CN109528761A - 制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法 - Google Patents

制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，公开了一种制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法，包括：(a)将氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖酸钙和葡萄糖加入60‑70％配置量的注射用水制得浓配液；(b)将所述浓配液加入注射用水至配置量，并进行罐封，得到灌封药液；(c)对所述灌封药液进行灭菌处理；其中，所述灭菌处理包括将所述灌粉药液置于辐照设备中进行辐射灭菌处理，其中，辐照时间为10‑40min，辐射剂量为20‑70kGy。该方法采用辐照和/或微波灌封后的钠钾钙镁葡萄糖注射液进行灭菌，无需采用常规的升高药液温度的湿热灭菌法，即可以实现对氯化钠注射液内细菌的灭杀，不产生由于药液沸腾而导致的氯化钠注射液澄清度的降低，同时降低注射液中5‑羟甲基糠醛的含量，保证了药品的质量。

Description

制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法。
背景技术
危重病患者由于各种原因常常需要进行补液治疗，而危重病患者创伤或应激等因素使机体处于高分解状态，导致营养不良、免疫功能低下、抵抗力减弱；葡萄糖是人体主要的热量来源之一，钠、钾、镁、钙以及氯等是机体内重要的电解质，主要存在于细胞外液，对维持人体正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。
钠钾钙镁葡萄糖注射液是一种常用的电解质补充剂，主要用于补充水分与维持体内电解质平衡。
注射液中的葡萄糖其本身无直接的生物学毒性，但是，葡萄糖在高温灭菌和单袋长期储存的过程中，会产生大量有毒性的葡萄糖降解产物 (glucose degradationproducts.GDPs)，例如5-羟甲基糠醛(5-HMF)。而现有技术中，对于葡萄糖液体制剂，通常以5-羟甲基糠醛(5-HMF)作为评价葡萄糖降解程度的指标。
与此同时，钠钾镁钙葡萄糖注射液是通过注射直接进入人体血液循环的药品，其质量是用药安全性的重要保障。然而钠钾镁钙葡萄糖注射液在存放过程中会出现变色、产生白点以及沉淀等现象，导致注射液的稳定性以及澄清度降低。
而现有的钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法均为原料溶解、调节pH值、过滤、灌装和灭菌而成。而通常的注射液灭菌采用湿热法灭菌，即将钠钾镁钙葡萄糖注射液加热至一定温度下，使得药液沸腾，在水蒸气加热产生的热的作用下，实现对药液中细菌的灭杀。然而，在高温下，药液沸腾的冲力使得钠钾镁钙葡萄糖注射液封装瓶胶塞表面的杂质进入药液或是使钠钾镁钙葡萄糖注射液用聚丙烯瓶变软，导致聚丙烯瓶内包含的抗氧化剂等助剂扩散至药液中，最终导致钠钾镁钙葡萄糖注射液的稳定性变差，澄清度降低，药品质量降低。并且灭菌过程中的高温会促进葡萄糖的降解反应，使得注射液中降解产物5-HMF的含量增大，严重影响了药液的质量。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的钠钾钙镁葡萄糖注射液澄清度降低、5-羟甲基糠醛(5-HMF)含量高而导致的钠钾钙镁葡萄糖注射液质量降低的问题，提供一种制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法。该方法采用辐照和/或微波对灌封后的钠钾钙镁葡萄糖注射液进行灭菌，无需采用常规的升高药液温度的湿热灭菌法，即可以实现对氯化钠注射液内细菌的灭杀，不产生由于药液沸腾而导致的氯化钠注射液澄清度的降低，同时降低注射液中5- 羟甲基糠醛的含量，保证了药品的质量。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
(a)将氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖酸钙和葡萄糖投入含有60-70％配置量的注射用水的浓配罐中，搅拌至完全溶解，加入注射用活性炭I，搅拌10-30min后静置，过滤，制得浓配液；
