ES2315013T3 - Proceso para producir un derivado de prostaglandina purificado. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para producir un derivado de prostaglandina purificado, que comprende añadir un alqueno representado por la siguiente fórmula (1) a ciclopentenona representada por la siguiente fórmula (2) bajo la acción de un alquillitio y un reactivo de cobre orgánico para formar un aducto, hacer reaccionar dicho aducto con un haluro de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula (3), un anhídrido carboxílico representado por la siguiente fórmula (4) o un anhídrido carboxílico mixto representado por la siguiente fórmula (5) para obtener un producto de reacción que contiene un derivado de prostaglandina representado por la siguiente fórmula 6, y después tratar dicho producto de reacción con un compuesto que contiene nitrógeno, donde el compuesto que contiene nitrógeno que es un compuesto heterocíclico aromático que tiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo, se selecciona entre el grupo de bipiridilo bis(2-piridil)metano, 1,2-bis(2-piridil)etano, 1,3-bis(2-piridil)propano, 6,6''-bis(2-metilpiridilo) y 2,2''-bis (4-metilpiridilo): (Ver fórmula) con la condición de que los símbolos en las fórmulas representen los siguientes significados: R 1 es un grupo alcanoílo, R 2 es un grupo alquilo, cada uno de R 3 y R 4 que son independientes entre sí, es un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, R 5 es un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, R 6 es un grupo alcanoílo, y es diferente de R 1 , Q es un grupo etileno o un grupo vinileno, X 1 es un átomo de yodo o un grupo trialquilestaño, y X 2 es un átomo de halógeno.
Description
Proceso para producir un derivado de
prostaglandina purificado.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a un proceso
para producir un derivado de prostaglandina purificado.
Desde que se han determinado seis estructuras de
prostaglandinas (a partir de ahora prostaglandina se mencionará
como PG) PGE_{1}, PGE_{2}, PGE_{3}, PGF_{1\alpha},
PGF_{2\alpha} y PGF_{3\alpha} en 1960, se han descubierto
análogos de PG uno detrás de otro, y también se han aclarado sus
actividades biológicas una detrás de otra. Específicamente, han
llegado a ser conocidas sus diversas actividades biológicas tales
como una acción inhibidora de la agregación plaquetaria, una acción
de disminución de la presión sanguínea diastólica, una acción
inhibidora de la secreción de ácido gástrico, una acción de
contracción del músculo liso, una acción de protección celular y
una acción de diuresis. Además, también se sabe que las PG son una
clase de compuestos que son eficaces para el tratamiento o
prevención de, por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho,
esclerosis arterial, hipertensión, úlcera duodenal, inducción del
parto y terminación artificial del embarazo.
Entretanto, de acuerdo con la bibliografía, se
espera que compuestos farmacéuticos que comprenden dichas PG tengan
un papel importante en el futuro. Las PG son hormonas locales
típicas, que se producen localmente según requiera el caso y actúan
localmente. Por consiguiente, se propone que es necesario un sistema
de suministro de fármacos que adopte las propiedades de un
autacoide y propiedades químicas en consideración para dichos
compuestos farmacéuticos relacionados con PG. El sistema de
suministro de fármacos es un sistema para mejorar el valor de un
compuesto farmacéutico que tiene un inconveniente tal que tiene un
efecto débil cuando se administra sistemáticamente y causará
fuertes efectos secundarios sistémicos. Como un ejemplo del sistema
de suministro de fármacos de las PG, se mencionan microesferas
lipídicas (a partir de ahora mencionadas como LM) como vehículos.
Las LM se consideran partículas finas emulsionadas de lípidos que
contienen PG de manera práctica, y se mencionan también como una
emulsión grasa. La emulsión grasa-PG como se
menciona a partir de ahora significa un lípido emulsionado que
contiene una PG.
Convencionalmente, se ha informado de que un
agente terapéutico diana que comprende emulsión
grasa-PGE_{1} que tiene PGE_{1} contenida en LM
con un diámetro de 2 \mum tiene elevada estabilidad en el cuerpo y
muestra acción vasodilatadora y acción inhibidora de la agregación
plaquetaria más elevadas en comparación con PGE_{1} sola (Sim,
A.K., et al., Arzneim-Forsch/Drug Res.,
1206-1209, 1986).
Sin embargo, si la emulsión
grasa-PGE_{1} se administra al cuerpo, se liberará
una gran cantidad de PGE_{1} desde las LM. Por consiguiente, se
ha hecho un estudio para suprimir la cantidad de liberación
empleando emulsión grasa-éster de PGE_{1} (Igarashi et
al., Ensho (Inflamation), 8, 243-246, 1988).
Específicamente, se confirmó que un éster de PGE_{1} no tenía
actividad y que el éster de PGE_{1} se cortaba en el enlace éster
por una esterasa en el cuerpo para formar PGE_{1} y para mostrar
actividad (dicho éster de PGE_{1} se llama profármaco de
PGE_{1}) en primer lugar, y después se estudió la estabilidad de
la emulsión grasa-éster de PG_{1} en sangre.
