CN108135838A - 包含纳米粒的可注射神经类固醇制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供了包含D50小于2000nm之纳米粒的可注射神经类固醇纳米粒制剂，所述纳米粒包含式I的神经类固醇和至少一种表面稳定剂，其中变量R1至R9和X在本文中限定。所述表面稳定剂可以是聚合物表面稳定剂，例如羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮。所述可注射神经类固醇纳米粒制剂可以是静脉内制剂。本公开内容还提供了可在施用之前在水溶液中重构的可注射神经类固醇纳米粒制剂冻干粉末。本公开内容提供了已通过电子束辐照灭菌的可注射神经类固醇纳米粒制剂及此类制剂的干粉。本公开内容提供了治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，其包括施用有效量的可注射神经类固醇纳米粒制剂。本公开内容还提供了组合方法，其中所述可注射神经类固醇纳米粒制剂是与至少一种另外的活性剂组合施用的第一活性剂。

Description

包含纳米粒的可注射神经类固醇制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年10月16日提交的美国临时申请序列号62/242,601的优先权，其在此通过引用整体并入。
背景技术
孕烷类神经类固醇(pregnane neurosteroid)是一类可用作麻醉剂、镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂和抗惊厥剂的化合物。这些化合物的特点是水溶性非常低，这限制了其配制选择。孕烷类神经类固醇的可注射制剂是特别理想的，因为这些化合物用于无法进行经口施用的临床适应征(例如麻醉)，并且特别地用于治疗活动性癫痫发作(active seizure)。
癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是一种严重的癫痫发作病症(seizuredisorder)，其中癫痫患者经历癫痫发作持续超过5分钟，或在癫痫发作之间尚未恢复的情况下在5分钟内经历多于一次癫痫发作。在某些情况下，惊厥性癫痫发作可能持续数天或甚至数周。癫痫持续状态在急诊室中用常规抗惊厥剂进行治疗。GABAA受体调节剂(例如苯二氮类(benzodiazepine，BZ))是一线治疗。无法对单独BZ作出响应的患者通常用与BZ联合的麻醉剂或巴比妥类进行治疗。约23％至43％的用苯二氮类和至少一种另外的抗癫痫药物治疗的癫痫持续状态患者无法对治疗作出响应，并且被认为是难治性的(Rossetti，A.O.和Lowenstein，D.H.，Lancet Neurol.(2011)10(10)：922-930)。目前对于这些患者尚没有好的治疗选择。难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus，RSE)患者的死亡率高，并且大多数RSE患者不会恢复至其RSE前的临床状态。约15％因SE入院的患者属于称为超难治性SE(super-refractory SE，SRSE)的RSE患者亚组，其中患者在麻醉剂治疗开始后24小时或更久具有持续或反复的癫痫发作。SRSE与高死亡率和发病率相关。(Shorvon，S.和Ferlisi，M.，Brain，(2011)134(10)：2802-2818.)
另一种严重的癫痫发作病症是PCDH19女性小儿癫痫(female pediatricepilepsy)，其在美国影响约15,000至30,000名女性。这种遗传性病症与在生命早期开始的癫痫发作相关，大多数是可持续数周的局灶性聚集性癫痫发作(focal clusteredseizure)。PCDH19基因的突变已与低水平别孕烷醇酮(allopregnanolone)相关。目前尚没有批准用于PCDH19女性小儿癫痫的治疗。
因此，存在对于用于癫痫发作病症(例如癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态和PCDH19女性小儿癫痫)的另外治疗的需要。本公开内容通过提供可注射的孕烷类神经类固醇制剂而满足这一需求，并且提供了另外的优势，其在本文中进行描述。
发明概述
本公开内容提供了可注射的纳米粒孕烷类神经类固醇制剂，其包含：D50(体积加权中位直径)小于2000nm(纳米)的纳米粒，并且所述纳米粒包含孕烷类神经类固醇；至少一种表面稳定剂，例如聚合物表面稳定剂如羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮(povidone)；以及在一些实施方案中，包含另外的表面稳定剂，例如表面活性剂。所述制剂的一个实施方案包含在水性混悬剂中的纳米粒。本公开内容还提供了可在注射用水中重构的孕烷类神经类固醇纳米粒制剂冻干粉末。
本公开内容提供了包含D50小于2000nm的纳米粒的神经类固醇制剂，所述纳米粒包含：
a)式I的神经类固醇或其可药用盐：
其中：
X是O、S或NR10；
R1是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的芳基烷基；
R4是氢、羟基、氧代、任选地经取代的烷基或任选地经取代的杂烷基；
R2、R3、R5、R6和R7各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的烷基或任选地经取代的杂烷基；
R8是氢或烷基，并且R9是羟基；或者
R8和R9一起形成氧代基团；
R10是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的芳基烷基，其中：
每个烷基是C1-C10烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C4烷基，并且任选地包含被双键或三键替代的单键；
每个杂烷基是其中一个或更多个甲基被独立选择的-O-、-S-、-N(R10)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代的烷基，其中R10是氢、烷基或其中一个或更多个亚甲基被-O-、-S-、-NH或-N-烷基替代的烷基；以及
b)至少一种表面稳定剂。
本公开内容还包括包含表面活性剂作为另外的表面稳定剂的其中纳米粒的D50小于500的上述可注射神经类固醇纳米粒制剂的实施方案。本公开内容还包括D50小于500nm的神经类固醇纳米粒，所述纳米粒包含：
a)式I化合物或盐；
b)聚合物表面稳定剂；以及
c)至少一种另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是表面活性剂。
在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮(ganaxolone，GNX)或别孕烷醇酮(allopregnanolone，ALLO)。在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮。
本公开内容还提供了治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，其包括施用有效量的可注射神经类固醇纳米粒制剂，所述制剂包含：纳米粒形式的式I的神经类固醇(例如，加奈索酮或别孕烷醇酮)，羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮，和表面活性剂；以及水。
本公开内容包括其中神经类固醇是唯一活性剂的治疗方法和其中神经类固醇纳米粒制剂中的神经类固醇是第一活性剂并且与另外的活性剂组合施用的方法。
本公开内容包括治疗方法，其包括神经类固醇纳米粒制剂的施用方案，其中神经类固醇是唯一的活性剂或其中所述方法包括用至少一种另外的活性剂进行治疗。
附图简述
图1.在17天的时间中监测的通过羟乙基淀粉和脱氧胆酸钠稳定的加奈索酮纳米混悬剂的D50值。纳米混悬剂包含加奈索酮(20％)、羟乙基淀粉(6％)、脱氧胆酸钠(1.2％)和二甲基硅油(simethicone)(0.06％)。在所监测的时期内，粒度基本上不变。
图2.在6天的时间中监测的通过泊洛沙姆188和脱氧胆酸钠稳定的加奈索酮纳米混悬剂的D50值。纳米混悬剂包含加奈索酮(10％)、泊洛沙姆188(12.5％)、右旋糖酐(40KMW)(5％)、脱氧胆酸钠(0.25％)。
图3.对于(A)9mg/kg、(B)12mg/kg和(C)15mg/kg剂量，在单次静脉内注射后加奈索酮羟乙基淀粉制剂和阳性对照加奈索酮Captisol制剂在大鼠中的2小时平均血浆加奈索酮浓度(ng/mL)。
图4.对于(A)9mg/kg、(B)12mg/kg和(C)15mg/kg剂量，在单次静脉内注射后加奈索酮羟乙基淀粉制剂和阳性对照加奈索酮Captisol制剂在大鼠中的2小时平均脑加奈索酮浓度(ng/mL)。
图5.(A)接受作为Captisol溶液或纳米混悬剂的静脉内加奈索酮的大鼠中的加奈索酮脑和血浆水平。(B)大鼠中的别孕烷醇酮脑水平。如加奈索酮那样进行实验。
图6.包含以下的颗粒的粒度分布曲线：(A)加奈索酮和羟乙基淀粉(D50＝106nm)，(B)加奈索酮和右旋糖酐70(D50＝111nm)，(C)加奈索酮和聚维酮(D50＝109nm)，以及(D)别孕烷醇酮和羟乙基淀粉(D50＝96nm)。
图7.对于(A)9mg/kg、(B)12mg/kg和(C)15mg/kg剂量，在单次静脉内注射后针对加奈索酮纳米粒羟乙基淀粉制剂和阳性对照加奈索酮Captisol制剂大鼠的4小时行为评分。
发明详述
定义
除非本文中另外指出，否则对数值范围的记载仅意在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值被并入说明书中，如同其在本文中单独记载一样。所有范围的终点均包括在该范围内并可独立组合。除非本文中另外指出或者以其他方式与上下文明显矛盾，否则本文中描述的所有方法可以以合适的顺序进行。除非另外声明，否则任何和所有实例或者示例性语言(例如，“如/例如”)的使用仅意在用于举例说明，并不构成对本发明范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为将任何未要求保护的要素指示为对于实施本发明所必需的。
没有数量词修饰的名词不表示对量的限制，而是表示存在至少一个/种所提及的物品。
术语“约”与术语“近似”同义使用。如本领域普通技术人员将理解的，“约”的精确边界将取决于组合物的组分。举例说明性地，术语“约”的使用表示略微超出所述值的值，即加或减0.1％至10％，其也是有效且安全的。因此，略微超出所述范围的组合物也涵盖在本权利要求书的范围内。
“活性剂”是当单独或与另外的药剂组合施用于患者时直接或间接地赋予患者以生理效应的任何化合物、元素或混合物。当活性剂是化合物时，包括该化合物的盐、游离化合物或盐的溶剂合物(包括水合物)、结晶和非结晶形式以及各种多晶型物。化合物可包含一个或更多个不对称要素(例如立体中心、立体轴等，例如不对称碳原子)使得化合物可以以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是例如外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称要素的化合物，这些化合物可另外地是非对映体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解的是，涵盖纯形式的所有光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式存在，其中化合物的所有异构形式都包括在本发明中。在这些情况下，单一对映体(即光学活性形式)可通过不对称合成、从光学纯前体合成或通过拆分外消旋体来获得。外消旋体的拆分还可例如通过常规方法完成，所述常规方法例如在拆分剂存在下的结晶或使用例如手性HPLC柱的色谱法。
术语“包含”、“包括”和“含有”是非限制性的。通过这些连接词要求保护的实施方案中可存在其他未记载的要素。在“包含”、“含有”或“包括”被用作连接词的情况下，可包括其他要素并且仍然形成在权利要求范围内的实施方案。开放式连接词“包含”涵盖中间连接词“基本上由...组成”和封闭式连接词“由......组成”。
“烷基”是支链或直链的饱和脂族烃基，其具有特定数目的碳原子，通常为1至约8个碳原子。本文中使用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。另一些实施方案包括具有1至6个碳原子、1至4个碳原子、或者1或2个碳原子的烷基，例如C1-C8烷基、C1-C4烷基和C1-C2烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
“芳基”表示芳环中仅包含碳的芳族基团。典型的芳基包含1至3个独立的、稠合的或侧基的环，并且包含6至约18个环原子，其中不具有杂原子作为环成员。当指出时，这样的芳基可进一步被碳或非碳原子或基团取代。芳基包括例如苯基、萘基(包括1-萘基、2-萘基)和联苯基。“芳基烷基”取代基是通过亚烷基接头与芳基取代的基团连接的如本文中所定义的芳基。亚烷基是如本文中所述的烷基，不同之处在于其是二价的。
“推注剂量”是在短时间内(例如在1至30分钟内)施用的药物的相对大剂量。
Cmax是在最大浓度点下血浆中活性物浓度的测量浓度。
“环烷基”是具有指定数目的碳原子的饱和烃环基团。单环环烷基通常具有3至约8个碳环原子或3至6个(3、4、5或6个)碳环原子。环烷基取代基可以是经取代的氮、氧或碳原子的侧基，或者可具有两个取代基的经取代碳原子可具有作为螺环基团连接的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“杂烷基”是其中至少一个碳被杂原子(例如，N、O或S)替代的如所述的烷基。
“输注”施用是非经口施用，通常是静脉内施用，但是在一些实施方案中包括例如硬膜外施用的其他非经口途径。与推注施用相比，输注施用进行更长的时间，例如进行至少15分钟、至少30分钟、至少1小时、至少2小时、至少3小时或至少4小时的时间。
“患者”是需要医学治疗的人或非人动物。医学治疗包括治疗已存在的病症，例如障碍或损伤。在某些实施方案中，治疗还包括防止性或预防性治疗、或诊断性治疗。
“药物组合物”是包含至少一种活性剂(例如式(I)的化合物或盐、溶剂合物或水合物)和至少一种其他物质(例如载体)的组合物。药物组合物任选地包含一种或更多种另外的活性剂。当指出时，药物组合物符合美国FDA对人或非人用药物的GMP(良好生产规范(good manufacturing practice))标准。“药物组合”是可以以单一剂型组合或者以分开的剂型一起提供的至少两种活性剂的组合，并说明活性剂需要一起施用以治疗病症，例如癫痫发作病症。
“聚维酮(povidone)”(也称为聚维酮(polyvidone)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))是由单体N-乙烯基吡咯烷酮制成的水溶性聚合物。Plasdone C-12和C-17是N-乙烯基吡咯烷酮的药用级均聚物。Plasdone C-12的K值为10.2至13.8，并且标称分子量为4000d。PlasdoneC-17的K值为15.5至17.5，并且标称分子量为10,000d。
本文中使用的术语“经取代的”意指指定原子或基团上的任意一个或更多个氢被选自指定基团的选项替代，前提是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。当氧代基团取代杂芳族部分时，所得分子有时可采用互变异构体形式。例如，2-或4-位被氧代取代的吡啶基有时可写成吡啶或羟基吡啶。取代基和/或变量的组合是可允许的，只要这样的组合产生稳定化合物或可用合成中间体即可。稳定化合物或稳定结构意在暗指足够稳健以能够从反应混合物中分离出并随后配制成有效治疗剂的化合物。除非另有指明，否则取代基被命名到核心结构中。例如，应理解，氨基烷基意指该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中，并且烷基氨基意指连接点是与氨基的氮的键。
