DE69025322T2 - Flüssige prostaglandinzusammensetzung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf stabile flüssige Zusammensetzungen, die Prostaglandin enthalten.
- Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Wirkungen besitzen. Zum Beispiel stimulieren sie die glatte Muskulatur, haben eine hypotonische Wirkung und eine Antilipolysewirkung und hemmen die Aggregation von Blutplättchen. Aus diesem Grund eignen sich Prostaglandine für die Behandlung von Bluthochdruck, Thrombose, Asthma und Störungen des Magen-Darm- Trakts, wie Magengeschwür, für Weheneinleitung und Schwangerschaftsabbruch bei Säugern sowie zur Prävention von Arteriosklerose. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr kleiner Menge aus verschiedenen Organen von Tieren, die im Körper in der Lage sind, Prostaglandin zu sezernieren, erhalten werden können.
- Prostaglandine besitzen jeweils biologische Wirkungen, wie kontrahierende Wirkung auf die glatte Muskulatur (z.B. Gebärmuttermuskulatur, Muskulatur von reseziertem Dünndarm usw.) hypotonische Wirkung, hypertonische Wirkung, Antilipolysewirkung, magensaftsekretionshemmende Wirkung, Wirkung auf das Zentralnervensystem, reduzierende Wirkung auf die Klebrigkeit von Blutplättchen, blutplättchenaggregations- und thrombosehemmende Wirkung, Epidermisproliferationswirkung, keratinisierungsstimulierende Wirkung usw.
- Die chemische Instabilität von Prostaglandinen führt jedoch zu Schwierigkeiten bei der Formulierung zu Pharmaka.
- CA-A-1072413 offenbart Zusammensetzungen von 15-50% Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer (Pluronic), die ein therapeutisches Mittel enthalten. Int. J. Pharmaceutics 33, 65-69 (1986) offenbart vernetzte polymerisierte prostaglandinhaltige Hydrogele, die aus modifiziertem Pluronic F-68 hergestellt werden.
- In dem beschriebenen Umfeld haben die Erfinder intensive Untersuchungen durchgeführt und als Ergebnis gefunden, daß die Stabilität von Prostaglandinen in einer Flüssigkeit erhöht werden kann, indem man 0,1-10% (w/v) Polyoxyethylen/Polyoxypropylen- Copolymer mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 20000 hinzufügt, das zu den nichtionischen Tensiden gehört, und stellten die Erfindung fertig.
- Die vorliegende Erfindung stellt flüssige Zusammensetzungen bereit, die 0,1-100 µg/ml Prostaglandin und 0,1-10% (w/v) Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 20000 enthalten.
- Als in der vorliegenden Erfindung zu verwendendes Prostaglandin seien Prostaglandine genannt, die zu den Gruppen A, D, E, I usw. gehören.
- Spezifische Beispiele sind die folgenden:
- PGA&sub2; (5Z, 13E, 15S)-15-Hydroxy-9-oxoprosta-10,13-diensäure
- PGD&sub2; (5Z,13E,15S)-9α,15-Dihydroxy-11-oxoprosta-5,13-diensäure
- PGE&sub1; (13E,15S)-11α,15-Dihydroxy-9-oxoprosta-13-diensäure
- PGA&sub1; (13E,15S)-15-Hydroxy-9-oxoprosta-10,13-diensäure
- PGI&sub2; (5Z,13E,15S)-11α,15-Dihydroxy-6,9α-epöxyprosta-5,13-diensäure
- PGE&sub2; (5Z,13E,15S)-11α,15-Dihydroxy-9-oxoprosta-5,13-diensäure.
- Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Prostaglandin kann gegebenenfalls in Form von Salzen oder Estern vorliegen.
- Beispiele für Salze sind Alkalimetallsalze (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciumsalz usw.).
- Beispiele für Ester sind Alkylester (z.B. Alkylester, die Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten, wie Methylester, Ethylester, n-Propylester, n-Butylester, t-Butylester usw.).
- Zu den Beispielen für das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Prostaglandin gehören die in den Japanischen Offenlegungsschriften Nr. 216820/1984, 206349/1984 und 13779/1985 beschriebenen.
- Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer unterliegt keiner Beschränkung, solange es ein mittleres Molekulargewicht von 1000 bis 20000, vorzugsweise 1000 bis 5000, hat, wobei denjenigen der Vorzug gegeben wird, die Ethylenoxid in einem Anteil von etwa 10 bis 30%, insbesondere etwa 20%, umfassen. Propylenoxid ist darin vorzugsweise in einem Anteil von etwa 90 bis 70%, insbesondere etwa 80%, enthalten.
