DE3883206T2

DE3883206T2 - Arzneistoff enthaltende fettemulsion des typs "kurz vor gebrauch hergestellt" sowie verfahren zur herstellung einer arzneihaltigen fettemulsion.

Info

Publication number: DE3883206T2
Application number: DE88907808T
Authority: DE
Inventors: Yuji Makino; Tatsuyuki Naruchi; Yoshiki Suzuki; Ken Takahashi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1987-09-07
Filing date: 1988-09-05
Publication date: 1994-02-03
Anticipated expiration: 2008-09-06
Also published as: WO1989002265A1; EP0331755A1; JP2688235B2; EP0331755B2; EP0331755A4; DE3883206D1; DE3883206T3; EP0331755B1

Description

Technisches Fachgebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Besteck oder einen Bausatz vom unvorbereiteten Typ einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion. Insbesonders betrifft die vorliegende Erfindung ein Besteck vom unvorbereiteten Typ, das zusammengesetzt ist aus (I) einer Fettemulsion und (II) einer Arzneistoffzusammensetzung und das fähig ist, eine einen Arzneistoff enthaltende Fettemulsion zu ergeben, in der der Arzneistoff in den Partikeln der Fettemulsion eingebettet ist, durch Mischen (I) der Fettemulsion mit (II) (a) einer Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff und ein Lösungsmittel enthält oder (b) einer Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff und einen Excipienten enthält, sowie ein Verfahren zur Herstellung der den Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion.