可存在于“经取代的”或“任选地经取代的”位置的合适基团包括但不限于例如卤素；氰基；-OH；氧代；-NH2；硝基；叠氮基；烷酰基(例如C2-C6烷酰基)；C(O)NH2；具有1至约8个碳原子、或1至约6个碳原子的烷基(包括环烷基和(环烷基)烷基)；烯基和炔基，包括具有一个或更多个不饱和连接和2至约8个、或2至约6个碳原子的基团；具有一个或更多个氧连接和1至约8个、或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基，例如苯氧基；烷基硫基，包括具有一个或更多个硫醚连接和1至约8个碳原子、或1至约6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括具有一个或更多个亚磺酰基连接和1至约8个碳原子、或1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一个或更多个磺酰基连接和1至约8个碳原子、或1至约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一个或更多个N原子和1至约8个、或1至约6个碳原子的基团；单或二烷基氨基，包括具有1至约6个碳原子的烷基的基团；单或二烷基氨基羰基(即烷基NHCO-或(烷基1)(烷基2)NCO-)，其具有约1至约6个碳原子的烷基；具有6个或更多个碳的芳基。
“灭菌”意指灭活样品、制剂或产品中基本上所有的生物污染物。对于大多数药物应用，生物负荷降低100万倍也被认为是“经灭菌的”。
“治疗有效量”或“有效量”是实现药理效应的药剂的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。神经类固醇的“有效量”是实现期望的药理效应或治疗改善而无过度不良副作用所需的量。神经类固醇的有效量可由本领域技术人员根据具体的患者和疾病进行选择。应理解，由于对象的神经类固醇代谢、年龄、体重、一般状况，所治疗病症、所治疗病症的严重程度和开处方医师的判断的不同，“有效量”或“治疗有效量”可因对象而不同。
“治疗”是指病症或疾病的任何治疗，例如抑制病症或疾病，例如阻止病症或疾病的发生、缓解病症或疾病、引起病症或疾病消退、缓解由疾病或病症引起的状况，或者减轻疾病或病症的症状。
化学描述
本公开内容包括可注射的纳米粒神经类固醇制剂。神经类固醇可以是式I化合物。式I包括别孕烷醇酮、加奈索酮、阿法沙龙(alphaxalone)、阿法多龙(alphadolone)、羟孕二酮(hydroxydione)、米那索龙(minaxolone)、孕烷醇酮、醋布洛可(acebrochol)或四氢皮质酮。
加奈索酮(CAS登记号38398-32-2，3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮)是具有抗惊厥剂活性的合成类固醇，其可用于治疗癫痫和其他中枢神经系统病症。
加奈索酮具有相对长的半衰期-在经口施用后在人血浆中约20小时(Nohria，V.和Giller，E.，Neurotherapeutics，(2007)4(1)：102-105)。此外，加奈索酮具有较短的Tmax，这意指快速达到治疗性血液水平。因此，可不需要初始推注剂量(负荷剂量)，这代表相对于其他治疗的优势。加奈索酮可用于治疗成人和小儿癫痫患者的癫痫发作。
别孕烷醇酮(CAS登记号516-54-1，3α，5α-四氢孕酮)是具有抗惊厥剂活性的内源性孕酮衍生物。
别孕烷醇酮的半衰期相对较短，在人血浆中约45分钟。除治疗癫痫发作的效力之外，别孕烷醇酮还正被评价用于治疗神经变性疾病(包括阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿病(Huntington’s disease)和肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis))和用于治疗以胆固醇合成异常为特征的溶酶体贮积症，例如A型、B型和C型尼曼皮克病(Niemann PickA、B和C)、戈谢病(Gaucherdisease)和泰-萨克斯病(Tay Sachs disease)。(参见US 8,604,011，对于其关于使用别孕烷醇酮用于治疗神经病症的教导在此通过引用并入)。
阿法沙龙(也称为阿法沙龙(alfaxalone))(CAS登记号23930-19-0，3α-羟基-5α-孕烷-11，20-二酮)是具有麻醉剂活性的神经类固醇。其在兽医实践中用作全身麻醉剂。麻醉剂通常与抗惊厥剂组合施用用于治疗难治性癫痫发作。包含单独或与加奈索酮或别孕烷醇酮组合的阿法沙龙的可注射纳米粒神经类固醇剂型在本公开内容的范围内。
阿法多龙(也称为阿法多龙(alfadolone))(CAS登记号14107-37-0，3α，21-二羟基-5α-孕烷-11，20-二酮)是一种具有麻醉剂特性的神经类固醇。其盐醋酸阿法多龙与阿法沙龙组合用作兽用麻醉剂。
可用于本公开内容的可注射纳米粒神经类固醇制剂的另外的神经类固醇包括包含以下的制剂：羟孕二酮(CAS登记号303-01-5，(5β)-21-羟基孕烷-3，20-二酮)、米那索龙(CAS登记号62571-87-3，2β，3α，5α，11α)-11-(二甲基氨基)-2-乙氧基-3-羟基孕烷-20-酮)、孕烷醇酮(CAS登记号128-20-1，(3α，5β)-d-羟基孕烷-20-酮)、雷那诺龙(CAS登记号565-99-1，3α-羟基-5β-孕烷-11，20-二酮)或四氢皮质酮(CAS登记号68-42-8，3α，5α-孕烷-20-二酮)。
神经类固醇纳米粒
本公开内容涉及可注射纳米粒制剂，包括适用于静脉内施用的制剂。神经类固醇纳米粒包含式I的神经类固醇、表面稳定剂和表面活性剂。在某些实施方案中，神经类固醇可以是加奈索酮或别孕烷醇酮。
本公开内容还涉及神经类固醇纳米粒，其包含式I的神经类固醇、表面稳定剂和表面活性剂。
本公开内容提供了可注射的神经类固醇纳米粒制剂，其包括包含以下纳米粒的制剂，所述纳米粒包含式I的神经类固醇、至少一种表面稳定剂(例如羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮)和表面活性剂。在某些实施方案中，纳米粒包含加奈索酮或别孕烷醇酮、羟乙基淀粉和表面活性剂。本文中公开的可注射神经类固醇纳米粒制剂包括适用于肌内、静脉内、动脉内、脊柱内、皮下和鞘内注射的制剂。可注射制剂包括适用于静脉内输注的肠胃外制剂。
很多神经类固醇在水中的溶解性很差，并因此难以配制成水性可注射剂型。例如，加奈索酮在水中的溶解性很差(＜0.001mg/mL)。本发明人已经发现，通过将神经类固醇制备成纳米粒可将神经类固醇配制成水性可注射混悬剂，所述纳米粒包含聚合物表面稳定剂(例如羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮)和另外的表面稳定剂，并且所述另外的表面稳定剂是表面活性剂。
可注射的神经类固醇纳米粒制剂包含表面稳定剂。在某些实施方案中，表面稳定剂是血液替代品，例如血容量扩充剂。在某些实施方案中，表面稳定剂是羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮。羟乙基淀粉在遭受严重失血的患者中用作血容量扩充剂。适用于神经类固醇纳米粒的羟乙基淀粉的级别包括130/0.4(CAS登记号9005-27-0)。在某些实施方案中，表面稳定剂是右旋糖酐。右旋糖酐是具有不同长度的链的单链支化葡聚糖。类似于羟乙基淀粉，右旋糖酐也被用作血容量扩充剂。根据MW对右旋糖酐进行分类。分子量为40kD至75kD的右旋糖酐已被用作血容量扩充剂。用于静脉内使用的合适右旋糖酐包括右旋糖酐40、右旋糖酐60、右旋糖酐70和右旋糖酐75。在某些实施方案中，表面稳定剂是分子量为约40kD至约75kD的右旋糖酐。在某些实施方案中，表面稳定剂是右旋糖酐70。聚维酮(也称为聚乙烯吡咯烷酮)是另一种认可的血浆扩充剂。聚维酮包括来自Ashland，Inc.的PLASDONE C-12和C-17。
可用作用于可注射神经类固醇纳米粒制剂之表面稳定剂的另一些赋形剂包括人血清白蛋白、水解明胶、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油。可注射的神经类固醇纳米粒可注射制剂包含表面活性剂。
表面活性剂包括例如以下的化合物：卵磷脂(磷脂)、失水山梨糖醇三油酸酯和其他失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，可商购获得的TWEEN，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯(TWEEN 20)和聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(TWEEN 80)(ICI Specialty Chemicals))；泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188 PLURONIC F68和泊洛沙姆338(PLURONIC F108)，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；卵磷脂、胆固醇硫酸钠或其他胆固醇盐，以及胆汁盐，例如脱氧胆酸钠。可用作表面活性剂的另外胆汁盐包括胆酸钠、甘油胆酸钠、脱氧胆酸盐、甘油胆酸盐、鹅脱氧胆酸盐和石胆酸盐。
本公开内容包括具有以下体积加权中位直径(D50)的神经类固醇纳米粒：约50nm至约2000nm、约50nm约500nm、约10nm至约350nm的D50，或者约50nm至约300nm的D50，或者约100nm至约250nm的D50，或者约150nm至约220nm的D50，或者小于2000nm、小于500nm、小于350nm、小于300nm、小于250nm或小于200nm的D50。在一个方面，神经类固醇纳米粒具有至少一种以下特性：(a)按重量计大于90％的神经类固醇是有效尺寸为约50nm至约250nm的亚微米颗粒的形式；(b)按重量计至少约20％的神经类固醇是无定形粉末的形式；(c)按重量计至少约50％的神经类固醇是单一多晶型物的结晶粉末的形式；(d)至少约50％的神经类固醇是半结晶粉末的形式；(e)神经类固醇为颗粒形式，其中按重量计至少约50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％的颗粒的有效尺寸小于300nm；(f)神经类固醇为颗粒形式，其中按重量计至少约50％的颗粒的有效尺寸小于250nm；(g)神经类固醇是D50为约50nm至约200nm的颗粒的形式，其中粒度分布通过三切片模型(three-slice model)进行描述，其中按重量计一定百分比的有效粒度为约10nm至约100nm，按重量计一定百分比的有效粒度为约100nm至约200nm，并且按重量计一定百分比的有效粒度高于200nm，并且进一步地，其中三切片模型分别标识为x％/y％/z％(例如，40％/30％/30％)；(p)神经类固醇具有选自以下的三切片分布：40％/30％/30％、50％/30％/20％、60％/30％/10％、40％/40％/20％、50％/40％/10％、70％/20％/10％、50％/45％/5％、70％/25％/5％、60％/35％/5％、80％/15％/5％、70％/30％/0％、60％/40％/0％、90％/10％/0％和100％/0％/0％；(h)神经类固醇为颗粒形式，其中除以体积加权平均直径的粒度分布标准偏差为小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％或小于约10％。在一些替代实施方案中，组合物中的神经类固醇具有至少两种前述特性、至少约三种前述特性、至少约四种前述特性、或至少五种前述特性。
神经类固醇纳米粒可通过研磨来制备。研磨可在任何合适的研磨机中进行。合适的研磨机包括空气喷射式研磨机(airjet mill)、辊磨机(roller mill)、球磨机(ballmill)、磨碎机(attritor mill)、振动式研磨机(vibratory mill)、行星式研磨机(planetary mill)、砂磨机(sand mill)和珠磨机(bead mill)。当期望小颗粒时，高能量介质研磨机是优选的。研磨机可包含旋转轴。
存在于研磨容器中的研磨介质、神经类固醇、任选的液体分散介质和分散剂、润湿剂或其他颗粒稳定剂的优选比例可在宽界限内变化，并且取决于例如研磨介质的尺寸和密度、所选研磨机的类型、研磨时间等。该过程可以以连续、分批或半分批模式进行。在高能量介质研磨机中，可期望用研磨介质填充研磨室的80％至95％的体积。另一方面，在辊磨机中，经常期望使研磨容器的多至一半填充有空气，剩余体积包含研磨介质和液体分散介质(如果存在的话)。这允许在辊上的容器内的级联效应，这允许高效的研磨。但是，当在湿磨期间起泡有问题时，容器可完全填充有液体分散介质或可向液体分散体中添加消泡剂。
磨碎时间可广泛变化，并且主要取决于所选择的药物、机械手段和停留条件，初始粒度和期望的最终粒度等。
磨碎完成后，使用常规分离技术(例如通过过滤、通过筛网筛分等)使研磨介质与经研磨的神经类固醇颗粒产物(以干燥或液体分散体形式)分离。
在一个方面，研磨介质包含尺寸为0.05至4mm、优选0.1至0.4mm的珠。例如，在2500RPM下以再循环模式用钇稳定的氧化锆0.4mm珠对神经类固醇进行高能量研磨，研磨停留时间为25分钟至1.5小时。在另一个实例中，在4200RPM下以再循环模式用塑料珠(例如，Puromill 300)对神经类固醇进行高能量研磨，研磨时间为400分钟。在另一个实例中，以分批模式用0.1mm氧化锆球对神经类固醇进行高能量研磨，研磨停留时间为2小时。此外，研磨温度应不超过50℃，因为混悬剂的黏度可显著变化。研磨浓度为按重量计约1％至约40％的神经类固醇。在一个实施方案中，浓度为按重量计25％的神经类固醇。在一个实施方案中，研磨介质包含至少一种调节黏度的试剂以使期望的颗粒均匀混悬，并且包含润湿剂和/或分散剂以包覆初始神经类固醇混悬剂，从而可以以连续研磨模式施加均匀的进料速率。在另一个实施方案中，分批研磨模式与包含至少一种调节黏度和/或提供润湿作用的试剂的研磨介质一起使用，使得神经类固醇在研磨介质中良好分散。
可注射的神经类固醇纳米粒制剂
本公开内容提供了可注射的神经类固醇纳米粒制剂，其包含以下浓度的神经类固醇：约0.25mg/mL、约0.5mg/mL、约1.0mg/mL、约1.5mg/mL、约2.0mg/mL、约2.5mg/mL、约3.0mg/mL、约3.5mg/mL、约4.0mg/mL、约4.5mg/mL、约5.0mg/mL、约5.5mg/mL、约6.0mg/mL、约6.5mg/mL、约7.0mg/mL、约7.5mg/mL、约8.0mg/mL、约8.5mg/mL、约9.0mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL或15mg/mL。包括任意两个前述神经类固醇浓度作为端点的任何范围也包括在本公开内容中。例如，本公开内容包括含有约0.5mg/mL至约15mg/mL、约1.0mg/mL至约10mg/mL、约2.0mg/mL至约8.0mg/mL、或约4.0mg/mL至约8.0mg/mL神经类固醇的神经类固醇纳米粒制剂。
纳米粒将包含神经类固醇和表面稳定剂，例如羟乙基淀粉、聚维酮或右旋糖酐，神经类固醇与表面稳定剂的重量比为约10∶1至0.5∶1、或约5∶1至约0.5∶1、或约4∶1至约1∶1、或约3.5∶1至约3∶1、或约3.3∶1。
