ES2315013T3 - Proceso para producir un derivado de prostaglandina purificado. - Google Patents

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Abstract

Un proceso para producir un derivado de prostaglandina purificado, que comprende añadir un alqueno representado por la siguiente fórmula (1) a ciclopentenona representada por la siguiente fórmula (2) bajo la acción de un alquillitio y un reactivo de cobre orgánico para formar un aducto, hacer reaccionar dicho aducto con un haluro de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula (3), un anhídrido carboxílico representado por la siguiente fórmula (4) o un anhídrido carboxílico mixto representado por la siguiente fórmula (5) para obtener un producto de reacción que contiene un derivado de prostaglandina representado por la siguiente fórmula 6, y después tratar dicho producto de reacción con un compuesto que contiene nitrógeno, donde el compuesto que contiene nitrógeno que es un compuesto heterocíclico aromático que tiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo, se selecciona entre el grupo de bipiridilo bis(2-piridil)metano, 1,2-bis(2-piridil)etano, 1,3-bis(2-piridil)propano, 6,6''-bis(2-metilpiridilo) y 2,2''-bis (4-metilpiridilo): (Ver fórmula) con la condición de que los símbolos en las fórmulas representen los siguientes significados: R 1 es un grupo alcanoílo, R 2 es un grupo alquilo, cada uno de R 3 y R 4 que son independientes entre sí, es un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, R 5 es un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo, R 6 es un grupo alcanoílo, y es diferente de R 1 , Q es un grupo etileno o un grupo vinileno, X 1 es un átomo de yodo o un grupo trialquilestaño, y X 2 es un átomo de halógeno.

Description

Proceso para producir un derivado de prostaglandina purificado.
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Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso para producir un derivado de prostaglandina purificado.
Técnica antecedente
Desde que se han determinado seis estructuras de prostaglandinas (a partir de ahora prostaglandina se mencionará como PG) PGE_{1}, PGE_{2}, PGE_{3}, PGF_{1\alpha}, PGF_{2\alpha} y PGF_{3\alpha} en 1960, se han descubierto análogos de PG uno detrás de otro, y también se han aclarado sus actividades biológicas una detrás de otra. Específicamente, han llegado a ser conocidas sus diversas actividades biológicas tales como una acción inhibidora de la agregación plaquetaria, una acción de disminución de la presión sanguínea diastólica, una acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico, una acción de contracción del músculo liso, una acción de protección celular y una acción de diuresis. Además, también se sabe que las PG son una clase de compuestos que son eficaces para el tratamiento o prevención de, por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho, esclerosis arterial, hipertensión, úlcera duodenal, inducción del parto y terminación artificial del embarazo.
Entretanto, de acuerdo con la bibliografía, se espera que compuestos farmacéuticos que comprenden dichas PG tengan un papel importante en el futuro. Las PG son hormonas locales típicas, que se producen localmente según requiera el caso y actúan localmente. Por consiguiente, se propone que es necesario un sistema de suministro de fármacos que adopte las propiedades de un autacoide y propiedades químicas en consideración para dichos compuestos farmacéuticos relacionados con PG. El sistema de suministro de fármacos es un sistema para mejorar el valor de un compuesto farmacéutico que tiene un inconveniente tal que tiene un efecto débil cuando se administra sistemáticamente y causará fuertes efectos secundarios sistémicos. Como un ejemplo del sistema de suministro de fármacos de las PG, se mencionan microesferas lipídicas (a partir de ahora mencionadas como LM) como vehículos. Las LM se consideran partículas finas emulsionadas de lípidos que contienen PG de manera práctica, y se mencionan también como una emulsión grasa. La emulsión grasa-PG como se menciona a partir de ahora significa un lípido emulsionado que contiene una PG.
Convencionalmente, se ha informado de que un agente terapéutico diana que comprende emulsión grasa-PGE_{1} que tiene PGE_{1} contenida en LM con un diámetro de 2 \mum tiene elevada estabilidad en el cuerpo y muestra acción vasodilatadora y acción inhibidora de la agregación plaquetaria más elevadas en comparación con PGE_{1} sola (Sim, A.K., et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1206-1209, 1986).
Sin embargo, si la emulsión grasa-PGE_{1} se administra al cuerpo, se liberará una gran cantidad de PGE_{1} desde las LM. Por consiguiente, se ha hecho un estudio para suprimir la cantidad de liberación empleando emulsión grasa-éster de PGE_{1} (Igarashi et al., Ensho (Inflamation), 8, 243-246, 1988). Específicamente, se confirmó que un éster de PGE_{1} no tenía actividad y que el éster de PGE_{1} se cortaba en el enlace éster por una esterasa en el cuerpo para formar PGE_{1} y para mostrar actividad (dicho éster de PGE_{1} se llama profármaco de PGE_{1}) en primer lugar, y después se estudió la estabilidad de la emulsión grasa-éster de PG_{1} en sangre.
