエステル、ポリオキシル水素化ヒマシ油）である。さらに他の代替例
では、この水非混和性溶媒は、魚油、例えば、タラ肝油または他の魚から誘導し
たオイルで得る。適当な溶媒には、また、分別油、例えば、分別ヤシ油または加
工大豆油が挙げられる。さらに、本発明の組成物は、２種またはそれ以上の上記
水非混和性溶媒の混合物を含有し得る。

【００１６】適当な界面活性剤には、合成非イオン性界面活性剤、例えば、エトキシ化エー
テルおよびエステルポリプロピレン−ポリエチレンブロック共重合体、およびリ
ン脂質、例えば、天然に生じるリン脂質（例えば、卵および大豆のリン脂質、お
よび加工したまたは人工的に操作したリン脂質（例えば、これらは、物理的な分
別および／またはクロマトグラフィーにより、調製される））、またはそれらの
混合物が挙げられる。好ましい界面活性剤には、卵のリン脂質、例えば、レシチ
ンがある。

【００１７】本発明の組成物は、適当な張度調節剤（例えば、グリセリン）を含有させるこ
とにより、血液と等張性に製造され得る。

【００１８】この薬学的に受容可能で注射可能な担体の組成物は、好ましくは、発熱性物質
なしの水、または注射用水（ＷａｔｅｒｏｆＩｎｊｅｃｔｉｏｎ）Ｕ．Ｓ
．Ｐ．である。

【００１９】本発明の好ましい実施形態では、上で一般的に記述したプロポフォール乳濁液
には、抗菌添加剤の濃縮水溶液が添加されて、その最終濃度で、このような添加
剤の痕跡量が得られる。さらに特定すると、このプロポフォール乳濁液には、ペ
ンテト酸またはその誘導体が添加され、０．００２５％〜０．０１％の範囲の濃
度が得られる。ペンテト酸には、ジエチレントリアミン五酢酸（「ＤＰＴＡ」）
が挙げられ、そしてペンテト酸誘導体には、ペンテト酸カルシウム三ナトリウム
およびペンテト酸五ナトリウム塩が挙げられる。

【００２０】ＤＰＴＡは、金属イオン封鎖剤であり、放射性調合薬における、画像化剤とし
ての広範な用途が見出されている。それに加えて、ペンテト酸は、安定化の目的
で、酸化防止剤として、製薬組成物に含有されるが、ＤＰＴＡは、プロポフォー
ル乳濁液と類似の乳濁液では、抗菌添加剤として使用されているとは考えられな
い。

【００２１】一般に、本発明を処方するには、プロポフォール（１〜２％）は、その油相を
構成する大豆油（５〜１０％）に溶解される。グリセリン（２．２５％）および
レシチン（１．２％）は、６０±１０℃で、ＷａｔｅｒｆｏｒＩｎｊｅｃｔ
ｉｏｎに添加され、均一な分散系が形成されるまで混合されて、その水相を構成
する。この油相は、攪拌しつつ水相に添加されて、一次乳濁液を形成する。この
一次乳濁液は、次いで、この乳濁液の小球サイズが約２００ｎｍになるまで、高
圧下にて、ホモジナイザーに通して再循環される。ＤＴＰＡを含まない酸、ＤＴ
ＰＡカルシウム三ナトリウム塩またはＤＴＰＡ五ナトリウム塩は、次いで、０．
００２５％〜０．１％、さらに適当には、０．００２５％〜０．０１％、最も適
当には、０．００５％〜０．０１％の濃度になるように、添加される。

【００２２】その最終乳濁液のｐＨは、水酸化ナトリウムで調節され、濾過され、そして窒
素下で充填され、そして蒸気滅菌される。この処方の外観は、白色不透明液体で
ある。その平均小球サイズは、約２００ｎｍである。最終生成物のｐＨは、７〜
８．５の間である。これらの乳濁液は、１回および２回の高圧滅菌後、安定とな
った。

【００２３】本発明の組成物は、麻酔薬として有用であり、これには、全身麻酔の鎮静およ
び誘発および維持が挙げられる。従って、本発明は、温血動物（ヒトを含めて）
に麻酔を施す方法を提供し、この方法は、水中油滴型乳濁液を含有する無菌水性
製薬組成物を非経口的に投与する工程を包含し、この乳濁液では、プロポフォー
ルは、水非混和性溶媒中で、水で乳化され、そして界面活性剤によって安定化さ
れる。

【００２４】全身麻酔を施すためのプロポフォールの投薬レベル（誘発（例えば、成人には
、約２．０〜２．５ｍｇ／ｋｇ）および維持（例えば、約４〜１２ｍｇ／ｋｇ／
時間）の両方）、および鎮静効果を施すためのプロポフォールの投薬レベル（例
えば、０．３〜４．５ｍｇ／ｋｇ／時間）は、プロポフォールに関する文献の実
体部分から引き出され得る。さらに、麻酔医および／または医師は、当該技術分
野の通常の技術に従って、任意の特定の患者において、所望の効果を達成する用
量を変えるかも知れない。

