CN109394781A - 一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法及其腹膜透析液 - Google Patents

一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法及其腹膜透析液 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法及其腹膜透析液。本发明包括以下步骤：1)A溶液的制备，A溶液含有葡萄糖聚合物15‑100％w/v，钙离子0‑27mEq/L，镁离子0‑27mEq/L，氯离子0‑54mEq/L，pH值为2.5‑5.0；2)B溶液的制备，B溶液含有缓冲碱18‑75mEq/L，钠离子100‑250mEq/L，氯离子100‑184mEq/L，pH值为7.0‑9.0；3)分别灌装，罐装时A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的15‑40％，灭菌，得腹膜透析液。本发明操作简单，控制方便，易于实现产业化，所得腹膜透析液性质稳定，生物相容性好，降低了对腹腔的损伤，超滤效果好。

Description

一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法及其腹膜透析液
技术领域
本发明属于腹膜透析用溶液的技术领域，特别是指一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法以及由其所得的腹膜透析液。
背景技术
腹膜透析(PD)是利用患者的腹膜作为半透膜，向腹腔内注入腹透液，借助血浆与腹透液间的溶质浓度梯度与渗透梯度来清除正常情况下由氮代谢以及肾脏排泄所产生的有毒物质，并且有助于调节机体中的体液、电解质和酸碱平衡，其作为一种治疗终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)患者的方法，由于其居家治疗，操作简便，减少血源性疾病传播，保护残存肾功能等特殊优点，近年来已得到广泛的应用。
目前国内只有传统的乳酸盐型腹膜透析液，以葡萄糖为渗透剂，葡萄糖作为渗透剂具有容易取得，价格便宜等优点。但是传统的腹膜透析液在高糖、高葡萄糖降解产物(GDPs)、高糖基化终末产物(AGEs)及低pH值等诸多方面会对患者产生不利影响，长时间使用后可导致腹膜纤维化及超滤量减少，是腹透患者退出PD治疗的主要原因。另外，葡萄糖分子尺寸小，葡萄糖被迅速运输通过腹膜，从而在约2至4小时的注入过程中，导致渗透梯度损失和超滤损失。因此，葡萄糖不是一种理想的渗透剂，需要有其它渗透剂来替代之。
葡萄糖聚合物为大分子聚合体，分子体积大，无法直接经由扩散作用通过腹膜壁进入腹膜内微血管并为身体所吸收，因此于腹膜腔内产生高胶体渗透压，以维持留置期之脱水及廓清效能，同时亦提供多项临床效益，例如：提升腹膜透析患者长留腹期的超滤效果，有效管理腹膜透析患者体液平衡；减少患者每日经腹膜透析液吸收之糖类量，降低患者血脂疾病风险；延缓高/高平均腹膜特性患者超滤效能的丧失，延长腹膜透析患者的透龄。
目前国际上采用葡萄糖聚合物的产品仍然以乳酸盐为缓冲碱，虽然这些溶液足以保持许多透析患者的酸碱平衡，但是乳酸盐必须经肝脏转换成碳酸氢盐才能发挥作用，故对于肝病患者受到一定限制，还易出现过度换气、腹痛和意识混乱的特征症状，其生物相容性不如碳酸氢盐；其次乳酸盐对心血管系统也有较大刺激，常常引起低血压、心肌收缩力减弱等并发症；另外，通过腹膜细胞完成的大量实验表明，若腹膜细胞暴露于高浓度乳酸盐后，会对腹膜间皮细胞、腹腔巨噬细胞的结构和功能有一定毒性作用，还可诱导人外周血单核细胞(HPMC)凋亡，是损害腹腔防御机制引起腹腔感染的重要原因之一。
发明内容
本发明提供一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法及其腹膜透析液，解决了现有技术中葡萄糖聚合物腹膜透析液存在生物相容性差和损伤患者腹腔容易引起相关并发症的问题。