En dicho estudio, como éster de PGE_{1}, se
usó un éster metílico, un éster etílico, un éster butílico o un
éster octílico. Como índice que indica la actividad del éster de
PGE_{1}, se empleó una acción inhibidora de la agregación
plaquetaria. Además, se evaluó la estabilidad como la emulsión grasa
en sangre midiendo la liberación del éster de PGE_{1} desde las
LM cuando se incubaban en una solución salina isotónica. Como
resultado, se confirmó la estabilidad en almacenamiento y la
eficacia de las preparaciones de LM de ésteres de PGE_{1}.
En este caso, en la producción de la emulsión
grasa, es necesario dispersar finamente la emulsión
grasa-PGE_{1} en un medio de dispersión para
aumentar la liberación sostenida de la emulsión
grasa-PGE_{1}. En dicho caso, la PGE_{1} y los
otros materiales se disuelven con calentamiento, seguido de
homogeneización en agua a elevada temperatura de un nivel de 80 a
90ºC. Sin embargo, una PGE_{1} convencional se descompone
rápidamente a dicha elevada temperatura. Además, una PGE_{1}
convencional se descompone rápidamente también en una canal de
distribución comercial ya que tiene una baja estabilidad en
almacenamiento. Por consiguiente, se ha propuesto desarrollar
análogos de PGE_{1} que tengan una buena estabilidad incluso
cuando se preparan a una elevada temperatura, y que tengan una
estabilidad en almacenamiento mejorada también en el canal de
distribución. Por ejemplo, se ha informado de un análogo de
PGE_{1} que tiene un grupo carbonilo en la posición 9 modificado
con un éster enólico (Patente Japonesa Nº 2.602.964).
Como método para sintetizar dicho derivado de
PG, se menciona un método que usa un reactivo de cobre orgánico.
Además, puede mencionarse un método para añadir, por ejemplo, un
compuesto de fósforo orgánico o un compuesto de azufre orgánico
para coordinar dicho compuesto con el reactivo de cobre orgánico,
con el propósito de aumentar la solubilidad de dicho reactivo de
cobre orgánico en un disolvente de reacción. En un caso en el que se
sintetiza un derivado de PG por dicho método, los compuestos usados
para la reacción y los subproductos derivados de dichos compuestos
están presentes en el derivado de PG. Si se intenta retirarlos por
un post-tratamiento convencional tal como una
operación de extracción, es difícil retirarlos completamente.
Además, si se intenta retirar dichos compuestos por un método de
purificación tal como cromatografía en columna, aumentará la
cantidad de etapas, siendo esto ineficaz, y el rendimiento puede
disminuir en el proceso de post-tratamiento.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El documento EP 0 624 574 A2 describe un análogo
de prostaglandina de la siguiente fórmula:
y un método para su preparación,
que puede incluir la etapa de añadir una solución de sulfato de
amonio
saturada.
Concretamente, la presente invención se ha hecho
para superar los problemas mencionados anteriormente, y proporciona
un proceso para producir un derivado de prostaglandina purificado,
que comprende añadir un alqueno representado por la siguiente
fórmula (1) a ciclopentenona representada por la siguiente fórmula
(2) bajo la acción de un alquillitio y un reactivo de cobre
orgánico para formar un aducto, haciendo reaccionar dicho aducto con
un haluro de ácido carboxílico representado por la siguiente
fórmula (3), un anhídrido carboxílico representado por la siguiente
fórmula (4) o un anhídrido carboxílico mixto representado por la
siguiente fórmula (5) para obtener un producto de reacción que
contiene un derivado de prostaglandina representado por la siguiente
fórmula 6, y después tratar dicho producto de reacción con un
compuesto que contiene nitrógeno, donde el compuesto que contiene
nitrógeno que es un compuesto heterocíclico aromático que tiene un
átomo de nitrógeno como heteroátomo, se selecciona entre el grupo
de bipiridilo bis(2-piridil)metano,
1,2-bis(2-piridil)etano,
1,3-bis(2-piridil)propano,
6,6'-bis(2-metilpiridilo) y
2,2'-bis(4-metilpiridilo)
con la condición de que los
símbolos en las fórmulas representen los siguientes
significados:
R^{1} es un grupo alcanoílo,
R^{2} es un grupo alquilo,
cada uno de R^{3} y R^{4} que son
independientes entre sí, es un grupo protector para un grupo
hidroxilo o un átomo de hidrógeno,
R^{5} es un grupo alquilo, un grupo alquilo
sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido,
un grupo alquenilo o un grupo alquinilo,
R^{6} es un grupo alcanoílo, y es diferente de
R^{1},
Q es un grupo etileno o un grupo vinileno,
X^{1} es un átomo de yodo o un grupo
trialquilestaño, y
X^{2} es un átomo de halógeno.
X^{1} en el alqueno representado por la
fórmula (1) (a partir de ahora mencionado como alqueno (1), se
aplica lo mismo a los otros compuestos) es un átomo de yodo o un
grupo trialquilestaño, y como grupo trialquilestaño, se prefiere un
grupo tributilestaño. X^{1} es preferiblemente un átomo de
yodo.
R^{4} en el alqueno (1) es un grupo protector
para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno. Como grupo
protector para un grupo hidroxilo, pueden usarse grupos protectores
como los descritos en la bibliografía por Greene et al.
(Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
1981). Entre ellos, se prefieren como grupo protector para un grupo
hidroxilo, un grupo acilo (tal como un grupo alcanoílo que contiene
un grupo alquilo inferior, preferiblemente un grupo acetilo etc., o
un grupo arilo que contiene un anillo aromático, preferiblemente un
grupo benzoílo, un grupo p-metilbenzoílo o un grupo
p-fenilbenzoílo etc.), un
grupo trialquilsililo (tal como un grupo trimetilsililo o un grupo
t-butildimetilsililo), un grupo triarilsililo, un
grupo alquildiarilsililo, un grupo arildialquilsililo, un grupo
aralquilo (tal como un grupo bencilo), un grupo tetrahidropiranilo y
similares.
R^{5} en el alqueno (1) es un grupo alquilo,
un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo
cicloalquilo sustituido, un grupo alquenilo o un grupo
alquinilo.
En un caso en el que R^{5} es un grupo
alquilo, se prefiere un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene
un número de carbonos de 3 a 8. Los ejemplos específicos de dicho
grupo alquilo incluyen un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo
hexilo, un grupo 2-metilhexilo, un grupo heptilo y
un grupo octilo.
En un caso en el que R^{5} es un grupo alquilo
sustituido, se prefiere un grupo que tiene al menos un átomo de
hidrógeno en un grupo alquilo sin sustituir lineal o ramificado que
tiene un número de carbonos de 3 a 8 sustituido con un sustituyente
monovalente, o un grupo que tiene un heteroátomo bivalente (tal como
un átomo de oxígeno etéreo o un átomo de azufre tioetéreo)
insertado entre un enlace carbono-carbono de un
grupo alquilo. Como sustituyente monovalente en el grupo alquilo
sustituido, se prefiere un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo,
un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo ariloxi y un grupo
haloariloxi.
R^{5} como grupo alquilo sustituido es
preferiblemente un grupo haloalquilo (tal como un grupo
monohaloalquilo o un grupo dihaloalquilo), un grupo arilalquilo, un
grupo (haloaril)alquilo, un grupo fenoxialquilo o un grupo
(halofenoxi)alquilo, de forma particularmente preferible un
grupo 1-fluoropentilo, un grupo
1,1-difluoropentilo, un grupo
1-fluoro-2-metilhexilo,
un grupo fenoximetilo, un grupo 2-clorofenoximetilo,
un grupo 3-clorofenoximetilo, un grupo
4-clorofenoximetilo, un grupo
1-feniletilo o un grupo
2-feniletilo, de forma particularmente preferible
un grupo fenoximetilo, un grupo clorofenoximetilo o un grupo
feniletilo.
En un caso en el que R^{5} es un grupo
cicloalquilo, se prefiere un grupo cicloalquilo que tiene un resto
anular con un número de carbonos de 3 a 8. El grupo cicloalquilo
puede ser un grupo cicloalquilo que tiene un grupo alquilo unido al
resto anular, y dicho grupo alquilo puede ser un grupo alquilo
lineal o ramificado que tiene un número de carbonos de 1 a 8. Los
ejemplos específicos del grupo cicloalquilo incluyen un grupo
ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo
3-metilciclopentilo, un grupo
3-etilciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
4-metilciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo
ciclooctilo.
En un caso en el que R^{5} es un grupo
cicloalquilo sustituido, se prefiere un grupo que tiene al menos un
átomo de hidrógeno en el grupo cicloalquilo mencionado anteriormente
sustituido. Como sustituyente, se prefiere un átomo de halógeno. El
resto anular en el grupo cicloalquilo sustituido tiene un número de
carbonos de preferiblemente 3 a 8. Los ejemplos específicos de
dicho grupo cicloalquilo sustituido incluyen un grupo
2-fluorociclopropilo, un grupo
3-fluorociclobutilo, un grupo
3-clorociclobutilo, un grupo
3-fluorociclopentilo, un grupo
3-clorociclopentilo, un grupo (cloro o
fluoro)ciclohexilo, un grupo (cloro o
fluoro)cicloheptilo y un grupo (cloro o
fluoro)ciclooctilo.
En un caso en el que R^{5} es un grupo
alquenilo, se prefiere un grupo alquenilo lineal o ramificado que
tiene un número de carbonos de 3 a 8. Los ejemplos específicos de
dicho grupo alquenilo incluyen un grupo 2-butenilo,
un grupo 2-pentenilo, un grupo
2-hexenilo, un grupo
1-metil-2-hexenilo,
un grupo 2-heptenilo, un grupo
2-octenilo y un grupo
2-metil-4-heptenilo.
\newpage
En un caso en el que R^{5} es un grupo
alquinilo, se prefiere un grupo alquinilo lineal o ramificado que
tiene un número de carbonos de 3 a 8. Los ejemplos específicos de
dicho grupo alquinilo incluyen un grupo 2-butinilo,
un grupo 2-pentinilo, un grupo
2-hexinilo, un grupo
1-metil-3-pentinilo,
un grupo
1-metil-3-hexinilo
y un grupo
1-metil-3-heptinilo.
En un caso en el que está presente un carbono
asimétrico en R^{5}, la estequiometría de dicho átomo de carbono
puede ser R, S o una mezcla de los mismos.