本公开内容包括其中可注射神经类固醇纳米粒制剂另外包含缓冲剂的一些实施方案。在某些实施方案中，缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。在某些实施方案中，缓冲剂是磷酸缓冲盐水。
可注射的神经类固醇纳米粒制剂还可包含酸或碱缓冲剂以将pH调节至期望的水平。在一些实施方案中，期望的pH为2.5至11.0、3.5至9.0、或5.0至8.0、或6.0至8.0、或7.0至7.6、或约7.4。可用于可注射神经类固醇纳米粒制剂的酸缓冲剂的一些实例包括草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、组氨酸、琥珀酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸等。也可使用上述酸的酸式盐。可用于制剂中的碱性缓冲剂的一些实例包括碳酸和碳酸氢盐体系，例如碳酸钠和碳酸氢钠；以及磷酸盐缓冲剂体系，例如磷酸一氢钠和磷酸二氢钠。磷酸盐缓冲剂体系的每种组分的浓度将为约10mM至约200mM、或约20mM至约150mM、或约50mM至约100mM。
本公开内容包括其中神经类固醇纳米粒制剂的pH为约7.4的一些实施方案。
制剂可包含电解质，例如钠或钾。本公开内容包括其中制剂为约0.5％至约1.5％氯化钠(盐水)的一些实施方案。
制剂可包含张力调节剂(tonicity adjusting agent)，使得其与人血浆等张。可用于制剂中的张力调节剂的实例包括但不限于右旋糖、甘露糖醇、氯化钠或甘油。在某些实施方案中，张度剂是0.9％氯化钠。
可注射的神经类固醇纳米粒制剂可包含任何与神经类固醇相容并且能够为剂型提供期望的药理学释放特征的可药用赋形剂。赋形剂包括例如助悬剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、消泡剂、稀释剂等。可药用赋形剂可包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉聚糖、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。
合适的消泡剂包括聚二甲基硅氧烷(dimethicone)、豆蔻酸、棕榈酸和二甲基硅油。
可注射的神经类固醇纳米粒制剂还可以包含非水性稀释剂，例如乙醇、一种或更多种多元醇(例如，甘油、丙二醇)、油载体或前述的任意组合。
可注射的神经类固醇纳米粒制剂可另外包含防腐剂。防腐剂可用于抑制细菌生长或防止活性剂劣化。适用于肠胃外制剂的防腐剂包括：抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、氯丁醇、氯己定(chlorhexidene)、间甲酚、2-乙氧基乙醇、人血清白蛋白、单硫代甘油、对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、及组合)、酚、苯基汞盐(phenylmercurate salt)(乙酸盐、硼酸盐硝酸盐)、山梨酸、亚硫酸盐(亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢盐)和硫柳汞。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂，例如抗坏血酸、谷胱甘肽或氨基酸。可用作抗氧化剂的氨基酸包括甲硫氨酸、半胱氨酸和L-精氨酸。
冻干的神经类固醇纳米粒制剂
本公开内容包括本文中公开的所有制剂的冻干形式。
本公开内容中提供的可注射神经类固醇纳米粒制剂是水性制剂或可容易地重悬于水中以提供可注射制剂的粉末制剂，包括冻干形式。本公开内容包括其中冻干的神经类固醇粉末包含神经类固醇、表面稳定剂(例如羟乙基淀粉或右旋糖酐)和表面活性剂的一些实施方案，其中可注射制剂为按重量计约0.5％至约40％神经类固醇、约0.5％至约20％神经类固醇、约0.5％至约10％神经类固醇、约0.5％至约2.0％、或约1.0％至约1.5％神经类固醇。
本公开内容提供了包含以下神经类固醇纳米粒的可注射神经类固醇纳米粒制剂，所述纳米粒包含神经类固醇和例如羟乙基淀粉或右旋糖酐的赋形剂，以及任选地表面活性剂。在某些实施方案中，神经类固醇纳米粒制剂是在施用之前溶解于水或水溶液中的冻干形式。
冻干形式可另外包含消泡剂、缓冲剂(或pH调节剂)、冷冻保护剂，填充剂、张度调节剂、或任何前述的组合。
填充剂可用于其中存在低浓度的活性成分或者在本实例中其中存在低浓度的包合物(inclusion complex)的冻干制剂。填充剂包括甘露糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、甘氨酸、组氨酸、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在冻千期间从活性剂去除水合壳可去稳定化。在某些实施方案中，冻干形式包含用作冷冻保护剂的稳定剂。稳定剂包括在一定时间间隔中维持制剂的期望属性的试剂，所述属性包括但不限于可在实验室环境下测试的机械、化学和温度应力。这样的属性包括稳定的粒度或均质性，导致浓度与标记的效力一致并维持纯度。
合适的冷冻保护剂稳定剂包括糖，例如蔗糖、海藻糖、葡萄糖、棉子糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、组氨酸、聚乙二醇(PEG)，以及聚乙烯吡咯烷酮和氯化钠。
经电子束灭菌的纳米粒制剂
电子束灭菌(电子束(ebeam))是使用β辐射(通常具有高能量)来实现样品灭菌的过程。令人惊讶的是，已经确定，本公开内容的可注射纳米粒神经类固醇制剂可用电子束辐射灭菌而不影响粒度、杂质水平或黏度。可注射纳米粒神经类固醇制剂冻干粉末也可用电子束辐射灭菌而没有不利作用。
本公开内容的另一些实施方案包括经电子束辐照灭菌的可注射纳米粒神经类固醇制剂。本公开内容中还包括冻干粉末或此类制剂的其他干燥形式。可使本公开内容的可注射纳米粒神经类固醇制剂经受电子束辐照，优选地在环境温度下进行。该温度在辐照期间保持相对恒定。
电子束辐射以足以破坏分散体中基本上所有的微生物污染的量施加。分散体所暴露的电子束辐射的总量已经通过实验验证：(1)显示在暴露于电子束辐照后存储粒度仅适度增大，(2)维持纳米粒活性剂的完整性，以及(3)显示在电子束辐照之后的可接受杂质浓度。电子束辐射的施加不显著降解神经类固醇或降低其效力。本公开内容使得产品能够符合无菌产品的cGMP要求而不损害神经类固醇纳米粒。
在某些实施方案中，电子束辐射以25k戈瑞的累积量施加。一般来说，电子束辐射通常以5k戈瑞至50k戈瑞、5k戈瑞至40k戈瑞、10k戈瑞至30k戈瑞、5至15k戈瑞或5至10k戈瑞施加。可使用多剂量的辐射来实现期望的累积辐射剂量。
待破坏的微生物污染通常是细菌污染和支原体污染。
令人惊讶的是，在灭菌之后，可注射神经类固醇纳米粒制剂显示出出乎意料的整体稳定性，维持灭菌前的物理和化学特性，同时满足cGMP对无菌性的要求。在神经类固醇纳米粒粒度、降解产物的含量和黏度方面测量纳米粒神经类固醇的经电子束辐照分散体的整体稳定性。特别出乎意料的是，可注射神经类固醇纳米粒制剂的电子束辐照不显著改变神经类固醇纳米粒的粒度。这是重要的，因为如果经灭菌产品形成聚集体或大晶体，则分散体将不再能够用作可注射制剂。发现包括加热灭菌在内的另一些灭菌手段改变神经类固醇纳米粒的粒度。
治疗方法
本公开内容包括治疗癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态、PCDH19女性小儿癫痫和其他癫痫发作病症的方法，其包括向患有这些癫痫发作病症中任一种的患者施用有效量的神经类固醇纳米粒可注射制剂。
可用神经类固醇纳米粒可注射制剂治疗的癫痫发作病症包括癫痫持续状态，例如惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、已建立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态，例如超难治性全身性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如全身性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；癫痫发作，例如急性重复性癫痫发作、聚集性癫痫发作、婴儿痉挛、林-戈综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、韦斯特综合症(West syndrome)、PCDH19女性小儿癫痫和月经性癫痫。
神经类固醇纳米粒可注射制剂还可用于治疗引发的癫痫发作，例如由以下引起的癫痫发作：低血糖、电解质失衡、高热、脑感染(例如由于脑炎、疟疾、脑脊膜炎、弓形体病或阿米巴感染引起的脑感染)、对处方药物的不良反应、或者醇或药物过量。
本公开内容还包括使用神经类固醇纳米粒可注射制剂来治疗创伤性脑损伤和卒中的方法，其包括向患有近期创伤性脑损伤或近期卒中的患者施用有效量的制剂。
本公开内容还包括治疗由神经变性病症引起的癫痫发作的方法。这样的神经变性病症包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病。本公开内容包括治疗由炎性病症(例如多发性硬化)引起的癫痫发作的方法。本公开内容包括治疗由溶酶体贮积症引起的癫痫发作病症的方法，所述溶酶体贮积症包括C型尼曼皮克病(Neimann-Pick-C)、泰-萨克斯病(Tay Scahs)、贝敦氏症(Batten)、山德霍夫病(Sandhoff)和戈谢病。
治疗方法包括通过施用单次注射(推注剂量)的神经类固醇纳米粒可注射制剂来治疗患有癫痫发作、创伤性脑损伤或卒中的患者。单次注射可肌内或静脉内施用。单次注射的剂量可以是约0.5mg/kg至约20mg/kg、约2mg/kg至约15mg/kg、约2mg/kg至约10mg/kg、或约2mg/kg至约8mg/kg。治疗方法还包括在1至10天的时间中施用多次注射的神经类固醇纳米粒可注射制剂。注射可以以1到24小时的间隔给予。本文中包括其中每1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时或24小时注射可注射神经类固醇纳米粒制剂的给药方案。本文中包括其中注射神经类固醇纳米粒可注射制剂1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天的给药方案。
治疗方法包括如下治疗患有癫痫发作、创伤性脑损伤或卒中的患者：如前一段中所述在1至10天的时间中施用一个或更多个推注剂量的神经类固醇纳米粒可注射制剂，随后静脉内输注神经类固醇纳米粒可注射制剂。在某些实施方案中，在约1至约30分钟、约1至约15分钟、约1至约10分钟、或约1至约5分钟、或约5分钟的时间中施用推注剂量，随后在1、2、3、4或5小时内开始静脉内输注。
在一些实施方案中，神经类固醇纳米粒可注射制剂在具有或不具有预先推注剂量的情况下作为静脉内输注剂量施用连续1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。输注剂量可以以1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg小时或者以约1mg/kg/小时至约10mg/kg/小时或2mg/kg/小时至约8mg/kg/小时的速率施用。
在一些实施方案中，在输注剂量(无论是否在具有推注剂量的情况下施用)之后是第一步降剂量，以及任选地第二步降剂量，任选地第三步降输注剂量。在一些实施方案中，第一步剂量为输注剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第一步剂量为输注剂量的95％至50％、75％至50％、85％至50％、90％至50％、80％至50％或75％至100％。在一个实施方案中，第一步剂量为输注剂量的75％。在一些实施方案中，第二步剂量为第一步降剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第二步剂量为第一步降剂量的95％至30％、75％至30％、85％至30％、60％至30％、70％至30％、50％至30％或50％至40％。在一个实施方案中，第二步剂量为输注剂量的50％。在一些实施方案中，第三步剂量为第二输注剂量的95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些实施方案中，第三步剂量为第二步降剂量的50％至5％、40％至5％、30％至5％、25％至5％、25％至10％、25％至20％或25％至40％。在一个实施方案中，第三步降剂量为输注剂量的25％。
本公开内容包括治疗癫痫发作病症的方法，其中所述癫痫发作病症是癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态或PCDH19女性小儿癫痫，所述方法包括向患者施用有效量的神经类固醇纳米粒可注射制剂。
本公开内容包括治疗癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的方法，其包括向患者施用有效量的神经类固醇纳米粒可注射制剂，其中所施用的神经类固醇的量为约1mg/kg至约200mg/kg。
在某些实施方案中，神经类固醇纳米粒可注射制剂肌内或静脉内施用。
本公开内容包括其中神经类固醇纳米粒可注射制剂作为单推注剂量的神经类固醇制剂施用于患者的实施方案。在某些实施方案中，单推注剂量提供足够量的神经类固醇以在患者中提供约100ng/mL至约1000ng/mL的血浆神经类固醇Cmax。
本公开内容包括以下实施方案，其中神经类固醇纳米粒可注射制剂作为推注剂量施用并且该推注剂量提供足够量的神经类固醇以在患者中提供约100ng/mL至约800ng/mL的血浆神经类固醇Cmax。
本公开内容包括以下实施方案，其中神经类固醇纳米粒制剂作为推注剂量施用且该推注剂量在少于10分钟内施用，并且Cmax在施用完成后1小时内出现。
本公开内容包括以下实施方案，其中神经类固醇纳米粒制剂作为单推注剂量施用并且该单推注剂量包含约0.5mg/kg至约20mg/kg神经类固醇。或者，任选地，单推注剂量包含约2mg/kg至约15mg/kg神经类固醇或约4mg/kg至约10mg/kg神经类固醇、或约1mg/kg至约30mg/kg神经类固醇。
本公开内容包括其中向患者施用多推注剂量的神经类固醇纳米粒制剂的一些实施方案。在某些实施方案中，多推注剂量在1至10天中以1至24小时的间隔给予。在某些实施方案中，每个推注剂量提供足够量的神经类固醇以在患者中产生约100ng/mL至约8000ng/mL的血浆神经类固醇Cmax。在某些实施方案中，推注剂量之间的间隔为约10至约24小时，并且一旦达到初始Cmax，在推注剂量之间的任何时间，神经类固醇的血浆浓度均不低于100ng/mL。在某些实施方案中，推注剂量之间的间隔为20至24小时，并且一旦达到初始Cmax，并且患者血浆中神经类固醇的浓度不下降到低于初始Cmax的25％。在某些实施方案中，每个推注剂量包含约1mg/kg至约20mg/kg神经类固醇。或者，任选地，单推注剂量包含约2mg/kg至约15mg/kg神经类固醇、或约4mg/kg至约10mg/kg神经类固醇、或约1mg/kg至约30mg/kg神经类固醇。
在某些实施方案中，所述方法包括在具有或不具有初始推注剂量的情况下向患者施用神经类固醇纳米粒制剂的输注。在某些实施方案中，在没有初始推注剂量的情况下，输注以1至10mg/kg/小时的速率施用连续1至10天。
在某些实施方案中，所述方法包括施用包含约1mg/kg至约20mg/kg神经类固醇的初始推注剂量的神经类固醇纳米粒可注射制剂，随后在24小时内以1至10mg/kg/小时的速率施用神经类固醇制剂的输注连续1至10天。