(b)将所述浓配液转移至稀配罐中，向稀配罐内加入注射用水至配置量，加入注射用活性炭II，搅拌进行吸附反应10-60min后，进行脱炭处理，得到药液；取样检测所述药液的pH，检测合格的药液依次经过0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器进行过滤处理，进行罐封，得到灌封药液；
(c)对所述灌封药液进行灭菌处理；
其中，所述灭菌处理为辐照和/或微波灭菌。
优选地，所述注射用活性炭的总用量为0.02-0.06w/v％，优选为 0.03-0.06w/v％。
优选地，所述注射用活性炭I与所述注射用活性炭II的用量比为1:2-2:1。
优选地，所述药液的pH值为4.2-6；优选地，所述药液的pH值为4.7-5.5。
优选地，所述辐照灭菌处理的时间为10-40min，辐射剂量为20-70kGy；更优选地，所述辐照灭菌处理的时间为20-30min，辐射剂量为40-60kGy。
优选地，所述辐射灭菌处理所用的辐射源为γ射线、高能电子束和X射线中的至少一种。
优选地，所述微波灭菌处理时，微波功率为1000MHz-3000MHz，微波处理温度为40-80℃，微波处理时间为10-30min；优选地，微波功率为 1500MHz-2500MHz，微波处理温度为50-70℃，微波处理时间为15-25min。
优选地，所述步骤(c)还包括在所述灭菌处理前，将所述灌封药液置于高压水浴式灭菌柜中进行除菌处理。
优选地，高压水浴式灭菌柜的温度为70-90℃，除菌处理的时间为 3-10min，除菌处理的压力为5-20MPa。
更优选地，所述水浴式灭菌柜的温度为100℃，除菌处理的时间为5min，除菌处理的压力为10MPa。
本发明提供的钠钾钙镁葡萄糖注射液具有以下优点：
(1)本发明采用辐照和/或微波对钠钾钙镁葡萄糖注射液进行灭菌处理，避免了传统湿热灭菌处理过程中由于药液沸腾导致的注射液封装瓶胶塞表面的杂质进入药液而导致钠钾钙镁葡萄糖注射液变浑浊、澄清度降低，产品质量降低。
(2)本发明采用辐照和/或微波对钠钾钙镁葡萄糖注射液进行灭菌处理，避免了传统湿热灭菌处理过程中由于高温导致的注射液封装用聚丙烯瓶变软，导致聚丙烯瓶内包含的抗氧化剂等助剂扩散至药液中，最终导致氯化钠注射液变浑浊、澄清度降低，产品质量降低。
(3)本发明中采用辐照和/或微波对钠钾钙镁葡萄糖注射液进行灭菌处理，避免了灭菌处理过程中由于升温而导致的葡萄糖降解反应的加剧，降解产物5-HMF的增多，改善了钠钾钙镁葡萄糖注射液的产品质量。
(4)本发明采用辐射和/或微波对钠钾钙镁葡萄糖注射液进行灭菌，不仅能够获得具有优异稳定性以及澄清度的钠钾钙镁葡萄糖注射液，同时具有更为优异的灭菌效果。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种制备钠钾钙镁葡萄糖注射液的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
(a)将氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖酸钙和葡萄糖投入含有60-70％配置量的注射用水的浓配罐中，搅拌至完全溶解，加入注射用活性炭I，搅拌10-30min后静置，过滤，制得浓配液；
(b)将所述浓配液转移至稀配罐中，向稀配罐内加入注射用水至配置量，加入注射用活性炭II，搅拌进行吸附反应10-60min后，进行脱炭处理，得到药液；取样检测所述药液的pH，检测合格的药液依次经过0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器进行过滤后，进行罐封，得到灌封药液；
(3)灭菌：对灌封后的药液进行灭菌处理；
其中，所述灭菌处理为辐照和/或微波灭菌。
本发明提供的方法可以避免传统湿热灭菌处理过程存在的钠钾钙镁葡萄糖注射液变浑浊、澄清度降低、产品质量降低的缺陷。钠钾钙镁葡萄糖注射液配制过程可以包括常规的(1)称量；(2)浓配；(3)稀配灌封；(4) 灭菌；(5)灯检；(6)包装、入库步骤。(1)称量可以包括准确称量原料； (2)浓配可以包括制得浓配液；(3)稀配灌封可以包括制得稀配液并进行灌封；(4)灭菌可以包括将灌封的稀配液进行非湿热灭菌处理；(5)灯检可以包括将灭菌后的产品置于灯检操作台上检查产品中是否存在可见异物悬浮；(6)包装、入库可以包括对灯检合格产品贴标签，装箱入库。
根据本发明，步骤(a)和(b)分别完成浓配和稀配灌封，其中分两步加入注射用活性炭，对药液进行两次吸附除杂的处理，能够显著降低由于注射液内杂质带来的白点、白块以及浑浊等现象；进一步限定两步中各自的注射用活性炭的用量，可以显著提高成品注射液的澄清度，提高产品的质量，并有利于配合辐射灭菌处理获得更好的灭菌效果。
