CN115364075A - 一种吸入颗粒组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吸入颗粒组合物及其制备方法，属于干粉吸入剂技术领域。该制备方法包括后加入的活性药物与载体混合后再作为原料制备颗粒的步骤；优选的，包括先加入的活性药物与载体混合后再作为原料制备颗粒的步骤。本发明的吸入颗粒组合物的制备方法提供一种颗粒包裹的制剂工艺技术，此工艺方法能够简化干粉吸入制剂的混合工艺，同时减少工艺杂质产生，提升干粉制剂的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及干粉吸入剂技术领域，尤其涉及一种吸入颗粒组合物及其制备方法。
背景技术
目前，肺部给药系统是治疗肺部疾病最直接有效的给药途径。相比传统的给药方式，肺部给药具有快速、高效、患者依从性好的优势。在肺部给药的各种剂型中，吸入粉雾剂(DPI)是将微粉化的药物单独或与载体混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。
布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂是由瑞典阿斯利康开发的用于治疗哮喘和慢阻肺的干粉吸入剂。其中，布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，临床上用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者。福莫特罗是一种高效的选择性β2-受体激动剂，吸入后的持续时间较长，用于治疗慢性阻塞性肺病。
根据专利CN1430508A可知，福莫特罗的化学结构使得当接触到比如反应物像醛或者酮或者是在压力条件下研磨过程中，分子容易降解产生杂质。同时，在载体乳糖的加入后，乳糖表面吸附水分子形成饱和水性乳糖溶液，福莫特罗富马酸盐溶解在水性溶液中容易发生降解，产生杂质。向混合物中加入第三组分时(布地奈德)，更有可能生成降解产物。所以，相对湿度和存储温度以及制备工艺对于布地奈德福莫特罗乳糖混合物的稳定性均具有较大的影响。
布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂现有制备工艺参考阿斯利康专利CN1430508A的制备工艺，通过将富马酸福莫特罗二水合物与乳糖在翻滚混合器混合后，使用气流粉碎机将混合物微粉化以使粉末的粒径控制到可吸入的颗粒大小。物质混合物参考US5874063的控制方式进行调节。调节后的乳糖富马酸福莫特罗混合物与布地奈德经过改进的螺旋喷射研磨机进行混合，制备混合物，最后球化成团。
上述工艺在实现过程中出现较大的问题，首先，粉末在经过气流粉碎处理后福莫特罗杂质出现显著的增长，稳定性较差。螺旋喷射研磨机混合过程对于微米级的粉末混合较为复杂，需要特殊改进的设备才能混合均匀。尽管进行了很多研究，尚无法彻底解决以上缺陷。
发明内容
针对上述布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂现有技术的问题，本发明提供一种颗粒包裹的制剂工艺技术，此工艺方法能够简化干粉吸入制剂的混合工艺，同时减少工艺杂质产生，提升干粉制剂的稳定性。
本发明的第一方面在于公开一种吸入颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括后加入的活性药物与载体混合后再作为原料制备颗粒的步骤；
优选的，包括先加入的活性药物与载体混合后再作为原料制备颗粒的步骤。
在本发明的一些实施方式中，包括以下步骤：
S01，将第一活性药物经过气流粉碎，得到第一组分；
S02，将第二活性药物经过气流粉碎，与载体进行混合，得到第三组分；
S03，将第一组分先制备成初始颗粒，制备的过程中，再加入第三组分，形成储库型吸入颗粒；
优选的，第一活性药物经过气流粉碎后，与载体进行混合，得到第一组分；
优选的，将第一组分先制备成初始颗粒，制备的过程中，加入载体，再加入第三组分。
在本发明的一些实施方式中，所述第一活性药物为富马酸福莫特罗。
在本发明的一些实施方式中，所述第二活性药物为布地奈德。
