CN101856324B - 一种间苯三酚注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，公开了一种间苯三酚注射液的制备方法。本发明提供的间苯三酚注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)配制包含有间苯三酚和三甲基间苯三酚的溶液，(2)将上述溶液搅拌均匀后进行除菌过滤，(3)滤过的溶液通过常规方法的灌封，灭菌，即得；其中步骤(2)中除菌过滤的温度为5-40℃，优选10-35℃。该技术方案可以确保在间苯三酚注射液制备过程中三甲基间苯三酚含量的稳定。同时本发明提供的间苯三酚注射液制备方法，采用过度杀灭的灭菌工艺，确保了注射液的无菌保证水平。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种间苯三酚注射液的制备方法。
背景技术
间苯三酚是目前广泛应用于临床的新型解痉止痛药，广泛应用于治疗由平滑肌痉挛引起的疾病。它能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道痉挛的平滑肌，是亲肌性、非阿托品、非罂粟碱类平滑肌解痉药。与其他平滑肌解痉药相比，其特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响。它的另一药理特性是只作用于痉挛的平滑肌，对正常的平滑肌影响极小。
三甲基间苯三酚本身就是一种有效的抗痉挛药物，可以直接作用于平滑肌。在间苯三酚注射液处方中尚有微量三甲基间苯三酚存在，每1ml注射液中含有大概10μg，通过协同效应使得括约肌和尿道平滑肌对药物更加敏感，而加强间苯三酚注射液解痉镇痛的效果。【Mainguet P.A new antispasmodic drug in the treatment of biliary and intestinaldiseases：a clinical test.Acta Castroenterol Belg，1969，32(10)：771-777.】
但是在该注射液生产实践中，往往发现其成品中的三甲基间苯三酚含量远远低于其投料量。目前，尚没有文献公开该技术问题，更没有文献针对该问题提出相应的技术解决方案。比如，彭文达等人【彭文达，李健和，黎银波，等，间苯三酚注射液的研制，中国药物与临床，2007.7卷4期：315】描述的间苯三酚注射液工艺为：称取间苯三酚10.0g、三甲基间苯三酚0.01g，氯化钠7.0g，加入约500ml60-80℃注射用水中，不断搅拌使溶后，用1M盐酸或氢氧化钠适量调节药液pH至4.5，然后按配制总量加入0.05％药用炭即0.5g，加热煮沸15min后，趁热抽滤脱炭，补加注射用水至1000ml，搅匀，测定药液pH值和主药含量，合格后，精滤，灌封于4ml安瓿中，115℃热压灭菌30min，检查澄明度。印字，包装即得。文献技术中提供的间苯三酚注射液工艺并不能解决三甲基间苯三酚含量下降的问题；而且，其灭菌工艺选择115℃热压灭菌30min，该灭菌工艺并不属于过度杀灭的无菌保证工艺，无法充分确保注射液的无菌品质。
研究表明：三甲基间苯三酚在水中微溶，即使是10μg/ml的浓度，其直接在水中溶解分散完全的速度也很慢，无法在生产中实施。若三甲基间苯三酚溶解不彻底，很显然会造成溶液中三甲基间苯三酚含量远小于实际投料量。而三甲基间苯三酚在乙醇中却易溶，而且溶解速度也很快，采用适量乙醇或能够溶解处方量三甲基间苯三酚的乙醇水溶液首先将三甲基间苯三酚溶解，然后再将三甲基间苯三酚的醇/醇水溶液加入至搅拌中的主体溶液中，可以缩短三甲基间苯三酚的溶解时间，同时，可以避免三甲基间苯三酚溶解过程中的含量损失。
进一步的研究表明：间苯三酚注射液处方中的微量三甲基间苯三酚在注射液制备过程中，特别是在过滤步骤，其含量会有急剧的下降，过滤前后三甲基间苯三酚含量下降可以高达30％，发明人对上述过程中三甲基间苯三酚含量下降的机理进行了推测，并设计进行了对比实验(见实施例1)，实验结果显示过滤过程中三甲基间苯三酚含量下降与其在水中溶解度小、滤膜吸附以及三甲基间苯三酚在不良溶剂水中可能会形成较大直径的胶团，从而被小孔径的滤膜拦截均无关系。
发明内容
本发明的目的在于针对间苯三酚注射液制备过程中三甲基间苯三酚含量下降的问题，提供一种间苯三酚注射液的制备方法。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