在某些实施方案中，所述方法包括：施用初始推注剂量的神经类固醇纳米粒可注射制剂，然后施用输注剂量，其中初始推注剂量提供足够量的神经类固醇以在患者中提供约100ng/mL至约1000ng/mL的初始血浆神经类固醇Cmax，并且在后续输注给药结束之前，患者血浆中神经类固醇的浓度不下降到低于初始Cmax的25％。
在某些实施方案中，所述方法包括施用初始推注剂量的神经类固醇纳米粒可注射制剂，其中初始推注剂量提供足够量的神经类固醇以在患者中提供约100ng/mL至约8000ng/mL的初始血浆神经类固醇Cmax；然后以足以在患者血浆中提供至少40％Cmax的神经类固醇浓度的恒定剂量向患者施用神经类固醇制剂的输注，随后以逐渐降低的剂量输注神经类固醇，使得在输注结束时，患者血浆中神经类固醇的浓度低于Cmax的20％。
组合治疗
本公开内容包括其中神经类固醇是唯一活性剂的一些实施方案和其中神经类固醇与一种或更多种另外的活性剂组合施用的一些实施方案。当与另外的活性剂组合使用时，神经类固醇和另外的活性剂可组合在同一制剂中，或者可分开施用。神经类固醇可在正施用另外的活性剂的同时施用(同时施用)，或者可在施用另外的活性剂之前或之后施用(相继施用)。
本公开内容包括其中另外的活性剂是抗惊厥剂的一些实施方案。抗惊厥剂包括GABAA受体调节剂、钠通道阻滞剂、GAT-1 GABA转运蛋白调节剂、GABA转氨酶调制剂、电压门控钙通道阻滞剂和过氧化物酶体增殖物激活的α调节剂。
本公开内容包括其中给予患者与神经类固醇组合的麻醉剂或镇静剂的一些实施方案。麻醉剂或镇静剂可以以足以使患者失去意识的浓度(例如足以在医学上诱导昏迷的浓度或有效诱导全身麻醉的浓度)施用。或者，麻醉剂或镇静剂可以以对镇静有效但不足以诱导意识丧失的较低剂量给予。
当向患者施用一定剂量的麻醉剂(例如丙泊酚、戊巴比妥或硫喷妥)以引起暂时昏迷或深无意识状态时，发生医学上诱导的昏迷。全身麻醉是用某些药物引起足以在外科手术期间意识不到疼痛的无意识的治疗。用于医学上诱导的昏迷或全身麻醉的药物包括吸入麻醉剂和静脉内麻醉剂，其包括巴比妥类和非巴比妥类麻醉剂。
吸入麻醉剂包括地氟醚、恩氟烷、氯乙烷、氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、七氟醚和三氯乙烯。
静脉内非巴比妥类麻醉剂包括阿曲库铵、顺阿曲库铵、依托咪酯(etodimidate)、氯胺酮、丙泊酚和罗库溴铵。
巴比妥类包括异戊巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、硫戊巴比妥和硫喷妥。
苯二氮类用作抗惊厥剂和麻醉剂二者。可用作麻醉剂的苯二氮类包括地西泮、氟硝西泮、劳拉西泮和咪达唑仑。
本公开内容包括与神经类固醇组合施用丙泊酚以诱导麻醉。丙泊酚以0.5至50mg/kg的剂量范围施用。用10至50mg/kg的初始推注诱导麻醉，随后进行另外的间歇推注或10至50mg/kg以维持麻醉。还可通过输注3至18mg/kg/分钟丙泊酚来维持麻醉。
本公开内容包括通过与神经类固醇组合静脉内或肌内注射施用戊巴比妥钠以诱导麻醉。戊巴比妥可以以单次100至500mg或100至200mg肌内或静脉内注射施用于成人，或者以单次2至6mg/kgIM或IV注射施用于儿科患者。戊巴比妥在癫痫持续状态患者中可以以高剂量施用以诱导昏迷，并且随后可与戊巴比妥组合给予神经类固醇以治疗难治性癫痫发作。用于诱导昏迷的戊巴比妥剂量包括：在1至2小时中给予的5至15mg/kg或10至35mg/kg的负荷剂量，随后是12至48小时的1mg/kg小时至5mg/kg/小时的维持剂量，并且一旦停止癫痫发作，每12小时递减0.25至0.5mg/kg/小时。
本公开内容包括与神经类固醇组合施用硫喷妥钠。硫喷妥可以以3至5mg/kg推注施用，随后每3至5分钟再施用1至2mg/kg的推注，直至癫痫发作停止，至最大总剂量10mg/kg。在已达到10mg/kg最大推注剂量的硫喷妥后，可以以3至5mg/kg/小时输注硫喷妥。
本公开内容包括与神经类固醇组合施用咪达唑仑。咪达唑仑可以以0.5mg/kg至5mg/kg负荷剂量施用，随后是1至5微克/kg/小时输注。
在其中施用另外的活性剂以诱导昏迷、麻醉或镇静的每一个实施方案中，神经类固醇作为神经类固醇纳米粒可注射制剂施用，并且与另外的活性剂同时或相继施用，并且根据本文中针对神经类固醇施用所述的任何给药方案施用。
本公开内容的神经类固醇纳米粒可注射制剂可与另外的抗惊厥剂一起施用。抗惊厥剂包括多种药物类别，并且在一定程度上与可与神经类固醇组合使用的昏迷诱导药物、麻醉药和镇静药重叠。可与本公开内容的神经类固醇纳米粒可注射制剂组合使用的抗惊厥剂包括：醛类，例如三聚乙醛；芳香族烯丙醇类，例如司替戊醇(stiripentol)；巴比妥类，包括上面列出的那些，以及甲基苯巴比妥类和巴比沙隆；苯二氮类，包括阿普唑仑、溴他西尼、溴西泮、溴替唑仑、氯氮(chloridazepoxide)、西诺西泮、氯硝西泮、克罗西培(chorazepate)、氯巴占(clopazam)、氯噻西泮、氯唑仑、地洛西泮、地西泮、艾司唑仑、依替唑仑、氯氟乙酯、氟硝西泮、氟西泮、氟托西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、咪达唑仑、硝甲西泮、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、芬纳西泮(phenenazepam)、匹那西泮、普拉西泮、普瑞西泮、吡啶唑仑(pyrazolam)、夸西泮、替马西泮、四氢西泮(tatrazepam)和三唑仑；溴化物类，例如溴化钾；甲酰胺类，例如卡马西平、奥卡西平和醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)；脂肪酸类，例如丙戊酸、丙戊酸钠和双丙戊酸钠；果糖衍生物，例如托吡酯；GABA类似物，例如加巴喷丁和普瑞巴林；乙内酰脲类，例如乙妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英；其他神经类固醇，例如别孕烷醇酮、唑烷二酮类(例如对甲双酮、三甲双酮和依沙双酮)、丙酸酯类(例如贝克拉胺)；嘧啶二酮类(例如普里米酮)、吡咯烷类(例如布瓦西坦(brivaracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)和塞曲西坦(seletracetam)、琥珀酰亚胺类(例如乙琥胺、苯琥胺(pensuximide)和甲琥胺(mesuximide))；磺酰胺类，例如乙酰唑胺、舒噻美(sultiame)、醋甲唑胺(methazolamide)和唑尼沙胺(zonisamide)；三嗪类(例如拉莫三嗪)、脲类(例如苯丁酰脲和苯乙酰脲)；NMDA拮抗剂(例如非氨酯)和丙戊酰基酰胺类(例如丙戊酰胺和戊诺酰胺)；以及吡仑帕奈(perampanel)。
具体实施方案
本公开内容提供了通过以下实例进一步举例说明的以下具体实施方案。
(1)可注射神经类固醇制剂，其包含D50小于2000nm的纳米粒，所述纳米粒包含：
a)式I的神经类固醇或可药用盐：
其中：
X是O、S或NR10；
R1是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的芳基烷基；
R4是氢、羟基、氧代、任选地经取代的烷基或任选地经取代的杂烷基，
R2、R3、R5、R6和R7各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的烷基或任选地经取代的杂烷基；
R8是氢或烷基并且R9是羟基；或者
R8和R9一起形成氧代基团；
R10是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的芳基烷基，其中
每个烷基是C1-C10烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C4烷基，并且任选地含有被双键或三键替换的单键；
每个杂烷基是其中一个或更多个甲基被独立地选择的-O-、-S-、-N(R10)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替换的烷基，其中R10是氢、烷基或者其中一个或更多个亚甲基被-O-、-S-、-NH或-N-烷基替换的烷基；以及(b)至少一种表面稳定剂。
(2)具体实施方案1所述的可注射神经类固醇制剂，其中
X是O；
R1是任选被羟基取代的C1-C2烷基；
R2和R5是甲基；
R3和R6是氢；
R4是氢、C1-C2烷基，单-或二-C1-C2烷基氨基或氧代；
R7是氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；并且
R8是氢或甲基并且R9是羟基；或者R8和R9一起形成氧代基团。
(3)具体实施方案2所述的可注射神经类固醇制剂，其中R4是氢或氧代；并且R8是氢或甲基并且R9是羟基。
(4)具体实施方案1至3中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂是静脉内制剂。具体实施方案1至3中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂是肌内制剂。具体实施方案1至3中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂是皮下制剂。
(5)具体实施方案1至4所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述神经类固醇为别孕烷醇酮、加奈索酮、阿法沙龙、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、孕烷醇酮或四氢皮质酮。
(6)具体实施方案5所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述神经类固醇是加奈索酮或别孕烷醇酮。
(7)具体实施方案6所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述神经类固醇是加奈索酮。
(8)具体实施方案6所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述神经类固醇是别孕烷醇酮。
(9)具体实施方案1至8中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述纳米粒的D50小于500nm。
(10)具体实施方案9所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述纳米粒的D90小于500nm。
(11)具体实施方案9所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述纳米粒的D50为10nm至300nm。
(12)具体实施方案1至11中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述至少一种表面稳定剂是聚合物表面稳定剂。
(13)具体实施方案12所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述聚合物表面稳定剂是羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚维酮或任何前述的混合物。
(14)具体实施方案13所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述表面稳定剂是羟乙基淀粉。(例如羟乙基淀粉130/0.4)
(15)具体实施方案13所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述表面稳定剂是平均分子量为40kD至75kD的右旋糖酐。
(16)具体实施方案15的可注射神经类固醇制剂，其中所述右旋糖酐是右旋糖酐70。
(17)具体实施方案13所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述表面稳定剂是聚维酮。(例如plasdone C-12或plasdone C-17)
(18)具体实施方案1至17中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂包含另外的表面稳定剂并且所述另外的表面稳定剂是离子型或非离子型表面活性剂。
(19)具体实施方案18所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述表面活性剂是胆酸钠、脱氧胆酸钠、胆固醇硫酸钠或任何前述的混合物。
(20)具体实施方案19所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述表面活性剂是脱氧胆酸钠。
(21)具体实施方案1至20中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂还包含消泡剂。
(22)具体实施方案21所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述消泡剂是二甲基硅油。
(23)具体实施方案1至22中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其还包含冷冻保护剂。
(24)具体实施方案23所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述冷冻保护剂是蔗糖、右旋糖、乳糖、D-山梨糖醇或任何前述的混合物。
(25)具体实施方案24所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述冷冻保护剂是蔗糖。
(26)具体实施方案1至25中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂还包含0.5％至1.5％氯化钠(重量百分比)。
(27)具体实施方案27所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂包含约0.9％氯化钠。
(28)具体实施方案1至27中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其还包含缓冲剂。
(29)具体实施方案28所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
(30)具体实施方案29所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述缓冲剂是磷酸缓冲盐水。
(31)具体实施方案1至30中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其还包含防腐剂。
(32)具体实施方案31所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述防腐剂是苯甲醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇，对羟基苯甲酸酯(包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、及组合)、苯甲酸、山梨酸、氯己定、酚、3-甲酚、硫柳汞、苯基汞盐，或任何前述的混合物。
(33)前述实施方案中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中
所述神经类固醇是加奈索酮或别孕烷醇酮，
所述至少一种表面稳定剂是选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚维酮或前述的混合物的聚合物表面稳定剂，并且
