CN117045594A - 一种提高间苯三酚注射液样品质量的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高间苯三酚注射液样品质量的制备方法。该包括下述步骤：(1)加三甲基间苯三酚和维生素C于容器内，再加入50％水，加热至50‑70℃，密闭条件下进行溶解，完全溶解后停止加热；(2)在(1)所得物料中加入氯化钠溶解；(3)在(2)得到的物料中加入二水间苯三酚溶解；(4)将(3)得到的物料pH调节3.8‑5.0之间，加水至全量，过滤；(5)在(4)所得物料中通入二氧化碳除氧，通入时长90min以上进行灌装；(6)灌装前先将空瓶内通入二氧化碳与氮气混合气体，流量50‑150L/min，灌装4ml药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气混合气体，流量5‑15L/min，后熔封、灭菌，即得。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种提高间苯三酚注射液样品质量的制备方法。
背景技术
间苯三酚注射液于1993年1月12日在法国上市，商品名为申请公司：TEVA SANTE；规格：4ml；40mg，安瓿注射液。最早于1992年2月18日上市冻干粉针(80mg)，1993年1月12日上市注射液(4ml；40mg)和片剂(80mg)和栓剂(150mg)，于2011年4月29日上市冻干粉针(160mg)。
间苯三酚直接作用于胃肠道和泌尿生殖道平滑肌，是亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药。与其它平滑肌解痉药相比，间苯三酚的特点是不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用。间苯三酚不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响。动物药理试验显示。它只作用于痉挛平滑肌，对正常平滑肌影响极小。间苯三酚和三甲基间苯三酚对平滑肌具有痉挛作用，并具有内脏抗伤害感受作用，尤其是在急性疼痛发作期间。研究表明间苯三酚没有致畸、致突变(致癌)性。
静脉注射本药后，血药浓度半衰期约为15分钟，给药后4小时内血药浓度很快降低，之后缓慢降低。给药15分钟后，在肝、肾和小肠组织分布浓度最高，脑组织内极低，48小时后体内仅有少量的药物残留。该药在体内的代谢主要通过肝脏的葡萄糖偶合作用，经尿路和粪便排泄，药物经尿路排泄全部以葡萄糖偶合物的形式排出。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高间苯三酚注射液样品质量的制备方法。
本发明所提供的提高间苯三酚注射液样品质量的制备方法，包括下述步骤：
所述间苯三酚注射液，其原辅料包括下述质量百分含量的物质：二水间苯三酚0.5％-1.5％，三甲基间苯三酚0.0005％-0.0015％，氯化钠0.5％-1.0％，抗氧剂维生素C0.05％-0.1％，余量为水；
(1)先加入辅料三甲基间苯三酚和抗氧剂维生素C于容器内，再加入处方量50％的水，然后加热至50-70℃之间，在密闭条件下进行溶解，完全溶解后停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料pH调节值3.8-5.0之间，加水至全量，过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长90min以上(如90-180min)进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶内通入二氧化碳与氮气混合气体，气体流量50-150L/min(具体如100L/min)，灌装药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气混合气体，气体流量5-15L/min后熔封、灭菌，即得。
上述方法步骤(1)中，所述容器为密闭容器，如容量瓶。上述方法步骤(4)中，所述过滤为采用聚醚砜材质，孔径为0.45微米的滤膜进行过滤。
上述方法步骤(6)中，所述空瓶为5mL无色玻璃安瓿，适宜灌装的药液量为4mL。
所述二氧化碳与氮气混合气体中二氧化碳和氮气的体积比为1：(0.5-1.0)，具体如1：0.8。
上述方法步骤(6)中，所述灭菌为湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
本发明按照上述处方及工艺对间苯三酚注射液进行样品制备，在制备过程中辅料三甲基间苯三酚含量得以控制，可操作性强，样品质量稳定。同时对溶液的保护气体进行筛选，有效的减少样品与氧气接触，从而改善样品的颜色，提高样品的质量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、制备40mg的间苯三酚注射液100瓶
规格40mg的间苯三酚注射液100瓶所用各原料的质量：二水间苯三酚4g，三甲基间苯三酚0.004g，氯化钠2.8g，维生素C0.4g，加水至400g。
制备工艺如下：
(1)先加入辅料三甲基间苯三酚和抗氧剂维生素C于容量瓶内，再加入处方量50％的水，然后加热至50-70℃之间，溶解完全，停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料的pH值调节至4.5，加水至全量，使用聚醚砜材质，孔径为0.45微米滤膜进行过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长100min进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶(5mL)内通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量100L/min，灌装4ml药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量10L/min后熔封；
(7)将熔封后的样品进行湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
对比例1、制备40mg的间苯三酚注射液100瓶
规格40mg的间苯三酚注射液100瓶所用各原料的质量：二水间苯三酚4g，三甲基间苯三酚0.004g，氯化钠2.8g，焦亚硫酸钠0.4g，加水至400g。
制备工艺如下：
(1)先加入辅料三甲基间苯三酚和抗氧剂焦亚硫酸钠于容量瓶内，再加入处方量50％的水，然后加热至50-70℃之间，溶解完全，停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料的pH值调节至4.5，加水至全量，使用聚醚砜材质，孔径为0.45微米滤膜进行过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长100min进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶(5mL)内通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量100L/min，灌装4ml药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量10L/min后熔封；