En dicho estudio, como éster de PGE_{1}, se usó un éster metílico, un éster etílico, un éster butílico o un éster octílico. Como índice que indica la actividad del éster de PGE_{1}, se empleó una acción inhibidora de la agregación plaquetaria. Además, se evaluó la estabilidad como la emulsión grasa en sangre midiendo la liberación del éster de PGE_{1} desde las LM cuando se incubaban en una solución salina isotónica. Como resultado, se confirmó la estabilidad en almacenamiento y la eficacia de las preparaciones de LM de ésteres de PGE_{1}.
En este caso, en la producción de la emulsión grasa, es necesario dispersar finamente la emulsión grasa-PGE_{1} en un medio de dispersión para aumentar la liberación sostenida de la emulsión grasa-PGE_{1}. En dicho caso, la PGE_{1} y los otros materiales se disuelven con calentamiento, seguido de homogeneización en agua a elevada temperatura de un nivel de 80 a 90ºC. Sin embargo, una PGE_{1} convencional se descompone rápidamente a dicha elevada temperatura. Además, una PGE_{1} convencional se descompone rápidamente también en una canal de distribución comercial ya que tiene una baja estabilidad en almacenamiento. Por consiguiente, se ha propuesto desarrollar análogos de PGE_{1} que tengan una buena estabilidad incluso cuando se preparan a una elevada temperatura, y que tengan una estabilidad en almacenamiento mejorada también en el canal de distribución. Por ejemplo, se ha informado de un análogo de PGE_{1} que tiene un grupo carbonilo en la posición 9 modificado con un éster enólico (Patente Japonesa Nº 2.602.964).
Como método para sintetizar dicho derivado de PG, se menciona un método que usa un reactivo de cobre orgánico. Además, puede mencionarse un método para añadir, por ejemplo, un compuesto de fósforo orgánico o un compuesto de azufre orgánico para coordinar dicho compuesto con el reactivo de cobre orgánico, con el propósito de aumentar la solubilidad de dicho reactivo de cobre orgánico en un disolvente de reacción. En un caso en el que se sintetiza un derivado de PG por dicho método, los compuestos usados para la reacción y los subproductos derivados de dichos compuestos están presentes en el derivado de PG. Si se intenta retirarlos por un post-tratamiento convencional tal como una operación de extracción, es difícil retirarlos completamente. Además, si se intenta retirar dichos compuestos por un método de purificación tal como cromatografía en columna, aumentará la cantidad de etapas, siendo esto ineficaz, y el rendimiento puede disminuir en el proceso de post-tratamiento.
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El documento EP 0 624 574 A2 describe un análogo de prostaglandina de la siguiente fórmula:
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y un método para su preparación, que puede incluir la etapa de añadir una solución de sulfato de amonio saturada.
Concretamente, la presente invención se ha hecho para superar los problemas mencionados anteriormente, y proporciona un proceso para producir un derivado de prostaglandina purificado, que comprende añadir un alqueno representado por la siguiente fórmula (1) a ciclopentenona representada por la siguiente fórmula (2) bajo la acción de un alquillitio y un reactivo de cobre orgánico para formar un aducto, haciendo reaccionar dicho aducto con un haluro de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula (3), un anhídrido carboxílico representado por la siguiente fórmula (4) o un anhídrido carboxílico mixto representado por la siguiente fórmula (5) para obtener un producto de reacción que contiene un derivado de prostaglandina representado por la siguiente fórmula 6, y después tratar dicho producto de reacción con un compuesto que contiene nitrógeno, donde el compuesto que contiene nitrógeno que es un compuesto heterocíclico aromático que tiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo, se selecciona entre el grupo de bipiridilo bis(2-piridil)metano, 1,2-bis(2-piridil)etano, 1,3-bis(2-piridil)propano, 6,6'-bis(2-metilpiridilo) y 2,2'-bis(4-metilpiridilo)
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con la condición de que los símbolos en las fórmulas representen los siguientes significados:
R^{1} es un grupo alcanoílo,
R^{2} es un grupo alquilo,
cada uno de R^{3} y R^{4} que son independientes entre sí, es un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno,
R^{5} es un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo,
R^{6} es un grupo alcanoílo, y es diferente de R^{1},
Q es un grupo etileno o un grupo vinileno,
X^{1} es un átomo de yodo o un grupo trialquilestaño, y
X^{2} es un átomo de halógeno.
X^{1} en el alqueno representado por la fórmula (1) (a partir de ahora mencionado como alqueno (1), se aplica lo mismo a los otros compuestos) es un átomo de yodo o un grupo trialquilestaño, y como grupo trialquilestaño, se prefiere un grupo tributilestaño. X^{1} es preferiblemente un átomo de yodo.