根据本发明，所述注射用活性炭的总用量为0.02-0.06w/v％，优选为 0.03-0.06w/v％。
本发明中，注射用活性炭I和注射用活性炭II可以相同或不同，各自可以为各种市售的可供医药上使用的活性炭。
根据本发明，注射用活性炭I与所述注射用活性炭II的用量比为1:2-2:1。
根据本发明，所述药液的pH值为4.2-6；优选地，所述药液的pH值为 4.7-5.5。
本发明中，采用本发明所限定的pH值，能够在保证钠钾钙镁葡萄糖注射液的稳定性的同时，防止注射液在长期存放过程中由于钠钾钙镁葡萄糖溶液中的H+、Cl-等对容器玻璃瓶的侵蚀而产生的沉淀进入注射液中，进而使得注射液的澄清度降低。
与此同时，发明人通过研究发现，在本发明所限定的pH值范围内，由于葡萄糖降解产生的5-羟甲基糠醛(5-HMF)含量最低。
本发明中，最终制得的钠钾钙镁葡萄糖注射液符合使用要求，优选地，注射液中，基于所述药液的总量，氯化钠的含量为0.5-0.7w/v％，氯化钾的含量为0.02-0.04w/v％，氯化镁的含量为0.01-0.03w/v％，醋酸钠的含量为 0.1-0.3w/v％，枸橼酸钠的含量为0.03-0.07w/v％，葡萄糖酸钙的含量为 0.04-0.07w/v％，葡萄糖的含量为0.05w/v％-2.0w/v％。
根据本发明，所述辐照灭菌处理的条件优选地，包括：辐照灭菌处理的时间为10-40min，辐射剂量为20-70kGy；优选地，所述辐照灭菌处理的时间为20-30min，辐射剂量为40-60kGy。
所述微波灭菌处理时，微波功率为1000MHz-3000MHz，微波处理温度为40-80℃，微波处理时间为10-30min；优选地，微波功率为 1500MHz-2500MHz，微波处理温度为50-70℃，微波处理时间为15-25min。
本发明中，采用辐射和/或微波对钠钾钙镁葡萄糖注射液进行灭菌处理。其中，辐射灭菌具有穿透性强的特点，并且其在灭菌过程中不需要升高产品的温度。而微波是一种高频电磁波，其产生的电磁场效应、量子效应以及超导作用等能够使微生物中的蛋白质、核酸等分子极性改变，引起分子团的旋转和振动，使蛋白质变性进而实现灭菌的效果。并且相对于传统的湿热灭菌方式，微波灭菌能够较较低的温度下实现灭杀细菌的效果。
本发明中采用辐照和/或微波对钠钾钙镁葡萄糖注射液进行灭菌的过程中，可以避免灭菌过程药液发生沸腾，减少了由于药液沸腾过程中对注射液瓶以及胶塞的冲刷导致药液中引入的杂质，提高了注射液成品的澄清度。
对于注射液用聚丙烯瓶而言，高温会使得聚丙烯发生软化，使得聚丙烯内包含的抗氧化剂等助剂扩散至注射液中，导致注射液变浑浊，产品的稳定性以及澄清度降低。而本发明中，采用辐射方式对钠钾钙镁葡萄糖注射液进行灭菌处理，由于灭菌处理过程中产品温度不增加，能够显著降低由于聚丙烯瓶高温下软化而导致的注射液澄清度降低地现象，提高了产品的质量。
与此同时，由于灭菌过程中，钠钾钙镁葡萄糖注射液的温度较低，能够显著降低葡萄糖的降解速度，进而减少有毒物质5-羟甲基糠醛(5-HMF)的产生，提供产品质量。
本发明中，为了保证钠钾钙镁葡萄糖注射液的灭菌效果，发明人对辐照和微波灭菌的条件进行了研究，研究发现，采用本发明所限定的辐照条件或微波处理条件时，既能够保证钠钾钙镁葡萄糖注射液的灭菌效果，同时减少灭菌过程葡萄糖的降解速率，减少5-羟甲基糠醛(5-HMF)的产生，并能够获得具有优异稳定性以及澄清度的注射液制品。
根据本发明，优选地，所述辐射灭菌处理所用的辐射源优选为γ射线、高能电子束和X射线中的至少一种。
根据本发明，优选地，所述步骤(c)还包括在所述灭菌处理前，将所述灌封药液置于高压水浴式灭菌柜中进行除菌处理。
根据本发明，优选地，所述水浴式灭菌柜的温度为80-110℃，除菌处理的时间为3-10min，除菌处理的压力为5-20MPa。
根据本发明，优选地，所述水浴式灭菌柜的温度为100℃，除菌处理的时间为5min，除菌处理的压力为10MPa。
本发明中，为了进一步提高灭菌效果，确保钠钾钙镁葡萄糖注射液的无菌性，优选地在进行灭菌处理前，将钠钾钙镁葡萄糖注射液药液置于高压水浴式灭菌柜中进行灭菌处理。并且为了降低高温处理对钠钾钙镁葡萄糖注射液澄清度以及稳定性的影响，本发明中水浴式灭菌柜的温度以及时间均低于现有技术中常规温度设置。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中：
稳定性：根据《中国药典》对药物稳定性考察的技术要求，考察温度在 40℃±2℃，相对湿度在25％±5％的加速条件下，分别在试验初始0月、1 月、3月、6月、9月和12月时取样测定考察钠钾钙镁葡萄糖注射液的稳定性，检测结果见表1。
