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COMPOSICIONES DE PROPOFOL QUE CONTIENEN ADITIVOS
CONSERVADORES
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de la patente USA 60/128,428 que se presentó el 5 de abril de 1999.
CAMPO DE LA INVENCIÓN ,.-> Nuestra invención, en términos generales hace referencia a fórmulas farmacéuticas mejoradas del anestésico intravenoso propofol, pero con características anti-microbianas mejoradas. Para ser más precisos, este invento hace referencia a una fórmula de emulsión de propofol que es mejorada y bacterio stática, y hasta cierto grado bactericida, debido al uso de montos mínimos de un aditivo antimicrobial.
CONCEPTOS B SICOS DE NUESTRO INVENTO
El propofol (2,6 disopropilfenol) es un aceite hidrofóbico insoluble en agua que es usado generalmente como un agente anestésico durante la aplicación intravenosa. El propofol, por lo general esta incoforado a una emulsión de aceite vegetal para poderlo usar en una administración intravenosa. Se han descrito en forma general en las patentes US. 4.056.635, 4.452.817 y 4.798.846, todos de Glen y James, compuestos estériles para uso farmacéutico del propofol y su uso para inducir anestesia. La emulsión de propofol y aceite de soya han sido ampliamente utilizados para la inducción y/o mantenimiento de la
anestesia, para el mantenimiento de anestesia monitoreada y para la sedación de los enfermos en la unidad de cuidados intensivos. Tiene la ventaja de que el efecto de anestesia se presenta en forma rápida, con un tiempo breve de recuperación. Un problema asociado con los compuestos, descritos en las patentes
5 previamente mencionadas, es el riesgo de contaminación bacteriana, debido al alto contenido de aceilje de soya y también debido a la falta de preservativos antimicrobianos. Se ha demostrado que la emulsión de propofol, formulada sin preservativos da lugar al crecimiento de bacterias. El contenido de aceite, combinado con una
• 10 falta de aditivos antimicrobianos, presenta un riesgo evidente de contaminación bacteriana (Arduino et al., 1991, Sosis y Braverman, 1993, PDR, 1995). Para resolver el problema de la contaminación bacteriana de las emulsiones de propofol se han desarrollado formulas adicionales de propofol. Una de estas fórmulas se describe en la patente US 5.731 .356. El producto descrito en esta
15 patente, que se encuentra a la venta en el mercado, es vendido bajo el nombre comercial DIPRIVAN y comprende una emulsión estéril de aceite con agua libre de pirógenos, que contiene un 1% de propofol en un 10% de aceite de soya, que a su
• vez se encuentra dispersado en agua y esta estabilizado por 1, 2 % de fosfolípidos de lecitina. Este producto lo mismo incluye un preservativo de uso común EDTA
20 para proveer un beneficio pretendido de menos de un log en cuanto al incremento del crecimiento de ciertas bacterias gram-positivas y gram-negativas, a través de un periodo de 24 horas. Una segunda fórmula, descrita en la patente US 5,637,625, es una fórmula carente de aceite, en la cual de una u otra manera el propofol se encuentra en una concentración de un 6.8% wt/wt y se encuentra disperso en agua
25 en microgotas con un diámetro general de menos de 1 micrón, teniendo una
cobertura exterior de fosfolípido o monoglicerido. Sin embargo, parece que al administrar esta fórmula puede aumentar la irritación del lugar de inyección hasta un nivel inaceptable. Tomando en cuenta que una emulsión es un sistema bifásico, la adición de preservativos conocidos en sus niveles usuales, puede bajar el monto de preservativo en la fase acuosa, debido a la separación entre las fases, hasta un grado que depende de las propiedades lipofílicas del preservativo y por lo tanto es posible
¿ que no provea el efecto antimicrobiano que se busca. Además, la inclusión de preservativos conocidos puede causar una inestabilidad física del sistema 10 emulsionado. Ya que la emulsión de propofol es usada para la inducción y el mantenimiento de anestesia general, y lo mismo para la sedación, resulta que pueden administrarse volúmenes considerables, lo cual resulta en la administración de montos significativos de preservativo adicional, lo cual significa un riesgo de
15 seguridad. Como lógica consecuencia la concentración de preservativo debería de preferencia ser lo mas baja posible, por lo tanto se ha necesitado una investigación muy extensa para aclarar el problema de la incoforación de preservativos bien conocido en un sistema de emulsión y en la emulsión del propofol en lo particular. Una combinación de seguridad, eficacia y compatibilidad con los límites de
20 una emulsión, reduce la posibilidad del uso de la mayoría de los preservativos conocidos. Por lo tanto, hemos investigado el uso de otros excipientes en cuanto a sus efectos antimicrobianos. Se encontró que el DPTA (ácido pentacético de triamina de dietileno) que es un agente que retiene iones y que ha encontrado amplio uso en farmacéuticos para fines de radiología, tiene el efecto