一种间苯三酚注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)配制包含有间苯三酚和三甲基间苯三酚的溶液，(2)将上述溶液搅拌均匀后进行除菌过滤，(3)滤过的溶液通过常规方法的灌封，灭菌，即得；其中步骤(2)中除菌过滤的温度为5-40℃，优选10-35℃。
所述的除菌过滤选用0.45μm或0.22μm的滤膜，滤膜的材质选用聚醚砜、聚偏氟乙烯或聚四氟乙烯材质。
所述的间苯三酚注射液处方中还包含氯化钠、亚硫酸钠、梮橼酸、十二水合磷酸氢二钠和注射用水。
三甲基间苯三酚先溶于乙醇或乙醇水溶液再加入到由间苯三酚、氯化钠、亚硫酸钠、梮橼酸、十二水合磷酸氢二钠和注射用水配制的溶液中。
所述的三甲基间苯三酚的乙醇溶液或乙醇水溶液中三甲基间苯三酚的浓度为0.2mg/mL-50mg/mL。
所述的注射液中间苯三酚的处方含量为10mg/mL，实际含量在处方含量的95％-105％之间；三甲基间苯三酚的处方含量为10μg/mL，实际含量在处方量的90％-110％之间。
步骤(3)中的灭菌方法为过度杀灭的灭菌方法，灭菌条件为121℃蒸汽灭菌8-30分钟，优选121℃蒸汽灭菌12-20分钟，进一步优选121℃蒸汽灭菌15分钟。
本发明的有益效果：
1、发明人对上述过程中三甲基间苯三酚含量下降的机理进行了推测，并设计和进行了对比实验(见实施例1)，实验结果显示过滤过程中三甲基间苯三酚含量下降与其在水中溶解度小、滤膜吸附以及三甲基间苯三酚在不良溶剂水中可能会形成较大直径的胶团，从而被小孔径的滤膜拦截均无关系。一个偶然的机会，发明人意外地发现过滤过程中三甲基间苯三酚的含量下降和过滤时溶液的温度密切相关。实验结果显示：当控制过滤温度在低于40℃时，三甲基间苯三酚含量下降的幅度迅速变小，即使使用0.22μm孔径的滤膜，其含量下降幅度也能够控制在5％之内。另一个方面，如果过滤温度低于5℃，配制的溶液会发生另外的变化，其中的主药成分间苯三酚结晶析出，造成主药含量的下降。而现有技术在制备间苯三酚注射液时，通常在加入活性碳后煮沸15分钟，然后趁热过滤，此时药液的温度远大于50℃。同时，注射液生产所用注射用水一般是65℃以上保温循环的，若注射液生产中不对注射用水做针对性降温处理而直接使用，其溶液温度一般均会在50-60℃以上。本发明在上述研究和认识的基础上，形成了解决间苯三酚注射液制备过程中三甲基间苯三酚含量下降的制备技术方案。该技术方案可以克服现有技术在制备间苯三酚注射液过程中三甲基间苯三酚含量下降明显的缺陷，确保在间苯三酚注射液制备过程中三甲基间苯三酚含量的稳定。
2、本发明提供的间苯三酚注射液制备方法，采用过度杀灭的灭菌工艺，确保了注射液的无菌保证水平。
具体实施方式
实施例1间苯三酚注射液过滤过程中三甲基间苯三酚含量下降的研究1.1过滤过程中三甲基间苯三酚含量下降是否与其在水中溶解度小有关。
对比实验如下：称取氯化钠7g、亚硫酸氢钠1g、枸橼酸0.35g和十二水合磷酸氢二钠1.025g，加少量注射用水溶解；加入间苯三酚10g，并补足注射用水至溶液体积为1000mL，搅拌使其溶解，得溶液A；配制溶液A两份，分别用2ml乙醇溶解三甲基间苯三酚10mg、20mg，加入溶液A中，搅拌均匀，取样检查三甲基间苯三酚含量；同时，趁热0.22μm聚醚砜滤膜除菌过滤，检查滤液中三甲基间苯三酚含量，结果见表1。
表1
对比实验结果表明：不同含量三甲基间苯三酚的中间体溶液，其过滤前后含量下降的百分比基本相当，说明三甲基间苯三酚含量下降并非因其在水中溶解度较小所致。1.2过滤过程中三甲基间苯三酚含量下降是否与滤膜吸附有关。
对比实验如下：取溶液A(配方和制备方法同1.1)1000ml三份；分别用2ml乙醇溶解三甲基间苯三酚10mg，加入溶液A，搅拌均匀，取样检查三甲基间苯三酚含量；同时，趁热用0.22μm聚醚砜、聚偏氟乙烯、聚四氟乙烯滤膜除菌过滤，检查滤液中三甲基间苯三酚含量，结果见表2。
另取溶液A(配方和制备方法同1.1)10000mL；用20ml乙醇溶解三甲基间苯三酚100mg，加入至上述溶液，搅拌均匀，取样检查三甲基间苯三酚含量；同时，趁热0.22μm聚醚砜滤膜除菌过滤，每2L滤液分别取出检查三甲基间苯三酚含量，结果见表3。
表2
表3