在本发明的一些实施方式中，所述载体为乳糖、甘露糖、壳聚糖中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，S01中，所述混合为高剪切混合、气流混合或三维混合。
在本发明的一些实施方式中，所述第一活性药物、第二活性药物和载体的重量比例为5:(150-200)：(795-845)。
在本发明的一些实施方式中，所述第一活性药物、第二活性药物和载体的粒径D90均为4-6um。
在本发明的一些实施方式中，所述S01步骤的第一活性药物及其载体、S03步骤的载体、和S02步骤的第二活性药物及其载体的重量比例为5：(0-600)：(35-635)：180：(90-360)，优选为：5：(200-590)：(135-255)：180：(90-360)。
在本发明的一些实施方式中，所述S03的制备颗粒中使用旋转的滚动装置制备颗粒。
在本发明的一些实施方式中，所述S03的制备颗粒中旋转的滚动装置的滚动转速为30-60rpm。
本发明的第二方面在于公开一种第一方面所述的吸入颗粒组合物的制备方法得到的吸入颗粒组合物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益结果：
本发明是一种新型的储库型干粉制剂混合以及制备技术，现有的布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂在制备过程中需要用到特殊的气流粉碎机进行混合，并且富马酸福莫特罗与布地奈德在气流混合过程中出现未知杂质的生长，稳定性较差，生产工艺较为复杂。在经过新型的颗粒包裹技术生产的布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂中，简化了布地奈德，福莫特罗与载体的混合工艺，并且颗粒包裹技术降低了布地奈德与富马酸福莫特罗的活性物质的接触，减小杂质的产生，提升制剂的稳定性。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
若非特别指出，实施例和对比例为组分、组分含量、制备步骤、制备参数相同的平行试验。
实施例1
本实施例的所制备的储库型干粉吸入制剂为布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂，包括以下原料：活性药物组分布地奈德，富马酸福莫特罗以及载体乳糖，所使用的干粉制剂制备技术包含颗粒包裹技术。
上述所述的布地奈德福莫特罗吸入制剂中，活性药物与载体的比例为5：180：815，所示原料的粒径D90为5um。
制备过程如下：
将活性药物经过气流粉碎后分别与部分载体乳糖进行混合，得到均一的第一组分和第三组分，将第一组分富马酸福莫特罗与乳糖混合物过筛后加入旋转的滚动装置中，制备成初始颗粒，在转动的过程中加入第二组分乳糖，随后加入第三组分布地奈德、乳糖混合物，形成均一的储库型吸入颗粒制剂。
所述制备过程中的混合方式为高剪切混合。
所述制备过程中的第一组分富马酸福莫特罗和乳糖分别为5重量份和200重量份；
所述制备过程中的第二组分乳糖为255重量份。
所述制备过程中的第三组分布地奈德和乳糖分别为180重量份和360重量份。
所示制备过程中的滚动转速为60rpm/min。
实施例2
本实施例的所制备的储库型干粉吸入制剂为布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂，包括以下原料：活性药物组分布地奈德，富马酸福莫特罗以及载体乳糖，所使用的干粉制剂制备技术包含颗粒包裹技术。
上述所述的布地奈德福莫特罗吸入制剂中，活性药物与载体的比例为5：180：815，所示原料的粒径D90为5um。
制备过程如下：
将活性药物经过气流粉碎后分别与部分载体乳糖进行混合，得到均一的第一组分和第三组分，将第一组分富马酸福莫特罗与乳糖混合物过筛后加入旋转的滚动装置中，制备成初始颗粒，在转动的过程中加入第二组分乳糖，随后加入第三组分布地奈德、乳糖混合物，形成均一的储库型吸入颗粒制剂。
所述制备过程中的混合方式为气流混合。
所述制备过程中的第一组分富马酸福莫特罗和乳糖分别为5重量份和500重量份；
所述制备过程中的第二组分乳糖为135重量份。
所述制备过程中的第三组分布地奈德和乳糖分别为180重量份和180重量份。
所示制备过程中的滚动转速为45rpm/min。
实施例3