澄清度检测：检测方法按照《澄明度检查细则和判断标准》的规定检查。具体为，采用日光灯，于光照强度为1000-1500Ix的位置，采用伞棚式装置，背景不反光，测试样品至人眼距离为20-25cm，检查时在避光室内或在暗处进行。将测试样品抽取200支，擦净安瓿瓶外壁污痕，集中放置。检测时拿取40支连续操作，于伞棚边缘外，手持安瓿瓶颈部使药液轻轻翻转，检视是否有肉眼可见的玻屑、白点、纤维等异物。分别检测钠钾钙镁葡萄糖注射液在0月、1月、3月、6月、9月和12月的澄明度，检测结果见表1。
无菌性：根据《中国药典》附录XI H无菌检查法考察温度在40℃±2℃，相对湿度在25％±5％的加速条件下，分别在0月、1月、3月、6月、9月和12月时取样测定考察钠钾钙镁葡萄糖注射液的无菌性，检测结果见表1。
pH值：采用酸度计进行测定，检测结果见表1。
5-HMF的含量：采用旋光度法分别测定0月、1月、3月、6月、9月和 12月时取样测定考察钠钾钙镁葡萄糖注射液中5-HMF的含量，检测结果见表1。
以下实施例以及对比例中，所述注射用活性炭I和注射用活性炭II均为本领域中常规的注射用活性炭，其中，I和II仅是用以表明注射用活性炭分两次在所述方法的不同步骤中加入。
实施例1
(1)称量：准确称量原料；
(2)浓配：在浓配罐中加入60％配置量的注射用水，投入所需重量的氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖酸钙和葡萄糖，搅拌至完全溶解，加入注射用活性炭I，搅拌30min后静置，过滤，制得浓配液；
(3)稀配灌封：将上述浓配液转移至稀配罐中，向稀配罐内加入注射用水至配置量，加入注射用活性炭II，搅拌进行吸附反应30min后，进行脱炭处理，取样检测药液的pH，检测合格的药液依次经过0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器过滤，进行灌封。其中，注射用活性炭的总用量为 0.06w/v％，注射用活性炭I与注射用活性炭II的用量比为1:1，氯化钠的含量为0.637w/v％，氯化钾的含量为0.03w/v％、氯化镁的含量为0.0204w/v％、醋酸钠的含量为0.2052w/v％、枸橼酸钠的含量为0.0588w/v％、葡萄糖酸钙的含量为0.0672w/v％，葡糖糖的含量为1w/v％。
(4)灭菌：采用辐照对灌封后的药液进行灭菌处理，辐照时间为10min，辐射剂量为70kGy，辐射源为γ射线。
(5)灯检：将灭菌后的产品置于灯检操作台上检查产品中是否存在可见异物悬浮；
(6)包装、入库：对灯检合格产品贴标签，装箱入库。
实施例2
(1)称量：准确称量原料；
(2)浓配：在浓配罐中加入70％配置量的注射用水，投入所需重量的氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖酸钙和葡萄糖，搅拌至完全溶解，加入注射用活性炭I，搅拌10min后静置，过滤，制得浓配液；
(3)稀配灌封：将上述浓配液转移至稀配罐中，向稀配罐内加入注射用水至配置量，加入注射用活性炭II，搅拌进行吸附反应40min后，进行脱炭处理，取样检测药液的pH，检测合格的药液依次经过0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器过滤，进行灌封。其中，注射用活性炭的总用量为 0.02w/v％，注射用活性炭I与注射用活性炭II的用量比为1:2，氯化钠的含量为0.637w/v％，氯化钾的含量为0.03w/v％、氯化镁的含量为0.0204w/v％、醋酸钠的含量为0.2052w/v％、枸橼酸钠的含量为0.0588w/v％、葡萄糖酸钙的含量为0.0672w/v％，葡糖糖的含量为1w/v％。
(4)灭菌：采用辐照对灌封后的药液进行灭菌处理，辐照时间为40min，辐射剂量为20kGy，辐射源为高能电子束。
(5)灯检：将灭菌后的产品置于灯检操作台上检查产品中是否存在可见异物悬浮；
(6)包装、入库：对灯检合格产品贴标签，装箱入库。
实施例3
采用与实施例1相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：辐照时间为25min，辐射剂量为50kGy。
实施例4
采用与实施例1相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：步骤(4)中采用微波对灌封后的药液进行灭菌处理，微波功率为1000MHz，微波处理温度为80℃，微波处理时间为30min。
实施例5
