CN115721631A - 一种间苯三酚注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制剂药品技术领域，且公开了一种间苯三酚注射液的制备方法，该间苯三酚注射液处方包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠、抗氧化剂以及浓盐酸适量，包括以下步骤：在配液罐中加入60‑80%注射用水，加入三甲基间苯三酚，搅拌溶解；降温至20‑30℃，加入间苯三酚、氯化钠和抗氧化剂搅拌使溶解，用浓盐酸作为pH调节剂，调节产品的pH值，补加注射用水至全量，搅拌均匀；本发明间苯三酚注射液的制备方法，首先解决了三甲基间苯三酚的溶解问题，避免了使用乙醇溶解，造成有机溶剂残留，影响产品的安全性；其次解决了间苯三酚易氧化降解的问题，避免了工艺步骤中通入二氧化碳，产生降解杂质且不可控的问题，增加安全性和有效性的风险。
Description
技术领域
本发明涉及制剂药品技术领域，具体为一种间苯三酚注射液的制备方法。
背景技术
间苯三酚是目前广泛应用于临床的解痉止痛药，用于消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛。是一种非阿托品、非罂粟碱类的纯平滑肌解痉药，对正常平滑肌影响较小，直接作用于痉挛的平滑肌而发挥作用。
间苯三酚注射液于1993年1月在法国上市，剂型为注射剂，规格：4ml：40mg，商品名Spasfon，持证商为Teva Sante，目前国外上市的剂型有口崩片、注射液和口服冻干片等，在国内最早2004年上市，剂型为注射剂，但是目前批准文号已失效。
间苯三酚为白色或类白色结晶性粉末，在水中略溶，含有三个酚羟基导致易被氧化对光敏感；三甲基间苯三酚为白色粉末，极微溶于水；这就是制剂工艺制备过程中的难点所在，在工艺步骤中通过先加三甲基间苯三酚，水浴50-60℃保温，搅拌分散溶解后，降温至20-30℃，加入间苯三酚、氯化钠和焦亚硫酸钠，搅拌溶解，可以解决上述问题。在专利“一种间苯三酚注射液的制备方法”（申请号202210527143.2）工艺步骤中采用配液过程中充氮气，灌封时充二氧化碳的方式，防止原料药氧化降解，通过研究表明，工艺步骤中通入二氧化碳，产生降解杂质，2，4，6三羟基苯甲酸且在稳定性过程中不可控；在专利“一种间苯三酚注射液的制备方法”（申请号201010196778.6）中使用适量乙醇溶解三甲基间苯三酚，虽然在乙醇中易溶，但是制备的注射液成品中存在乙醇残留，对临床使用过程中的安全性问题埋下了伏笔。
针对三甲基间苯三酚溶解的问题和间苯三酚易氧化降解的问题，本发明旨在开发一种间苯三酚注射液的制备方法，使成品质量稳定、符合要求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种间苯三酚注射液的制备方法，该间苯三酚注射液处方包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠、抗氧化剂以及浓盐酸适量，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、在配液罐中加入60-80%注射用水，加入三甲基间苯三酚，搅拌溶解；
步骤二、降温至20-30℃，加入间苯三酚、氯化钠和抗氧化剂搅拌使溶解，用浓盐酸作为pH调节剂，调节产品的pH值，补加注射用水至全量，搅拌均匀；
步骤三、将药液过滤后，调节装量，灌封4ml中硼硅玻璃安瓿中；
步骤四、将灌封后的样品进行湿热灭菌。
优选的，步骤一中所述抗氧化剂可为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等，优选焦亚硫酸钠作为本品的抗氧剂。
优选的，步骤一中所述三甲基间苯三酚的溶解温度为50-60℃。
优选的，步骤二中药液pH值为3.8-4.5。
优选的，步骤四中所述的灭菌条件为121℃灭菌15min。
与现有技术对比，本发明具备以下有益效果：本发明间苯三酚注射液的制备方法，首先解决了三甲基间苯三酚的溶解问题，避免了使用乙醇溶解，造成有机溶剂残留，影响产品的安全性；其次解决了间苯三酚易氧化降解的问题，避免了工艺步骤中通入二氧化碳，产生降解杂质且不可控的问题，增加安全性和有效性的风险。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种间苯三酚注射液的制备方法，该间苯三酚注射液处方包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠、抗氧化剂以及浓盐酸适量，包括以下步骤：
步骤一、在配液罐中加入60-80%注射用水，加入三甲基间苯三酚，搅拌溶解；
步骤二、降温至20-30℃，加入间苯三酚、氯化钠和抗氧化剂搅拌使溶解，用浓盐酸作为pH调节剂，调节产品的pH值，补加注射用水至全量，搅拌均匀；
步骤三、将药液过滤后，调节装量，灌封4ml中硼硅玻璃安瓿中；
步骤四、将灌封后的样品进行湿热灭菌。
其中，步骤一中所述抗氧化剂可为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等，优选焦亚硫酸钠作为本品的抗氧剂。
其中，步骤一中所述三甲基间苯三酚的溶解温度为50-60℃。
其中，步骤二中药液pH值为3.8-4.5。
其中，步骤四中所述的灭菌条件为121℃灭菌15min。