对比实验结果表明：使用不同材质的滤膜分别进行对比实验，发现不同滤膜材质情况下，三甲基间苯三酚的含量下降基本相同；而且，使用滤膜过滤大量上述中间体溶液，并不能找到其对三甲基间苯三酚饱和吸附点，这无法用吸附理论来解释。故说明三甲基间苯三酚含量下降与滤膜对其的吸附无关。
1.3过滤过程中三甲基间苯三酚含量下降是否由其不良溶剂水中可能会形成较大直径的胶团，从而被小孔径的滤膜拦截所致。
对比实验如下：分别取溶液A(配方和制备方法同1.1)1000mL四份，分别用2ml乙醇溶解三甲基间苯三酚10mg加入溶液A，搅拌均匀，取样检查三甲基间苯三酚含量；同时，趁热分别用5、3、0.45、0.22μm聚醚砜滤膜除菌过滤，检查滤液中三甲基间苯三酚含量，结果见表4。
表4
对比实验表明：使用不同孔径的滤膜对注射液中间体溶液进行过滤，不同孔径大小的滤膜对料液三甲基间苯三酚含量下降的影响并没有规律性，通过增加滤膜孔径来降低三甲基间苯三酚含量下降幅度并没有实质性意义。可见三甲基间苯三酚含量下降并非由因其在不良溶剂水中可能会形成较大直径的胶团，从而被小孔径的滤膜拦截所致。
1.4过滤过程中三甲基间苯三酚的含量下降依赖于过滤溶液的温度的意外发现
一个偶然的机会，我们意外地发现：当料液过滤温度较低时，三甲基间苯三酚含量的下降幅度有变小的趋势。进一步设计的对比实验过程如下：取溶液A(配方和制备方法同1.1)1000mL六份，分别用2ml乙醇溶解三甲基间苯三酚10mg加入溶液A，搅拌均匀，检查每份溶液中三甲基间苯三酚含量；由于注射用水一般是65℃以上保温循环的，因此由其配制的溶液温度一般多在50℃以上，现调整溶液温度为2℃、5℃、10℃、25℃、35℃、40℃、50℃，0.22μm除菌聚醚砜滤膜过滤，检查滤液中三甲基间苯三酚含量，结果见表5。
表5
实验结果显示：当控制过滤温度在低于40℃时，三甲基间苯三酚含量下降的幅度迅速变小，即使使用0.22μm孔径的滤膜，其含量下降幅度也能够控制在5％之内。但当过滤温度低于5℃，配制的溶液会发生另外的变化，其中的主药成分间苯三酚结晶析出，造成主药含量的下降。说明间苯三酚注射液制备过程中三甲基间苯三酚的含量下降与过滤溶液的温度密切相关，将温度控制在5～40℃，可有效确保三甲基间苯三酚含量的稳定。
实施例2
称取氯化钠7g、亚硫酸氢钠1g、枸橼酸0.35g和十二水合磷酸氢二钠1.025g，加少量注射用水溶解；加入间苯三酚10g，并补足注射用水至溶液体积为1000mL，搅拌使其溶解后，加1g活性炭并搅拌均匀，1μm滤膜抽滤脱炭得滤液；用20ml 75％的乙醇水溶液溶解三甲基间苯三酚10mg，0.22μm滤膜滤过，加入至上述滤液中，搅拌均匀，得中间品溶液，检查中间品溶液中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH；将中间品溶液温度降至5℃，0.45μm聚醚砜滤膜除菌过滤，检查滤液(成品溶液)中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH。合格后，灌封，121℃蒸汽灭菌15分钟，得成品。中间品、成品溶液中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH结果见表6。
表6、间苯三酚注射液中间品和成品溶液测定结果对照表
实施例3
称取氯化钠7g、亚硫酸氢钠1g、枸橼酸0.35g和十二水合磷酸氢二钠1.025g，加少量注射用水溶解；加入间苯三酚10g，并补足注射用水至溶液体积为1000mL，搅拌使其溶解后，加1g活性炭搅拌均匀，1μm滤膜抽滤脱炭得滤液；用10ml乙醇溶解三甲基间苯三酚10mg，0.22μm滤膜滤过，加入至上述滤液，搅拌均匀，得中间品溶液，检查中间品溶液中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH将滤溶液温度降至10℃，0.22μm聚醚砜除菌过滤，检查滤液(成品溶液)中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH。合格后，灌封，121℃蒸汽灭菌20分钟。中间品、成品溶液中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH结果见表7。
表7、间苯三酚注射液中间品和成品溶液测定结果对照表
实施例4
