CN112516077B - 一种间苯三酚注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及一种间苯三酚注射剂及其制备方法。间苯三酚注射剂包含以下成分：主要活性药物成分间苯三酚、三甲基间苯三酚、渗透压调节剂氯化钠以及注射用水。该制备方法的主要特点在于采用二氧化碳作为稳定剂，避免了抗氧剂的使用，同时降低了溶液pH，提升溶液稳定性，简化了处方工艺，得到了一种内容物稳定、杂质增长慢、有效期长的间苯三酚注射剂。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种间苯三酚注射剂及其制备方法。
背景技术
间苯三酚广泛应用于临床解痉止痛，用于治疗由平滑肌痉挛引起的疾病。通过直接作用于胃肠道和泌尿生殖道痉挛的平滑肌，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状。
间苯三酚最早由Laboratoires Lafon公司发现，商品名为SPASFON(斯帕丰)，并研发了相关剂型如口服冻干片剂/糖衣片/栓剂/注射液。Laboratoire L.Lafon于2001年12月28日被Cephalon收购，TEVA于2011年收购Cephalon，故现法国销售厂家为TEVA。
间苯三酚在溶液中极易氧化，能够与氧气发生多种氧化反应，导致溶液颜色发生变化，有关物质增长，pH发生改变，而高温会加速这一反应的进行。同时，间苯三酚溶液在光照条件下也不稳定，长期光照导致颜色变化，有关物质增长。
市售的间苯三酚注射剂中常通过加入保护气体氮气以及抗氧剂来降低或避免放置过程中氧化导致的有关物质的增长，如意大利SCHARPER S.p.A.的间苯三酚注射剂加入了亚硫酸钠和焦亚硫酸钠两种抗氧剂；中国南京生命科技(恒生)的间苯三酚注射剂中加入了亚硫酸氢钠。对于间苯三酚注射液pH的控制，有市售制剂通过加入缓冲盐来实现，如中国南京生命科技(恒生)的间苯三酚注射剂中加入了枸橼酸和十二水合磷酸氢二钠；有市售制剂通过直接加入pH调节剂实现，如法国ARROW GENERICS的间苯三酚注射剂中加入了盐酸。
在实验中发现，氮气作为保护气体抑制溶液的氧化的效果不理想。为了抑制氧化反应而加入的抗氧剂，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等，与间苯三酚均存在相容性问题，抗氧剂加入虽然降低了氧化杂质的产生，但是会与间苯三酚甚至三甲基间苯三酚反应产生大量新的杂质。因此，如何保证间苯三酚的稳定性是间苯三酚注射剂生产面临的一道难题。
三甲基间苯三酚是一种具有抗痉挛活性的药物，能够直接作用于平滑肌。在间苯三酚注射剂中通过与间苯三酚的协同效应，可以使括约肌和尿道平滑肌对药物更加敏感，起到提升药效的作用。
发明内容
为解决现有制备工艺中间苯三酚易氧化不稳定，长期放置有关物质增长快的问题，本发明的目的在于提供一种间苯三酚的注射剂处方工艺以解决上述问题，为间苯三酚注射剂的使用提供更加可靠的技术支撑。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
一种间苯三酚注射剂，该注射剂由下述原辅料制备而成：间苯三酚及其水合物、三甲基间苯三酚、氯化钠和注射用水。
上述的间苯三酚注射剂中通入二氧化碳作为稳定剂。
上述的间苯三酚注射剂，其中原辅料质量为：间苯三酚或其水合物含量为5-20mg/ml，三甲基间苯三酚含量为5-20μg/ml，氯化钠含量为5-10mg/ml，盐酸适量，注射用水适量。优选的，原辅料质量为：间苯三酚或其水合物40mg/4ml、三甲基间苯三酚0.04mg/4ml、氯化钠28mg/4ml。
溶液pH值为4.0-5.0，优选为4.0。
注射液的残氧量不超过3％。
本发明的另一个目的在于提供，间苯三酚注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)向适量水中加入处方量三甲基间苯三酚、间苯三酚二水合物和氯化钠，搅拌至其完全溶解；