- Als Beispiele für solche Verbindungen seien die genannt, die im allgemeinen mit dem Produktnamen Pluronic (Warenzeichen) bezeichnet werden, wie die folgenden.
- Pluronic L62 (mittleres Molekulargewicht 2500, Ethylenoxid: Propylenoxid = 20:80, Asahi Denka Kogyo)
- Pluronic L72 (mittleres Molekulargewicht 2850, Ethylenoxid: Propylenoxid = 20:80, Asahi Denka Kogyo)
- Pluronic L122 (mittleres Molekulargewicht 4900, Ethylenoxid: Propylenoxid = 20:80, Asahi Denka Kogyo)
- Die Form der flüssigen Zusammensetzungen der Erfindung unterliegt keiner Beschränkung, solange darin in (i) genanntes Prostaglandin und in (ii) genanntes Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer enthalten ist, und Beispiele dafür sind wäßrige Lösungen, Liposomlösungen und Fettemulsionen.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung enthalten 0,1-100 µg/ml, vorzugsweise 1-10 µg/ml, Prostaglandin und 0,1-10% (w/v), vorzugsweise 1-5% (w/v) Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung können weiterhin bekannte Additive enthalten.
- Die bevorzugten wäßrigen Lösungen umfassen Prostaglandin, Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer und ein geeignetes wäßriges Lösungsmittel.
- Beispiele für solche wäßrigen Lösungsmittel sind injizierbares destilliertes Wasser, physiologische Kochsalziösung, Elektrolytlösungen und Puffer.
- Die bevorzugten Liposomlösungen umfassen Prostaglandin, Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer, ein Phospholipid und ein geeignetes wäßriges Lösungsmittel.
- Beispiele für das Phospholipid sind:
- (1) Sojabohnen-Phospholipid oder Eigelb-Phöspholipid;
- (2) Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit oder Sphingomyelin;
- (3) ein Gemisch der unter (2) genannten Phospholipide.
- Als wäßriges Lösungsmittel können die unter (a) genannten verwendet werden.
- Die Liposomlösung wird auf eine bekannte Weise hergestellt [Japanische Offenlegungsschrift Nr. 208910/1985, Chemical Abstracts, 93, 1136f (1980)].
- Ein Phospholipid und Prostaglandin werden in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Ethanol, gelöst und gründlich gemischt. Das Gefäß wird vakuumgetrocknet, um das Lösungsmittel zu verdampfen und das Phospholipid dünn auf der Innenwand des Gefäßes haften zu lassen. So wird eine Phospholipidmembran gebildet. Bei der Bildung einer Phospholipidmembran kann ein Antioxidans, wie Tocopherol (Vitamin E) hinzugefügt werden, um das Phospholipid zu stabilisieren.
- Die so gebildete Membran wird zum Auflösen in ein geeignetes wäßriges Lösungsmittel gegeben, wie einen auf pH 5,5-8, vorzugsweise 6-7, eingestellten Puffer (z.B. Citratpuffer, Phosphatpuffer, Acetatpuffer, physiologische Kochsalzlösung usw.), und das Gemisch wird sofort kräftig geschüttelt oder gerührt, damit sich durch Zerkleinern Vesikel bilden. Die Vesikel werden vorzugsweise einer Ultraschallbehandlung unterzogen, um den Durchmesser auf 0,3 µm oder darunter einzustellen.
- In dieser Weise werden Liposome gebildet. Die Liposome können auf eine bekannte Weise, wie durch Zentrifugation, getrennt und gereinigt werden.
- Die bevorzugten Fettemulsionen umfassen Prostaglandin, Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer, Sojabohnenöl, ein Phospholipid und ein geeignetes wäßriges Lösungsmittel.
- Bei dem Sojabohnenöl handelt es sich vorzugsweise um gereinigtes Sojabohnenöl mit hoher Reinheit, und ein besonders bevorzugtes ist gereinigtes Sojabohnenöl mit hoher Reinheit (das 99,9% oder mehr als Triglycerid, Diglycerid und Monoglycerid enthält), das erhalten wird, indem man gereinigtes Sojabohnenöl mit dem Dampfdestillationsverfahren weiter reinigt.
- Als Phospholipid und als wäßriges Lösungsmittel können die unter (b) genannten verwendet werden. Das Phospholipid ist vorzugsweise gereinigtes Eigelb-Phospholipid, das nach dem herkömmlichen Fraktionsverfahren unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels hergestellt werden kann. Das heißt, rohes Eigelb-Phospholipid wird in gekühltem n-Hexan/Aceton gelöst, Aceton wird portionsweise unter Rühren hinzugefügt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert; dieser Vorgang wird in zwei Cyclen durchgeführt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, was ein gereinigtes Phospholipid ergibt.