antimicrobiano deseado. El DPDA no había sido tomado en cuenta en cuanto a tener un espectro amplio con propiedades antimicrobianas. Lo que es mas, el efecto antimicrobiano de DTPA se encontró en concentraciones muy bajas que a su vez reducirían a un mínimo las preocupaciones 5 en cuanto a la seguridad y una posible inestabilidad de la emulsión. El problema arriba descrito se ha reducido sustancialmente, mas no se ha eliminado por completo, mediante una fórmula mejorada de propofol que se obtiene siempre de acuerdo con el presente invento. í
10 RESUMEN DE LA INVENCIÓN
"" El prototipo del presente invento proporciona una fórmula de propofol preferentemente en una emulsión que tiene propiedades antimicrobianas, mediante el uso de montos a concentración muy bajas de un aditivo. Un dato importante de 15 la fórmula del propofol que presenta la presente invención, es que reduce el riesgo de crecimiento bacteriano, después de una contaminación del lugar de infusión, lo cual puede ocurrir en el centro de atención médica que aplica infusiones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL PROTOTIPO DE LA PRESENTE 20 INVENCIÓN
De acuerdo con lo anterior, nuestro invento proporciona una composición estéril de tipo farmacéutico para la administración parenteral, la cual, en nuestro prototipo, comprende una emulsión en la cual el propofol es disuelto en un solvente
25 que no se mezcla con agua, de preferencia aceite de soya, y que además comprende
un monto de huella áe un aditivo antimicrobiano, de manera que se logra una suspensión de un crecimiento significativo de microorganismos, durante por lo j^ menos 24 horas, en caso de una contaminación casual extrínseca. Se trata de una emulsión que tiene un sistema diferente de dos fases que se encuentran en
5 equilibrio. Por lo general, la composición del presente invento contiene una microgota, con un diámetro y medio de aproximadamente 200 nanómetros, la cual incluye propofol, disuelto en un solvente de aceite, cubierto por una sustancia que agrega superficie y contenido en un portador inyectable que es aceptable desde el punto de
10 vista farmacéutico y que incluye además un monto de un aditivo antimicrobiano. Se pueden usar un gran número de solventes que no se mezclan con agua en las composiciones del presente invento. Sin embargo, la forma típica del solvente que no se mezcla con agua es un aceite vegetal, por ejemplo: de soya, de semilla de algodón, de maíz, de girasol, dc castor o de olivo. De preferencia se
15 usará el aceite vegetal de soya. En forma alternativa, el solvente que no se mezcla con agua, es un estér de un ácido graso de cadena mediana o larga, como por ejemplo, un mono-di-o triglicerido, o es un material químicamente modificado o manufacturado, como es un oleato de etilo un miristato de isopropilo, un palmirato de isopropilo, un estér de glicerol o aceite de castor hidrogenados con polioxil. En
20 otro prototipo, el aceite no mezclado con agua puede ser un aceite de origen marino como el aceite de hígado de bacalao o cualquier otro aceite derivado de pescado. También constituyen solventes adecuado los aceites fraccionados, como por ejemplo: aceite de coco fraccionado o aceite de soya fraccionado. Además las composiciones del presente invento pueden utilizar una mezcla de dos o más de los
25 solventes no mezclables con agua arriba mencionados.
4*n t Los formadores de superficie adecuados incluyen formadores sintéticos no- iónicos por ejemplo éterps etoxilados y esteres de copolímeros de polipropileno-á ' fk polietileno-en bloque y además por ejemplo fosfolípidos como fosfolípidos que ocurren en forma natural como los fosfolípidos de huevo y soya y también
* 5 fosfolípidos modificados o artificialmente manipulados ( preparados por ejemplo mediante fraccionamiento físico y /o cromatografía), o mezclas de los mismos. Los formantes de superficie preferentes son fosfolípidos de huevo, por ejemplo la lecitina. * La composición del presente invento puede hacerse isotónica con sangre, 10 mediante la incoforación de un modificador adecuado de la tonicidad, como por ejemplo glicerina. La composición de un portador inyectable aceptable, desde el punto de vista farmacéutico es de preferencia agua libre de pirógenos o en su caso agua para inyección USP. 15 En el prototipo del presente invento, a la emulsión de propofol descrita en términos generales en la parte de arriba, se le agrega una solución acuosa de un aditivo antimicrobiano, con el propósito de proporcionar un monto huella de tal aditivo en la concentración final. Normalmente, se emplea ácido pentético o sus derivados para adicional a la emulsión de propofol, con el fin de proporcionar una
20 concentración entre el 0.0025%- 0.01%. El ácido pentético incluye: ácido pentacético de triamina de dietileno* (DPTA) y derivados del ácido pentético, que incluyen pentetato de trisodio de calcio y pentetato de pentasodio. El DPTA es un agente que retiene iones y tiene un uso muy amplio como agente para crear imagen para la radiología. Además, el ácido pentético esta
25 incluido en compuestos farmacéuticos como antioxidante para fines de estabilización, pero no se supone, hasta ahora, que el DPTA haya sido usad* alguna vez como aditivo antimicrobiano en una emulsión similar a la emulsión Je ^ propofol. En términos generales, con el fin de formular el presente invento el propofol
5 (1 a 2 %) es disuelto en aceite de soya (5 a 10 %) lo que constituye la fase aceitosa.