Los ejemplos específicos del alqueno (1) donde
X^{1} es un átomo de yodo incluyen los siguientes compuestos.
(1E,3S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-octeno,
(1E,3R)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-octeno,
(1E,3S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-4,4-difluoro-1-octeno,
(1E,3R)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-4,4-difluoro-1-octeno,
(1E,3S,5R)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-5,9-dimetil-deca-1,8-dieno,
(1E,3S,5R o
5S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-5-metil-1-noneno,
(1E,3S,4R o
4S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-4-metil-1-octeno-6-ino,
y
(1E,3S,4R o
4S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-4-metil-1-noneno-6-ino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos del alqueno (1) donde
X^{1} es un grupo trialquilestaño incluyen los siguientes
compuestos.
(1E,3S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-octeno,
(1E,3R)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-octeno,
(1E,3S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-4,4-difluoro-1-octeno,
(1E,3R)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-4,4-difluoro-1-octeno,
(1E,3S,5R o
5S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-5,9-dimetil-deca-1,8-dieno,
(1E,3S,5R o
5S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-5-metil-1-noneno,
(1E,3S,4R o
4S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-4-metil-1-octeno-6-ino,
y
(1E,3S,4R o
4S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-4-metil-1-noneno-6-ino.
\vskip1.000000\baselineskip
Como alquillitio, se prefiere
t-butillitio. La cantidad del alquillitio es
preferiblemente de 0,5 a 10 veces, particularmente preferiblemente
de 1 a 2 veces, la cantidad molar del alqueno (1).
Como reactivo de cobre orgánico, se prefiere un
complejo de trialquilfosfina-yoduro de
cobre (I), es particularmente preferido un complejo de
tri(n-butil)fosfina-yoduro
de cobre (I). La cantidad del reactivo de cobre orgánico es
preferiblemente de 0,2 a 4 de la cantidad equivalente,
particularmente preferiblemente de 0,5 a 2 de la cantidad
equivalente, en base al alqueno (1). Puede añadirse un compuesto de
organofósforo o un compuesto de azufre orgánico al sistema de
reacción con el propósito de mejorar la solubilidad del reactivo de
cobre orgánico. Como compuesto de fósforo orgánico, se prefiere una
trialquilfosfina, y se prefiere
tri(n-butil)fosfina. Como compuesto
de azufre orgánico, se prefiere dimetilsulfuro, dietilsulfuro y
difenilsulfuro. La cantidad del compuesto de fósforo orgánico o el
compuesto de azufre orgánico es preferiblemente de 0,8 a 1,2 de la
cantidad equivalente en base al reactivo de cobre orgánico.
En la presente invención, el alqueno (1) se
añade a ciclopentenona (2) bajo la acción del alquillitio y el
reactivo de cobre orgánico.
En un caso en el que R^{2} en la fórmula (2)
es un grupo alquilo, se prefiere un grupo alquilo que tiene un
número de carbonos de 1 a 8, particularmente se prefiere un grupo
alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 5. Dicho grupo
alquilo puede ser lineal o ramificado. Como R^{2}, se prefiere
particularmente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo
t-butilo, un grupo n-pentilo, un
grupo n-hexilo o un grupo n-heptilo,
es especialmente preferido un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo o un grupo n-pentilo.
R^{3} en la fórmula (2) es un grupo protector
para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, y como grupo
protector para un grupo hidroxilo, se prefiere un grupo similar a
R^{4}. R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes.
Q en la fórmula (2) es un grupo etileno
(-CH_{2}CH_{2}-) o un grupo vinileno (-CH=CH-). En un caso en
el que Q es un grupo vinileno, dicho doble enlace puede ser un doble
enlace trans o un doble enlace cis, y se prefiere un doble enlace
trans.
En la ciclopentenona (2), está presente un átomo
de carbono asimétrico en la posición 11 según el número de átomos
de carbono de PG que tiene ácido prostanoico como esqueleto básico.
Sin embargo, la configuración absoluta no está particularmente
limitada.
En la presente invención, el alqueno (1) y
ciclopentenona (2) se hacen reaccionar bajo la acción del
alquillitio y el reactivo de cobre orgánico para formar un aducto.
La cantidad del alqueno (1) es preferiblemente de 0,5 a 10 veces la
cantidad molar de ciclopentenona (2).
Se considera que dicha reacción de adición
procede en el siguiente mecanismo. Concretamente, el alqueno (1)
reacciona con un alquillitio y experimenta litiación para formar un
1-litioalqueno que tiene -X^{1}
en el alqueno (1) sustituido con -Li. Después, dicho
1-litioalqueno reacciona con un reactivo de cobre
orgánico de modo que el 1-litioalqueno se forma en
un complejo en el extremo donde está situado el Li con un átomo de
cobre para formar un organocobre. Después, dicho organocobre
experimenta adición de conjugado-1,4 con la
ciclopentenona (2) para formar un aducto.
Dicha reacción se realiza preferiblemente en
presencia de un disolvente inerte. Como disolvente inerte, se
prefiere un disolvente aprótico, se prefieren hexano, heptano,
ciclohexano, éter dimetílico, éter dietílico, éter dioctílico, éter
t-butilmetílico, tetrahidrofurano y
1,4-dioxano, etc., y es particularmente preferido
tetrahidrofurano o éter dietílico. En el caso en el que se usa un
disolvente inerte, la cantidad es preferiblemente de 1 a 500 veces,
de forma particularmente preferible de 10 a 100 veces, el peso del
alqueno (1).