所述制剂包含另外的表面稳定剂并且所述另外的表面稳定剂是选自脱氧胆酸钠或胆固醇硫酸钠的表面活性剂，并且所述神经类固醇与所述表面稳定剂的(wt∶wt)比例为约10∶1至约1∶1。(34)具体实施方案33所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述神经类固醇与所述聚合物表面稳定剂的(wt∶wt)比例为约4∶1至约3∶1。
(35)具体实施方案34所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述神经类固醇与所述聚合物表面稳定剂的(wt∶wt)比例为约3.3∶1。
(36)具体实施方案1至35中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中神经类固醇与表面活性剂的比例(w∶w)为约10∶1.5至约10∶0.1。
(37)具体实施方案23至36中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述神经类固醇与冷冻保护剂的比例(w∶w)为4∶1至1∶4。
(38)根据具体实施方案1至37中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂为冻干粉末的形式。
(39)具体实施方案1至37中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂为水性混悬剂并且所述神经类固醇为约0.1mg/mL至约300mg/mL。
(40)具体实施方案1至37或39中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中神经类固醇的重量百分比为约0.1％至约30％，并且所述神经类固醇是加奈索酮或别孕烷醇酮。
(41)具体实施方案40所述的可注射神经类固醇制剂，其中加奈索酮或别孕烷醇酮的重量百分比为约0.5％至约2.0％。
(42)具体实施方案23至42中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂中冷冻保护剂的重量百分比为约5％至约60％。
(43)具体实施方案42所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂中冷冻保护剂的重量百分比为约10％至约40％。
(44)具体实施方案1至43中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其具有约2.5-11.0的pH。
(45)具体实施方案44所述的可注射神经类固醇制剂，其具有约7.0至约7.6的pH。
(46)具体实施方案1所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂是包含以下的水性制剂：
(a)D50小于500nm的纳米粒，所述纳米粒包含加奈索酮，其中所述加奈索酮的重量百分比为1％至10％；
(b)聚合物表面稳定剂是羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚维酮或任何前述的混合物，其中所述聚合物表面稳定剂的重量百分比为2％至20％
(c)另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、胆固醇硫酸钠的离子型或非离子型表面活性剂，其中表面活性剂的重量百分比为0.1％至2.0％；以及
(d)消泡剂。
(47)具体实施方案1所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂是包含以下的水性制剂：
(a)D50小于500nm的纳米粒，所述纳米粒包含加奈索酮，其中加奈索酮的重量百分比为约5％；
(b)选自羟乙基淀粉130/0.4或plasdone C-12的聚合物表面稳定剂，其中所述聚合物表面稳定剂的重量百分比为约10％；
(c)另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是脱氧胆酸钠，其中脱氧胆酸钠的重量百分比为约0.75％；以及
(d)二甲基硅油，其中二甲基硅油的重量百分比为0.009％。(48)用于对具体实施方案1至47中任一项所述的可注射神经类固醇纳米粒制剂进行灭菌的方法，其包括使所述制剂经受电子束辐射，其中所述方法产生的经灭菌神经类固醇纳米粒制剂含有的神经类固醇降解物浓度不超过0.2％w/w。
(49)具体实施方案1至47中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂已经通过电子束辐照进行灭菌，并且其中所述制剂含有的神经类固醇降解物浓度不超过0.2％w/w。
(50)具体实施方案49所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述电子束辐照为约25k戈瑞的累积剂量。
(51)具体实施方案50所述的可注射神经类固醇制剂，其中电子束辐照为选自以下的剂量：5k戈瑞至50k戈瑞、5k戈瑞至30k戈瑞、5k戈瑞至25k戈瑞、5k戈瑞至20k戈瑞、5k戈瑞至15k戈瑞、以及5k戈瑞到10k戈瑞。
(52)可注射加奈索酮纳米粒制剂，其包含：
(a)D50为2000nm或更小的加奈索酮纳米粒，以及(b)至少一种表面稳定剂；
其中在与相同剂量强度的可注射非颗粒加奈索酮制剂的比较性药代动力学测试中，与所述非颗粒加奈索酮制剂相比，所述纳米粒制剂表现出更大的Cmax。
(53)可注射加奈索酮纳米粒制剂，其包含：
(a)D50为2000nm或更小的加奈索酮纳米粒，以及(b)至少一种表面稳定剂；
其中在与相同剂量强度的可注射非颗粒加奈索酮制剂的比较性药代动力学测试中，与所述非颗粒加奈索酮制剂相比，所述纳米粒制剂表现出更大的脑AUC6小时。
(54)可注射加奈索酮纳米粒制剂，其包含：
(a)D50为2000nm或更小的加奈索酮纳米粒，以及(b)至少一种表面稳定剂；
其中在与相同剂量强度的可注射非颗粒加奈索酮制剂的比较性药代动力学测试中，与所述非颗粒加奈索酮制剂在施用后相同时间所表现出的相比，所述纳米粒制剂在施用后15至100分钟的任何时间表现出更大的脑浓度。
(55)治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的前述具体实施方案中任一项所述的可注射神经类固醇制剂。
(56)具体实施方案55所述的方法，其中所述癫痫发作病症是癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态或PCDH19女性小儿癫痫。
(57)具体实施方案55或56所述的方法，其中所述神经类固醇是加奈索酮或别孕烷醇酮，并且施用的神经类固醇剂量为约1mg/kg至约200mg/kg。
(58)具体实施方案55至57中任一项所述的方法，其中所述神经类固醇是加奈索酮。
(59)具体实施方案55至58中任一项所述的方法，其中所述制剂静脉内施用。具体实施方案55至58中任一项所述的方法，其中所述制剂肌内施用。
(60)具体实施方案59所述的方法，其包括向所述患者施用单推注剂量的所述制剂。
(61)具体实施方案60所述的方法，其中所述单推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中提供至少1000ng/mL的加奈索酮血浆Cmax。
(62)具体实施方案61所述的方法，其中所述推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中提供约1000ng/mL至约6000ng/mL的加奈索酮血浆Cmax。
(63)具体实施方案60或61所述的方法，其中所述推注剂量在小于10分钟内施用，并且Cmax在施用完成后1小时内出现。
(64)具体实施方案60至63中任一项所述的方法，其中所述单推注剂量包含约1mg/kg至约20mg/kg的加奈索酮。
(65)具体实施方案55至59中任一项所述的方法，其包括向所述患者施用多推注剂量的所述加奈索酮制剂。
(66)具体实施方案65所述的方法，其中所述多推注剂量在1至10天中以1至24小时的间隔给予。
(67)具体实施方案65所述的方法，其中每个推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中产生至少1000ng/mL的加奈索酮血浆Cmax。
(68)具体实施方案65所述的方法，其中推注剂量之间的间隔为约10至约24小时，并且一旦达到初始Cmax，则在推注剂量之间的任何时间，加奈索酮的血浆浓度均不低于100ng/mL。
(69)具体实施方案65所述的方法，其中推注剂量之间的间隔为约20至约24小时，并且一旦达到初始Cmax，则在推注剂量之间的任何时间，所述患者血浆中加奈索酮的浓度不降低到低于初始Cmax的25％。
(70)具体实施方案65至69中任一项所述的方法，其中每个推注剂量包含约1mg/kg至约20mg/kg加奈索酮。
(71)具体实施方案55至59中任一项所述的方法，其包括在具有或不具有初始推注剂量的情况下向所述患者施用所述加奈索酮制剂的静脉内输注。
(72)具体实施方案71所述的方法，其包括在不具有初始推注剂量的情况下以1至10mg/kg/小时的速率施用静脉内输注连续1至10天。
(73)具体实施方案72所述的方法，其包括施用初始推注剂量的约1mg/kg至约20mg/kg加奈索酮，然后在24小时内以1至10mg/kg/小时的速率施用加奈索酮制剂的静脉内输注连续1至10个天。
(74)具体实施方案73所述的方法，其中所述初始推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中提供至少1000ng/mL的加奈索酮初始血浆Cmax，并且直到所述输注结束之后，所述患者血浆中加奈索酮的浓度不下降到低于初始Cmax的25％。
(75)具体实施方案73所述的方法，其中所述初始推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中提供约100ng/mL至约8000ng/mL的加奈索酮初始血浆Cmax，然后以足以在患者血浆中提供Cmax的至少40％的加奈索酮浓度的恒定剂量向患者施用加奈索酮制剂的静脉内输注，然后以逐渐降低的剂量提供加奈索酮制剂的静脉内输注，使得在所述静脉内输注结束时所述患者血浆中加奈索酮的浓度低于Cmax的20％。
(76)具体实施方案55至75中任一项所述的方法，其中所述加奈索酮制剂是第一活性剂并且与至少一种另外的活性剂同时或相继施用。
(77)具体实施方案76所述的方法，其中所述至少一种另外的活性剂是抗惊厥剂或麻醉剂/镇静剂。
(78)具体实施方案77所述的方法，其中所述至少一种另外的活性剂是选自以下的抗惊厥剂：GABAA受体调节剂、钠通道阻滞剂、GAT-1 GABA转运蛋白调节剂、GABA转氨酶调节剂、电压门控钙通道阻滞剂和过氧化物酶体增殖物激活的α调节剂。
(79)具体实施方案77所述的方法，其中所述至少一种另外的活性剂是选自以下的麻醉剂/镇静剂：吸入麻醉剂(包括地氟烷、恩氟烷、氯乙烷、氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、七氟醚和三氯乙烯)、静脉内非巴比妥酸类麻醉剂(包括阿曲库铵、顺阿曲库胺、依托咪酯、氯胺酮、丙泊酚和罗库溴铵)、巴比妥类麻醉剂(包括异戊巴比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、硫戊巴比妥和硫喷妥)以及苯二氮类麻醉剂(包括地西泮、氟硝西泮、劳拉西泮和咪达唑仑)。
(80)具体实施方案79所述的方法，其中所述另外的活性剂是麻醉剂/镇静剂，并给予患者足够剂量的麻醉剂/镇静剂以诱导昏迷。
(81)具体实施方案80所述的方法，其中所述另外的活性剂是巴比妥类。
(82)具体实施方案81所述的方法，其中所述另外的活性剂是戊巴比妥或硫喷妥。
(83)具体实施方案79所述的方法，其中所述另外的活性剂是丙泊酚。
(84)具体实施方案76所述的方法，其中第一另外的活性剂是抗惊厥剂，并且第二另外的活性剂是麻醉剂/镇静剂。
(85)具体实施方案84所述的方法，其中所述抗惊厥剂是卡马西平、噻加宾、左乙拉西坦、拉莫三嗪、普瑞巴林、加巴喷丁或苯妥英，并且所述麻醉剂/镇静剂是戊巴比妥、硫喷妥或丙泊酚。
实施例
缩写
ALLO 别孕烷醇酮
GNX 加奈索酮
HES 羟乙基淀粉
实施例1：通过湿珠研磨制备加奈索酮纳米混悬剂(10％WT)
使用Netzsch Mill(Minicer)利用0.3mm YTZ珠(钇稳定化研磨介质，TosohCorporation，Japan，ZrO2+HfO2(95wt％(重量％))、Y2O2(5wt％))研磨包含加奈索酮(25g)、羟乙基淀粉(7.5g)、脱氧胆酸钠(0.5g)和30％二甲基硅油(1滴)的水性浆料(250g)。在研磨开始后的100和130分钟添加另外两份固体脱氧胆酸钠(各0.5g)。使用Horiba LA-910激光衍射粒度分析仪测量经研磨浆料的粒度。研磨170分钟后，D50为192nm(1分钟声处理后为188nm)。此时，停止研磨并将经研磨浆料在室温下保持过夜。第二天早晨，重新开始研磨，直到总研磨时间达到320分钟，此时D50为167nm(1分钟声处理后为169nm)。用Horiba 910激光散射仪测量D50粒度。
实施例2.通过湿珠研磨制备加奈索酮纳米混悬剂(20％WT)
使用Netzsch Mill(Minicer)利用0.3mm YTZ珠研磨包含加奈索酮(50g)、羟乙基淀粉(15g)、脱氧胆酸钠(3g)和30％二甲基硅油(0.15g)的水性浆料(250g)240分钟。经研磨浆料的D50为189nm(1分钟声处理后为185nm)。
实施例3：使用0.2mm YTZ珠通过湿珠研磨制备加奈索酮纳米混悬剂(20重量％)
使用Netzsch Mill(Minicer)利用0.2mm YTZ珠研磨具有与实施例2中所述相同组成的水性加奈索酮浆料245分钟。D50为172nm(1分钟声处理后为167nm)。
实施例4：通过湿珠研磨制备含有右旋糖酐70的加奈索酮纳米混悬剂
使用Netzsch Mill(Minicer)利用0.2mm YTZ珠研磨包含加奈索酮(25g)、右旋糖酐70(7.5g)、脱氧胆酸钠(1.5g)和30％二甲基硅油(0.075g)的水性浆料(250g)195分钟以获得D50为159nm(1分钟声处理后为158nm)的加奈索酮纳米混悬剂。延长的研磨导致粒度提高至215nm(1分钟声处理后为212nm)。
实施例5：制备含有10％羟乙基淀粉的加奈索酮纳米混悬剂
使用Netzsch Mill(Minicer)利用0.2mm YTZ珠研磨包含加奈索酮(25g)、羟乙基淀粉(25g)、脱氧胆酸钠(3g)和30％二甲基硅油(0.15g)的水性加奈索酮混悬剂(250g)150分钟以获得D50为139nm(1分钟声处理后为140nm)的加奈索酮纳米混悬剂。
实施例6.加奈索酮纳米混悬剂浓缩物的稀释和通过0.2微米过滤器无菌过滤
用HPLC级水将实施例5的加奈索酮纳米混悬剂稀释5倍以获得含有约20mg/mL加奈索酮的纳米混悬剂。通过0.2um注射器过滤器(醋酸纤维素，25mm，0.2μm，产品号：13-250020-25PK，Scientific Strategies)过滤该混悬剂。测量经过滤的加奈索酮混悬剂的粒度并发现：D50，143nm(1分钟声处理后为143nm)；D90，219nm；D95，289nm。
实施例7.冷冻干燥加奈索酮纳米混悬剂的方法
将根据实施例1-5的程序制备的加奈索酮纳米混悬剂(2mL)置于20mL HDPE闪烁小瓶中，随后添加适量的固体非活性药物赋形剂。通过目视检查固体赋形剂溶解后，将小瓶浸入干冰丙酮浴中直至小瓶中的内容物完全冷冻。固体赋形剂包括例如蔗糖、甘露糖醇、右旋糖、乳糖、D-山梨糖醇和NaCl。
