CN102198087A - 一种不含防腐剂的眼用原位胶凝剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种不含防腐剂的眼用原位胶凝剂及其制备方法。本发明的成分为卡波姆、壳聚糖、润滑剂、稳定剂、增稠剂、抗氧化剂、乙酸、pH值调节剂、渗透压调节剂和去离子水。本发明以卡波姆和壳聚糖作为基质制备出原位胶凝剂，增大药物的溶解度，增加了药物的吸收和生物利用度，减少了使用次数，提高安全性和有效性；含有壳聚糖，具有生物粘附作用，使药物粒子角膜黏附性增强；不含防腐剂，对角膜上皮无刺激和损害。本发明可用作人工泪液治疗干眼症，也可以作为眼科药物的给药传递系统。

Description

一种不含防腐剂的眼用原位胶凝剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及外用眼用制剂。具体涉及一种不含防腐剂的眼用原位胶凝剂及其制备方法。本发明的产品可用作人工泪液替代药物治疗干眼症，也可以作为眼科药物的给药传递系统。

背景技术

提高外用眼用制剂的生物利用度一直是眼用制剂的主要研究目的之一。眼用制剂的最初形式是溶液或混悬液的滴眼剂、软膏、膜剂，而后随着药用辅料的开发与利用，应用于眼用给药的新技术的研究，出现了新的给药系统，包括原位凝胶给药系统、胶体给药传递系统、微粒给药和植入剂等形式。

在现代药物治疗中，由药物和辅料制成的各种剂型已满足不了临床治疗的需要，目前常规的眼科给药途径和剂型很难达到快速、持久、稳定、精确的药物分布、吸收。抗干眼药物需要持久性、稳定性、均匀分布性等特性，由于泪液层“脂质-水-粘蛋白”的结构特点及眼表解剖结构的特点，目前传统的抗干眼药物在持久性、稳定性、生物利用度等方面还存在缺陷；而应用添加剂所产生的眼表毒副作用进一步限制了该类药物的临床应用。

眼用液体制剂疗效有限，在常规滴眼剂中加人水溶性高分子辅料仅在最初的数分钟内有限地延缓药物的消除，其改善局部生物利用度的效果并不理想；而眼用膏状制剂尽管可以提供较长的药物滞留时间，但存在着使用剂量不准确、易引起糊视和眼睑起壳导致患者顺应性差，而且通常只能睡前使用等缺点。

开发滞留时间长，兼有缓、控释能力，既能在眼表达到有效药物浓度，又能减少药物毒副作用的眼部药物给药系统，成为眼用药物的主要研究方向。通过改变药物的给药形式，可以实现精密地控制药物在体内的动态变化从而达到最佳的治疗效果，使毒性、不良反应降至最低的有益效果，因此产生了药物传输系统或给药装置用于药物的研制。

脂质体作为一种新型眼用药物载体，具有增加角膜通透性、缓释和降低毒性反应等优点，但由于受到药物包封率和制剂稳定性的限制，目前仍无商业化的趋势；载药微球或纳米粒受泪液消除影响较小，能够更长时间滞留于用药部位，尤其是纳米粒能够选择性地粘附于患有炎症的角膜组织表面而表现出一定的靶向作用；眼部插人剂是指将包埋药物的聚合物膜置于结膜囊内，以扩散或溶蚀方式控制药物释放，从而维持接近恒定的释药速率达数天之久，但这种固体剂型在用药过程中，在提高局部生物利用度的同时，会引起异物感，降低患者的顺应性；植入型给药系统虽己有产品上市，但仍存在放入和取出困难、眨眼可能导致聚合物膜移动甚至掉出、膜片扭曲则恒速释药消失、药物从贮库型给药装置中渗漏等缺陷；生物粘附性材料主要包括透明质酸钠、壳聚糖、聚丙烯酸、羟丙基甲基纤维素等，以该类聚合物为基质的生物粘附产品，通过增加黏度和生物粘附性可延长药物滞留时间，但是此类眼用凝胶尽管能延长药物的作用时间，增加疗效，但是此类凝胶也存在着分剂量不准确、赫度较大、给药不方便、患者的顺应性不好等缺点。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供一种不含防腐剂的眼用原位胶凝剂及其制备方法。本发明的眼用原位胶凝剂可用作人工泪液替代药物治疗干眼症，也可以作为眼科药物的给药传递系统。