【００２５】痕跡量のペンテト酸またはその誘導体を含有するプロポフォール組成物の抗菌
効果は、以下の表で説明されており、これは、標準的なＵＳＰ試験有機体（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａＡＴＣＣ９０２７、Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ６５３８、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａｃｏｌｉＡＴＣＣ８７３９、およびＣａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎ
ｓＡＴＣＣ１０２３１）の懸濁液を、１ｍＬあたり約１００個のコロニー形
成単位（ｃｆｕ）の初期接種物濃度（これは、接触時の汚染に近い）で、試験処
方物に添加したとき、その微生物成長を詳述している。これらの試験処方物は、
表に記載した濃度（ｗｔ／ｖパーセントで表わした）のＤＴＰＡ遊離酸、ＤＴＰ
Ａカルシウム三ナトリウム塩またはＤＴＰＡ五ナトリウム塩および類似のプロポ
フォール乳濁液（いずれのＤＰＴＡを含まない）または他の抗菌添加剤を含有し
ていた。細菌を含有するこれらの試験処方物を、次いで、３０℃〜３５℃でイン
キュベートし、Ｃａｎｄｉｄａを含有するものは、２０℃〜２５℃でインキュベ
ートし、そして２４時間後および４８時間後、生存コロニー数を２連で数えた。

【００２６】

【表１】特に、これらの表で示したように、これらの好ましい実施形態は、米国特許第
５，６３７，６２５号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）
で記述された実施形態で記述のものに近い抗菌効果を生じる。

【００２７】上述の記述から、本発明の処方物は、多数の利点を有し、その一部は、上で記
述されており、他のものは、本発明で固有である。また、その教示から逸脱する
ことなく、この処方物に改変を加えることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＭＸ (72)発明者マザラム，ラジェシュウォーアメリカ合衆国デラウェア 19809，ウィルミントン，アパートメントディー，クロイスターロード 909 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB13 CC34 DD38 EE03 EE57 EE58 EE60 FF11 FF14 GG41 GG43 4C206 AA01 AA02 CA16 FA51 KA01 MA02 MA04 MA05 MA37 MA86 NA03 NA20 ZA04 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水中油滴型プロポフォール乳濁液であって、該乳濁液は、水
およびプロポフォール含有小球および水非混和性試薬を含有し、該水非混和性試
薬は、界面活性剤で取り囲まれており、該乳濁液は、さらに、抗菌効果を示すの
に十分な量のペンテト酸およびペンテト酸誘導体の１種を含有する、乳濁液。
【請求項２】前記ペンテト酸が、ジエチレントリアミン五酢酸を含み、そ
して前記ペンテト酸誘導体が、ペンテト酸カルシウム三ナトリウムおよびペンテ
ト酸五ナトリウムを含む、請求項１に記載の乳濁液。
【請求項３】前記乳濁液が、ジエチレントリアミン五酢酸を含有する、請
求項２に記載の乳濁液。
【請求項４】無菌の発熱性物質なし注射可能製薬組成物であって、該組成
物は、少量の請求項１に記載の乳濁液、および主要量の薬学的に受容可能な注射
可能ビヒクルから本質的になる、組成物。
【請求項５】前記製薬組成物が、等張性である、請求項４に記載の注射可
能製薬組成物。
【請求項６】水中油滴型プロポフォール乳濁液であって、該乳濁液は、水
およびプロポフォール含有小球および水非混和性試薬を含有し、該水非混和性試
薬は、界面活性剤で取り囲まれており、該乳濁液は、さらに、抗菌剤を含有し、
該抗菌剤は、０．００２５％〜０．１％の範囲の濃度で、一定量のペンテト酸お
よびペンテト酸誘導体の１種を含有する、乳濁液。
【請求項７】前記抗菌剤が、ジエチレントリアミン五酢酸を含有する、請
求項６に記載の水中油滴型乳濁液。
【請求項８】非経口投与に適当な水中油滴型乳濁液製薬組成物を調製する
方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：疎水性プロポフォールを水非混和性溶媒に溶解する工程；油相を構成する工程
；界面活性剤および張度調節剤を注射用水と混合する工程；水相を構成する工程
；該油相と該水相とを混合して、一次乳濁液を形成する工程；該一次相をホモジ
ナイザーに通して再循環させて、約２００ｎｍの微小滴を生成し、そしてペンテ
ト酸およびペンテト酸誘導体を含有する抗菌剤を添加して、最終乳濁液を形成す
る工程；水酸化ナトリウムを使用して、該最終乳濁液のｐＨを調節して、７〜８
．５のｐＨを生じる工程；および該乳濁液を蒸気滅菌する工程。
【請求項９】前記抗菌剤が、ジエチレントリアミン五酢酸を含有する、請
求項８に記載の方法。
【請求項１０】前記抗菌剤が、０．００２５％〜０．１％の範囲の濃度で
添加される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】前記抗菌剤が、０．００５％〜０．０１％の範囲の濃度で
添加される、請求項１０に記載の方法。