R^{4} en el alqueno (1) es un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno. Como grupo protector para un grupo hidroxilo, pueden usarse grupos protectores como los descritos en la bibliografía por Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981). Entre ellos, se prefieren como grupo protector para un grupo hidroxilo, un grupo acilo (tal como un grupo alcanoílo que contiene un grupo alquilo inferior, preferiblemente un grupo acetilo etc., o un grupo arilo que contiene un anillo aromático, preferiblemente un grupo benzoílo, un grupo p-metilbenzoílo o un grupo p-fenilbenzoílo etc.), un grupo trialquilsililo (tal como un grupo trimetilsililo o un grupo t-butildimetilsililo), un grupo triarilsililo, un grupo alquildiarilsililo, un grupo arildialquilsililo, un grupo aralquilo (tal como un grupo bencilo), un grupo tetrahidropiranilo y similares.
R^{5} en el alqueno (1) es un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo.
En un caso en el que R^{5} es un grupo alquilo, se prefiere un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene un número de carbonos de 3 a 8. Los ejemplos específicos de dicho grupo alquilo incluyen un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo 2-metilhexilo, un grupo heptilo y un grupo octilo.
En un caso en el que R^{5} es un grupo alquilo sustituido, se prefiere un grupo que tiene al menos un átomo de hidrógeno en un grupo alquilo sin sustituir lineal o ramificado que tiene un número de carbonos de 3 a 8 sustituido con un sustituyente monovalente, o un grupo que tiene un heteroátomo bivalente (tal como un átomo de oxígeno etéreo o un átomo de azufre tioetéreo) insertado entre un enlace carbono-carbono de un grupo alquilo. Como sustituyente monovalente en el grupo alquilo sustituido, se prefiere un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo, un grupo arilo, un grupo haloarilo, un grupo ariloxi y un grupo haloariloxi.
R^{5} como grupo alquilo sustituido es preferiblemente un grupo haloalquilo (tal como un grupo monohaloalquilo o un grupo dihaloalquilo), un grupo arilalquilo, un grupo (haloaril)alquilo, un grupo fenoxialquilo o un grupo (halofenoxi)alquilo, de forma particularmente preferible un grupo 1-fluoropentilo, un grupo 1,1-difluoropentilo, un grupo 1-fluoro-2-metilhexilo, un grupo fenoximetilo, un grupo 2-clorofenoximetilo, un grupo 3-clorofenoximetilo, un grupo 4-clorofenoximetilo, un grupo 1-feniletilo o un grupo 2-feniletilo, de forma particularmente preferible un grupo fenoximetilo, un grupo clorofenoximetilo o un grupo feniletilo.
En un caso en el que R^{5} es un grupo cicloalquilo, se prefiere un grupo cicloalquilo que tiene un resto anular con un número de carbonos de 3 a 8. El grupo cicloalquilo puede ser un grupo cicloalquilo que tiene un grupo alquilo unido al resto anular, y dicho grupo alquilo puede ser un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene un número de carbonos de 1 a 8. Los ejemplos específicos del grupo cicloalquilo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo 3-metilciclopentilo, un grupo 3-etilciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 4-metilciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.
En un caso en el que R^{5} es un grupo cicloalquilo sustituido, se prefiere un grupo que tiene al menos un átomo de hidrógeno en el grupo cicloalquilo mencionado anteriormente sustituido. Como sustituyente, se prefiere un átomo de halógeno. El resto anular en el grupo cicloalquilo sustituido tiene un número de carbonos de preferiblemente 3 a 8. Los ejemplos específicos de dicho grupo cicloalquilo sustituido incluyen un grupo 2-fluorociclopropilo, un grupo 3-fluorociclobutilo, un grupo 3-clorociclobutilo, un grupo 3-fluorociclopentilo, un grupo 3-clorociclopentilo, un grupo (cloro o fluoro)ciclohexilo, un grupo (cloro o fluoro)cicloheptilo y un grupo (cloro o fluoro)ciclooctilo.
En un caso en el que R^{5} es un grupo alquenilo, se prefiere un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene un número de carbonos de 3 a 8. Los ejemplos específicos de dicho grupo alquenilo incluyen un grupo 2-butenilo, un grupo 2-pentenilo, un grupo 2-hexenilo, un grupo 1-metil-2-hexenilo, un grupo 2-heptenilo, un grupo 2-octenilo y un grupo 2-metil-4-heptenilo.
\newpage
En un caso en el que R^{5} es un grupo alquinilo, se prefiere un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene un número de carbonos de 3 a 8. Los ejemplos específicos de dicho grupo alquinilo incluyen un grupo 2-butinilo, un grupo 2-pentinilo, un grupo 2-hexinilo, un grupo 1-metil-3-pentinilo, un grupo 1-metil-3-hexinilo y un grupo 1-metil-3-heptinilo.
En un caso en el que está presente un carbono asimétrico en R^{5}, la estequiometría de dicho átomo de carbono puede ser R, S o una mezcla de los mismos.