称取氯化钠7kg、亚硫酸氢钠1kg、枸橼酸0.35kg和十二水合磷酸氢二钠1.025kg，加少量注射用水溶解；加入间苯三酚10kg，并补足注射用水至溶液体积为1000L，搅拌使其溶解后，加1kg活性炭并搅拌均匀，1μm滤膜抽滤脱炭得滤液；用2L乙醇溶解三甲基间苯三酚10g，0.22μm滤膜滤过，加入至上述滤液，搅拌均匀，得中间品溶液，检查中间品溶液中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH；将滤液温度降至35℃，0.22μm聚醚砜滤膜除菌过滤，检查滤液(成品溶液)中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH。合格后，灌封，121℃蒸汽灭菌15分钟。中间品、成品溶液中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH结果见表8。
表8、间苯三酚注射液中间品和成品溶液测定结果对照表
实施例5
称取氯化钠7g、亚硫酸氢钠1g、枸橼酸0.35g和十二水合磷酸氢二钠1.025g，加少量注射用水溶解；加入间苯三酚10g，并补足注射用水至溶液体积为1000mL，搅拌使其溶解后，加1g活性炭搅拌均匀，1μm滤膜抽滤脱炭得滤液；用0.2ml 75％的乙醇水溶液溶解三甲基间苯三酚10mg，0.22μm滤膜滤过，加入至上述滤液，搅拌均匀，得中间品溶液，检查中间品溶液中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH；将滤液温度降至40℃，0.22μm聚醚砜滤膜除菌过滤，检查滤液(成品溶液)中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH。合格后，灌封，121℃蒸汽灭菌12分钟。中间品、成品溶液中间苯三酚含量、三甲基间苯三酚含量和pH结果见表9。
表9间苯三酚注射液中间产品和成品测定结果对照表
Claims (9)
1.一种间苯三酚注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)分别配制包含间苯三酚的溶液和三甲基间苯三酚的乙醇或乙醇水溶液，(2)将三甲基间苯三酚的乙醇或乙醇水溶液加入到包含间苯三酚的溶液中，搅拌均匀后进行除菌过滤，(3)滤过的溶液通过灌封，采用过度杀灭的灭菌方法，灭菌条件为121℃蒸汽灭菌8-30分钟，即得；其特征在于步骤(2)中除菌过滤的温度为5-40℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的除菌过滤温度为10-35℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的除菌过滤选用0.45μm或0.22μm的滤膜。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的滤膜的材质选用聚醚砜、聚偏氟乙烯或聚四氟乙烯材质。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于三甲基间苯三酚溶于乙醇或乙醇水溶液再加入到由间苯三酚、氯化钠、亚硫酸钠、枸橼酸、十二水合磷酸氢二钠和注射用水配制的溶液中。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于所述的三甲基间苯三酚的乙醇溶液或乙醇水溶液中三甲基间苯三酚的浓度为0.2mg/mL-50mg/mL。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的注射液中间苯三酚的处方含量为10mg/mL，实际含量在处方含量的95％-105％之间；三甲基间苯三酚的处方含量为10μg/mL，实际含量在处方量的90％-110％之间。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)中的灭菌方法为过度杀灭的灭菌方法，灭菌条件为121℃蒸汽灭菌12-20分钟。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的灭菌条件为121℃蒸汽灭菌15分钟。
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