本发明的一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，其主要是通过以下技术方案加以实现的：包括以下步骤：
1)A溶液的制备
a)分别称取葡萄糖聚合物，称取含有钙离子、镁离子和氯离子的药用原料药，将其混合，得A混合药粉；
b)取注射用水，加热至50-80℃，并添加到步骤a)所得的A混合药粉中，调节pH值为2.5-5.0，过滤，得A溶液；
A溶液中各组分的浓度为：葡萄糖聚合物15-100％w/v，钙离子0-27mEq/L，镁离子0-27mEq/L，氯离子0-54mEq/L；
2)B溶液的制备
c)分别称取缓冲碱，称取含有钠离子和氯离子的药用原料药，将其混合，得到B混合药粉；
d)称取注射用水，加热至50-80℃，并添加到步骤c)所得的B混合药粉中，调节pH值为7.0-9.0，过滤，得B溶液；
B溶液中各组分的浓度为：缓冲碱18-75mEq/L，钠离子100-250mEq/L，氯离子100-184mEq/L；
3)腹膜透析液的制备
e)将步骤1)所得的A溶液和步骤2)所得的B溶液分别进行灌装，罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的15-40％，B溶液体积为A溶液和B溶液总体积的60-85％；
f)对步骤e)所得灌注后的A溶液和B溶液同时进行湿热灭菌，灭菌温度为115-121℃，灭菌时间为8-32min，得腹膜透析液。
本发明的腹膜透析液包括两部分即A溶液和B溶液，A溶液和B溶液分别配制、过滤和罐装，并在相同条件下进行灭菌，使用之前，A溶液和B溶液一直处于独立存在的状态，使用的时候，将A溶液和B溶液混合得到腹膜透析液；A溶液是含有葡萄糖聚合物的酸性溶液，控制A溶液中还含有钙离子、镁离子和氯离子等第一电解质，控制A溶液的配制温度；B溶液是含有缓冲碱的碱性溶液，控制B溶液中还含有钠离子和氯离子等第二电解质，控制B溶液的配制温度；将电解质分为两部分，分别添加到A溶液和B溶液中，充分保证了A溶液和B溶液的离子平衡等多种平衡，使A溶液和B溶液处于长期稳定状态下，降低了葡萄糖降解产物(GDP)的生成，减少了临床使用时对腹膜的损伤，同时保证了葡萄糖聚合物分子量的稳定性，提高了所得腹膜透析液的生物相容性，降低了对腹腔的损伤，超滤效果好，实现了长留腹期的有效超滤，提高了患者的依从性，降低了透析过程的相关炎症反应的发生。该制备方法操作简单，控制方便，易于实现产业化。
作为一种优选的实施方案，所述葡萄糖聚合物为艾考糊精、麦芽糖糊精、环糊精、葡聚糖、壳聚糖中的任意一种或几种。本发明的葡萄糖聚合物的种类有很多种，优选的是艾考糊精，艾考糊精具有很好的稳定性，不易经腹膜吸收，可实现良好的超滤作用，有利于代谢废物的清除。本发明中葡萄糖聚合物的浓度15-100％w/v是指质量与体积比，其单位是g/100mL，用％表示，采用每100mL溶液中含有葡萄糖聚合物的质量g来计算。
作为一种优选的实施方案，所述缓冲碱是由乳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐中的任意一种或几种。本发明的缓冲碱有很多种选择，根据实际情况进行选取，充分保持B溶液的组成，保证B溶液的性质稳定。
作为一种优选的实施方案，所述缓冲碱为乳酸盐和碳酸氢盐按照质量比为20:1-1:1组成的混合物。在乳酸盐和碳酸氢盐的配合作用下，消除了单一乳酸盐容易损害腹腔防御机制从而引起腹腔感染的现象，消除了乳酸盐对心血管系统的刺激作用，消除了单一碳酸氢盐产气过多和浓度过高对腹腔的损伤，进一步提高了腹膜透析液的生物相容性。
作为一种优选的实施方案，所述A溶液中各原料药的浓度为：葡萄糖聚合物15-100％w/v，氯化钙10-25mEq/L，氯化镁10-25mEq/L。本发明的第一电解质优选是由氯化钙和氯化镁组成的，氯化钙和氯化镁的添加不仅纠正了患者体内的电解质平衡紊乱现象，而且保证了葡萄糖聚合物在制备、储存和运输过程中的稳定性，降低了葡萄糖降解产物(如5-羟甲基糠醛)的生成。