Los ejemplos específicos del alqueno (1) donde X^{1} es un átomo de yodo incluyen los siguientes compuestos.
(1E,3S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-octeno,
(1E,3R)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-octeno,
(1E,3S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-4,4-difluoro-1-octeno,
(1E,3R)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-4,4-difluoro-1-octeno,
(1E,3S,5R)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-5,9-dimetil-deca-1,8-dieno,
(1E,3S,5R o 5S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-5-metil-1-noneno,
(1E,3S,4R o 4S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-4-metil-1-octeno-6-ino, y
(1E,3S,4R o 4S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-4-metil-1-noneno-6-ino.
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Los ejemplos específicos del alqueno (1) donde X^{1} es un grupo trialquilestaño incluyen los siguientes compuestos.
(1E,3S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-octeno,
(1E,3R)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-octeno,
(1E,3S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-4,4-difluoro-1-octeno,
(1E,3R)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-4,4-difluoro-1-octeno,
(1E,3S,5R o 5S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-5,9-dimetil-deca-1,8-dieno,
(1E,3S,5R o 5S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-5-metil-1-noneno,
(1E,3S,4R o 4S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-4-metil-1-octeno-6-ino, y
(1E,3S,4R o 4S)-1-tributilestanil-3-(t-butildimetilsiloxi)-4-metil-1-noneno-6-ino.
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Como alquillitio, se prefiere t-butillitio. La cantidad del alquillitio es preferiblemente de 0,5 a 10 veces, particularmente preferiblemente de 1 a 2 veces, la cantidad molar del alqueno (1).
Como reactivo de cobre orgánico, se prefiere un complejo de trialquilfosfina-yoduro de cobre (I), es particularmente preferido un complejo de tri(n-butil)fosfina-yoduro de cobre (I). La cantidad del reactivo de cobre orgánico es preferiblemente de 0,2 a 4 de la cantidad equivalente, particularmente preferiblemente de 0,5 a 2 de la cantidad equivalente, en base al alqueno (1). Puede añadirse un compuesto de organofósforo o un compuesto de azufre orgánico al sistema de reacción con el propósito de mejorar la solubilidad del reactivo de cobre orgánico. Como compuesto de fósforo orgánico, se prefiere una trialquilfosfina, y se prefiere tri(n-butil)fosfina. Como compuesto de azufre orgánico, se prefiere dimetilsulfuro, dietilsulfuro y difenilsulfuro. La cantidad del compuesto de fósforo orgánico o el compuesto de azufre orgánico es preferiblemente de 0,8 a 1,2 de la cantidad equivalente en base al reactivo de cobre orgánico.
En la presente invención, el alqueno (1) se añade a ciclopentenona (2) bajo la acción del alquillitio y el reactivo de cobre orgánico.
En un caso en el que R^{2} en la fórmula (2) es un grupo alquilo, se prefiere un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 8, particularmente se prefiere un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 5. Dicho grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Como R^{2}, se prefiere particularmente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo o un grupo n-heptilo, es especialmente preferido un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo o un grupo n-pentilo.
R^{3} en la fórmula (2) es un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, y como grupo protector para un grupo hidroxilo, se prefiere un grupo similar a R^{4}. R^{3} y R^{4} pueden ser iguales o diferentes.
Q en la fórmula (2) es un grupo etileno (-CH_{2}CH_{2}-) o un grupo vinileno (-CH=CH-). En un caso en el que Q es un grupo vinileno, dicho doble enlace puede ser un doble enlace trans o un doble enlace cis, y se prefiere un doble enlace trans.
En la ciclopentenona (2), está presente un átomo de carbono asimétrico en la posición 11 según el número de átomos de carbono de PG que tiene ácido prostanoico como esqueleto básico. Sin embargo, la configuración absoluta no está particularmente limitada.
En la presente invención, el alqueno (1) y ciclopentenona (2) se hacen reaccionar bajo la acción del alquillitio y el reactivo de cobre orgánico para formar un aducto. La cantidad del alqueno (1) es preferiblemente de 0,5 a 10 veces la cantidad molar de ciclopentenona (2).
Se considera que dicha reacción de adición procede en el siguiente mecanismo. Concretamente, el alqueno (1) reacciona con un alquillitio y experimenta litiación para formar un 1-litioalqueno que tiene -X^{1} en el alqueno (1) sustituido con -Li. Después, dicho 1-litioalqueno reacciona con un reactivo de cobre orgánico de modo que el 1-litioalqueno se forma en un complejo en el extremo donde está situado el Li con un átomo de cobre para formar un organocobre. Después, dicho organocobre experimenta adición de conjugado-1,4 con la ciclopentenona (2) para formar un aducto.