(7)将熔封后的样品进行湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
对比例2、制备40mg的间苯三酚注射液100瓶
规格40mg的间苯三酚注射液100瓶所用各原料的质量：二水间苯三酚4g，三甲基间苯三酚0.004g，氯化钠2.8g，无水亚硫酸钠0.4g，加水至400g。
制备工艺如下：
(1)先加入辅料三甲基间苯三酚和抗氧剂无水亚硫酸钠于容量瓶内，再加入处方量50％的水，然后加热至50-70℃之间，溶解完全，停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料的pH值调节至4.5，加水至全量，使用聚醚砜材质，孔径为0.45微米滤膜进行过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长100min进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶(5mL)内通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量100L/min，灌装4ml药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量10L/min后熔封；
(7)将熔封后的样品进行湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
对比例3、制备40mg的间苯三酚注射液100瓶
规格40mg的间苯三酚注射液100瓶所用各原料的质量：二水间苯三酚4g，三甲基间苯三酚0.004g，氯化钠2.8g，维生素C0.2g，加水至400g。
制备工艺如下：
(1)先加入辅料三甲基间苯三酚和抗氧剂维生素C于容量瓶内，再加入处方量50％的水，然后加热至50-70℃之间，溶解完全，停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料的pH值调节至4.5，加水至全量，使用聚醚砜材质，孔径为0.45微米滤膜进行过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长100min进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶(5mL)内通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量100L/min，灌装4ml药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量10L/min后熔封；
(7)将熔封后的样品进行湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
对比例4、制备40mg的间苯三酚注射液100瓶
规格40mg的间苯三酚注射液100瓶所用各原料的质量：二水间苯三酚4g，三甲基间苯三酚0.004g，氯化钠2.8g，维生素C0.6g，加水至400g。
制备工艺如下：
(1)先加入辅料三甲基间苯三酚和抗氧剂维生素C于容量瓶内，再加入处方量50％的水，然后加热至50-70℃之间，溶解完全，停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料的pH值调节至4.5，加水至全量，使用聚醚砜材质，孔径为0.45微米滤膜进行过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长100min进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶(5mL)内通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量100L/min，灌装4ml药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量10L/min后熔封；
(7)将熔封后的样品进行湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
对比例5、制备40mg的间苯三酚注射液100瓶
规格40mg的间苯三酚注射液100瓶所用各原料的重量，二水间苯三酚4g，三甲基间苯三酚0.004g，氯化钠2.8g，加水至400g。
制备工艺如下：
(1)先加入辅料三甲基间苯三酚于容量瓶内，再加入处方量50％的水，然后加热至50-70℃之间，溶解完全，停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料的pH值调节至4.5，加水至全量，使用聚醚砜材质，孔径为0.45微米滤膜进行过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长100min进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶(5ml)内通入二氧化碳气体，气体流量100L/min，灌装4ml药液，再在瓶口通入二氧化碳气体，气体流量100L/min后熔封；
(7)将熔封后的样品进行湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
对比例6、制备40mg的间苯三酚注射液100瓶
处方组成与对比例1相同
制备工艺如下：
(1)先加入辅料三甲基间苯三酚于容量瓶内，再加入处方量50％的水，然后加热至50-70℃之间，溶解完全，停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料的pH值调节至4.5，加水至全量，使用聚醚砜材质，孔径为0.45微米滤膜进行过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长100min进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶(5ml)内通入二氧化碳与氮气(1:0.8)混合气体，气体流量100L/min，灌装4ml药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气(1:0.8)混合气体，气体流量10L/min后熔封；
(7)将熔封后的样品进行湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
对比例7、
处方组成与对比例1相同
制备工艺如下：