作为一种优选的实施方案，所述B溶液中各原料药的浓度为：缓冲碱30-60mEq/L，氯化钠150-200mEq/L。本发明的第二电解质优选是氯化钠，氯化钠是人体内不可少的电解质，缓冲碱优选是钠盐，充分纠正了患者体内的电解质平衡紊乱现象，而且保证了缓冲碱在制备、储存和运输过程中的稳定性，充分保证了腹膜透析液的性质稳定性。
作为一种优选的实施方案，所述步骤b)中A溶液的pH值为3.0-4.0，所述步骤e)中罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的30-35％。本发明采用酸度调节剂对A溶液进行调节，严格控制A溶液的pH值以及A溶液和B溶液的比例，从而得到混合后具有生理性pH值的腹膜透析液；酸度调节剂的种类很多，可以根据实际需要进行选择，其来源广，价廉易得，使用方便。
作为一种优选的实施方案，所述步骤b)和所述步骤d)中注射用水的加热温度均为55-60℃，所述步骤d)中B溶液的pH值为7.0-8.0。本发明进一步调整注射用水的加热温度，进一步控制B溶液的pH值，充分保证A溶液、B溶液和混合后腹膜透析液的稳定性。
作为一种优选的实施方案，所述A溶液和所述B溶液在湿热灭菌之后混合后的pH值为6.5-7.5。本发明所得的腹膜透析液的pH值与人体的生理性pH值接近，减轻了患者在使用过程中的不适，增加了患者的依从度。
本发明的一种葡萄糖聚合物腹膜透析液，其主要是通过以下技术方案加以实现的：所述腹膜透析液是根据上面任意一项所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法制备而成的。
本发明的腹膜透析液是一种含有葡萄糖聚合物的腹膜透析液，包括分开包装的A溶液和B溶液，A溶液和B溶液在使用的时候才进行混合，A溶液和B溶液处于长期稳定状态下，降低了葡萄糖降解产物(GDP)的生成，提高了所得腹膜透析液的生物相容性，降低了对腹腔的损伤，超滤效果好，可持续超滤，降低了透析过程的相关炎症反应的发生。本发明的腹膜透析液还可以进一步添加血管扩张剂、利尿剂、激素、维生素、抗氧化剂等。本发明的腹膜透析液一般装于塑料容器，这种塑料容器通常是由聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚酯、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-乙烯-丁烯(SEB聚合物)、尼龙或以上组分的混合物等材料制备而成的，最好是装入三层输液用共挤膜袋；该容器优选含有两个室，分别用于盛装A溶液和B溶液，也可以含有多个室。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的腹膜透析液包括两部分即A溶液和B溶液，A溶液和B溶液分别配制、过滤和罐装，并在相同条件下进行灭菌，使用之前，A溶液和B溶液一直处于独立存在的状态，使用的时候，将A溶液和B溶液混合得到腹膜透析液；将电解质分为两部分，分别添加到A溶液和B溶液中，充分保证了A溶液和B溶液的离子平衡等多种平衡，使A溶液和B溶液处于长期稳定状态下，降低了葡萄糖降解产物(GDP)的生成，减少了临床使用时对腹膜的损伤，同时保证了葡萄糖聚合物分子量的稳定性，提高了所得腹膜透析液的生物相容性，降低了对腹腔的损伤，超滤效果好，实现了长留腹期的有效超滤，提高了患者的依从性，降低了透析过程的相关炎症反应的发生。该制备方法操作简单，控制方便，易于实现产业化。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，包括以下步骤：
1)A溶液的制备
a)分别称取葡萄糖聚合物，称取含有钙离子、镁离子和氯离子的药用原料药，将其混合，得A混合药粉；
b)取注射用水，加热至50-80℃，并添加到步骤a)所得的A混合药粉中，调节pH值为2.5-5.0，过滤，得A溶液；