Dicha reacción se realiza preferiblemente en presencia de un disolvente inerte. Como disolvente inerte, se prefiere un disolvente aprótico, se prefieren hexano, heptano, ciclohexano, éter dimetílico, éter dietílico, éter dioctílico, éter t-butilmetílico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, etc., y es particularmente preferido tetrahidrofurano o éter dietílico. En el caso en el que se usa un disolvente inerte, la cantidad es preferiblemente de 1 a 500 veces, de forma particularmente preferible de 10 a 100 veces, el peso del alqueno (1).
La temperatura de reacción en dicha reacción de adición es preferiblemente de -95ºC a +50ºC, de forma particularmente preferible de -78ºC a +20ºC. Además, el tiempo de reacción es preferiblemente de 0,1 a 20 horas. El aducto obtenido por dicha reacción de adición puede aislarse según requiera el caso, pero en la presente invención, el aducto se usa preferiblemente directamente para la reacción posterior (a partir de ahora mencionada a veces como segunda etapa) sin extraerlo.
En la segunda etapa, el aducto se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico (3), un anhídrido carboxílico (4) o un anhídrido carboxílico mixto (5) para obtener un derivado de PG (6). La cantidad del haluro de ácido carboxílico (3), el anhídrido carboxílico (4) o el anhídrido carboxílico mixto (5) es preferiblemente de 0,5 a 50 veces la cantidad molar de la ciclopentenona (2). Para este método, pueden aplicarse completamente las condiciones de un método conocido para un compuesto conocido que tiene un esqueleto similar (Sih, et al., J. Am. Chem. Soc., 97, 857 (1975)).
R^{1} en el haluro carboxílico (3), el anhídrido carboxílico (4) o el anhídrido carboxílico mixto (5) es un grupo alcanoílo.
En un caso en el que R^{1} es un grupo alcanoílo, se prefiere un grupo alcanoílo que tiene un número de carbonos de 2 a 6, se prefiere particularmente un grupo alcanoílo que tiene un número de carbonos de 2 a 4, se prefiere especialmente un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo isopropionilo o un grupo butanoílo.
En el caso en el que R^{1} es un grupo alcanoílo, el modo preferido es el siguiente. Concretamente, como anhídrido carboxílico (4), se prefiere anhídrido acético o anhídrido butírico. R^{6} en el anhídrido carboxílico mixto (5) es un grupo alcanoílo, que es diferente de R^{1}, y se prefiere un grupo alcanoílo similar a grupos mencionados como ejemplos específicos de R^{1}. Como anhídrido carboxílico mixto (5), se prefiere anhídrido mixto de ácido acético-ácido piválico (un compuesto en el que R^{1} es un grupo acetilo y R^{6} es un grupo pivaloílo) o anhídrido mixto de ácido butírico-ácido piválico (un compuesto en el que R^{1} es un grupo butirilo y R^{6} es un grupo pivaloílo). Como X^{2} en el haluro de ácido carboxílico (3), se prefiere un átomo de cloro, y como haluro de ácido carboxílico, se prefiere cloruro de acetilo o cloruro de butirilo.
En la reacción de la segunda etapa, se prefiere usar un disolvente de reacción. Como disolvente de reacción, se prefiere un disolvente aprótico. Como disolvente de reacción, se prefiere hexano, heptano, ciclohexano, éter dimetílico, éter dietílico, éter dioctílico, éter t-butilmetílico, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano etc., y se prefieren particularmente tetrahidrofurano y éter dietílico. En la presente invención, el aducto se hace reaccionar con el haluro de ácido carboxílico (3), el anhídrido carboxílico (4) o el anhídrido carboxílico mixto (5) después de la reacción de adición preferiblemente sin extraerlo. Por consiguiente, en el caso de usar un disolvente de reacción, se prefiere usar el mismo disolvente que el disolvente de reacción en la reacción de adición. Puede usarse uno o más de los disolventes de reacción.
La cantidad del disolvente de reacción es preferiblemente de 1 a 500 veces el peso del alqueno (1). Además, la temperatura de reacción para la reacción mencionada anteriormente está dentro de un intervalo de -78ºC a un nivel de la temperatura para el reflujo del disolvente, preferiblemente de -78ºC a una temperatura cercana a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es preferiblemente de 0,5 a 48 horas.
En la reacción mencionada anteriormente, se formará un producto de reacción que contiene un derivado de PG (6).
R^{1}, R^{2}, R^{5} y Q en la fórmula (6) son como se han definido anteriormente, y sus modos preferidos también son como se han definido anteriormente. Cada uno de R^{3} y R^{4} es un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno. El derivado de PG (6) útil como compuesto farmacéutico es un compuesto donde tanto R^{3} como R^{4} son átomos de hidrógeno. Sin embargo, en un caso en el que R^{3} y/o R^{4} es un grupo protector para un grupo hidroxilo, se prefiere tratar el derivado de PG (6) con un compuesto que contiene nitrógeno sin realizar la retirada del grupo protector.