采用与实施例1相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：步骤(4)中采用微波对灌封后的药液进行灭菌处理，微波功率为3000MHz，微波处理温度为40℃，微波处理时间为10min。
实施例6
采用与实施例1相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：步骤(4)中采用微波对灌封后的药液进行灭菌处理，微波功率为2500MHz，微波处理温度为65℃，微波处理时间为14min。
实施例7
采用与实施例1相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：步骤(4)中同时采用辐照和微波对灌封后的药液进行灭菌处理，其中微波灭菌处理的条件为：微波功率为3000MHz，微波处理温度为40℃，微波处理时间为10min。
实施例8
采用与实施例7相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：步骤(4)还包括将灭菌处理前的药液置于高压水浴式灭菌柜中进行灭菌，灭菌柜的温度为100℃，除菌时间为5min，除菌压力为10MPa。
对比例1
采用与实施例2相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：采用传统的湿热法对注射液进行灭菌处理，灭菌处理的温度为121℃，灭菌时间为15min。
对比例2
采用与实施例1相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：辐照灭菌处理的时间为8min。
对比例3
采用与实施例1相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：辐照灭菌处理的辐射剂量为18kGy。
对比例4
采用与实施例4相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：微波功率为914MHz。
对比例5
采用与实施例4相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：微波处理时间为9min。
对比例6
采用与实施例2相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：注射用活性炭在步骤(3)中一次加入。
对比例7
采用与实施例1相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：注射用活性炭I与注射用活性炭II的用量比例为3:2。
对比例8
采用与实施例8相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min，灭菌压力1MPa。
对比例9
采用与实施例7相同的方法制备钠钾钙镁葡萄糖注射液，不同的是：药液的pH值未落入本发明所限定的范围内。
表1实施例1-对比例9测试结果
通过表1的结果可以看出，采用本发明方法的实施例1-8所制备得到的钠钾钙镁葡萄糖注射液在加速实验条件下，0-12个月中，注射液外观均呈现无色的澄明液体状态，且具有良好的澄清度，具有符合规定的pH。与此同时，经检测，所述钠钾钙镁葡萄糖注射液在12个月内均无细菌产生，具有良好的无菌性，且钠钾钙镁葡萄糖注射液中葡萄糖降解产物5-HMF的含量也较低。
采用辐照灭菌与微波灭菌相结合的实施例7中，所制备得到的钠钾钙镁葡萄糖注射液的稳定性、澄清度、无菌性均有所改善，而由于葡糖糖降解而产生的5-HMF含量也显著降低。
采用辐照灭菌、微波灭菌以及高压水浴式灭菌三者相结合的实施例8中，其能够在保证钠钾钙镁葡萄糖注射液稳定性以及澄清度的同时，获得更为优异的无菌性，与此同时，由于葡萄糖降解而产生的5-HMF含量也较低。
而仅采用水浴式灭菌方式的对比例1中，由于灭菌时所采用的高温，使更多的杂质引入钠钾钙镁葡萄糖注射液中，并加速了葡萄糖降解反应，导致钠钾钙镁葡萄糖注射液在3个月时开始出现变黄，并逐渐出现沉淀，钠钾钙镁葡萄糖注射液的稳定性以及澄清度明显降低，葡萄糖降解产物5-HMF的含量显著地增大。
采用较短辐照时间的对比例2与采用较低辐射剂量的对比例3，虽然其获得的钠钾钙镁葡萄糖注射液在12个月内表现出良好的稳定性与澄清度，然而由于辐照时间短或是辐射剂量低，导致对钠钾钙镁葡萄糖注射液内细菌的灭杀程度不够，导致其在进行无菌测试时，第1个月开始，培养基就出现浑浊现象，并在第3个月开始，培养基中出现细菌。