然后将小瓶置于冷冻干燥器瓶中用于冻干，并且冻干直至获得干燥固体。将冻干粉末重新分散在水或0.9％盐水中，然后测量粒度。表1示出了包含羟乙基淀粉(加奈索酮/羟乙基淀粉＝3.3∶1)的冻干加奈索酮制剂。表1制剂在冷冻干燥之前的D50值为214至230nm。表2示出了包含右旋糖酐70(加奈索酮/右旋糖酐70＝3.3∶1)的冻干加奈索酮制剂。在冷冻干燥之前，具有蔗糖的加奈索酮纳米混悬剂冻干之前的D50值为0.212μm(微米)。表3示出了包含羟乙基淀粉(加奈索酮/羟乙基淀粉＝1∶1)的冻干加奈索酮制剂。冷冻干燥前的D50值为0.139μm。
a括号内的D50值是1分钟声处理后的。
a括号内的D50值是1分钟声处理后的。
a括号内的D50值是1分钟声处理后的。
实施例8.包含20％加奈索酮、6％羟乙基淀粉、1.2％脱氧胆酸钠和0.06％二甲基硅油(30％乳液)的加奈索酮纳米混悬剂的粒度储存稳定性。
通过实施例2中所述的程序制备包含(wt％)20％加奈索酮、6％羟乙基淀粉、1.2％脱氧胆酸钠和0.6％二甲基硅油(30％乳液)的加奈索酮纳米混悬剂。在17天时期中用Horiba 910激光散射仪测量D50粒度。初始粒度为约189nm。粒度最初提高约10％，但在最初提高后从17天时期的剩余时间开始保持稳定。参见图1。
实施例9.包含泊洛沙姆188的加奈索酮纳米混悬剂
为KDL Bachofen Mill配备批料室附件(约350ml)和附接于轴的96mm聚氨酯转子。接下来，将265ml的0.3mm氧化钇-氧化锆珠干燥添加至该室，然后添加176.7gm的加奈索酮(GNX)浆料。在15分钟中，在持续搅拌下将加奈索酮浆料缓慢地添加至含有Pluronic F-68(泊洛沙姆188)的研磨介质。将混合物缓慢搅拌过夜。以速度1(1500rpm)研磨浆料，间歇地测量粒度。90分钟后，D50粒度确定为378nm。D50测量用Horiba 910激光散射仪测量。
实施例10.含有泊洛沙姆188、0.1mm珠的加奈索酮纳米混悬剂
为KDL Bachofen Mill配备批料室附件(约350ml)和附接于轴的96mm聚氨酯转子。接下来，将300ml的0.1mm氧化钇-氧化锆珠干燥添加至该室，然后添加134.6gm具有前述实施例9中给出的组成的加奈索酮(GNX)浆料。将浆料研磨60分钟，并在研磨20、40和60分钟后测量D50粒度。
时间(分钟) 粒度，μm 声处理后，μm
20 0.182 0.183
40 0.164 0.165
60 0.162
实施例11.包含12.5％泊洛沙姆188和右旋糖酐的加奈索酮纳米混悬剂
对KDL Bachofen Mill配备批料室附件(约350ml)和附接于轴的96mm聚氨酯转子。接下来，将300ml的0.1mm氧化钇-氧化锆珠干燥添加至该室，然后添加176.5gm的加奈索酮(GNX)研磨混悬剂。加奈索酮研磨混悬剂通过在搅拌下将右旋糖酐、Pluronic F-68、脱氧胆酸钠和二甲基硅油乳液成分组合，并随后最后在搅拌下添加加奈索酮来制备。将混悬剂搅拌1.5小时。将混悬剂(176.5gm)添加至批料室并且以速度设定1开始研磨。将浆料研磨60分钟，并在研磨20、40、50和60分钟后测量D50粒度。
时间(分钟) 粒度，μm 声处理后，μm
20 0.221 0.219
40 0.173 -
50 0.166 0.168
60 0.164 -
用对羟基苯甲酸甲酯Na(0.074gm)和柠檬酸(0.027gm)处理上述经研磨混悬剂(64.4gm)，并随时间监测粒度，结果在图2中图示。
天 粒度，μm
0 0.191
2 0.194
5 0.313
6 0.317
实施例12.通过湿珠研磨制备别孕烷醇酮纳米混悬剂
使用Netzsch Mill(Minicer)利用0.2mm YTZ珠研磨包含别孕烷醇酮(12.5g)、羟乙基淀粉(12.5g)、脱氧胆酸钠(1.5g)和30％二甲基硅油乳液(0.075g)的水性浆料(125g)210分钟。经研磨浆料的D50为96nm(1分钟声处理后为96nm)。图6中提供了如实施例12-15中所述制备的加奈索酮和别孕烷醇酮制剂的粒度分布图。
实施例13.通过湿珠研磨制备别孕烷醇酮纳米混悬剂
使用Netzsch Mill(Minicer)利用0.2mm YTZ珠研磨包含别孕烷醇酮(21.5g)、羟乙基淀粉130/0.4(26.5g)、脱氧胆酸钠(2.1g)和30％二甲基硅油乳液(0.10g)的水性浆料(169.7g)240分钟。经研磨浆料的D50为98nm(1分钟声处理后为97nm)。
实施例14.通过湿珠研磨制备包含聚维酮的加奈索酮纳米混悬剂
使用Netzsch Mill(Minicer)利用0.2mm YTZ珠研磨包含加奈索酮(17.5g)、聚维酮(17.5g)、脱氧胆酸钠(2.1g)和30％二甲基硅油(0.105g)的水性加奈索酮浆料(175g)180分钟以获得D50为109nm(1分钟声处理后为111nm)的加奈索酮纳米混悬剂。在环境条件下储存3天后，D50值为114nm(1分钟声处理后为113nm)。
实施例15.通过湿珠研磨制备包含羟乙基淀粉的加奈索酮纳米混悬剂
使用Netzsch Mill(Minicer)利用0.2mm YTZ珠研磨包含加奈索酮(17.5g)、羟乙基淀粉130/0.4(17.5g)、脱氧胆酸钠(2.1g)和30％二甲基硅油(0.105g)的水性加奈索酮浆料(175g)240分钟以获得D50为106nm(1分钟声处理后为107nm)的加奈索酮纳米混悬剂。
实施例16.纳米混悬剂和Captisol制剂的生物利用度
在施用作为Captisol溶液或羟乙基淀粉130/0.4纳米混悬剂的9、12或15mg/kg加奈索酮之后，测定大鼠血浆和大鼠脑中的加奈索酮浓度。使用来自Harlan Labs的8-9周龄雄性Sprague-Dawley大鼠。动物在整个研究期间随意接受食物和水，并保持12小时/12小时的光暗时间安排，7：00AM开始给光。在化合物施用前称量动物。将加奈索酮溶液配制成2.5mg/mL，并调整体积以适应更大的剂量。通过尾静脉作为推注剂量施用注射。
在给药后5、15、30、60或120分钟收集血浆。在给药后5、30和120分钟收集脑。每个时间点使用三只大鼠，并且报道的加奈索酮水平是所有三只大鼠的加奈索酮血浆或脑水平的平均值。通过眼眶后出血或心脏穿刺收集血液。将血液样品收集到K2+EDTA包被的管中。通过在冷冻离心机中旋转血液(4℃下3000rpm，10分钟)来制备血浆样品。加奈索酮Captisol和纳米混悬剂制剂的血浆PK特征相似(参见图3)，然而纳米混悬剂产生明显更高和更久的持续脑内加奈索酮水平(参见图4)。在该实验中使用的加奈索酮Captisol和纳米混悬剂制剂以及下一个实施例中示出的实验在表4A中提供。
实施例17.加奈索酮和别孕烷醇酮纳米混悬剂和Captisol溶液的脑和血浆水平
向大鼠施用作为纳米混悬剂或作为Captisol溶液的约1mg/ml加奈索酮。使用1mg/kg的剂量。在5、15、30和120分钟测定加奈索酮血浆水平和脑水平。每个时间点使用三只大鼠，并且报道的加奈索酮水平是所有三只大鼠的加奈索酮血浆或脑水平的平均值。使用作为纳米混悬剂或Captisol溶液的别孕烷醇酮进行相同的研究。本实验中使用的加奈索酮和别孕烷醇酮制剂在表4B中给出。该实验的结果在图5中示出。
实施例18.加奈索酮纳米混悬剂和Captisol溶液的行为观察和镇静水平
该研究由施用Captisol和纳米混悬剂制剂中的9、12或15mg/mL加奈索酮或载剂(阴性对照)组成。通过尾静脉作为推注剂量施用注射。在给药后5、15、30、60、120、180和240分钟记录动物的行为。在4小时时收集终末血液/血浆和脑样品。
动物如实施例16中所述。每个处理组使用四只动物。下表5举例说明用于镇静实验的实验设计。制剂描述于实施例16表4A中。对于表5中列出的每个实验条件，评价和终点是(1)镇静水平和持续时间以及(2)实验结束时(给药后4小时)血浆和脑中的加奈索酮水平。
在施用后5、15、30、60、120、180和240分钟观察大鼠的行为变化。观察者对处理不知情。对定性行为变化与任何相关的观察一起如下评分。
0＝清醒，没有镇静；未观察到的运动或行为的变化
1＝轻镇静；受损的；运动减慢，对一些刺激无应答，翻正反射完好。
2＝深镇静；镇静；侧躺，丧失翻正反射(loss of righting reflex，LRR)
3＝麻醉；丧失脚趾夹痛反射(loss of toe-pinch reflex)。
监测动物的健康状况，特别是体温。如果动物摸起来冷，则通过直肠探针监测核心体温并记录。但是，不需要加热垫来保持体温。将得到镇静行为评分2分的动物放置在置于垫层顶部的蓝色垫上以防止窒息，并密切监测这些动物。记录所有非典型或异常行为或健康问题。
使用四点量表(0、1、2或3)对行为进行评分，并使用Prism GraphPad(版本6)在每个单独的时间点通过非参数Kruskal-Wallis ANOVA分析分类数据。事后分析由Dunn多重(全部成对)比较检验组成，显著性设定为P＜0.05。通过双因素ANOVA分析PK数据。
Captisol和纳米混悬剂加奈索酮制剂二者均是高度镇静的，并且在注射后5分钟，每个剂量水平的所有大鼠得到了2分的镇静评分(图7)。随着时间的推移，制剂表现出剂量相关的镇静影响，根据剂量和和载体制剂，镇静持续30-120分钟(图7)。最镇静的剂量/制剂组合是15mg/kg纳米混悬剂加奈索酮制剂；注射后120分钟，该组中的4只大鼠中有2只仍处于镇静状态。无论剂量或制剂如何，所有动物在注射后3小时清醒。
通常来说，纳米混悬剂制剂比Captisol制剂产生更长的镇静持续时间。单独Kruskal-Wallis非参数ANOVA在每个时间点没有显示出Captisol与纳米混悬剂制剂之间的任何统计学差异。然而，当通过Mann-Whitney非参数t检验分析时，在施用后60分钟时，Captisol中12mg/kg的加奈索酮剂量的镇静显著低于可比较的纳米混悬剂加奈索酮剂量。
发现纳米混悬剂制剂具有提高的行为影响，如通过以下记录的：更久的唤醒等待时间、溶血/血尿(12mg/kg的2只大鼠和15mg/kg的1只大鼠)以及注射后立即的减慢/不规则的呼吸(12mg/kg的1只大鼠和15mg/kg的1只大鼠)。
两种制剂之间的血浆PK特征相似。然而，当检查脑水平时，纳米混悬剂制剂产生比Captisol制剂显著更高和更持久的水平。这种脑PK与行为镇静应答平行。这些数据示出在图3和图4中。
总之，Captisol和纳米混悬剂制剂二者均是高度镇静的，并且表现出作为时间之函数的剂量相关的镇静作用。纳米混悬剂看来具有提高的镇静作用。这种提高的行为应答最有可能由纳米混悬剂制剂的更高的神经类固醇脑吸收产生。
实施例19.可注射纳米粒制剂的电子束辐照
将如前述实施例中所述制备的可注射的经类固醇纳米粒制剂填充到8ml玻璃小瓶中并加盖。对小瓶进行25kGy剂量的电子束辐照，该剂量是生产无菌产品的标准剂量。评估纳米粒制剂在电子束辐照之前和之后的外观，辐照之前和之后的HPLC测定和杂质谱、辐照之前和之后的的相对黏度，以及电子束辐照之前和之后的粒度(D50和D90)。对于所测试的任何神经类固醇纳米混悬剂，在电子束辐照后未观察到外观的变化。通过标准HPLC程序确定神经类固醇测定和杂质谱。使用Ostwald黏度计获得黏度测量值。相对黏度作为纳米混悬剂与去离子水之间的流出时间比值计算。使用Horiba 910激光散射仪获得的D50和D90粒度测量值。
表6示出了以下电子束实验中使用的制剂I-VI的组成。制剂I-VI中使用的聚合物是：I，Plasdone C-17；II、V和VI，羟乙基淀粉130/0.4；III，右旋糖酐70；IV，Plasdone C-12；对于除了制剂VI之外的所有制剂，API是加奈索酮。制剂VI的API是别孕烷醇酮。
*API是别孕烷醇酮
表7示出了25KGy(千戈瑞)电子束辐照后多种可注射神经类固醇纳米粒制剂(I-VI)的神经类固醇和杂质谱的HPLC测定。对于任何所测试制剂，未观察到杂质谱的显著变化。
表8示出了电子束辐照之前和之后上述可注射神经类固醇纳米粒制剂(I-VI)的D50和D90值。样品含有两倍于神经类固醇重量百分比的蔗糖。
表9示出了电子束辐照之前和之后表6中列出的加奈索酮制剂I-V的相对黏度。
实施例20.加奈索酮纳米粒制剂冻干粉末的电子束辐照
将蔗糖(250mg)添加至8ml玻璃瓶中的液体加奈索酮纳米粒制剂(2ml)并溶解。将混合物在干冰上冷冻约2小时，并冻干以获得白色饼。表10中示出了冻干粉末的组成。使冻干粉末经受25KGy电子束辐照。在将冻干制剂在去离子水中重构之后获得粒度数据。

Claims (25)

1.包含D50小于2000nm之纳米粒的可注射神经类固醇制剂，所述纳米粒包含：
a)式I的神经类固醇或其可药用盐：
其中：
X是O、S或NR10；
R1是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的芳基烷基；
R4是氢、羟基、氧代、任选地经取代的烷基或任选地经取代的杂烷基；
R2、R3、R5、R6和R7各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的烷基或任选地经取代的杂烷基；
R8是氢或烷基，并且R9是羟基；或者
R8和R9一起形成氧代基团；
R10是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的芳基烷基，其中：
每个烷基是C1-C10烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C4烷基，并且任选地包含被双键或三键替代的单键；
每个杂烷基是其中一个或更多个甲基被独立选择的-O-、-S-、-N(R10)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代的烷基，其中R10是氢、烷基或者其中一个或更多个亚甲基被-O-、-S-、-NH或-N-烷基替代的烷基；以及
b)至少一种表面稳定剂。
2.权利要求1所述的可注射神经类固醇制剂，其包含D50小于500nm的纳米粒；其中所述制剂是静脉内制剂；并且所述神经类固醇是加奈索酮。
3.权利要求1或2所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述至少一种表面稳定剂是聚合物表面稳定剂，并且所述聚合物表面稳定剂是羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚维酮、或任何前述的混合物。
4.权利要求1至3中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂包含：
另外的表面稳定剂，并且所述另外的表面稳定剂是离子型或非离子型表面活性剂；以及
消泡剂。
5.权利要求4所述的可注射神经类固醇制剂，其中：
所述聚合物表面稳定剂是羟乙基淀粉；
所述表面活性剂是胆酸钠、脱氧胆酸钠、胆固醇硫酸钠、或任何前述的混合物；并且
所述消泡剂是二甲基硅油。
6.权利要求1至5中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其另外包含冷冻保护剂，其中所述冷冻保护剂是蔗糖、右旋糖、乳糖、D-山梨糖醇、或任何前述的混合物。
7.权利要求1至6中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其另外包含以下一种或更多种：
(a)0.5％至1.5％的氯化钠(重量百分比)；
(b)缓冲剂；
(c)防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、对羟基苯甲酸酯(包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、及组合)、苯甲酸、山梨酸、氯己定、酚、3-甲酚、硫柳汞、苯基汞盐，或任何前述的混合物。