La temperatura de reacción en dicha reacción de
adición es preferiblemente de -95ºC a +50ºC, de forma
particularmente preferible de -78ºC a +20ºC. Además, el tiempo de
reacción es preferiblemente de 0,1 a 20 horas. El aducto obtenido
por dicha reacción de adición puede aislarse según requiera el caso,
pero en la presente invención, el aducto se usa preferiblemente
directamente para la reacción posterior (a partir de ahora
mencionada a veces como segunda etapa) sin extraerlo.
En la segunda etapa, el aducto se hace
reaccionar con un haluro de ácido carboxílico (3), un anhídrido
carboxílico (4) o un anhídrido carboxílico mixto (5) para obtener
un derivado de PG (6). La cantidad del haluro de ácido carboxílico
(3), el anhídrido carboxílico (4) o el anhídrido carboxílico mixto
(5) es preferiblemente de 0,5 a 50 veces la cantidad molar de la
ciclopentenona (2). Para este método, pueden aplicarse completamente
las condiciones de un método conocido para un compuesto conocido
que tiene un esqueleto similar (Sih, et al., J. Am. Chem.
Soc., 97, 857 (1975)).
R^{1} en el haluro carboxílico (3), el
anhídrido carboxílico (4) o el anhídrido carboxílico mixto (5) es
un grupo alcanoílo.
En un caso en el que R^{1} es un grupo
alcanoílo, se prefiere un grupo alcanoílo que tiene un número de
carbonos de 2 a 6, se prefiere particularmente un grupo alcanoílo
que tiene un número de carbonos de 2 a 4, se prefiere especialmente
un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo isopropionilo o un
grupo butanoílo.
En el caso en el que R^{1} es un grupo
alcanoílo, el modo preferido es el siguiente. Concretamente, como
anhídrido carboxílico (4), se prefiere anhídrido acético o anhídrido
butírico. R^{6} en el anhídrido carboxílico mixto (5) es un grupo
alcanoílo, que es diferente de R^{1}, y se prefiere un grupo
alcanoílo similar a grupos mencionados como ejemplos específicos de
R^{1}. Como anhídrido carboxílico mixto (5), se prefiere anhídrido
mixto de ácido acético-ácido piválico (un compuesto en el que
R^{1} es un grupo acetilo y R^{6} es un grupo pivaloílo) o
anhídrido mixto de ácido butírico-ácido piválico (un compuesto en el
que R^{1} es un grupo butirilo y R^{6} es un grupo pivaloílo).
Como X^{2} en el haluro de ácido carboxílico (3), se prefiere un
átomo de cloro, y como haluro de ácido carboxílico, se prefiere
cloruro de acetilo o cloruro de butirilo.
En la reacción de la segunda etapa, se prefiere
usar un disolvente de reacción. Como disolvente de reacción, se
prefiere un disolvente aprótico. Como disolvente de reacción, se
prefiere hexano, heptano, ciclohexano, éter dimetílico, éter
dietílico, éter dioctílico, éter t-butilmetílico,
tetrahidrofurano y 1,4-dioxano etc., y se prefieren
particularmente tetrahidrofurano y éter dietílico. En la presente
invención, el aducto se hace reaccionar con el haluro de ácido
carboxílico (3), el anhídrido carboxílico (4) o el anhídrido
carboxílico mixto (5) después de la reacción de adición
preferiblemente sin extraerlo. Por consiguiente, en el caso de usar
un disolvente de reacción, se prefiere usar el mismo disolvente que
el disolvente de reacción en la reacción de adición. Puede usarse
uno o más de los disolventes de reacción.
La cantidad del disolvente de reacción es
preferiblemente de 1 a 500 veces el peso del alqueno (1). Además,
la temperatura de reacción para la reacción mencionada anteriormente
está dentro de un intervalo de -78ºC a un nivel de la temperatura
para el reflujo del disolvente, preferiblemente de -78ºC a
una temperatura cercana a la temperatura ambiente. El tiempo de
reacción es preferiblemente de 0,5 a 48 horas.
En la reacción mencionada anteriormente, se
formará un producto de reacción que contiene un derivado de PG
(6).
R^{1}, R^{2}, R^{5} y Q en la fórmula (6)
son como se han definido anteriormente, y sus modos preferidos
también son como se han definido anteriormente. Cada uno de R^{3}
y R^{4} es un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo
de hidrógeno. El derivado de PG (6) útil como compuesto farmacéutico
es un compuesto donde tanto R^{3} como R^{4} son átomos de
hidrógeno. Sin embargo, en un caso en el que R^{3} y/o R^{4} es
un grupo protector para un grupo hidroxilo, se prefiere tratar el
derivado de PG (6) con un compuesto que contiene nitrógeno sin
realizar la retirada del grupo protector.