本实施例的所制备的储库型干粉吸入制剂为布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂，包括以下原料：活性药物组分布地奈德，富马酸福莫特罗以及载体乳糖，所使用的干粉制剂制备技术包含颗粒包裹技术。
上述所述的布地奈德福莫特罗吸入制剂中，活性药物与载体的比例为5：180：815，所示原料的粒径D90为5um。
制备过程如下：
将活性药物经过气流粉碎后分别与部分载体乳糖进行混合，得到均一的第一组分和第三组分，将第一组分富马酸福莫特罗与乳糖混合物过筛后加入旋转的滚动装置中，制备成初始颗粒，在转动的过程中加入第二组分乳糖，随后加入第三组分布地奈德、乳糖混合物，形成均一的储库型吸入颗粒制剂。
所述制备过程中的混合方式为三维混合；
所述制备过程中的第一组分富马酸福莫特罗和乳糖分别为5重量份和590重量份；
所述制备过程中的第二组分乳糖为135重量份。
所述制备过程中的第三组分布地奈德和乳糖分别为180重量份和90重量份。
所示制备过程中的滚动转速为30rpm/min。
实施例4
本实施例的所制备的储库型干粉吸入制剂为布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂，包括以下原料：活性药物组分布地奈德，富马酸福莫特罗以及载体乳糖，所使用的干粉制剂制备技术包含颗粒包裹技术。
上述所述的布地奈德福莫特罗吸入制剂中，活性药物与载体的比例为5：180：815，所示原料的粒径D90为5um。
制备过程如下：
将活性药物经过气流粉碎后分别与部分载体乳糖进行混合，得到均一的第一组分和第三组分，将第一组分富马酸福莫特罗与乳糖混合物过筛后加入旋转的滚动装置中，制备成初始颗粒，在转动的过程中加入第二组分乳糖，随后加入第三组分布地奈德、乳糖混合物，形成均一的储库型吸入颗粒制剂。
所述制备过程中的混合方式为高剪切混合。
所述制备过程中的第一组分富马酸福莫特罗和乳糖分别为5重量份和0重量份；
所述制备过程中的第二组分乳糖为635重量份。
所述制备过程中的第三组分布地奈德和乳糖分别为180重量份和180重量份。
所示制备过程中的滚动转速为60rpm/min。
实施例5
本实施例的所制备的储库型干粉吸入制剂为布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂，包括以下原料：活性药物组分布地奈德，富马酸福莫特罗以及载体乳糖，所使用的干粉制剂制备技术包含颗粒包裹技术。
上述所述的布地奈德福莫特罗吸入制剂中，活性药物与载体的比例为5：180：815，所示原料的粒径D90为5um。
制备过程如下：
将活性药物经过气流粉碎后分别与部分载体乳糖进行混合，得到均一的第一组分和第三组分，将第一组分富马酸福莫特罗与乳糖混合物过筛后加入旋转的滚动装置中，制备成初始颗粒，在转动的过程中加入第二组分乳糖，随后加入第三组分布地奈德、乳糖混合物，形成均一的储库型吸入颗粒制剂。
所述制备过程中的混合方式为高剪切混合。
所述制备过程中的第一组分富马酸福莫特罗和乳糖分别为5重量份和600重量份；
所述制备过程中的第二组分乳糖为35重量份。
所述制备过程中的第三组分布地奈德和乳糖分别为180重量份和180重量份。
所示制备过程中的滚动转速为60rpm/min。
实施例6
本实施例的所制备的储库型干粉吸入制剂为布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂，包括以下原料：活性药物组分布地奈德，富马酸福莫特罗以及载体乳糖，所使用的干粉制剂制备技术包含颗粒包裹技术。
上述所述的布地奈德福莫特罗吸入制剂中，活性药物与载体的比例为5：180：815，所示原料的粒径D90为5um。
制备过程如下：
将活性药物经过气流粉碎后分别与部分载体乳糖进行混合，得到均一的第一组分和第三组分，将第一组分富马酸福莫特罗与乳糖混合物过筛后加入旋转的滚动装置中，制备成初始颗粒，在转动的过程中加入第二组分乳糖，随后加入第三组分布地奈德、乳糖混合物，形成均一的储库型吸入颗粒制剂。
所述制备过程中的混合方式为高剪切混合。
所述制备过程中的第一组分富马酸福莫特罗和乳糖分别为5重量份和0重量份；
所述制备过程中的第二组分乳糖为35重量份。
所述制备过程中的第三组分布地奈德和乳糖分别为180重量份和780重量份。
所示制备过程中的滚动转速为60rpm/min.