(2)补足水后，搅拌均匀；
(3)将上述溶液进行过滤除菌；
(4)滤过的溶液通过灌封、灭菌，即得。
配制过程中保持二氧化碳气体通入。
优选的，本发明所述的间苯三酚注射剂的制备，由以下成分加工制成：
处方如下：
制备工艺：
加入80℃的80％处方量注射用水，同时通入二氧化碳使之在水中达到饱和，随后加入处方量的三甲基间苯三酚、间苯三酚水合物和氯化钠搅拌5min，用盐酸将pH调至4.00，补加注射用水至足量搅拌10min，将溶液经0.22μm滤膜过滤，使用二氧化碳灌封。
本发明的有益效果：
发明人在实验过程中发现，间苯三酚为一种溶液状态下易氧化药物，需要在制剂中通入惰性气体对药物进行保护。相较于常用的惰性气体，二氧化碳有更好的除氧效果。避免了抗氧剂加入导致的原辅料相容性问题和有关物质增长问题。
经实验验证，间苯三酚在pH较低的溶液中更加稳定。二氧化碳兼具降低溶液pH的作用，能够将溶液pH维持在相对较低的范围内，避免了pH调节剂的加入。通入二氧化碳的间苯三酚注射剂，在长期放置过程中有关物质总量低、pH变化小、质量更加稳定，起到了良好的维持稳定的作用。
附图说明
图1为实施例1通入不同种类气体制备间苯三酚注射剂80℃放样有关物质对比图
图2为实施例1通入不同种类气体制备间苯三酚注射剂40℃放样有关物质对比图
图3为实施例1通入不同种类气体制备间苯三酚注射剂30℃放样有关物质对比图
图4为实施例1通入不同种类气体制备间苯三酚注射剂25℃放样有关物质对比图
图5为实施例2除氧与未除氧的间苯三酚注射剂80℃放样有关物质对比图
图6为实施例3含不同种类抗氧剂的间苯三酚注射液80℃放样有关物质对比图
图7为实施例4不同残氧量的间苯三酚注射液80℃放样有关物质对比图
图8为实施例5不同pH的间苯三酚注射液80℃放样有关物质对比图
具体实施方法
实施例1制备间苯三酚注射剂(对比通入气体为二氧化碳或氮气对制剂稳定性的影响)
单瓶剂量：总体积：4mL/瓶，间苯三酚水合物：40mg/瓶，处方如下：
间苯三酚水合物 40mg
三甲基间苯三酚 0.04mg
氯化钠 28mg
盐酸 适量
注射用水 适量
气体 二氧化碳/氮气
实施例1制备工艺：加入80℃的80％处方量注射用水，同时通入二氧化碳/氮气使之在水中达到饱和。加入处方量的三甲基间苯三酚、间苯三酚水合物和氯化钠搅拌5min，用盐酸将pH调至4.00，补加注射用水至足量搅拌10min，将溶液经0.22μm滤膜过滤，使用二氧化碳/氮气灌封。
考察制剂有关物质、pH变化，考察内容及结果见表1至表4。
表1通入不同种类气体制备间苯三酚注射剂80℃条件放样结果
表2通入不同种类气体制备间苯三酚注射剂40℃条件放样结果
表3通入不同种类气体制备间苯三酚注射剂30℃条件放样结果
表4通入不同种类气体制备间苯三酚注射剂25℃条件放样结果
从以上数据可以看出，通入二氧化碳气体的制剂相较于通入氮气的制剂，在高温、加速及长期放样条件下，有关物质增长速度均更缓慢，制剂pH更加稳定。因此，采用二氧化碳作为制剂稳定剂更有利于间苯三酚注射剂的稳定。
实施例2制备间苯三酚注射剂(对比是否除氧对制剂稳定性的影响)
单瓶剂量：总体积：4mL/瓶，间苯三酚水合物：40mg/瓶，处方如下：
间苯三酚水合物 40mg
三甲基间苯三酚 0.04mg
氯化钠 28mg
盐酸 适量
注射用水 适量
气体 二氧化碳/无
实施例2制备工艺：加入80℃的80％处方量注射用水，同时通入二氧化碳或不通入气体。加入处方量的三甲基间苯三酚、间苯三酚水合物和氯化钠，搅拌5min，搅拌使其完全溶解后，用盐酸调节溶液pH至4.00，补充注射用水至足量，以0.22μm滤膜过滤，灌封。
考察制剂有关物质、pH变化，考察内容及结果见表5。
表5间苯三酚注射剂除氧与未除氧制剂80℃条件放样结果
从以上数据可以看出，未除氧制剂杂质增长速度远大于除氧制剂，且在高温条件下pH下降更快。说明残氧量是影响间苯三酚注射剂稳定性的关键因素。因此，在制剂制备中应尽可能降低残氧量，以提升间苯三酚注射剂的稳定性。