El derivado de PG (6) donde R^{3} y/o R^{4}
es un grupo protector para un grupo hidroxilo está representado por
la fórmula (6a):
con la condición de que los
símbolos en la fórmula representen los siguientes
significados:
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{5} y Q es
como se ha definido anteriormente,
cada uno de R^{30} y R^{40} es un grupo
protector para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, y uno
cualquiera es un grupo protector para un grupo hidroxilo.
Los ejemplos específicos de un grupo protector
para un grupo hidroxilo como R^{30} o R^{40} incluyen
grupos similares a los grupos protectores para un grupo hidroxilo
como R^{3}. Además, el derivado de PG (6) o el compuesto
representado por la fórmula (6a) tiene átomos de carbono asimétricos
en las posiciones 11, 12 y 15, por lo cual están presentes diversos
estereoisómeros. Sin embargo, en la presente invención, puede ser
aceptable cualquier derivado de PG o una mezcla de los mismos.
En la presente invención, se trata un producto
de reacción que contiene el derivado de PG (6) obtenido por la
reacción mencionada anteriormente con un compuesto que contiene
nitrógeno.
Como compuesto heterocíclico aromático que tiene
un átomo de nitrógeno como heteroátomo se usa bipiridilo (tal como
2,2'-bipiridilo),
bis(2-piridil)metano,
1,2-bis(2-piridil)etano,
1,3-bis(2-piridil)propano,
6,6'-bis(2-metilpiridilo) y
2,2'-bis(4-metilpiridilo).
El compuesto que contiene nitrógeno se usa para
tratar un producto de reacción en bruto inmediatamente después de
la reacción con el haluro de ácido carboxílico (3), el anhídrido
carboxílico (4) o el anhídrido carboxílico mixto (5), o uno
obtenido sometiendo dicho producto de reacción en bruto a un método
de purificación convencional (tal como filtración o cromatografía
en columna) (a partir de ahora se mencionará genéricamente como
producto de reacción).
Como método específico de tratamiento con el
compuesto que contiene nitrógeno, puede mencionarse un método para
mezclar el producto de reacción con el compuesto que contiene
nitrógeno, seguido de agitación. Por dicho método, se retirarán las
impurezas del producto de reacción, particularmente el reactivo de
cobre orgánico usado para la reacción o el subproducto derivado del
reactivo de cobre orgánico. Dicha retirada se considera atribuible
al hecho de que el compuesto que contiene nitrógeno y el reactivo de
cobre orgánico o el subproducto forman un quelato. Ya se sabe a
partir de la bibliografía que un compuesto que contiene nitrógeno y
un compuesto de cobre orgánico forman un quelato (D. Purdie y A.F.
Wells, J. Chem. Soc., 1503, 1936.), pero la presente invención se
caracteriza por la aplicación de esto a un método de purificación.
Mediante dicho método de purificación, pueden retirarse las
impurezas innecesarias solas de forma eficaz sin alterar la
formación de un compuesto deseado.
La cantidad del compuesto que contiene nitrógeno
es preferiblemente de 1 a 100 veces la cantidad molar del reactivo
de cobre orgánico usada para la reacción. Además, la temperatura
durante el tratamiento con el compuesto que contiene nitrógeno es
preferiblemente de -20ºC a una temperatura cercana a la temperatura
ambiente, y el tiempo de agitación es preferiblemente de 0,1 a 24
horas en el caso de agitación.
Se prefiere que el disolvente de reacción etc.
se retiren por destilación del producto de reacción después de
tratarlo con el compuesto que contiene nitrógeno, y después el
producto de reacción se purifica por un método de purificación
convencional (tal como cromatografía en columna sobre gel de
sílice). Un método de purificación convencional puede disminuir
adecuadamente el reactivo de cobre orgánico o subproducto derivado
del reactivo de cobre orgánico en el compuesto deseado.
Por el método mencionado anteriormente, se
obtendrá un derivado de PG (6) purificado. El contenido de cobre
puede reducirse a un nivel de aproximadamente 0 a aproximadamente
100 ppm en base al derivado de PG (6) purificado por el método de
la presente invención. Además, en un caso en el que el derivado de
PG purificado es el derivado de PG (6a) en el que R^{3} y/o
R^{4} es un grupo protector para un grupo hidroxilo, la retirada
del grupo protector puede realizarse según requiera el caso después
del tratamiento con el compuesto que contiene nitrógeno. La
retirada del grupo protector puede realizarse por un método conocido
tal como un método descrito en la bibliografía por Greene et
al. (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, 1981) para obtener un producto purificado (6b) que tiene el
grupo protector retirado:
con la condición de que los
símbolos en la fórmula representen los siguientes
significados:
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{5} y Q es
como se han definido para la fórmula (6a), y
R^{31} y R^{41} son grupos correspondientes
a R^{30} y R^{40}, respectivamente, y siendo independientes
entre sí, son un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo
de hidrógeno, con la condición de que al menos uno de R^{31} y
R^{41} correspondientes a R^{30} y R^{40} como grupo protector
para un grupo hidroxilo, sea un átomo de hidrógeno, y R^{31} o
R^{41} correspondientes a R^{30} o R^{40} como átomo de
hidrógeno sea un átomo de hidrógeno.
El derivado de PG (6) purificado obtenido por el
método de la presente invención es un compuesto con una elevada
pureza que tiene el reactivo de cobre orgánico usado para la
reacción o las impurezas derivadas de dicho reactivo retirados de
forma eficaz.