需要说明的是：本发明间苯三酚注射液的制备方法，首先解决了三甲基间苯三酚的溶解问题，避免了使用乙醇溶解，造成有机溶剂残留，影响产品的安全性；其次解决了间苯三酚易氧化降解的问题，避免了工艺步骤中通入二氧化碳，产生降解杂质且不可控的问题，增加安全性和有效性的风险；
本说明中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
实施例1
在配液罐中加入60-80%注射用水，加入三甲基间苯三酚，水浴50-60℃搅拌溶解；降温至20-30℃，加入间苯三酚、氯化钠和焦亚硫酸钠搅拌溶解，用浓盐酸调节溶液pH值至3.8-4.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀；将药液过滤后，调节装量，灌封于4ml中硼硅玻璃安瓿中，121℃湿热灭菌15min。
对比例1
在配液罐中加入60-80%注射用水，室温条件下加入三甲基间苯三酚，搅拌溶解；加入间苯三酚、氯化钠和焦亚硫酸钠搅拌溶解，用浓盐酸调节溶液pH值至3.8-4.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀；将药液过滤后，调节装量，灌封于4ml中硼硅玻璃安瓿中，121℃湿热灭菌15min。
对比例2
在配液罐中加入60-80%注射用水，加入三甲基间苯三酚，水浴70-80℃搅拌溶解；降温至20-30℃，加入间苯三酚、氯化钠和焦亚硫酸钠搅拌溶解，用浓盐酸调节溶液pH值至3.8-4.5，补加注射用水至全量，搅拌均匀；将药液过滤后，调节装量，灌封于4ml中硼硅玻璃安瓿中，121℃湿热灭菌15min。
对比例3
在配液罐中加入60-80%注射用水，加入三甲基间苯三酚，水浴50-60℃搅拌溶解；降温至20-30℃，加入间苯三酚、氯化钠搅拌溶解，补加注射用水至全量，搅拌均匀，检测药液pH值为3.8-4.5，将药液过滤后，调节装量，灌封于4ml中硼硅玻璃安瓿中，121℃湿热灭菌15min。
对比例4
在配液罐中加入60-80%注射用水，加入三甲基间苯三酚，水浴50-60℃搅拌溶解；降温至20-30℃，加入间苯三酚、氯化钠搅拌溶解，补加注射用水至全量，搅拌均匀，检测药液pH值为3.8-4.5；将药液过滤后，调节装量，仅熔封充二氧化碳灌封于4ml中硼硅玻璃安瓿中，121℃湿热灭菌15min。
检测本发明实施例1和对比例1-2三甲基间苯三酚含量，检测结果见表1。
检测本发明实施例1和对比例3-4，pH值、性状和有关物质，检测结果见表2。
表1 实施例1和对比例1-2检测结果
实施例
三甲基间苯三酚含量（%）
实施例1
99.9
对比例1
三甲基间苯三酚无法溶解完全
对比例2
100.2
检测结果对比说明：
由实施例1与对比例1-2进行对比说明，室温条件下，三甲基间苯三酚无法溶解完全，注射用水温度在50-80℃，三甲基间苯三酚能完全溶解，由于三甲基间苯三酚的熔点为50-53℃，所以低于熔点时，会出现溶解不完全的现象。后续考虑到加入间苯三酚原料药的过程中，需降温至20-30℃，防止氧化降解，为节省降温时间和避免资源浪费，工艺步骤中优选溶解三甲基间苯三酚的温度范围为50-60℃。
表2实施例1和对比例3-4检测结果
实施例
性状
pH值
有关物质（%）
2,4,6-三羟基苯甲酸
最大未知单杂
总杂
实施例1
无色澄明液体
4.03
未检出
0.02
0.21
对比例3
黄色澄明液体
4.07
未检出
1.58
4.10
对比例4
微黄色澄明液体
4.05
0.21
0.04
0.38
检测结果对比说明：
由实施例1与对比例3-4进行对比说明，工艺步骤中不加焦亚硫酸钠，熔封时通或不通入二氧化碳，样品灭菌后，溶液颜色发生变化，有关物质均有所增加，其中实施例1 中杂质含量明显比仅熔封时通入二氧化碳的少且未检出2,4,6-三羟基苯甲酸，说明用该制备方法生产的间苯三酚注射液样品质量稳定，符合要求。
所需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种间苯三酚注射液的制备方法，该间苯三酚注射液处方包括间苯三酚、三甲基间苯三酚、氯化钠、抗氧化剂以及浓盐酸适量，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、在配液罐中加入60-80%注射用水，加入三甲基间苯三酚，搅拌溶解；
步骤二、降温至20-30℃，加入间苯三酚、氯化钠和抗氧化剂搅拌使溶解，用浓盐酸作为pH调节剂，调节产品的pH值，补加注射用水至全量，搅拌均匀；
步骤三、将药液过滤后，调节装量，灌封4ml中硼硅玻璃安瓿中；
步骤四、将灌封后的样品进行湿热灭菌。
2.根据权利要求1所述的一种间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于：步骤一中所述抗氧化剂可为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等，优选焦亚硫酸钠作为本品的抗氧剂。
3.根据权利要求1所述的一种间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于：步骤一中所述三甲基间苯三酚的溶解温度为50-60℃。
4.根据权利要求1所述的一种间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于：步骤二中药液pH值为3.8-4.5。
5.根据权利要求1所述的一种间苯三酚注射液的制备方法，其特征在于：步骤四中所述的灭菌条件为121℃灭菌15min。
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