实施例3制备间苯三酚注射剂(对比抗氧剂对制剂稳定性的影响)
单瓶剂量：总体积：4mL/瓶，间苯三酚水合物：40mg/瓶，处方如下：
间苯三酚水合物 40mg
三甲基间苯三酚 0.04mg
氯化钠 28mg
抗氧剂(亚硫酸氢钠/焦亚硫酸钠) 8mg
盐酸 适量
注射用水 适量
气体 氮气
实施例3制备工艺：加入80℃的80％处方量注射用水，同时通入氮气。加入处方量的抗氧剂(亚硫酸氢钠/焦亚硫酸钠)、三甲基间苯三酚、间苯三酚水合物、氯化钠，搅拌5min，搅拌使其完全溶解后，用盐酸调节溶液pH至4.00，补充注射用水至足量，以0.22μm滤膜过滤，灌封。
考察制剂有关物质、pH变化，考察内容及结果见表6。
表6含不同种类抗氧剂的间苯三酚注射液80℃条件放样结果
从以上数据可以看出，抗氧剂种类对制剂有关物质及pH影响不显著。但加入抗氧剂的处方总杂并未优于实施例1和2中不加入抗氧剂的处方，这可能是由于抗氧剂与API反应产生了新的杂质。
实施例4制备间苯三酚注射剂(对比残氧量对制剂稳定性的影响)
单瓶剂量：总体积：4mL/瓶，间苯三酚水合物：40mg/瓶，处方如下：
间苯三酚水合物 40mg
三甲基间苯三酚 0.04mg
氯化钠 28mg
注射用水 适量
气体 二氧化碳
实施例4制备工艺：加入80℃的80％处方量注射用水，同时通入二氧化碳。加入处方量三甲基间苯三酚、间苯三酚水合物、氯化钠，搅拌5min，搅拌使其完全溶解后，补充注射用水至足量，以0.22μm滤膜过滤，灌封。
考察制剂有关物质变化，考察内容及结果见表7。
表7不同残氧量的间苯三酚注射液80℃条件放样结果
从以上数据可以看出，残氧量越高的制剂，在高温条件下有关物质增长速度越快。因此，在间苯三酚注射剂制备中应尽可能降低制剂残氧量，有利于制剂稳定。
实施例5制备间苯三酚注射剂(对比溶液pH对制剂稳定性的影响)
单瓶剂量：总体积：4mL/瓶，间苯三酚水合物：40mg/瓶，处方如下：
间苯三酚水合物 40mg
三甲基间苯三酚 0.04mg
氯化钠 28mg
0.1mol/L氢氧化钠溶液 适量
注射用水 适量
气体 二氧化碳
实施例5制备工艺：加入80℃的80％处方量注射用水，同时通入二氧化碳。加入处方量三甲基间苯三酚、间苯三酚水合物、氯化钠，搅拌5min，搅拌使其完全溶解后，分别以0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.00、4.50、5.00，补充注射用水至足量，以0.22μm滤膜过滤，灌封。
考察制剂有关物质变化，考察内容及结果见表8。
表8不同pH间苯三酚注射液80℃条件放样结果
从以上数据可以看出，制剂的pH越高，在高温条件下有关物质增长速度越快。因此，在间苯三酚注射剂制备中应尽可能降低制剂pH，有利于制剂稳定。
Claims (1)
1.一种间苯三酚注射剂，包含间苯三酚及其水合物，三甲基间苯三酚，盐酸，氯化钠和注射用水，该注射剂在配制过程中通入二氧化碳；
其特征在于，由以下成分加工制成：
处方如下：
制备工艺：
加入80℃的80％处方量注射用水，同时通入二氧化碳使之在水中达到饱和，随后加入处方量的三甲基间苯三酚、间苯三酚水合物和氯化钠搅拌5min，用盐酸将pH调至4.00，补加注射用水至足量搅拌10min，将溶液经0.22μm滤膜过滤，使用二氧化碳灌封。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101856324A (zh) * | 2010-06-10 | 2010-10-13 | 南京生命能科技开发有限公司 | 一种间苯三酚注射液的制备方法 |
| CN106539753A (zh) * | 2016-11-01 | 2017-03-29 | 南京生命能科技开发有限公司 | 一种间苯三酚注射剂及其制备方法 |
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