原位凝胶是由于高分子材料对外界环境的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，从而由溶液转化为凝胶。该类眼用制剂以液相的形式给药点眼，入眼后立即在用药部位发生相变为凝胶相，因而可以增加药物与角膜接触时间，延长滞留眼部时间，持续地释放药物，增加了药物的吸收和生物利用度，降低剂量和使用频率，提高患者的顺应性。

原位凝胶独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，同时具有高度亲水性、良好的组织相容性、生物黏附性、生物相容性和生物降解性、良好的顺应性和缓释能力，特别适合用作眼部给药的载体。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种不含防腐剂的眼用原位胶凝剂，以1000mL眼用原位胶凝剂计，配方如下：

卡波姆             0.30~20.00g；

壳聚糖             3.00~60.00g；

润滑剂             0.50~3.00g；

稳定剂             0.02~0.08g；

增稠剂             3.80~19.00g；

抗氧化剂           0.01~0.05g；

乙酸               2.10~7.35g；

pH值调节剂        0.50~1.30g；

渗透压调节剂       0.80~1.30g；

其余为去离子水。

本发明所述卡波姆为卡波姆407或卡波姆940；所述壳聚糖的分子量为3000~30000，脱乙酰度>90%；所述卡波姆和壳聚糖的质量比为1:3~1:10，优选为7:40。

本发明所述润滑剂为透明质酸钠；所述稳定剂为山梨醇或甘露醇；所述增稠剂为丙三醇；所述抗氧化剂为维生素E；所述pH值调节剂为碳酸氢钠；所述渗透压调节剂为葡萄糖。

本发明所述眼用原位胶凝剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）在百级环境下，将壳聚糖用去离子水及乙酸溶解得到壳聚糖溶液，向壳聚糖溶液中加入卡波姆，加热至溶解得到壳聚糖和卡波姆的混合溶液；

（2） 向步骤（1）得到的混合溶液中加入润滑剂、稳定剂、增稠剂和抗氧化剂，混合均匀；加入pH值调节剂调节pH值，加入渗透压调节剂调节渗透压，加入去离子水至1000mL，用0.2 μm的微孔滤膜过滤除菌或高压蒸汽灭菌后，分装即得本发明的眼用原位胶凝剂。

本发明所述眼用原位胶凝剂的pH值为6~8，优选为6~7.5。

本发明所述眼用原位胶凝剂的渗透压为220~340mOsm/kg，优选为260~320mOsm/kg。

本发明所述眼用原位胶凝剂在干眼症治疗中的应用。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

（1） 药物角膜滞留时间长：本发明的眼用原位胶凝剂在体外为液体形式，入眼后立即由溶液变为黏度较大的凝胶或类凝胶状态附着于眼睑，具有良好的生物粘附性，延长了滞留眼部时间，增加了药物的吸收和生物利用度，减少了用药次数，减轻了病人的痛苦，药物顺应性更好，用药也更加方便；

（2）将卡波姆同壳聚糖配伍使用，降低卡波姆浓度的同时保持了其凝胶的流变学性质；

（3） 卡波姆与壳聚糖形成的水凝胶可以同生理泪液一样形成良好的光学界面，对生活视力无影响；

（4）不含防腐剂：壳聚糖本身就具有良好的抑菌能力，本发明中不用添加防腐剂，对角膜上皮无刺激和损害；

（5）本发明采用了透明质酸钠做润滑剂，具有较强的保水功能，可以增加原位胶凝剂的眼内舒适感，具有较强的黏弹性，能赋予人工泪液较高的黏度，可以在角膜表面存留较长时间，此外，还能与纤维连接蛋白结合，促进角膜上皮连接和伸展，治疗与干眼症有关的眼角膜上皮细胞的损伤；