Como dicho derivado de PG (6), se pueden
mencionar los siguientes compuestos.
9-butanoiloxi-11\alpha,15S-dihidroxiprosta-8,13E-dien-1-oato
de butilo (el compuesto de fórmula (6) donde R^{1 y} R^{2} son
grupos butilo, R^{3} y R^{4} son átomos de hidrógeno, Q es un
grupo etileno, y R^{5} es un grupo
n-pentilo),
9-butanoiloxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)prosta-8,13E-dien-1-oato
de butilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)-17S,20-dimetilprosta-8,13E-dien-1-oato
de metilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-dihidroxi-17S,20-dimetilprosta-8,13E-dien-1-oato
de metilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)prosta-8,13E-dien-1-oato
de metilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-dihidroxiprosta-8,13E-dien-1-oato
de metilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-dihidroxi-17S,20-dimetilprosta-8,13E-dien-1-oato
de butilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)-17S,20-dimetilprosta-8,13E-dien-1-oato
de butilo, y
9-acetoxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)-prosta-8,13E-dien-1-oato
de butilo.
El derivado de PG purificado obtenido por la
presente invención puede usarse como tal o como una composición
farmacéutica que lo contiene. Dicho derivado de PG es útil para el
tratamiento o prevención de infarto de miocardio, angina de pecho,
esclerosis arterial, hipertensión, úlcera duodenal, inducción del
parto, terminación artificial del embarazo etc., y el derivado de
PG purificado es útil como una medicina preventiva o terapéutica
para estos.
A continuación, la presente invención se
explicará con detalle con referencia a los Ejemplos. El contenido
de cobre se midió por espectroscopia de emisión plasmática acoplada
de forma inductiva.
Ejemplo de preparación de
9-butanoiloxi-11\alpha,15S-dihidroxiprosta-8,
13E-dien-1-oato de
butilo purificado
Se enfrió una solución de éter (2,54 ml) de
(1E,3S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-noneno
(1,12 g, 3,03 mmol) a -78ºC, y se añadió gota a gota
t-butillitio (3,84 ml de solución de pentano 1,48 M,
5,69 mmol) a la misma en un corriente de nitrógeno. Se realizó
agitación a la misma temperatura durante 2 horas, y se añadió gota
a gota una solución de éter (2,02 ml) de complejo de
tri(n-butil)fosfina-yoduro
de cobre (l) (1,04 g, 2,81 mmol) y
tri(n-butil)fosfina (0,69 ml, 2,76
mmol) a la misma. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 50
minutos, y se añadió gota a gota una solución de éter (8,07 ml) de
(4R)-t-butildimetilsiloxi-2-(6-butoxicarbonilhexil)-2-ciclopenten-1-ona
(1,0 g, 2,53 mmol) a la misma. La mezcla resultante se agitó
durante 30 minutos a -78ºC y adicionalmente durante 30 minutos de
+30ºC a -20ºC, para obtener un aducto.
A dicho aducto, se añadió gota a gota anhídrido
butírico (1,12 ml, 6,83 mmol) a 0ºC, y la mezcla resultante se
agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se
vertió en una solución acuosa saturada de sulfato de amonio (43 ml)
para separar la capa orgánica de la capa acuosa, la capa acuosa se
extrajo con éter (21 ml), y el extracto resultante junto con la
capa orgánica anterior se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
para obtener un producto de reacción (contenido de cobre en dicho
producto de reacción: 1-3%). El producto de
reacción se sometió a filtración, y se añadió
2,2'-bipiridilo (2,06 g, 13,2 mmol) al mismo,
seguido de agitación durante 5 minutos. El disolvente se retiró por
destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 50:1-20:1 (proporción en volumen)) para
obtener
9-butanoiloxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)prosta-8,13E-dien-1-oato
de butilo (0,84 g, rendimiento: 46,9%, contenido de cobre: 59 ppm)
que era un derivado de PG que tenía un grupo protector.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,0-0,1 (12H, m), 0,8-1,0 (27H, m),
1,1-1,8 (22H, m), 2,0 (2H, m), 2,25 (2H, t, J=7,5
Hz), 2,39 (3H, m), 2,8 (1H, m), 3,05 (1H, m),
4,05-4,15 (4H, m), 5,3-5,6 (2H,
m).
Después, el derivado de PG que tiene un grupo
protector (700 mg, 0,99 mmol) se disolvió en acetonitrilo (8,32
ml), y se añadió una solución acuosa al 46% de ácido fluorhídrico
(2,62 ml) al mismo a 0ºC, seguido de agitación a la misma
temperatura durante 1 hora. El líquido de reacción se vertió en una
mezcla líquida de una solución acuosa al 20% de carbonato potásico
(29 ml) y cloruro de metileno (5,9 ml), para separar la capa
orgánica de la capa acuosa, la capa acuosa se extrajo con cloruro
de metileno (7,75 ml), el extracto obtenido junto con la capa
orgánica anterior se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
sometió a filtración, y el disolvente se retiró por destilación a
presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de
etilo =
2:1-1:1-1:2 (proporción en volumen)) para obtener el compuesto del título (293 mg, rendimiento: 61,7%, contenido de cobre: 7 ppm).
