CN100400104C - 用作难溶性药物载体的聚维酮-磷酯-胆酸盐三元组合物 - Google Patents

Abstract

一种用作难溶性药物载体的三元组合物，它由聚维酮、磷酯和胆酸盐组成，它们的质量比为：聚维酮∶磷酯∶胆酸盐＝0.2～0.8∶1∶0.3～1.8。三元组合物能改善难溶性药物的溶解情况和增加难溶性药物的生物利用度。

Description

用作难溶性药物载体的聚维酮-磷酯-胆酸盐三元组合物

一、技术领域：

本发明涉及纳米级药物载体，具体地说，是一种用作难溶性药物载体的三元组合物。

二、背景技术：

以胶束为载体，利用胶束增溶作用可以提高难溶性药物的生物利用度。

依据构成载体材料分子量的不同，胶束可分为低分子胶束和聚合物胶束。低分子胶束采用小分子的表面活性基团作载体材料，其增溶量、载药量及促进药物被机体利用的程度均有限；上一世纪70年代，研究者从“食物中的脂类成分经胆汁乳化成胶束后，可以促进肠细胞吸收”这一现象中得到启示，尝试以胆酸盐单分子胶束为基础，构建磷酯/胆酸盐双分子混合胶束(1ecithin-bile mixed micelles，LBMM)，以LBMM作为难溶性药物载体，在解决增溶问题的同时，实现促进药物被机体吸收之目的，此项研究获得了成功，并已应用于地西泮、氢化可的松、维生素A、两性霉素B、类固醇等难溶性药物的增溶[参见：陈静，屠锡德，黄飞云等.注射剂的新型赋形剂—胆盐/卵磷脂混合胶束系统.药学进展.2001，25(4)；Wiedmann TS，Liang W，Kamel L.Solubilization of drugs byphysiological mixtures of bile salts.Phar Res，2002，19(8)：1203]。由于LBMM仍属低分子胶束，遇水自组装形成的疏水性“核”较小，增溶量和载药量有限，且体系不够稳定[参见：Lavasanifar A，Samuel J，Kwon GS.Poly(ethylene oxide)-block-poly(L-amino acid)micelles for drug delivery.Adv drug Del Rev，2002，54：169.]，因而限制了其在难溶性药物增溶方面的广泛应用。聚合物胶束采用两亲性的大分子作载体材料，因两亲性聚合物遇水后亲油部分缠绕成内核，亲水部分则环绕在外构成外壳，这样的核壳结构不仅使高聚物PM可以很好地分散于水，同时，由于分子量较大，可以为难溶性药物提供较大的疏水微环境，因而，与低分子胶束相比，聚合物胶束的载药量及稳定性明显提高。目前已报道的PM所用载体材料中，常用的有：环氧乙烷类高分子材料普朗尼克(pluronic)[参见：Kabanov AV，Batrakova EV，Alakhov VY.Pluronic block copolymers as novel polymertherapeutics for drug and gene delivery.J Controlled Release，2002，82：189.]，乙烯基类高分子材料聚维酮(Poyidone，PVP)[参见：Aradpkar A，Ambike AA，Jadhav BK，Mahadik KR.Characterization of curcumin-PVP solid dispersion obtained by spray drying.Int J Pharm，2004，271(1-2)：281：Aso Y，Yoshioka S，Kojima S.Molecular mobility-based estimation of thecrystallization rates of amorphous nifedipine and Phenobarbital in poly(vinylpyrrolidone)solid dispersions.J Pharm Sci，2004，93(2)：384；Sethia S，Squillante E.Solid dispersion ofcarbamazepine in PVP K30by conventional solvent evaporation and supercritical methods.Int J Pharm，2004，272(1-2)：1；Lukyanov AN，Torchilin VP.Micelles from lipid derivativesof water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drug.Adv Drug Deliv Rev，2004，56(9)：1273.]等，其特点是生物相容性和安全性好；尽管如此，PM在促进药物被机体吸收利用方面仍显得不足。

为此人们正在寻求载药性能更为理想的新型药物载体，以期实现增溶效果、体系稳定性、药物生物利用度的同步提高。

三、发明内容：

通过改变胶束的组成，提高其对难溶性药物的增溶能力属本发明要解决的技术问题。根据“背景技术”分析，低分子混合胶束(二元组合物)LBMM利于药物被机体吸收，但增溶量和载药量有限，且体系不够稳定；聚合物胶束PM载药量大，体系稳定，但在促进药物被机体利用方面不如LBMM。依据胶体化学理论：高分子聚合物与低分子表面活性剂可以通过二者之间的疏水或亲水部分进行相互作用，其结果能够使体系的增溶作用明显增强。鉴于此，本发明将高分子聚合物聚维酮(PVP)与低分子二元组合物LBMM用物理的方法相组合，构建聚维酮-磷酯-胆酸盐三元组合物，以其作为难溶性药物载体。以水飞蓟宾、水飞蓟素、阿斯匹林、红霉素、罗红霉素、尼群地平、利福西明作为难溶性药物的模型药，研究三元组合物的增溶效果。