El derivado de PG (6) donde R^{3} y/o R^{4} es un grupo protector para un grupo hidroxilo está representado por la fórmula (6a):
5
con la condición de que los símbolos en la fórmula representen los siguientes significados:
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{5} y Q es como se ha definido anteriormente,
cada uno de R^{30} y R^{40} es un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, y uno cualquiera es un grupo protector para un grupo hidroxilo.
Los ejemplos específicos de un grupo protector para un grupo hidroxilo como R^{30} o R^{40} incluyen grupos similares a los grupos protectores para un grupo hidroxilo como R^{3}. Además, el derivado de PG (6) o el compuesto representado por la fórmula (6a) tiene átomos de carbono asimétricos en las posiciones 11, 12 y 15, por lo cual están presentes diversos estereoisómeros. Sin embargo, en la presente invención, puede ser aceptable cualquier derivado de PG o una mezcla de los mismos.
En la presente invención, se trata un producto de reacción que contiene el derivado de PG (6) obtenido por la reacción mencionada anteriormente con un compuesto que contiene nitrógeno.
Como compuesto heterocíclico aromático que tiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo se usa bipiridilo (tal como 2,2'-bipiridilo), bis(2-piridil)metano, 1,2-bis(2-piridil)etano, 1,3-bis(2-piridil)propano, 6,6'-bis(2-metilpiridilo) y 2,2'-bis(4-metilpiridilo).
El compuesto que contiene nitrógeno se usa para tratar un producto de reacción en bruto inmediatamente después de la reacción con el haluro de ácido carboxílico (3), el anhídrido carboxílico (4) o el anhídrido carboxílico mixto (5), o uno obtenido sometiendo dicho producto de reacción en bruto a un método de purificación convencional (tal como filtración o cromatografía en columna) (a partir de ahora se mencionará genéricamente como producto de reacción).
Como método específico de tratamiento con el compuesto que contiene nitrógeno, puede mencionarse un método para mezclar el producto de reacción con el compuesto que contiene nitrógeno, seguido de agitación. Por dicho método, se retirarán las impurezas del producto de reacción, particularmente el reactivo de cobre orgánico usado para la reacción o el subproducto derivado del reactivo de cobre orgánico. Dicha retirada se considera atribuible al hecho de que el compuesto que contiene nitrógeno y el reactivo de cobre orgánico o el subproducto forman un quelato. Ya se sabe a partir de la bibliografía que un compuesto que contiene nitrógeno y un compuesto de cobre orgánico forman un quelato (D. Purdie y A.F. Wells, J. Chem. Soc., 1503, 1936.), pero la presente invención se caracteriza por la aplicación de esto a un método de purificación. Mediante dicho método de purificación, pueden retirarse las impurezas innecesarias solas de forma eficaz sin alterar la formación de un compuesto deseado.
La cantidad del compuesto que contiene nitrógeno es preferiblemente de 1 a 100 veces la cantidad molar del reactivo de cobre orgánico usada para la reacción. Además, la temperatura durante el tratamiento con el compuesto que contiene nitrógeno es preferiblemente de -20ºC a una temperatura cercana a la temperatura ambiente, y el tiempo de agitación es preferiblemente de 0,1 a 24 horas en el caso de agitación.
Se prefiere que el disolvente de reacción etc. se retiren por destilación del producto de reacción después de tratarlo con el compuesto que contiene nitrógeno, y después el producto de reacción se purifica por un método de purificación convencional (tal como cromatografía en columna sobre gel de sílice). Un método de purificación convencional puede disminuir adecuadamente el reactivo de cobre orgánico o subproducto derivado del reactivo de cobre orgánico en el compuesto deseado.
Por el método mencionado anteriormente, se obtendrá un derivado de PG (6) purificado. El contenido de cobre puede reducirse a un nivel de aproximadamente 0 a aproximadamente 100 ppm en base al derivado de PG (6) purificado por el método de la presente invención. Además, en un caso en el que el derivado de PG purificado es el derivado de PG (6a) en el que R^{3} y/o R^{4} es un grupo protector para un grupo hidroxilo, la retirada del grupo protector puede realizarse según requiera el caso después del tratamiento con el compuesto que contiene nitrógeno. La retirada del grupo protector puede realizarse por un método conocido tal como un método descrito en la bibliografía por Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981) para obtener un producto purificado (6b) que tiene el grupo protector retirado:
6
con la condición de que los símbolos en la fórmula representen los siguientes significados:
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{5} y Q es como se han definido para la fórmula (6a), y
R^{31} y R^{41} son grupos correspondientes a R^{30} y R^{40}, respectivamente, y siendo independientes entre sí, son un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, con la condición de que al menos uno de R^{31} y R^{41} correspondientes a R^{30} y R^{40} como grupo protector para un grupo hidroxilo, sea un átomo de hidrógeno, y R^{31} o R^{41} correspondientes a R^{30} o R^{40} como átomo de hidrógeno sea un átomo de hidrógeno.