2:1-1:1-1:2 (proporción en volumen)) para obtener el compuesto del título (293 mg, rendimiento: 61,7%, contenido de cobre: 7 ppm).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,85-1,05 (9H, m), 1,2-1,8 (22H, m),
2,05 (2H, m), 2,25 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,35-2,45
(3H, m), 2,88 (1H, m), 3,05 (1H, m), 4,05-4,15 (4H,
m), 5,4-5,65 (2H, m).
Ejemplo de preparación de
9-acetoxi-11\alpha,15-bis(t-butildimetilsiloxi)prosta-8,13E-dien-1-oato
de metilo purificado
Se realizó la misma reacción para obtener
9-acetoxi-11\alpha,
15S-bis(t-butildimetilsiloxi)prosta-8,13E-dien-1-oato
de metilo (contenido de cobre: 5 ppm), excepto en que se usó
(4R)-t-butildimetilsiloxi-2-(6-metoxicarbonilhexil)-2-ciclopenten-1-ona
en lugar de
(4R)-t-butildimetilsiloxi-2-(6-butoxicarbonilhexil)-2-ciclopenten-1-ona
del Ejemplo 1, y se usó anhídrido acético en lugar de anhídrido
butírico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,0-0,1 (15H, m), 0,7-0,8 (18H, m),
1,1-2,4 (21H, m), 2,0 (3H, m),
2,65-2,95 (2H, m), 3,55 (3H, s),
3,95-4,00 (2H, m), 5,20-5,50 (2H,
m).
(Ejemplo
Comparativo)
Se realizó la misma operación que en el Ejemplo
1 excepto en que se omitió la etapa de añadir
2,2'-bipiridilo (2,06 g, 13,2 mmol), seguido de
agitación durante 5 minutos. El contenido de cobre era de 26 ppm en
el compuesto final.
De acuerdo con el método de la presente
invención, puede retirarse de forma eficaz un compuesto de cobre
derivado de un reactivo de cobre orgánico a usar para una reacción
para formar un esqueleto, por un método simple. El contenido de
cobre contenido en el derivado de PG obtenido (fórmula 6) puede
hacerse extremadamente bajo, por lo cual el derivado de PG (fórmula
6) puede usarse como un material para compuestos farmacéuticos como
tal.
Claims (7)
1. Un proceso para producir un derivado de
prostaglandina purificado, que comprende añadir un alqueno
representado por la siguiente fórmula (1) a ciclopentenona
representada por la siguiente fórmula (2) bajo la acción de un
alquillitio y un reactivo de cobre orgánico para formar un aducto,
hacer reaccionar dicho aducto con un haluro de ácido carboxílico
representado por la siguiente fórmula (3), un anhídrido carboxílico
representado por la siguiente fórmula (4) o un anhídrido
carboxílico mixto representado por la siguiente fórmula (5) para
obtener un producto de reacción que contiene un derivado de
prostaglandina representado por la siguiente fórmula 6, y después
tratar dicho producto de reacción con un compuesto que contiene
nitrógeno, donde el compuesto que contiene nitrógeno que es un
compuesto heterocíclico aromático que tiene un átomo de nitrógeno
como heteroátomo, se selecciona entre el grupo de bipiridilo
bis(2-piridil)metano,
1,2-bis(2-piridil)etano,
1,3-bis(2-piridil)propano,
6,6'-bis(2-metilpiridilo) y
2,2'-bis(4-metilpiridilo):
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que los
símbolos en las fórmulas representen los siguientes
significados:
R^{1} es un grupo alcanoílo,
R^{2} es un grupo alquilo,
cada uno de R^{3} y R^{4} que son
independientes entre sí, es un grupo protector para un grupo
hidroxilo o un átomo de hidrógeno,
R^{5} es un grupo alquilo, un grupo alquilo
sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido,
un grupo alquenilo o un grupo alquinilo,
R^{6} es un grupo alcanoílo, y es diferente de
R^{1},
Q es un grupo etileno o un grupo vinileno,
X^{1} es un átomo de yodo o un grupo
trialquilestaño, y
X^{2} es un átomo de halógeno.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, donde el compuesto que contiene nitrógeno es
2,2'-bipiridilo.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, donde se realiza una reacción de desprotección después del
tratamiento con un compuesto que contiene nitrógeno, para obtener el
derivado de prostaglandina de fórmula (6) donde al menos uno de
R^{3 y} R^{4} es un átomo de hidrógeno.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, donde el medio para tratar el producto
de reacción con un compuesto que contiene nitrógeno es un método
para mezclar el producto de reacción con el compuesto que contiene
nitrógeno, seguido de agitación.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, donde la cantidad del compuesto que
contiene nitrógeno es de 1 a 100 veces la cantidad molar del
reactivo de cobre orgánico.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, donde la temperatura durante el
tratamiento del producto de reacción con un compuesto que contiene
nitrógeno es de -20ºC a temperatura ambiente.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, donde el derivado de prostaglandina
representado por la fórmula 6 es
9-butanoiloxi-11\alpha,
15S-dihidroxiprosta-8,13E-dien-1-oato
de butilo.
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