A溶液中各组分的浓度为：葡萄糖聚合物15-100％w/v，钙离子0-27mEq/L，镁离子0-27mEq/L，氯离子0-54mEq/L；
2)B溶液的制备
c)分别称取缓冲碱，称取含有钠离子和氯离子的药用原料药，将其混合，得到B混合药粉；
d)称取注射用水，加热至50-80℃，并添加到步骤c)所得的B混合药粉中，调节pH值为7.0-9.0，过滤，得B溶液；
B溶液中各组分的浓度为：缓冲碱18-75mEq/L，钠离子100-250mEq/L，氯离子100-184mEq/L；
3)腹膜透析液的制备
e)将步骤1)所得的A溶液和步骤2)所得的B溶液分别进行灌装，罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的15-40％，B溶液体积为A溶液和B溶液总体积的60-85％；
f)对步骤e)所得灌注后的A溶液和B溶液同时进行湿热灭菌，灭菌温度为115-121℃，灭菌时间为8-32min，得腹膜透析液。
优选地，所述葡萄糖聚合物为艾考糊精、麦芽糖糊精、环糊精、葡聚糖、壳聚糖中的任意一种或几种。
进一步地，所述缓冲碱是由乳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐中的任意一种或几种。
具体地，所述缓冲碱为乳酸盐和碳酸氢盐按照质量比为20:1-1:1组成的混合物。
更优选地，所述A溶液中各原料药的浓度为：葡萄糖聚合物15-100％w/v，氯化钙10-25mEq/L，氯化镁10-25mEq/L。
更进一步地，所述B溶液中各原料药的浓度为：缓冲碱30-60mEq/L，氯化钠150-200mEq/L。
更具体地，所述步骤b)中A溶液的pH值为3.0-4.0，所述步骤e)中罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的30-35％。
再次优选地，所述步骤b)和所述步骤d)中注射用水的加热温度均为55-60℃，所述步骤d)中B溶液的pH值为7.0-8.0。
再进一步地，所述A溶液和所述B溶液在湿热灭菌之后混合后的pH值为6.5-7.5。
本发明的一种葡萄糖聚合物腹膜透析液，所述腹膜透析液是根据上面任意一项所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法制备而成的。
实施例一
本发明的一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，包括以下步骤：
1)A溶液的制备
a)按照A溶液中各原料药的浓度为：艾考糊精40％w/v，氯化钙8.33mEq/L，氯化镁1.67mEq/L，分别称取葡萄糖聚合物，称取含有钙离子、镁离子和氯离子的药用原料药即二水合氯化钙和六水合氯化镁，将其混合，得A混合药粉；
b)取注射用水，加热至60℃，并添加到步骤a)所得的A混合药粉中，采用稀盐酸调节pH值为3.0，过滤，得A溶液；
2)B溶液的制备
c)按照B溶液中各原料药的浓度为：缓冲碱——碳酸氢钠52.94mEq/L，氯化钠155.29mEq/L，分别称取缓冲碱，称取含有钠离子和氯离子的药用原料药即氯化钠，将其混合，得到B混合药粉；
d)称取注射用水，加热至60℃，并添加到步骤c)所得的B混合药粉中，采用氢氧化钠调节pH值为8.0，过滤，得B溶液；
3)腹膜透析液的制备
e)将步骤1)所得的A溶液和步骤2)所得的B溶液分别进行灌装，罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的15％，B溶液体积为A溶液和B溶液总体积的85％；
f)对步骤e)所得灌注后的A溶液和B溶液同时进行湿热灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为30min，得腹膜透析液。
实施例二
本发明的一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，包括以下步骤：