本发明的技术方案如下：

一种用作难溶性药物载体的三元组合物，它由聚维酮、磷酯和胆酸盐组成，它们的质量比为：聚维酮∶磷酯∶胆酸盐＝0.2～0.8∶1∶0.3～1.8。

三元组合物能改善难溶性药物的溶解情况和增加难溶性药物的生物利用度。

上述的三元组合物，所述的聚维酮优选的是聚维酮-K30。

上述的三元组合物，所述的胆酸盐优选的是胆酸钠。

上述的三元组合物，所述的难溶性药物可以是水飞蓟宾、水飞蓟素、阿司匹林、红霉素、尼群地平、罗红霉素或利福西明，或者是其它水溶性差的药物。

上述的三元组合物与难溶性药物可组成复合物。

上述的三元组合物与难溶性药物的复合物的制法是：将难溶性药物与三元组合物在无水乙醇中溶解后，蒸发除去无水乙醇，得到粘稠油状复合物。

上述的复合物用不同的加工方法，可将其加工成不同的药物剂型，如液体制剂、冻干粉、软胶囊、复合物粉末、胶囊、片剂等多种药物剂型。不同的药物剂型的加工方法分别为：在三元组合物与难溶性药物的复合物中加入缓冲液可制成胶束溶液液体制剂；将三元组合物与难溶性药物的复合物用常规方法制成软胶囊；在三元组合物与难溶性药物的复合物中加入缓冲液，冷冻干燥可制得冻干粉；将三元组合物与难溶性药物的复合物真空干燥可制成复合物粉末；冻干粉或复合物粉末可与适宜辅料混合，进一步填充入胶囊或制成片剂等药物制剂。

本发明的三元组合物在水相中以平均粒径小于100纳米的微粒分散于水相中，它能作为难溶性药物的载体，载药量大，难溶性药物增溶效果显著，并且使难溶性药物容易被人体吸收，血药浓度-时间曲线下的面积明显增加，难溶性药物的治疗效果能充分发挥。

四、附图说明

图1为本发明的三元组合物在水相中的粒径分布曲线。

图2为口服水飞蓟宾血药浓度-时间曲线。

五、具体实施方式

聚合物筛选：

分别选用聚维酮类聚合物PVP-K17、PVP-K30、PVP-K90、PVP-A64中的任意一种与磷酯、胆酸盐构建三元组合物，考察三元组合物对难溶性药物的增溶效果，结果表明，上述聚维酮都有增溶效果，但以PVP-K30构建的三元组合物增溶效果最好。

实验材料：

聚维酮类聚合物PVP-K30(上海胜浦新材料有限责任公司提供，平均分子量为44000-54000，聚合度390-470)；磷酯为大豆磷酯(上海太伟药业有限公司提供)；胆酸钠(国药集团化学试剂有限公司提供)；pH7.4的缓冲液：用0.03mol/L NaOH溶液与0.06mol/L KH₂PO₄溶液以39∶25的体积比配制。

实验方法：

三元组合物由PVP-K30与磷酯、胆酸钠三种成分构成，配比为：1份磷酯，0.2-0.8份PVP-K30，0.3-1.8份胆酸钠。将难溶性药物与三元组合物在无水乙醇中溶解后，旋转蒸发，除去无水乙醇，得到粘稠油状复合物，将所得的复合物用不同的方法加工，可将其制成液体制剂、冻干粉、软胶囊、复合物粉末、胶囊、片剂等多种药物制剂。药物制剂的加工方法分别为：在三元组合物与难溶性药物的复合物中加入缓冲液可制成胶束溶液液体制剂；将三元组合物与难溶性药物的复合物用常规方法制成软胶囊；在三元组合物与难溶性药物的复合物中加入缓冲液，冷冻干燥可制得冻干粉；将三元组合物与难溶性药物的复合物真空干燥可制成复合物粉末；冻干粉或复合物粉末可与适宜辅料混合，进一步填充入胶囊或制成片剂等固体制剂。确定三元组合物中三组分的含量范围(配比)主要依据三组分共存于20mlpH7.4的缓冲液中，在加入一定量的难溶性药物后，24h保持澄清状态。

1.有益效果：

(1)所构建的三元组合物，经光子相关光谱测定，平均粒径小于100nm(见附图1)。本发明强调药物载体的有效与安全，从三元组合物对难溶性药物的增溶效果看，优于前人所用的低分子胶束；从安全性看，构建三元组合物采用的是物理混合法，避免了用化学合成法制备胶束载体材料可能存在的溶剂残留、副产物等问题。三元组合物(PVP-K30-LBMM)、二元胶束(LBMM)以及水对难溶性药物模型药的溶解情况见表1。