8.权利要求1所述的可注射神经类固醇制剂，其中：
所述神经类固醇是加奈索酮或别孕烷醇酮；
所述至少一种表面稳定剂是选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚维酮和任何前述的混合物的聚合物表面稳定剂，其中所述神经类固醇与所述聚合物表面稳定剂的(wt∶wt)比例为约4∶1至约0.5∶1；并且
所述制剂包含另外的表面稳定剂，并且所述另外的表面稳定剂是选自脱氧胆酸钠、胆固醇硫酸钠和任何前述的混合物的表面活性剂；其中神经类固醇与表面活性剂的比例(w∶w)为约10∶1.5至约10∶0.1。
9.权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中所述制剂为冻干粉末的形式。
10.权利要求1至9中任一项所述的制剂，其中所述制剂是水性混悬剂，并且所述神经类固醇的浓度为约0.1mg/mL至约300mg/mL。
11.权利要求1所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂是包含以下的水性制剂：
(a)D50小于500nm的纳米粒，所述纳米粒包含加奈索酮，其中所述加奈索酮的重量百分比为1％至10％；
(b)选自羟乙基淀粉、右旋糖酐和聚维酮的聚合物表面稳定剂，其中所述聚合物表面稳定剂的重量百分比为2％至20％；
(c)另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是选自胆酸钠、脱氧胆酸钠和胆固醇硫酸钠的离子型或非离子型表面活性剂，其中表面活性剂的重量百分比为0.1％至2.0％；以及
(d)消泡剂。
12.权利要求1所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂是包含以下的水性制剂：
(a)D50小于500nm的纳米粒，所述纳米粒包含加奈索酮，其中所述加奈索酮的重量百分比为约5％；
(b)选自羟乙基淀粉130/0.4和plasdone C-12的聚合物表面稳定剂，其中所述聚合物表面稳定剂的重量百分比为约5％至约10％；
(c)另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是脱氧胆酸钠，其中脱氧胆酸钠的重量百分比为约0.75％；以及
(d)二甲基硅油，其中二甲基硅油的重量百分比为0.009％。
13.用于对权利要求1至12中任一项所述的可注射神经类固醇纳米粒制剂进行灭菌的方法，其包括使所述制剂经受电子束辐射，其中所述方法产生的经灭菌神经类固醇纳米粒制剂含有的神经类固醇降解物浓度不超过0.2％w/w。
14.权利要求1至12中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述制剂已通过电子束辐照进行灭菌，并且其中所述制剂含有的神经类固醇降解物浓度不超过0.2％w/w。
15.权利要求14所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述电子束辐照为约25k戈瑞的累积剂量。
16.可注射加奈索酮纳米粒制剂，其包含：
(a)D50为2000nm或更小的加奈索酮纳米粒，以及(b)至少一种表面稳定剂；
其中在与相同剂量强度的可注射非颗粒加奈索酮制剂的比较性药代动力学测试中，与所述非颗粒加奈索酮制剂相比，所述纳米粒制剂表现出更大的Cmax。
17.可注射加奈索酮纳米粒制剂，其包含：
(a)D50为2000nm或更小的加奈索酮纳米粒，以及(b)至少一种表面稳定剂；
其中在与相同剂量强度的可注射非颗粒加奈索酮制剂的比较性药代动力学测试中，与所述非颗粒加奈索酮制剂在施用后相同时间所表现出的相比，所述纳米粒制剂在施用后15至100分钟的任何时间表现出更大的脑浓度。
18.治疗患有癫痫发作病症、卒中或创伤性脑损伤的患者的方法，所述方法包括静脉内施用治疗有效量的权利要求1至17中任一项所述的可注射神经类固醇制剂，其中所述神经类固醇是加奈索酮。
19.权利要求18所述的方法，其中所述癫痫发作病症是癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态或PCDHl9女性小儿癫痫。
20.权利要求18所述的方法，其中施用的加奈索酮的剂量为约1mg/kg至约200mg/kg。
21.权利要求18或19所述的方法，其包括向所述患者施用单推注剂量的所述制剂；其中所述单推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中提供至少1000ng/mL的血浆加奈索酮Cmax。
22.权利要求18或19所述的方法，其包括向所述患者施用多推注剂量的所述加奈索酮制剂，其中所述多推注剂量在1至10天中以1至24小时的间隔给予，其中每个推注剂量提供足够量的加奈索酮以在所述患者中产生至少1000ng/mL的血浆加奈索酮Cmax。
23.权利要求18或19所述的方法，其包括在具有或不具有初始推注剂量的情况下向所述患者静脉内输注所述加奈索酮制剂，在不具有初始推注剂量的情况下以1至10mg/kg/小时的速率进行连续1至10天。
24.权利要求23所述的方法，其包括：
施用约1mg/kg至约20mg/kg加奈索酮的初始推注剂量，随后在24小时内以1至10mg/kg/小时的速率施用所述加奈索酮制剂的静脉内输注连续1至10天；足够量的加奈索酮在所述患者中提供至少1000ng/mL的初始血浆加奈索酮Cmax，并且直到所述输注结束之后，所述患者血浆中加奈索酮的浓度不降低到低于所述初始Cmax的25％。
25.权利要求18至24中任一项所述的方法，其中：
所述可注射加奈索酮制剂是第一活性剂，并且与至少一种另外的活性剂同时或相继施用；并且
所述至少一种另外的活性剂是抗惊厥剂或麻醉剂/镇静剂。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109528761A (zh) * 2018-12-20 2019-03-29 江西润泽药业有限公司 制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法
CN109528635A (zh) * 2018-12-20 2019-03-29 江西润泽药业有限公司 氯化钠注射液的制备方法
CN110520131A (zh) * 2017-04-18 2019-11-29 马瑞纳斯制药公司 缓释可注射的神经类固醇制剂
WO2020034989A1 (zh) * 2018-08-14 2020-02-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种可注射的药物组合物及其制备方法

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013056181A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
CA2909546C (en) 2013-04-17 2019-01-22 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
EP3868382A1 (en) 2013-07-19 2021-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
DK3488852T3 (da) 2013-08-23 2021-02-01 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelser deraf
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
SI3206493T1 (sl) 2014-10-16 2020-10-30 Sage Therapeutics, Inc. Sestavki in metode za zdravljenje CNS motenj
EP3206494A4 (en) 2014-10-16 2018-07-04 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
PL3224269T3 (pl) 2014-11-27 2020-08-24 Sage Therapeutics, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia zaburzeń OUN
SI3250210T1 (sl) 2015-01-26 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Sestavki in metode za zdravljenje CNS motenj
WO2016134301A2 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP4233861A3 (en) 2016-08-11 2023-10-11 Ovid Therapeutics, Inc. Compositions for treatment of essential tremor
CN115974955A (zh) 2016-08-23 2023-04-18 萨奇治疗股份有限公司 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇的晶体
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
WO2018071803A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Marinus Pharmaceuticals, Inc Method of administering a neurosteroid to effect electroencephalographic (eeg) burst suppression
WO2019014269A1 (en) * 2017-07-11 2019-01-17 Sustained Nano Systems Llc RADIATION STERILIZATION OF POSOLOGICAL FORMS OF HYPERCOMPRESSED POLYMER
SG11202004329TA (en) * 2017-11-10 2020-06-29 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
MX2021013695A (es) * 2019-05-10 2022-01-26 Brii Biosciences Inc Composición farmacéutica que contiene brexanolona, ganaxolona y zuranolona y usos de esta.
PE20230244A1 (es) 2019-05-31 2023-02-07 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos y composiciones de estos
WO2021026124A1 (en) * 2019-08-05 2021-02-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus
US11679163B2 (en) 2019-09-20 2023-06-20 Hdt Bio Corp. Compositions and methods for delivery of RNA
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
EP4072559A4 (en) 2019-12-06 2023-06-21 Marinus Pharmaceuticals, Inc. GANAXOLONE FOR USE IN THE TREATMENT OF TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX
CN115551548A (zh) 2020-03-23 2022-12-30 赫德特生物公司 用于rna递送的组合物和方法
WO2022040216A1 (en) * 2020-08-17 2022-02-24 Brii Biosciences, Inc. Pharmaceutical composition containing neuroactive steroid and use thereof
CA3230398A1 (en) * 2021-08-31 2023-03-09 Natsar Pharmaceuticals, Inc. Intravenous formulations of rk-33
WO2023048758A1 (en) * 2021-09-22 2023-03-30 Hdt Bio Corp. Dried nanoparticle compositions
WO2023060020A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treatment of established status epilepticus

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
WO2001045674A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Cocensys, Inc. Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
CN1558755A (zh) * 2001-09-26 2004-12-29 ���ع��ʹ�˾ 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒
US20050196416A1 (en) * 2004-02-05 2005-09-08 Kipp James E. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
CN1791386A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 巴克斯特国际公司 抗癫痫和抗痴呆药物以及免疫抑制剂的小－颗粒药物制剂
WO2008066899A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
CN101583620A (zh) * 2005-11-28 2009-11-18 马里纳斯医药公司 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
JP2010100533A (ja) * 2008-10-21 2010-05-06 Agurisu:Kk 電子線滅菌用消毒液及び消毒液収容キット
CN102549007A (zh) * 2009-08-13 2012-07-04 马瑞纳斯制药公司 3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制备方法
CN102802635A (zh) * 2010-01-21 2012-11-28 古德柴尔德投资有限公司 麻醉药制剂
WO2013063279A1 (en) * 2011-10-25 2013-05-02 The Trustees Of Princeton University A high-loading nanoparticle-based formulation for water-insoluble steroids