1)A溶液的制备
a)按照A溶液中各原料药的浓度为：艾考糊精37.5％w/v，氯化钙3.13mEq/L，氯化镁0.63mEq/L，分别称取葡萄糖聚合物，称取含有钙离子、镁离子和氯离子的药用原料药即二水合氯化钙和六水合氯化镁，将其混合，得A混合药粉；
b)取注射用水，加热至70℃，并添加到步骤a)所得的A混合药粉中，采用稀盐酸调节pH值为4.0，过滤，得A溶液；
2)B溶液的制备
c)按照B溶液中各原料药的浓度为：缓冲碱——乳酸钠75mEq/L，氯化钠160mEq/L，分别称取缓冲碱，称取含有钠离子和氯离子的药用原料药即氯化钠，将其混合，得到B混合药粉；
d)称取注射用水，加热至70℃，并添加到步骤c)所得的B混合药粉中，采用氢氧化钠调节pH值为7.0，过滤，得B溶液；
3)腹膜透析液的制备
e)将步骤1)所得的A溶液和步骤2)所得的B溶液分别进行灌装，罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的40％，B溶液体积为A溶液和B溶液总体积的60％；
f)对步骤e)所得灌注后的A溶液和B溶液同时进行湿热灭菌，灭菌温度为120℃，灭菌时间为20min，得腹膜透析液。
实施例三
本发明的一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，包括以下步骤：
1)A溶液的制备
a)按照A溶液中各原料药的浓度为：艾考糊精15％w/v，氯化钙27mEq/L，分别称取葡萄糖聚合物，称取含有钙离子和氯离子的药用原料药即二水合氯化钙，将其混合，得A混合药粉；
b)取注射用水，加热至80℃，并添加到步骤a)所得的A混合药粉中，采用己二酸调节pH值为5.0，过滤，得A溶液；
2)B溶液的制备
c)按照B溶液中各原料药的浓度为：缓冲碱——乳酸钠和碳酸氢钠按照质量比10:1组成的混合物18mEq/L，氯化钠184mEq/L，分别称取缓冲碱，称取含有钠离子和氯离子的药用原料药即氯化钠，将其混合，得到B混合药粉；
d)称取注射用水，加热至80℃，并添加到步骤c)所得的B混合药粉中，采用碳酸氢钠调节pH值为7.5，过滤，得B溶液；
3)腹膜透析液的制备
e)将步骤1)所得的A溶液和步骤2)所得的B溶液分别进行灌装，罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的30％，B溶液体积为A溶液和B溶液总体积的70％；
f)对步骤e)所得灌注后的A溶液和B溶液同时进行湿热灭菌，灭菌温度为115℃，灭菌时间为8min，得腹膜透析液。
实施例四
本发明的一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，包括以下步骤：
1)A溶液的制备
a)按照A溶液中各原料药的浓度为：艾考糊精100％w/v，称取葡萄糖聚合物，将其混合，得A混合药粉；
b)取注射用水，加热至50℃，并添加到步骤a)所得的A混合药粉中，采用稀盐酸调节pH值为2.5，过滤，得A溶液；
2)B溶液的制备
c)按照B溶液中各原料药的浓度为：缓冲碱乳酸钠和碳酸氢钠按照质量比1:1组成的混合物60mEq/L，氯化钠180mEq/L，分别称取缓冲碱，称取含有钠离子和氯离子的药用原料药即氯化钠，将其混合，得到B混合药粉；
d)称取注射用水，加热至50℃，并添加到步骤c)所得的B混合药粉中，采用氢氧化钠调节pH值为9.0，过滤，得B溶液；
3)腹膜透析液的制备
e)将步骤1)所得的A溶液和步骤2)所得的B溶液分别进行灌装，罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的20％，B溶液体积为A溶液和B溶液总体积的80％；
f)对步骤e)所得灌注后的A溶液和B溶液同时进行湿热灭菌，灭菌温度为120℃，灭菌时间为32min，得腹膜透析液。
实施例五