表1三元组合物、二元胶束以及水对难溶性药物模型药的溶解情况

药名	水中溶解度	二元胶束中溶解度(mg/ml)	三元胶柬中溶解度(mg/ml)
				水飞蓟宾	0.026mg/ml	10	20
水飞蓟素	0.054mg/ml	5	10
				阿司匹林	3.3mg/ml	2.5	5
红霉素	1.05mg/ml	15	35
				尼群地平	1.58μg/ml	5	10
罗红霉素	0.104mg/ml	7.5	30
				利福西明	0.069mg/ml	＜2.5	2.5

(2)考察了所构建的三元组合物对难溶性药物生物利用度的影响，以水飞蓟宾为模型药，小鼠灌胃给药，结果表明：以PVP-K30-LBMM三元组合物为载体的水飞蓟宾口服制剂与市售水飞蓟宾口服制剂对照品相比，血药浓度-时间曲线下面积(AUC)增加1倍以上(见图2)，生物利用度显著提高。

实施例1.聚维酮类聚合物样品为PVP-K30，难溶性药物为尼群地平

称取0.100g尼群地平、0.322g胆酸钠、0.500g磷酯、0.300g PVP-K30，置于同一圆底烧瓶中，加入65ml无水乙醇，超声至溶液澄清，旋转蒸发，除去无水乙醇。加入20mlpH7.4的缓冲液，振摇后澄清，得液体制剂。

实施例2.聚维酮类聚合物样品为PVP-K30，难溶性药物为罗红霉素

称取0.150g罗红霉素、0.325g胆酸钠、0.531g磷酯、0.300gPVP-K30，置于同一圆底烧瓶中，加入75ml无水乙醇，超声至溶液澄清，旋转蒸发，除去无水乙醇。加入20mlpH7.4的缓冲液，振摇后澄清，冷冻干燥，得冻干粉。

实施例3.聚维酮类聚合物样品为PVP-K30，难溶性药物为利福西明

称取0.051g利福西明、0.325g胆酸钠、0.519g磷酯、0.301g PVP-K30，置于同一圆底烧瓶中，加入75ml无水乙醇，超声至溶液澄清，旋转蒸发，除去无水乙醇。加入20mlpH7.4的缓冲液，振摇后澄清，得液体制剂。

实施例4.聚维酮类聚合物样品为PVP-K30，难溶性药物为阿斯匹林

称取0.100g阿斯匹林、0.322g胆酸钠、0.500g磷酯、0.300g PVP-K30，置于同一圆底烧瓶中，加入65ml无水乙醇，超声至溶液澄清，旋转蒸发，除去无水乙醇，残留物真空干燥，得复合物粉末。

实施例5.聚维酮类聚合物样品为PVP-K30，难溶性药物为水飞蓟宾

称取0.365g水飞蓟宾、0.491g胆酸钠、0.496g磷酯、0.208g PVP-K30，置于同一圆底烧瓶中，加入75ml无水乙醇，超声至溶液澄清，旋转蒸发，除去无水乙醇。加入20mlpH7.4的缓冲液，振摇后澄清，得液体制剂。

实施例6.聚维酮类聚合物样品为PVP-K30，难溶性药物为水飞蓟素

称取0.194g水飞蓟素、0.899g胆酸钠、0.508g磷酯、0.396g PVP-K30，置于同一圆底烧瓶中，加入75ml无水乙醇，超声至溶液澄清，旋转蒸发，除去无水乙醇。加入20mlpH7.4的缓冲液，振摇后澄清，得液体制剂。

实施例7.聚维酮类聚合物样品为PVP-K30，难溶性药物为红霉素

称取0.332g红霉素、0.172g胆酸钠、0.505g磷酯、0.116g PVP-K30，置于同一圆底烧瓶中，加入75ml无水乙醇，超声至溶液澄清，旋转蒸发，除去无水乙醇，残留物真空干燥，得复合物粉末。

Claims (6)

1.一种用作难溶性药物载体的三元组合物，其特征是：它由聚维酮、磷酯和胆酸盐组成，它们的质量比为：聚维酮∶磷酯∶胆酸盐＝0.2～0.8∶1∶0.3～1.8。

2.根据权利要求1所述的三元组合物，其特征是：所述的聚维酮是聚维酮-K30。

3.根据权利要求1所述的三元组合物，其特征是：所述的胆酸盐是胆酸钠。

4.根据权利要求1所述的三元组合物，其特征是：所述的难溶性药物是水飞蓟宾、水飞蓟素、阿司匹林、红霉素、尼群地平、罗红霉素或利福西明。

5.根据权利要求1所述的三元组合物，其特征是：它与难溶性药物组成复合物。

6.根据权利要求5所述的三元组合物，其特征是：它与难溶性药物组成的复合物能加工制成多种药物剂型。

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