(1)加入处方量80％的水，然后进行加热，温度范围在50-70℃之间，达到温度后加入辅料三甲基间苯三酚在烧杯中溶解，搅拌溶解，停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料的pH值调节至4.5，加水至全量，使用聚醚砜材质，孔径为0.45微米滤膜进行过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长100min进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶(5ml)内通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量100L/min，灌装4ml药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量10L/min后熔封；
(7)将熔封后的样品进行湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
对比例8、
处方组成与对比例1相同
制备工艺如下：
(1)加入处方量50％的水，然后进行加热，温度范围在50-70℃之间，达到温度后加入辅料三甲基间苯三酚在容量瓶内溶解，溶解完全，停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料的pH值调节至4.5，加水至全量，使用聚醚砜材质，孔径为0.45微米滤膜进行过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长100min进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶(5ml)内通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量10L/min，灌装4ml药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气混合气体(1:0.8)，气体流量10L/min后熔封；
(7)将熔封后的样品进行湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
对以上实施例1及对比例1-6制备的注射液的外观、含量、有关物质进行评价，具体结果见表1。
表1-结果汇总表
通过对对比例1和对比例2与实施例1进行对比可知，抗氧剂使用维生素C，含量和有关物质结果均符合要求。
通过对对比例3和对比例4与实施例1进行对比可知，抗氧剂使用维生素C用量在4mg/支和6mg/支，含量和有关物质结果均符合要求，故确定用量为4mg/支。
对以上实施例1及对比例5-6制备的注射液进行影响因素试验，将样品放置在高温60℃，高温40℃、光照5000Lx条件下30天与0天进行外观、含量、有关物质比较，见表2。
表2-影响因素结果汇总表
由以上实验结果可知，由于样品接触氧气会影响外观，并且降低样品的质量，所以在制备样品的过程中需要加入保护气体。在相同的制剂处方用量基础上，分别在制备样品的过程中加入抗氧剂并且冲入不同的保护气体，二氧化碳和氮气混合气体的冲入能够显著改善样品的外观，并且提高样品的质量。
对以上实施例1、对比例3、4的辅料(三甲基间苯三酚)含量进行监测，结果见表3。
表3--结果汇总表
| 考察项 | 辅料含量 |
| 限度 | 90.0％-110.0％ |
| 对比例7 | 82.9％ |
| 对比例8 | 90.1％ |
| 实施例1 | 99.8％ |
对上述实施例1、对比例7、8进行影响因素试验，将样品放置在高温60℃，高温40℃、光照5000Lx条件下30天与0天进行辅料(三甲基间苯三酚)含量对比，结果见表4。
表4-影响因素结果汇总表
由以上实验结果可知，当辅料直接于烧杯中溶解时，辅料含量出现偏低现象，后使用容量瓶作为容器，使溶解过程处于密闭条件下，辅料含量有所提高，故先将辅料密封状态下在容量瓶内溶解，含量可满足要求，且在影响因素条件下，辅料含量均在合格范围内，样品稳定。
Claims (5)
1.一种提高间苯三酚注射液样品质量的制备方法，包括下述步骤：
所述间苯三酚注射液，其原辅料包括下述质量百分含量的物质：二水间苯三酚0.5％-1.5％，三甲基间苯三酚0.0005％-0.0015％，氯化钠0.5％-1.0％，抗氧剂维生素C0.05％-0.15％，余量为水；
(1)先加入辅料三甲基间苯三酚和抗氧剂维生素C于容器内，再加入50％的所述水，然后加热至50-70℃之间，在密闭条件下进行溶解，完全溶解后停止加热；
(2)在步骤(1)得到的物料中加入氯化钠搅拌溶解；
(3)在步骤(2)得到的物料中加入二水间苯三酚搅拌溶解；
(4)将步骤(3)得到的物料pH调节值3.8-5.0之间，加水至全量，过滤；
(5)在步骤(4)得到的物料中通入保护气体二氧化碳进行除氧，通入时长90min以上进行灌装；
(6)灌装前先将空瓶(5ml)内通入二氧化碳与氮气混合气体，气体流量50-150L/min，灌装药液，再在瓶口通入二氧化碳与氮气混合气体，气体流量5-15L/min，后熔封、灭菌，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述容器为密闭容器，具体为容量瓶。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，所述过滤为采用聚醚砜材质，孔径为0.45微米的滤膜进行过滤。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中，所述二氧化碳与氮气混合气体中二氧化碳和氮气的体积比为1：(0.5-1.0)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中，所述灭菌为湿热灭菌，灭菌参数为121℃*15min。
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|---|---|---|---|---|
| KR20020045948A (ko) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | 김수지 | 플로로글루시놀을 유효성분으로 함유하는 신규 진경액제 |
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| CN112516077A (zh) * | 2019-12-30 | 2021-03-19 | 万邦德制药集团有限公司 | 一种间苯三酚注射剂及其制备方法 |
| CN113156036A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-07-23 | 浙江大学 | 亲水作用和反相液相色谱联用分析原花色素结构的方法 |
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