5 Son agregados al agua para inyección a 60 +- °C Glicerina (2.25%) y Lecitir»
(1.2%) y se mezclan hasta que se forma una dispersión uniforme, la cual constituye la fase acuosa. La fase de aceite es agregada a la fase acuosa, siempre revolviendo para formar la emulsión primaria. Luego la emulsión primaria es recirculada a
• 10 través de un homogenizador bajo alta presión, hasta que el tamaño globular de la emulsión es de aproximadamente 200 nm. Posteriormente, se agregan ácido libre de DTPA, sal trisódica de calcio DTPA, o sal pentasódica de DTPA, para llegar a una concentración de aproximadamente 0.0025% - 0.1%, siendo mas conveniente una concentración de 0.005% - 0.01%. El pH de la emulsión final se ajusta con
15 hidróxido de sodio, filtrado y agregado bajo nitrógeno y vapor esterilizado. La apariencia de la fórmula es un líquido de un blanco opaco y el tamaño medio globular es de aproximadamente 200 nm. El pH del producto terminado se encuentra entre 7-8.5, las emulsiones son estables después de una simple o doble exposición a la autoclave. 20 Las composiciones del presente invento son útiles como anestésicos que incluyen sedación e inducción y el mantenimiento de una anestesia general. De acuerdo a nuestra invención, se provee un método para producir una anestesia en una animal de sangre caliente, incluyendo humanos y se trata de administrar por vía parenteral una composición farmacéutica acuosa y estéril que incluye una emulsión
25 de aceite en agua en la cual el propofol, dentro de un solvente no mezclable con agua, es emulsionada con agua y estabilizada mediante el uso de un formante de superficie. Los niveles de dosificación de propofol para producir anestesia general, lo
^ mismo la inducción (por ejemplo cerca de 2.0 -2.5 miligramos/kilogramos para un
5 adulto) y mantenimiento (por ejemplo entre 4-12 mg/kg/hora) y para lograr un efecto sedativo (0.3-4.5) mg/kg/hora) puede ser derivado de un cierto cuerpo de literatura que se refiere precisamente al propofol. Además, el anestesista y / o médico puede modificar la dosificación con el fin de obtener el efecto deseado en cualquier paciente particular, siempre de acuerdo con los conocimiento normales
• 10 en la especialidad. El efecto antimicrobiano de las composiciones de propofol, incluye montos huella de ácido pentético o de sus derivados tal como se ilustra en las tablas siguientes que detallan el crecimiento microbiano después de la adición de suspensiones de organismos de prueba según las normas USP (pseudomonas
15 aeruginosa ATCC 9027 estaphylococus aurius ATCC6538, escherichia coli ATCC 8739, Y CANDIDA ALBICANS atcc 1'231) con el fin de someter las fórmulas a una concentración inicial de aproximadamente 100 unidades que forman colonias (
W cfu) por mL, lo cual es similar a una contaminación por contacto. Las formulas de prueba incluidas en la lista se refieren a concentraciones expresadas en porcentajes
20 wt/v) de ácido libre de DTPA, de sal trisódica de calcio de DTPA o sal pentasódica de DTPA o de una emulsión similar de propofol sin nada de DTPA o de otro aditivo antimicrobiano. Las fórmulas de pruebas conteniendo bacterias luego se incubaron en una concentración de 30 a 35°C y las que contenían candida albicans se incubaron de 20 a 25°C, haciéndose el recuento de colonias viables en duplicado
25 después de 24 y 48 horas.
Tabla 1
• -Jy > y ....
En lo particular, como lo muestran las tablas de nuestro prototipo, se producen efectos antimicrobianos que son similares a los que se describen en los prototipos descritos en la patente US 5.637625 que se había incoforado como referencia previamente. w Tomando en cuenta la descripción anterior, se deduce que la formulación
10 del presente invento tiene un número de ventajas indudables, de las cuales algunas han sido descritas arriba y otras son parte propia del invento. Se pueden hacer modificaciones en la formulación sin que por ello se aleje del alcance de nuestra invención.