- Eine Fettemulsion wird nach einem bekannten Verfahren hergestellt (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 222014/1983).
- Das heißt, eine gegebene Menge Sojabohnenöl, Phospholipid, Prostaglandin und anderer oben genannter Additive wird gemischt und erhitzt, so daß sich eine Lösung bildet, die dann in einem herkömmlichen Homogenisator homogenisiert wird (z.B. Druckstrahlhomogenisator, Ultraschallhomogenisator usw.), was eine Wasser-in-Öl-Dispersion ergibt. Eine notwendige Menge Wasser wird hinzugegeben, und eine Homogenisierung wird wiederum wie beschrieben durchgeführt, was eine Öl-in-Wasser-Dispersion ergibt. Nach der Bildung einer Fettemulsion können an sich bekannte Additive, wie ein Stabilisator, ein isotonisches Mittel usw., nach Bedarf hinzugefügt werden.
- Aus den Zusammensetzungen der Erfindung können auf eine bekannte Weise Präparate gebildet werden. Das heißt, Hitzesterilisation, Sterilisation durch Filtration, Unterteilung, Befüllung usw. können durchgeführt werden. Durch Verwendung solcher Verfahren können aus den Zusammensetzungen der Erfindung Injektionen und dergleichen zubereitet werden.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung können oral oder parenteral (intravenöse Injektion, intraarterielle Injektion) verabreicht werden. Die Dosis variiert in Abhängigkeit vom Geschlecht, Alter, Körpergewicht und den Symptomen des Patienten usw., beträgt jedoch im Falle einer intravenösen Injektion im allgemeinen etwa 1-100 µg täglich, bezogen auf Prostaglandin.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung bieten eine erhöhte Stabilität von Prostaglandin (insbesondere Stabilität in flüssigem Zustand, Hitzestabilität, Lagerstabilität usw.) durch die Zugabe von 0,1-10% (w/v) Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung werden also als pharmazeutisch sehr nützlich betrachtet.
- Es folgen Arbeitsbeispiele und experimentelle Beispiele, um die vorliegende Erfindung im Einzelnen zu erläutern; sie sollen nicht als einschränkend angesehen werden.
- Ein 5 mM Acetatpuffer (pH 4,5) wurde hergestellt, der 5x10&supmin;&sup4;% (w/v) PGE&sub1; und 1,2% (w/v) Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer (mittleres Molekulargewicht 2850, Ethylenoxid:Propylenoxid = 20:80, Produktname: Pluronic L72, Asahi Denka Kogyo) enthielt.
- Dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß PGE&sub2;, PGA&sub1;, PGA&sub2;, PGD&sub2; oder PGI&sub2; anstelle von PGE&sub1; verwendet wurden, was eine flüssige Zusammensetzung ergab.
- PGE&sub1; (0,25 g), gereinigtes Eigelb-Phospholipid (10 g), Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer (mittleres Molekulargewicht 2850, Ethylenoxid:Propylenoxid = 20:80, Produktname: Pluronic L72, Asahi Denka Kogyo) (5 g) und α-Tocopherol (10 mg) wurden in Chloroform (100 ml) gelöst. Das Chloroform wurde durch Erhitzen unter reduziertem Druck in einem Rotationsverdampfer unter Bildung einer Phospholipidmembran verdampft. Zu dieser Membran wurden 50 mM Phosphatpuffer (pH 7,0, 100 ml), der 50 mM Natriumchlorid enthielt, und Glaskügelchen gegeben, und das Gemisch wurde sofort 20 Minuten bei Raumtemperatur kräftig geschüttelt und dann 1 Stunde unter Eiskühlung einer Ultraschallbehandlung unter Verwendung eines Ultrabeschallers (Branson Sonic Power, Cell Disruptor #350, Ausgang 60 W) unterzogen, was eine flüssige Zusammensetzung ergab. Die flüssige Zusammensetzung wurde bei Raumtemperatur zentrifugiert (25000 x g, 1 Stunde), und das resultierende Sediment wurde entnommen. Das Sediment wurde mehrmals mit dem oben genannten Puffer gewaschen und durch Filtration sterilisiert, was Liposomen in Pelletform ergab.