El derivado de PG (6) purificado obtenido por el método de la presente invención es un compuesto con una elevada pureza que tiene el reactivo de cobre orgánico usado para la reacción o las impurezas derivadas de dicho reactivo retirados de forma eficaz.
Como dicho derivado de PG (6), se pueden mencionar los siguientes compuestos.
9-butanoiloxi-11\alpha,15S-dihidroxiprosta-8,13E-dien-1-oato de butilo (el compuesto de fórmula (6) donde R^{1 y} R^{2} son grupos butilo, R^{3} y R^{4} son átomos de hidrógeno, Q es un grupo etileno, y R^{5} es un grupo n-pentilo),
9-butanoiloxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)prosta-8,13E-dien-1-oato de butilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)-17S,20-dimetilprosta-8,13E-dien-1-oato de metilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-dihidroxi-17S,20-dimetilprosta-8,13E-dien-1-oato de metilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)prosta-8,13E-dien-1-oato de metilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-dihidroxiprosta-8,13E-dien-1-oato de metilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-dihidroxi-17S,20-dimetilprosta-8,13E-dien-1-oato de butilo,
9-acetoxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)-17S,20-dimetilprosta-8,13E-dien-1-oato de butilo, y
9-acetoxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)-prosta-8,13E-dien-1-oato de butilo.
El derivado de PG purificado obtenido por la presente invención puede usarse como tal o como una composición farmacéutica que lo contiene. Dicho derivado de PG es útil para el tratamiento o prevención de infarto de miocardio, angina de pecho, esclerosis arterial, hipertensión, úlcera duodenal, inducción del parto, terminación artificial del embarazo etc., y el derivado de PG purificado es útil como una medicina preventiva o terapéutica para estos.
A continuación, la presente invención se explicará con detalle con referencia a los Ejemplos. El contenido de cobre se midió por espectroscopia de emisión plasmática acoplada de forma inductiva.
Ejemplo 1
Ejemplo de preparación de 9-butanoiloxi-11\alpha,15S-dihidroxiprosta-8, 13E-dien-1-oato de butilo purificado
Se enfrió una solución de éter (2,54 ml) de (1E,3S)-1-yodo-3-(t-butildimetilsiloxi)-1-noneno (1,12 g, 3,03 mmol) a -78ºC, y se añadió gota a gota t-butillitio (3,84 ml de solución de pentano 1,48 M, 5,69 mmol) a la misma en un corriente de nitrógeno. Se realizó agitación a la misma temperatura durante 2 horas, y se añadió gota a gota una solución de éter (2,02 ml) de complejo de tri(n-butil)fosfina-yoduro de cobre (l) (1,04 g, 2,81 mmol) y tri(n-butil)fosfina (0,69 ml, 2,76 mmol) a la misma. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 50 minutos, y se añadió gota a gota una solución de éter (8,07 ml) de (4R)-t-butildimetilsiloxi-2-(6-butoxicarbonilhexil)-2-ciclopenten-1-ona (1,0 g, 2,53 mmol) a la misma. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a -78ºC y adicionalmente durante 30 minutos de +30ºC a -20ºC, para obtener un aducto.
A dicho aducto, se añadió gota a gota anhídrido butírico (1,12 ml, 6,83 mmol) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de sulfato de amonio (43 ml) para separar la capa orgánica de la capa acuosa, la capa acuosa se extrajo con éter (21 ml), y el extracto resultante junto con la capa orgánica anterior se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para obtener un producto de reacción (contenido de cobre en dicho producto de reacción: 1-3%). El producto de reacción se sometió a filtración, y se añadió 2,2'-bipiridilo (2,06 g, 13,2 mmol) al mismo, seguido de agitación durante 5 minutos. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 50:1-20:1 (proporción en volumen)) para obtener 9-butanoiloxi-11\alpha,15S-bis(t-butildimetilsiloxi)prosta-8,13E-dien-1-oato de butilo (0,84 g, rendimiento: 46,9%, contenido de cobre: 59 ppm) que era un derivado de PG que tenía un grupo protector.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,0-0,1 (12H, m), 0,8-1,0 (27H, m), 1,1-1,8 (22H, m), 2,0 (2H, m), 2,25 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, m), 2,8 (1H, m), 3,05 (1H, m), 4,05-4,15 (4H, m), 5,3-5,6 (2H, m).