采用较低微波功率的对比例4与采用较短微波的对比例5，虽然其获得的钠钾钙镁葡萄糖注射液在12个月内表现出良好的稳定性与澄清度，然而由于微波时间短或是微波功率低，导致对钠钾钙镁葡萄糖注射液内细菌的灭杀程度不够，导致其在进行无菌测试时，第1个月开始，培养基就出现浑浊现象，并在第3个月开始，培养基中出现细菌。
采用注射用活性炭一次加入的对比例6以及注射用活性炭I与注射用活性炭II的用量比例未落入本发明所限定的范围内的对比例7，钠钾钙镁葡萄糖注射液在稀配灌封过程中由原料以及容器自身所带入的杂质等未被活性炭吸附处理彻底，导致最终获得的钠钾钙镁葡萄糖注射液的稳定性以及澄清度较差。
而采用较高温度、较长时间以及较低压力的高压水浴式灭菌方式与辐照灭菌和微波灭菌方式相结合的对比例8，虽然水浴式灭菌时，较高的温度以及较长的时间能够充分灭杀注射液中的细菌，但由于高温导致药液的沸腾或使得注射液用聚丙烯瓶软化而引入注射液中的杂质含量增多，并且高温促进了葡萄糖降解反应的发生，最终导致注射液的稳定性以及澄清度降低， 5-HMF的含量显著增大。
而钠钾钙镁葡萄糖注射液的pH未落入本发明所限定的范围内的对比例 9，由于注射液中H+离子的存在，由于其在注射液长期存放过程中对容器玻璃瓶的侵蚀而产生的沉淀进入注射液中，进而使得注射液的澄清度降低。并且注射液中H+离子的存在促进了葡萄糖降解反应的发生，导致注射液中 5-HMF的含量显著增大。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备钠钾镁钙葡萄糖注射液的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
(a)将氯化钠、氯化钾、氯化镁、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖酸钙和葡萄糖投入含有60-70％配置量的注射用水的浓配罐中，搅拌至完全溶解，加入注射用活性炭I，搅拌10-30min后静置，过滤，制得浓配液；
(b)将所述浓配液转移至稀配罐中，加入注射用活性炭II，向稀配罐内加入注射用水至配置量，搅拌进行吸附反应10-60min后，进行脱炭处理，得到药液；取样检测所述药液的pH，检测合格的药液依次经过0.45μm精密过滤器和0.2μm除菌过滤器进行过滤后，进行罐封，得到灌封药液；
(c)对所述灌封药液进行灭菌处理；
其特征在于，所述灭菌处理为辐照和/或微波灭菌。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述辐照灭菌处理的时间为10-40min，辐射剂量为20-70kGy；优选地，所述辐照灭菌处理的时间为20-30min，辐射剂量为40-60kGy。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述辐射灭菌处理所用的辐射源为γ射线、高能电子束和X射线中的至少一种。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述微波灭菌处理时，微波功率为1000MHz-3000MHz，微波处理温度为40-80℃，微波处理时间为10-30min；优选地，微波功率为1500MHz-2500MHz，微波处理温度为50-70℃，微波处理时间为15-25min。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，所述注射用活性炭的总用量为0.02-0.06w/v％，优选为0.03-0.06w/v％。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，所述注射用活性炭I与所述注射用活性炭II的用量比为1:2-2:1。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，所述药液的pH值为4.2-6；优选地，所述药液的pH值为4.7-5.5。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，所述步骤(c)还包括在所述灭菌处理前，将所述灌封药液置于高压水浴式灭菌柜中进行除菌处理。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述高压水浴式灭菌柜的温度为70-90℃，除菌处理的时间为3-10min，除菌处理的压力为5-20MPa。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述水浴式灭菌柜的温度为80℃，除菌处理的时间为5min，除菌处理的压力为10MPa。
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