本发明的一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，包括以下步骤：
1)A溶液的制备
a)按照A溶液中各原料药的浓度为：艾考糊精60％w/v，氯化镁18mEq/L，分别称取葡萄糖聚合物，称取含有镁离子和氯离子的药用原料药即六水合氯化镁，将其混合，得A混合药粉；
b)取注射用水，加热至60℃，并添加到步骤a)所得的A混合药粉中，采用稀盐酸调节pH值为4.0，过滤，得A溶液；
2)B溶液的制备
c)按照B溶液中各原料药的浓度为：缓冲碱——乳酸钠和碳酸氢钠按照质量比20:1组成的混合物30mEq/L，氯化钠150mEq/L，分别称取缓冲碱，称取含有钠离子和氯离子的药用原料药即氯化钠，将其混合，得到B混合药粉；
d)称取注射用水，加热至60℃，并添加到步骤c)所得的B混合药粉中，采用氢氧化钠调节pH值为8.5，过滤，得B溶液；
3)腹膜透析液的制备
e)将步骤1)所得的A溶液和步骤2)所得的B溶液分别进行灌装，罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的40％，B溶液体积为A溶液和B溶液总体积的60％；
f)对步骤e)所得灌注后的A溶液和B溶液同时进行湿热灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为30min，得腹膜透析液。
对比例一
本发明的一种腹膜透析液的制备方法，包括以下步骤：
1)按照以下浓度配制原料药：葡萄糖4.25％w/v，钙离子1.25mEq/L，镁离子0.25mEq/L，氯离子95mEq/L，乳酸根离子40mEq/L，碳酸氢根离子40mEq/L，钠离子132mEq/L，分别称取葡萄糖聚合物，称取含有钙离子、镁离子和氯离子的药用原料药即二水合氯化钙和六水合氯化镁，称取含有乳酸根离子、碳酸氢根离子的缓冲碱用原料药即乳酸钠和碳酸氢钠，将其混合，得到混合药粉；
2)取注射用水，加热至60℃，并添加到步骤1)所得的混合药粉中，采用酸度调节剂调节pH值为7.0，过滤，灌装，湿热灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为30min，得腹膜透析液，即对照样一。
将本发明的实施例一至实施例五所得的五份葡萄糖聚合物腹膜透析液以及对比例一所得对照样一的葡萄糖腹膜透析液，分别进行性能测试实验和药效学实验。
实验1葡萄糖降解产物测定
5-羟甲基糠醛(5-HMF)的测定分别精密量取以上实施例一至实施例五所得五份葡萄糖聚合物腹膜透析液以及对比例一所得对照样一的葡萄糖腹膜透析液适量，分别置于50mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，按照紫外-可见分光光度法，在284nm波长处测定吸光度，按照5-羟甲基糠醛标准曲线，计算实施例一至实施例五所得五份葡萄糖聚合物腹膜透析液以及对比例一所得对照样一的葡萄糖腹膜透析液中5-羟甲基糠醛的浓度，每份样品重复测定三次，最后取平均值，试验结果如表1所示。
表3不同腹膜透析液中葡萄糖降解产物5-羟甲基糠醛浓度测定结果
由表1可以看出，本发明的方法制备葡萄糖聚合物腹膜透析液中，其葡萄糖降解产物——5-HMF的含量均明显低于对照样一即葡萄糖腹膜透析液，而且，多次试验测试结果重复性好，本发明的葡萄糖聚合物腹膜透析液性质稳定。因此，本发明的制备方法所得的葡萄糖聚合物腹膜透析液产生的葡萄糖降解产物水平较低。
实验2生物相容性实验-腹膜厚度的测定
1、试验方法
选择健康的雄性SD大鼠70只，按照随机数字表分为7组，每组10只，分别是实施例一至实施例五组成的五个实验组、对照样一组成的对照组和空白组，空白组不做任何处理，实验组和对照组的动物均采用4.25％含糖透析液+脂多糖致腹膜纤维化，完成造模实验。
对照组在腹腔内灌注20mL对照样一的葡萄糖腹膜透析液，实验组分别在腹腔内灌注20mL实施例一至实施例五所得的葡萄糖聚合物腹膜透析液，并均在4小时后排出，灌注次数均为1次/天，连续灌注4周，并观察。