实施例7
本实施例的所制备的储库型干粉吸入制剂为布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂，包括以下原料：活性药物组分布地奈德，富马酸福莫特罗以及载体甘露糖，所使用的干粉制剂制备技术包含颗粒包裹技术。
上述所述的布地奈德福莫特罗吸入制剂中，活性药物与载体的比例为5：180：815，所示原料的粒径D90为5um。
制备过程如下：
将活性药物经过气流粉碎后分别与部分载体甘露糖进行混合，得到均一的第一组分和第三组分，将第一组分富马酸福莫特罗与甘露糖混合物过筛后加入旋转的滚动装置中，制备成初始颗粒，在转动的过程中加入第二组分甘露糖，随后加入第三组分布地奈德、甘露糖混合物，形成均一的储库型吸入颗粒制剂。
所述制备过程中的混合方式为高剪切混合。
所述制备过程中的第一组分富马酸福莫特罗和甘露糖分别为5重量份和200重量份；
所述制备过程中的第二组分甘露糖为255重量份。
所述制备过程中的第三组分布地奈德和甘露糖分别为180重量份和360重量份。
所示制备过程中的滚动转速为60rpm/min。
对比例1
本实施例基本同实施例1，不同之处在于：将制备过程中第二组分第三组分乳糖去除。
上述所述的布地奈德福莫特罗吸入制剂中，活性药物与载体的比例为5：180：815，所示原料的粒径D90为5um。
制备过程如下：
将活性药物经过气流粉碎后分别与部分载体乳糖进行混合，得到均一的第一组分和第三组分，将第一组分富马酸福莫特罗与乳糖混合物过筛后加入旋转的滚动装置中，制备成初始颗粒，随后加入第三组分布地奈德，形成均一的储库型吸入颗粒制剂。
所述制备过程中的混合方式为高剪切混合
所述制备过程中的第一组分富马酸福莫特罗和乳糖分别为5重量份和815重量份；
所述制备过程中的第二组分乳糖为0重量份。
所述制备过程中的第三组分布地奈德和乳糖分别为180重量份和0重量份。
所示制备过程中的滚动转速为60rpm/min。
对比例2
本实施例基本同实施例1，不同之处在于：将制备过程中第二组分乳糖去除。
上述所述的布地奈德福莫特罗吸入制剂中，活性药物与载体的比例为5：180：815，所示原料的粒径D90为5um。
制备过程如下：
将活性药物经过气流粉碎后分别与部分载体乳糖进行混合，得到均一的第一组分和第三组分，将第一组分富马酸福莫特罗与乳糖混合物过筛后加入旋转的滚动装置中，制备成初始颗粒，随后加入第三组分布地奈德，形成均一的储库型吸入颗粒制剂。
所述制备过程中的混合方式为高剪切混合；
所述制备过程中的第一组分富马酸福莫特罗和乳糖分别为5重量份和455重量份；
所述制备过程中的第二组分乳糖为0重量份。
所述制备过程中的第三组分布地奈德和乳糖分别为180重量份和180重量份。
所示制备过程中的滚动转速为60rpm/min。
实施例8
实施例1-7和对比例1-2中制备的干粉吸入剂进行如下测试，其中以市售产品Symbicort Turbuhaler为参比制剂：
1含量测试
采用高效液相色谱法对其活性组分布地奈德以及福莫特罗进行测定，色谱条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(0.5g/L磷酸二氢钾溶液，磷酸调pH值至3.1)-乙腈(80:20)为流动相；检测波长214nm；流速1.0ml/min；进样体积10μl。
2雾粒分布测试和稳定性考察
采用新一代撞击器(NGI)进行雾粒分布测试。NGI由七个阶段组成，可以在30、60和100LPM的流速下进行校准。与ACI相比，ACI的冲击器级是堆叠的，NGI的级都在一个平面上。收集杯用于收集NGI每个阶段下方的颗粒。参见美国专利No.8,614,255，其全部内容通过引用并入本文。除非另有说明，否则NGI本文公开的表征根据需要4kPa压降下获得(USP<601>)。
3有关物质检测(富马酸福莫特罗)
稀释剂：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠2.07g，加水溶解并稀释至5000ml，用磷酸调PH值至3.2±0.1。色谱柱：Supclcosil LC-Si，50mm*4.6mm，5μm