- Zu gereinigtem Sojabohnenöl (30 g) gab man Eigelb-Lecithin (3,6 g), PGE&sub1; (900 µg), Natriumoleat (0,15 g) und Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer (mittleres Molekulargewicht 2850, Ethylenoxid:Propylenoxid = 20:80, Produktname: Pluronic L72, Asahi Denka Kogyo) (3 g), und das Gemisch wurde zum Auflösen auf 40-75ºC erhitzt. Dazu gab man destilliertes Wasser (200 ml), Glycerin (Pharmacopoea Japonica, 7,5 g) und füllte mit injizierbarem destilliertem Wasser (20-40ºC) auf insgesamt 300 ml auf; das Gemisch wurde in einem Homomischer gemischt, was eine grobe Emulsion ergab.
- Die erhaltene grobe Emulsion wurde miü einem Manton-Gaulin- Homogenisator emulgiert, indem man sie 1omal unter einem Druck von 120 kg/cm² für den ersten Schritt und 500 kg/cm² insgesamt hindurchschickte. Durch diese Schritte wurde eine homogenisierte Fettemulsion erhalten, die äußerst fein verteiltes PGE&sub1; enthielt. Der mittlere Teilchendurchmesser dieser Emulsion betrug 0,2-0,4 µm, und die Emulsion enthielt keine Teilchen mit einem Durchmesser von 1 µm oder darüber.
- Die Auswirkungen verschiedener Emulsionen auf die PGE&sub1;-Stabilität wurden untersucht. Ein 5 mM Acetatpuffer (pH 4,5) wurde als Kontrolle verwendet, und wenn die Emulsion verwendet wurde, wurde sie in einem Anteil von 1,2% (w/v) Emulsion/5 mM Acetatpuffer (pH 4,5) verwendet.
- Die Behandlungsbedingungen waren 90ºC und 4 Stunden. Der PGE&sub1;- Gehalt wurde durch HPLC bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Emulsion Rest-PGE&sub1; (%) vor der Behandlung nach der Behandlung Kontrolle Eigelb-Lecithin Pluronic
- Unter Verwendung der in Beispiel 3 erhaltenen PGE&sub1;-haltigen Emulsion wurde die Beziehung zwischen der zugefügten Menge der Emulsion und der PGE&sub1;-stabilisierenden Wirkung untersucht. Als Emulsion wurde Pluronic L-72 in einem Anteil von 0-5% (w/v) verwendet. Die Behandlungsbedingungen waren 90ºC und 4 Stunden. Der PGE&sub1;-Gehalt wurde durch HPLC bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 zugefügte Menge Rest-PGE&sub1;
- Der PGE&sub1;-Gehalt vor der Behandlung wurde als 100% genommen.
- Während die vorliegende Erfindung durch die vorangehende Beschreibung einschließlich der Arbeitsbeispiele ausführlich beschrieben wurde, kann die vorliegende Erfindung innerhalb des Umfangs der Ansprüche in verschiedener Weise abgeändert und modifiziert werden.
Claims (8)
1. Flüssige Zusammensetzung, die 0,1-100 µg/ml Prostaglandin
und 0,1-10% (w/v) Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer
mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 20000 enthält.
2. Flüssige Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die in Form von
wäßrigen Lösungen, Liposomlösungen oder Fettemulsionen
vorliegt.
3. Flüssige Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das
Prostaglandin wenigstens ein Element ist, das aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus Prostaglandinen besteht, die
zu den Prostaglandingruppen A, D, E und I gehören.
4. Flüssige Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das
Prostaglandin wenigstens ein Element ist, das aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus (5Z,13E,15S)-15-Hydroxy-9-
oxoprosta-10,13-diensäure, (5Z,13E,15S)-9α,15-Dihydroxy-11-
oxoprosta-5,13-diensäure,(13E,15S)-11α,15-Dihydroxy-9-oxo-
prosta-13-diensäure, (13E,15S)-15-Hydroxy-9-oxoprosta-
10,13-diensäure,
(5Z,13E,15S)-11α,15-Dihydroxy-6,9α-epoxyprosta-5,13-diensäure und (5Z,13E,15S)-11α,15-Dihydroxy-9-
oxoprosta-5,13-diensäure besteht.
5. Flüssige Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das
Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer ein mittleres
Molekulargewicht von 1000 bis 5000 hat.
6. Flüssige Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
Ethylenoxid in dem Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer in
einem Anteil von etwa 10-30% enthalten ist.
7. Flüssige Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei
Propylenoxid in dem Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer in
einem Anteil von etwa 90-70% enthalten ist.
8. Flüssige Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das
Ethylenoxid in einem Anteil von etwa 20% und das
Propylenoxid in einem Anteil von etwa 80% in dem
Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Copolymer enthalten ist.
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