Después, el derivado de PG que tiene un grupo protector (700 mg, 0,99 mmol) se disolvió en acetonitrilo (8,32 ml), y se añadió una solución acuosa al 46% de ácido fluorhídrico (2,62 ml) al mismo a 0ºC, seguido de agitación a la misma temperatura durante 1 hora. El líquido de reacción se vertió en una mezcla líquida de una solución acuosa al 20% de carbonato potásico (29 ml) y cloruro de metileno (5,9 ml), para separar la capa orgánica de la capa acuosa, la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (7,75 ml), el extracto obtenido junto con la capa orgánica anterior se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se sometió a filtración, y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =
2:1-1:1-1:2 (proporción en volumen)) para obtener el compuesto del título (293 mg, rendimiento: 61,7%, contenido de cobre: 7 ppm).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,85-1,05 (9H, m), 1,2-1,8 (22H, m), 2,05 (2H, m), 2,25 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,35-2,45 (3H, m), 2,88 (1H, m), 3,05 (1H, m), 4,05-4,15 (4H, m), 5,4-5,65 (2H, m).
Ejemplo 2
Ejemplo de preparación de 9-acetoxi-11\alpha,15-bis(t-butildimetilsiloxi)prosta-8,13E-dien-1-oato de metilo purificado
Se realizó la misma reacción para obtener 9-acetoxi-11\alpha, 15S-bis(t-butildimetilsiloxi)prosta-8,13E-dien-1-oato de metilo (contenido de cobre: 5 ppm), excepto en que se usó (4R)-t-butildimetilsiloxi-2-(6-metoxicarbonilhexil)-2-ciclopenten-1-ona en lugar de (4R)-t-butildimetilsiloxi-2-(6-butoxicarbonilhexil)-2-ciclopenten-1-ona del Ejemplo 1, y se usó anhídrido acético en lugar de anhídrido butírico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,0-0,1 (15H, m), 0,7-0,8 (18H, m), 1,1-2,4 (21H, m), 2,0 (3H, m), 2,65-2,95 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 5,20-5,50 (2H, m).
Ejemplo 3
(Ejemplo Comparativo)
Se realizó la misma operación que en el Ejemplo 1 excepto en que se omitió la etapa de añadir 2,2'-bipiridilo (2,06 g, 13,2 mmol), seguido de agitación durante 5 minutos. El contenido de cobre era de 26 ppm en el compuesto final.
De acuerdo con el método de la presente invención, puede retirarse de forma eficaz un compuesto de cobre derivado de un reactivo de cobre orgánico a usar para una reacción para formar un esqueleto, por un método simple. El contenido de cobre contenido en el derivado de PG obtenido (fórmula 6) puede hacerse extremadamente bajo, por lo cual el derivado de PG (fórmula 6) puede usarse como un material para compuestos farmacéuticos como tal.

Claims (7)

1. Un proceso para producir un derivado de prostaglandina purificado, que comprende añadir un alqueno representado por la siguiente fórmula (1) a ciclopentenona representada por la siguiente fórmula (2) bajo la acción de un alquillitio y un reactivo de cobre orgánico para formar un aducto, hacer reaccionar dicho aducto con un haluro de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula (3), un anhídrido carboxílico representado por la siguiente fórmula (4) o un anhídrido carboxílico mixto representado por la siguiente fórmula (5) para obtener un producto de reacción que contiene un derivado de prostaglandina representado por la siguiente fórmula 6, y después tratar dicho producto de reacción con un compuesto que contiene nitrógeno, donde el compuesto que contiene nitrógeno que es un compuesto heterocíclico aromático que tiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo, se selecciona entre el grupo de bipiridilo bis(2-piridil)metano, 1,2-bis(2-piridil)etano, 1,3-bis(2-piridil)propano, 6,6'-bis(2-metilpiridilo) y 2,2'-bis(4-metilpiridilo):
7
\vskip1.000000\baselineskip
8
9
con la condición de que los símbolos en las fórmulas representen los siguientes significados:
R^{1} es un grupo alcanoílo,
R^{2} es un grupo alquilo,
cada uno de R^{3} y R^{4} que son independientes entre sí, es un grupo protector para un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno,
R^{5} es un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo,
R^{6} es un grupo alcanoílo, y es diferente de R^{1},
Q es un grupo etileno o un grupo vinileno,
X^{1} es un átomo de yodo o un grupo trialquilestaño, y
X^{2} es un átomo de halógeno.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto que contiene nitrógeno es 2,2'-bipiridilo.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde se realiza una reacción de desprotección después del tratamiento con un compuesto que contiene nitrógeno, para obtener el derivado de prostaglandina de fórmula (6) donde al menos uno de R^{3 y} R^{4} es un átomo de hidrógeno.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el medio para tratar el producto de reacción con un compuesto que contiene nitrógeno es un método para mezclar el producto de reacción con el compuesto que contiene nitrógeno, seguido de agitación.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la cantidad del compuesto que contiene nitrógeno es de 1 a 100 veces la cantidad molar del reactivo de cobre orgánico.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la temperatura durante el tratamiento del producto de reacción con un compuesto que contiene nitrógeno es de -20ºC a temperatura ambiente.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el derivado de prostaglandina representado por la fórmula 6 es 9-butanoiloxi-11\alpha, 15S-dihidroxiprosta-8,13E-dien-1-oato de butilo.
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