CN104736158A (zh) * 2012-01-23 2015-06-24 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
CA1282405C (en) 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4783484A (en) 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
DK546289D0 (da) 1989-11-02 1989-11-02 Danochemo As Carotenoidpulvere
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
MX9201782A (es) 1991-04-19 1992-10-01 Sandoz Ag Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene.
JPH06511481A (ja) 1991-07-05 1994-12-22 ユニバーシティ オブ ロチェスター 気泡を取り込む超微小非凝集多孔質粒子
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
WO1995026715A2 (en) 1994-03-30 1995-10-12 Dumex-Alpharma A/S Use of fatty acid esters as bioadhesive substances
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
AU8145198A (en) 1997-06-16 1999-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
CA2653839A1 (en) 1998-11-02 2000-05-11 John G. Devane Multiparticulate modified release composition
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6039979A (en) 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US8551526B2 (en) 2000-11-03 2013-10-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions
US20030054042A1 (en) 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
DK1443912T3 (da) 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
UA76810C2 (uk) 2001-12-10 2006-09-15 Мерк Енд Ко., Інк. Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок
US20030129242A1 (en) 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
US20040105889A1 (en) 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
CA2492488A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
UA79984C2 (en) 2002-08-20 2007-08-10 Bristol Myers Squibb Co Preparation on the basis of aripiprazole complex and use thereof
ATE487470T1 (de) 2002-09-11 2010-11-15 Elan Pharma Int Ltd Gel-stabilisierte wirkstoff-zusammensetzungen in nanoteilchengrösse
WO2004032980A1 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
JP2007501683A (ja) 2003-05-22 2007-02-01 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法
US7713440B2 (en) 2003-10-08 2010-05-11 Lyotropic Therapeutics, Inc. Stabilized uncoated particles of reversed liquid crystalline phase materials
WO2006037016A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Novel therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
MX2007011772A (es) 2005-03-23 2007-12-05 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de antihistaminico y corticosteroide de materia en nanoparticulas.
KR100929920B1 (ko) 2007-09-05 2009-12-04 주식회사 마크로케어 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도
US8252228B1 (en) * 2008-10-13 2012-08-28 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods for sterilizing carriers for treatment of a kidney
US20110306579A1 (en) * 2009-01-30 2011-12-15 Emory University Methods of neuroprotection using neuroprotective steroids and a vitamin d
CN107936076B (zh) 2011-09-08 2021-10-15 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
WO2013056181A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
WO2013188792A2 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
RU2667010C2 (ru) 2012-08-21 2018-09-13 Сейдж Терапьютикс, Инк. Способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса
EP4335505A3 (en) 2012-11-30 2024-06-05 The Regents of The University of California Anticonvulsant activity of steroids
SI2935307T1 (en) 2012-12-18 2018-08-31 Washington University Non-reactive 19-alkoxy-17-substituted steroids useful in therapeutic procedures
US10202413B2 (en) 2013-02-15 2019-02-12 Washington University Neuroactive enantiomeric 15-, 16- and 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9512170B2 (en) 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
RU2021111681A (ru) 2013-03-13 2021-05-11 Сейдж Терапьютикс, Инк. Нейроактивные стероиды, композиции и их применение
SI3461834T1 (sl) 2013-03-13 2021-11-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
CA2909546C (en) 2013-04-17 2019-01-22 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
EP3868382A1 (en) 2013-07-19 2021-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
DK3488852T3 (da) 2013-08-23 2021-02-01 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelser deraf
WO2015081170A2 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Systamedic Inc. Ganaxolone derivatives for treatment of central nervous systems disorders
US9629853B2 (en) 2014-05-21 2017-04-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Uses of ganaxolone
ES2927007T3 (es) 2014-05-29 2022-10-31 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
US20160228454A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Intravenous ganaxolone formulations and methods of use in treating status epilepticus and other seizure disorders
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
WO2001045674A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Cocensys, Inc. Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
CN1558755A (zh) * 2001-09-26 2004-12-29 ���ع��ʹ�˾ 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒
CN1791386A (zh) * 2003-05-19 2006-06-21 巴克斯特国际公司 抗癫痫和抗痴呆药物以及免疫抑制剂的小－颗粒药物制剂
US20050196416A1 (en) * 2004-02-05 2005-09-08 Kipp James E. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
CN101583620A (zh) * 2005-11-28 2009-11-18 马里纳斯医药公司 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
WO2008066899A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
JP2010100533A (ja) * 2008-10-21 2010-05-06 Agurisu:Kk 電子線滅菌用消毒液及び消毒液収容キット
CN102549007A (zh) * 2009-08-13 2012-07-04 马瑞纳斯制药公司 3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制备方法
CN102802635A (zh) * 2010-01-21 2012-11-28 古德柴尔德投资有限公司 麻醉药制剂
WO2013063279A1 (en) * 2011-10-25 2013-05-02 The Trustees Of Princeton University A high-loading nanoparticle-based formulation for water-insoluble steroids
CN104736158A (zh) * 2012-01-23 2015-06-24 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOSEPH WONG ET AL: "Suspensions for intravenous (IV) injection: A review of development, preclinical and clinical aspects", 《ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS》 *
PASCALE MOYNE ET AL: "Sterilization of injectable drugs solutions by irradiation", 《RADIATION PHYSICS AND CHEMISTRY》 *
张强，等: "《药剂学》", 31 January 2005 *
柳轻瑶: "羟乙基淀粉基多西紫杉醇药物合成及释药行为研究", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110520131A (zh) * 2017-04-18 2019-11-29 马瑞纳斯制药公司 缓释可注射的神经类固醇制剂
WO2020034989A1 (zh) * 2018-08-14 2020-02-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种可注射的药物组合物及其制备方法
CN112261935A (zh) * 2018-08-14 2021-01-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种可注射的药物组合物及其制备方法
CN109528761A (zh) * 2018-12-20 2019-03-29 江西润泽药业有限公司 制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法
CN109528635A (zh) * 2018-12-20 2019-03-29 江西润泽药业有限公司 氯化钠注射液的制备方法

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