2、腹膜厚度的测定
4周后，取所有大鼠的壁层腹膜组织，VG法染色，切片脱蜡至水，用Weigert氏苏木精染20min，流水冲洗10min，染Van Gieson氏液1min，用体积分数为95％的乙醇快速分化，无水乙醇脱水，二甲苯透明，封固。光学显微镜观察，镜下测量腹膜胶原厚度。实验结果如表2所示。
表2不同组大鼠腹膜厚度测试结果
序号 实验组别 动物数量(只) 腹膜厚度(μm)
1 实施例一组 10 16.47±5.11<sup>*</sup>
2 实施例二组 10 24.56±6.82<sup>*</sup>
3 实施例三组 10 20.74±6.13<sup>*</sup>
4 实施例四组 10 18.25±5.69<sup>*</sup>
5 实施例五组 10 21.13±4.78<sup>*</sup>
6 对照组 10 62.59±7.54
7 空白组 10 10.78±2.13
备注：*——P<0.05，与对照组相比。
由表2可以看出，灌注本发明的方法制备的葡萄糖聚合物腹膜透析液的实验组的大鼠，其腹膜厚度均明显变薄，其腹膜厚度与健康大鼠即空白组的腹膜厚度更加接近；而灌注对照样一即葡萄糖腹膜透析液的对照组的大鼠，其腹膜明显较厚，其腹膜的间壁细胞增殖明显。因此，本发明的制备方法所得的葡萄糖聚合物腹膜透析液大大降低了其对腹膜的损伤，保护了患者的腹膜。
3、超滤量的测定
选择健康的新西兰白兔60只，雌雄各半，体重大约1.5-2Kg。给予正常饮食和饮水，适应性饲养一周，制备尿毒症透析模型。
第一步，制备尿毒症模型。60只新西兰白兔均作5/6肾切除尿毒症模型，将新西兰白兔麻醉，固定，行左侧腹切开，剥离肾囊部，游离左肾，切除左肾上下极各1/3处，并称取重量，其结果等于预先根据体重计算的单肾2/3重量，青霉素抗感染3天；1周后，结扎切除右肾，青霉素抗感染3天；4周后，检测肾功能，确诊为尿毒症，则尿毒症模型造模成功。
第二步，制备腹透模型。将确诊为尿毒症的新西兰白兔进行麻醉，于腹腔中置入腹透管，手术后休息7-10天，至伤口愈合完全，得尿毒症透析模型。
选取上述尿毒症透析模型造模成功的新西兰白兔48只，完全随机分为6组，即本发明实施例一至实施例五组成的五个实验组以及对照样一组成的对照组，每组8只动物。每日进行1次腹透治疗，注入40mL/Kg的各组腹膜透析液，于透析240min时结束。连续腹膜透析治疗8周，于末次透析结束时，收集血液和透析流出液样本。于末次透析置腹240min时，收集透析流出液，并测量体积。计算透析各组动物的平均净超滤量，实验结果如表3所示。
表3不同组大鼠净超滤量测试结果
序号 实验组名称 动物数量(只) 净超滤量(mL)
1 实施例一组 8 14±4
2 实施例二组 8 33±5
3 实施例三组 8 29±7
4 实施例四组 8 22±6
5 实施例五组 8 31±8
6 对照组 8 41±7
由表3可以看出，本发明的方法制备葡萄糖聚合物腹膜透析液组成的实验组的超滤效果非常好，其净超滤量均大于对照样一的葡萄糖腹膜透析液组成的对照组。因此，本发明的方法制备葡萄糖聚合物腹膜透析液的超滤药效优于对照样一的葡萄糖腹膜透析液。
因此，与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的腹膜透析液包括两部分即A溶液和B溶液，A溶液和B溶液分别配制、过滤和罐装，并在相同条件下进行灭菌，使用之前，A溶液和B溶液一直处于独立存在的状态，使用的时候，将A溶液和B溶液混合得到腹膜透析液；将电解质分为两部分，分别添加到A溶液和B溶液中，充分保证了A溶液和B溶液的离子平衡等多种平衡，使A溶液和B溶液处于长期稳定状态下，降低了葡萄糖降解产物(GDP)的生成，减少了临床使用时对腹膜的损伤，同时保证了葡萄糖聚合物分子量的稳定性，提高了所得腹膜透析液的生物相容性，降低了对腹腔的损伤，超滤效果好，实现了长留腹期的有效超滤，提高了患者的依从性，降低了透析过程的相关炎症反应的发生。该制备方法操作简单，控制方便，易于实现产业化。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)A溶液的制备