检测波长：214nm，流速：0.5ml/min，柱温：25℃，进样体积：20μl。采用梯度洗脱的方法。
具体测试结果如下：
表1含量数据
表2 0天样品雾粒分布数据
上述所述的布地奈德福莫特罗干粉吸入制剂置40℃/75％RH条件下进行稳定性试验考察，具体0天和加速1月的有关物质具体测试结果如下：
表3富马酸福莫特罗加速有关物质数据
如表1所示，实施例1-3含量均处于90％-110％范围内，符合含量标准。并且APSD数据如表2所示，实施例1-3FPF值与参比制剂无显著差异。对比实施例和对比例的0天和加速1月有关物质可知，实施例1-3的最大单杂和总杂相比实施例4-6以及对比例1-2显著降低，表明药物组合物第一活性药物及其载体、部分载体和第二活性药物及其载体在重量比例为5:(180-500)：(135-255):180:(0-360)范围内利用颗粒包裹技术制备的样品具有良好的控制杂质增长的效果。。实施例7中将乳糖改为甘露糖后杂质未出现显著变化，证明载体的更换对于杂质无显著影响。
综上所述，本发明涉及到一种新型的吸入制剂粉末混合以及制备工艺，现有的布地奈德福莫特罗吸入制剂制备工艺，混合工艺复杂，设备要求较高，并且福莫特罗稳定性较差。试验证明，经过改进的颗粒包裹制剂技术，可以有效简化粉末的混合工艺，提升制剂的稳定性。
以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。
Claims (10)
1.一种吸入颗粒组合物的制备方法，包括至少两种活性药物，包括先后加入活性药物制备颗粒步骤。其特征在于，包括后加入的活性药物与载体混合后再作为原料制备颗粒的步骤；
优选的，包括先加入的活性药物与载体混合后再作为原料制备颗粒的步骤。
2.根据权利要求1所述的吸入颗粒组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S01，将第一活性药物经过气流粉碎，得到第一组分；
S02，将第二活性药物经过气流粉碎，与载体进行混合，得到第三组分；
S03，将第一组分先制备成初始颗粒，制备的过程中，再加入第三组分，形成储库型吸入颗粒；
优选的，第一活性药物经过气流粉碎后，与载体进行混合，得到第一组分；
优选的，将第一组分先制备成初始颗粒，制备的过程中，加入载体，再加入第三组分。
3.根据权利要求1或2所述的吸入颗粒组合物的制备方法，其特征在于，所述第一活性药物为富马酸福莫特罗；
和/或，所述第二活性药物为布地奈德；
和/或，所述载体为乳糖、甘露糖、壳聚糖中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一所述的吸入颗粒组合物的制备方法，其特征在于，S01中，所述混合为高剪切混合、气流混合或三维混合。
5.根据权利要求1-4任一所述的吸入颗粒组合物的制备方法，其特征在于，所述第一活性药物、第二活性药物和载体的重量比例为5:(150-200)：(795-845)。
6.根据权利要求1-5任一所述的吸入颗粒组合物的制备方法，其特征在于，所述第一活性药物、第二活性药物和载体的粒径D90均为4-6um。
7.根据权利要求1-6任一所述的吸入颗粒组合物的制备方法，其特征在于，所述S01步骤的第一活性药物及其载体、S03步骤的载体、和S02步骤的第二活性药物及其载体的重量比例为5：(0-600)：(35-635)：180：(90-360)，优选为：5：(200-590)：(135-255)：180：(90-360)。
8.根据权利要求1-7任一所述的吸入颗粒组合物的制备方法，其特征在于，所述S03的制备颗粒中使用旋转的滚动装置制备颗粒。
9.根据权利要求1-8任一所述的吸入颗粒组合物的制备方法，其特征在于，所述S03的制备颗粒中旋转的滚动装置的滚动转速为30-60rpm。
10.根据权利要求1-9任一所述的吸入颗粒组合物的制备方法得到的吸入颗粒组合物。
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