（6）本发明的眼用原位胶凝剂作为给药载体的眼科药品在日常环境下是溶液状态，理化性质稳定，有利于药物的储存和运输，既能有效治疗干眼症，也可作为其他常用眼科药物的给药传递系统；

（7）与现有的胶体给药传递系统、微粒给药和植入剂等给药系统相比，本发明采用的原材料价格低廉，工艺简单，有利于药物的工业化生产和推向市场化。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围并不仅限于此。

实施例1

在百级环境下，将3.00g壳聚糖用去离子水及2.10g乙酸溶解得到壳聚糖溶液，向壳聚糖溶液中加入0.30g卡波姆407，加热至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入0.50g透明质酸钠、0.02g山梨醇、3.80g丙三醇和0.01g维生素E，混合均匀；向其中加入0.50g碳酸氢钠调节pH值，加入0.80g葡萄糖调节渗透压，补加去离子水至1000mL，用微孔滤膜除菌后小剂量分装即得本发明的眼用原位胶凝剂。

实施例2

在百级环境下，将6.00g壳聚糖用去离子水及3.15g乙酸溶解得到壳聚糖溶液，向壳聚糖溶液中加入0.90g卡波姆407，加热至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入0.80g透明质酸钠、0.03g甘露醇、6.32g丙三醇和0.01g维生素E，混合均匀；向其中加入0.75g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖调节渗透压，补加去离子水至1000mL，用微孔滤膜除菌后小剂量分装即得本发明的眼用原位胶凝剂。

实施例3

在百级环境下，将10.00g壳聚糖用去离子水及2.68g乙酸溶解得到壳聚糖溶液，向壳聚糖溶液中加入1.20g卡波姆940，加热至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入1.00g透明质酸钠、0.03g山梨醇、6.32g丙三醇和0.02g维生素E，混合均匀；向其中加入0.50g碳酸氢钠调节pH值，加入0.90g葡萄糖调节渗透压，补加去离子水至1000mL，用微孔滤膜除菌后小剂量分装即得本发明的眼用原位胶凝剂。

实施例4

在百级环境下，将20.00g壳聚糖用去离子水及3.15g乙酸溶解得到壳聚糖溶液，向壳聚糖溶液中加入5.00g卡波姆940，加热至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入1.20g透明质酸钠、0.03g甘露醇、8.84g丙三醇和0.03g维生素E，混合均匀；向其中加入0.75g碳酸氢钠调节pH值，加入0.90g葡萄糖调节渗透压，补加去离子水至1000mL，用微孔滤膜除菌后小剂量分装即得本发明的眼用原位胶凝剂。

实施例5

在百级环境下，将30.00g壳聚糖用去离子水及4.20g乙酸溶解得到壳聚糖溶液，向壳聚糖溶液中加入6.00g卡波姆407，加热至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入1.50g透明质酸钠、0.04g山梨醇、10.10g丙三醇和0.04g维生素E，混合均匀；向其中加入0.85g碳酸氢钠调节pH值，加入1.00g葡萄糖调节渗透压，补加去离子水至1000mL，用微孔滤膜除菌后小剂量分装即得本发明的眼用原位胶凝剂。

实施例6

在百级环境下，将40.00g壳聚糖用去离子水及4.72g乙酸溶解得到壳聚糖溶液，向壳聚糖溶液中加入7.00g卡波姆407，加热至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入2.00g透明质酸钠、0.05g山梨醇、13.26g丙三醇和0.04g维生素E，混合均匀；向其中加入1.15g碳酸氢钠调节pH值，加入1.20g葡萄糖调节渗透压，补加去离子水至1000mL，用微孔滤膜除菌后小剂量分装即得本发明的眼用原位胶凝剂。

实施例7

在百级环境下，将50.00g壳聚糖用去离子水及5.77g乙酸溶解得到壳聚糖溶液，向壳聚糖溶液中加入12.00g卡波姆940，加热至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入2.25g透明质酸钠、0.06g山梨醇、15.16g丙三醇和0.05g维生素E，混合均匀；向其中加入1.25g碳酸氢钠调节pH值，加入1.30g葡萄糖调节渗透压，补加去离子水至1000mL，用微孔滤膜除菌后小剂量分装即得本发明的眼用原位胶凝剂。