a)分别称取葡萄糖聚合物，称取含有钙离子、镁离子和氯离子的药用原料药，将其混合，得A混合药粉；
b)取注射用水，加热至50-80℃，并添加到步骤a)所得的A混合药粉中，调节pH值为2.5-5.0，过滤，得A溶液；
A溶液中各组分的浓度为：葡萄糖聚合物15-100％w/v，钙离子0-27mEq/L，镁离子0-27mEq/L，氯离子0-54mEq/L；
2)B溶液的制备
c)分别称取缓冲碱，称取含有钠离子和氯离子的药用原料药，将其混合，得到B混合药粉；
d)称取注射用水，加热至50-80℃，并添加到步骤c)所得的B混合药粉中，调节pH值为7.0-9.0，过滤，得B溶液；
B溶液中各组分的浓度为：缓冲碱18-75mEq/L，钠离子100-250mEq/L，氯离子100-184mEq/L；
3)腹膜透析液的制备
e)将步骤1)所得的A溶液和步骤2)所得的B溶液分别进行灌装，罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的15-40％，B溶液体积为A溶液和B溶液总体积的60-85％；
f)对步骤e)所得灌注后的A溶液和B溶液同时进行湿热灭菌，灭菌温度为115-121℃，灭菌时间为8-32min，得腹膜透析液。
2.根据权利要求1所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，其特征在于：
所述葡萄糖聚合物为艾考糊精、麦芽糖糊精、环糊精、葡聚糖、壳聚糖中的任意一种或几种。
3.根据权利要求1所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，其特征在于：
所述缓冲碱是由乳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐中的任意一种或几种。
4.根据权利要求3所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，其特征在于：
所述缓冲碱为乳酸盐和碳酸氢盐按照质量比为20:1-1:1组成的混合物。
5.根据权利要求1所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，其特征在于：
所述A溶液中各原料药的浓度为：葡萄糖聚合物15-100％w/v，氯化钙10-25mEq/L，氯化镁10-25mEq/L。
6.根据权利要求1所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，其特征在于：
所述B溶液中各原料药的浓度为：缓冲碱30-60mEq/L，氯化钠150-200mEq/L。
7.根据权利要求1所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，其特征在于：
所述步骤b)中A溶液的pH值为3.0-4.0，所述步骤e)中罐装时，A溶液体积为A溶液和B溶液总体积的30-35％。
8.根据权利要求1所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，其特征在于：
所述步骤b)和所述步骤d)中注射用水的加热温度均为55-60℃，所述步骤d)中B溶液的pH值为7.0-8.0。
9.根据权利要求1所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法，其特征在于：
所述A溶液和所述B溶液在湿热灭菌之后混合后的pH值为6.5-7.5。
10.一种葡萄糖聚合物腹膜透析液，其特征在于：所述腹膜透析液是根据权利要求1-9中任意一项所述的葡萄糖聚合物腹膜透析液的制备方法制备而成的。
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