实施例8

在百级环境下，将60.00g壳聚糖用去离子水及7.34g乙酸溶解得到壳聚糖溶液，向壳聚糖溶液中加入20.00g卡波姆407，加热至溶解得到混合溶液；向混合溶液中加入3.00g透明质酸钠、0.08g山梨醇、19.00g丙三醇和0.05g维生素E，混合均匀；向其中加入1.30g碳酸氢钠调节pH值，加入1.30g葡萄糖调节渗透压，补加去离子水至1000mL，用微孔滤膜除菌后小剂量分装即得本发明的眼用原位胶凝剂。

动物急性毒性试验

本发明的眼用原位胶凝剂安全好，未发现全身毒性反应，对动物角膜结膜组织无刺激性反应。

刺激性试验

本发明的眼用原位胶凝剂较好地模拟了生理泪膜中的水层和粘液层。使用本发明的眼用原位胶凝剂对家兔多次滴眼后，发现对家兔眼组织均无刺激性。

有效性试验

干眼模型家兔经本发明的眼用原位胶凝剂反复滴眼后，干眼症状明显缓解，裂隙灯下，虎红染色和荧光染色阳性程度减轻，泪膜破裂时间延长。

本发明的眼用原位胶凝剂可以修复患者的眼表损害，改善其泪膜的脂质层，直接用于眼内，既可以用于治疗干眼症及及缓解眼疲劳，也可作为其他常用眼科药物的给药传递系统；本发明较好的模拟了生理泪膜中的水层、粘液层和脂质层；其配方经过筛选，质量稳定，滞留时间长，没有刺激性，舒适感强，无毒副作用，使用方便。

Claims (7)

1.一种不含防腐剂的眼用原位胶凝剂，其特征在于，以1000mL眼用原位胶凝剂计，配方如下：

卡波姆                0.30~20.00g；

壳聚糖                3.00~60.00g；

润滑剂                0.50~3.00g；

稳定剂                0.02~0.08g；

增稠剂                3.80~19.00g；

抗氧化剂             0.01~0.05g；

乙酸                   2.10~7.35g；

pH值调节剂         0.50~1.30g；

渗透压调节剂       0.80~1.30g；

其余为去离子水。

2.根据权利要求1所述的眼用原位胶凝剂，其特征在于，所述卡波姆为卡波姆407或卡波姆940；所述壳聚糖的分子量为3000~30000，脱乙酰度>90%；所述卡波姆和壳聚糖的质量比为1:3~1:10，质量比优选为7:40。

3.根据权利要求1或2所述的眼用原位胶凝剂，其特征在于，所述润滑剂为透明质酸钠；所述稳定剂为山梨醇或甘露醇；所述增稠剂为丙三醇；所述抗氧化剂为维生素E；所述pH值调节剂为碳酸氢钠；所述渗透压调节剂为葡萄糖。

4.权利要求1所述的眼用原位胶凝剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）在百级环境下，将壳聚糖用去离子水及乙酸溶解得到壳聚糖溶液，按权利要求1所述的配方，向壳聚糖溶液中加入卡波姆，加热至溶解得到壳聚糖和卡波姆的混合溶液；

（2）向步骤（1）得到的混合溶液中加入润滑剂、稳定剂、增稠剂和抗氧化剂，混合均匀；加入pH值调节剂调节pH值，加入渗透压调节剂调节渗透压，加入去离子水至1000mL，用0.2 μm的微孔滤膜过滤除菌或高压蒸汽灭菌后，分装即得眼用原位胶凝剂。

5.根据权利要求4所述的眼用原位胶凝剂，其特征在于，所述眼用原位胶凝剂的pH值为6~8，优选为6~7.5。

6.根据权利要求4所述的眼用原位胶凝剂，其特征在于，所述眼用原位胶凝剂的渗透压为220~340mOsm/kg，优选为260~320mOsm/kg。

7.根据权利要求1所述的眼用原位胶凝剂，其特征在于，在干眼症治疗中的应用。