Technischer Hintergrund

Eine Fettemulsion ist eine Art von Emulsion, die sehr feine Partikel von Fett homogen in Wasser dispergiert hat. Insbesonders wurde eine intravenöse Fettemulsion entwickelt, um Kalorien den Patienten zuzuführen, die diese nicht oral aufnehmen können, wobei diese nun kommerziell erhältlich ist [siehe "The fundamentals and preparation of high-calorie transfusion solution": 2. Auflage; S. 74-81, (1981); Sigehiko Shimada, YAKUJI NIPPO (Japan)]. Üblicherweise bedeutet Fettemulsion eine solche intravenöse Emulsion.
Dieser Typ von Fettemulsion wird normalerweise durch Erhitzen der Fettkomponente hergestellt, wie etwa Sojabohnen-, Baumwoll- oder Safloröl zusammen mit einem Emulgator wie etwa Ei-Phospholipid, Lecithin oder Sojabohnenlecithin und anderen Additiven, wobei diese zusammen mit der benötigten Wassermenge mittels eines Homomischers grob emulgiert werden und dann mit einem Hochdruck-Strahlhomogenisator fein emulgiert werden und mit Hochdruckdampf sterilisiert werden.
Die so hergestellte Fettemulsion ist eine homogene Dispersion von Öltropfen-Partikeln (von weniger als 1 Mikrometer durchschnittlicher Partikelgröße), überzogen mit einem Emulgator an ihrer Oberfläche in Wasser. Die Öltropfen-Partikel, überzogen mit einem Emulgator an ihrer Oberfläche, werden hier als "Fettemulsion-Partikel" bezeichnet.
In den letzten Jahren wurden verschieden Versuche unternommen, eine verbesserte Pharmakotherapie mit gesteigerter Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneistoffen zu entwickeln, indem die Freigabe des Arzneistoffes von der Zubereitung kontrolliert wird, indem die Inaktivierung der Substanz in vivo verhindert wird, indem die Verteilung des Arzneistoffes im menschlichen Körper kontrolliert wird oder indem die Aufnahme am betroffenen Teil verlängert wird. Einer von diesen Versuchen ist die Entwicklung eines geeigneten Trägers, in dem der Arzneistoff in der Zubereitung eingebettet ist. Bei diesem Verfahren ist das Verhalten und die Effizienz des Arzneistoffes weitgehend abhängig von der Absorption, der Verteilung, dem Metabolismus und der Exkretion des Trägers in vivo, zum Unterschied von einer gewöhnlichen Zubereitung, bei der der Arzneistoff in vivo allein von der Zubereitung abgegeben wird, absorbiert wird, verteilt wird, metabolisiert wird und exkretiert wird.
Die Bedeutung von "ein Arzneistoff ist eingebettet in einem Träger" wird folgendermaßen definiert:
Ein Teil oder alle Moleküle des Arzneistoffes, der zusammen mit dem Träger und anderen Stoffen, wie einem Excipienten, die Zubereitung ausmacht, sind einzeln teilweise oder ganz in ihren molekularen Körpern im Träger eingeschlossen.
Ein Beispiel, bei dem die Gesamtheit eines Moleküls des Arzneistoffes im Träger eingebettet ist, ist der Fall, bei dem der Arzneistoff im Träger gelöst ist, während ein Beispiel eines teilweise eigeschlossenen Moleküles der Fall ist, bei dem ein Teil des Moleküles im Träger existiert und der Rest an der Außenseite freiliegt.
Liposome mit doppelter Lipidmembran sind als solche Träger für Arzneistoffe bekannt.
In jüngster Zeit wurden jedoch Versuche bekannt, die oben beschriebenen Fettemulsion-Partikel als Träger für die Einbettung eines Arzneistoffes zu verwenden. Es wurde berichtet, daß die den Arzneistoff enthaltende Fettemulsion, die durch Emulgierung des Arzneistoffes mit Fett und einem Emulgator hergestellt worden ist, in vivo die Halbwertszeit des Arzneistoffes verlängert hat und den Arzneistoff mit erhöhter Selektivität an das Ziel befördert hat im Vergleich mit dem Fall, in dem der Arzneistoff ohne die Fettemulsion verabreicht worden ist.
Als Beispiele werden eine Steroid-Fettemulsion [Japanisches Patent, offengelegt unter Nr. 57-16,818 (1982)], eine Biphenylproprionsäure-Derivat-Fettemulsion [Japanisches Patent, offengelegt unter Nr. 60-16,923 (1985)] und eine Prostaglandin E&sub1;-Fettemulsion [Japanisches Patent, offengelegt unter Nr. 58-222,014 (1983)] genannt. Als Grund, warum sich das Verhalten der den Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion in vivo von dem einer Zubereitung ohne der Fettemulsion (wie etwa einer Lösung, löslich gemacht durch ein oberflächenaktives Mittel) unterscheidet, wird vermutet, daß der Arzneistoff in den Fettemulsions-Partikeln eingebettet ist.
Das Verfahren zur Herstellung einer solchen den Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion ist fast das gleiche wie das zur Herstellung der oben beschriebenen Fettemulsion. Mit anderen Worten wird der einzubettende Arzneistoff in einer bestimmten Menge der Ölkomponente gelöst, mit einem Emulgator und anderen Additiven gemischt, erhitzt und dann mit der benötigten Menge Wasser unter Verwendung eines Homomixers grob emulgiert, unter Verwendung eines Hochdruck-Strahlhomogenisators in feine Partikel von weniger als 1 Mikrometer durchschnittliche Teilchengröße fein emulgiert und nach dem Versiegeln in Gefäßen mit Hochdruckdampf sterilisiert.
Die den Arzneistoff enthaltende Fettemulsion, die mit diesem Verfahren hergestellt worden ist, ist in der medizinischen Therapie sehr nützlich, hat aber gewisse Nachteile.
Zum einen kann die den Arzneistoff enthaltende Fettemulsion nicht über längere Zeit gelagert werden, wenn der Arzneistoff in der Fettemulsion instabil ist. Eine Gegenmaßnahme gegen diesen Nachteil ist beispielsweise die Komponenten zu entfernen, die den Arzneistoff instabil machen, oder ein Additiv hinzuzufügen, das den Arzneistoff stabilisiert. Ein früheres Beispiel ist eine Prostaglandin Fettemulsion, die durch das Entfernen von Phosphatidyl ethanolamin vom Phospholipid stabilisiert wird [Japanisches Patent, offengelegt unter Nr. 60-149,524 (1985)]. Dieses Verfahren ist jedoch nicht ein universelles, das eine Anzahl von Medikamenten stabilisieren kann, da die Hauptfaktoren für die Stabilisierung unterschiedlich sind, in Abhängigkeit von den einzelnen medizinischen Substanzen. Daher wurde eine solche pharmazeutische Zubereitung gewünscht, da der instabile Arzneistoff in der stabilisierten Form angewendet werden kann, wenn er in den Fettemulsion-Partikeln eingebettet ist.
Die zweite Sache ist, daß es manche, einen Arzneistoff enthaltende Fettemulsionen gibt, die nicht nach dem oben beschriebenen Verfahren zubereitet werden können. Es wird beispielsweise ein Hochdruck-Homogenisator in den Verfahren verwendet, und medizinische Substanzen, die bei einem Stoß zerstört werden, können nicht in die entsprechende, den Arzneistoff enthaltende Fettemulsion gebracht werden. Darüber hinaus benötigen Injektionszubereitungen die Hochdruckdampf-Sterilisierung, jedoch thermisch empfindliche oder flüchtige medizinische Substanzen zersetzen sich oder verflüchtigen sich bei der Dampfsterilisierung. Mit anderen Worten können medizinische Substanzen, die hitzeempfindlich und sehr flüchtig sind, nicht in die besagten, einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsionen gebracht werden.
Aus diesen Gründen war die Entwicklung auf dem Gebiet von Zubereitungen erwünscht, die es ermöglicht, medizische Substanzen, die in Hitze instabil sind, stoßempfindlich sind oder dergleichen, oder sehr flüchtig sind, anzuwenden, indem sie in Fettemulsions-Partikel eingebettet werden.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der Verfahren zur Herstellung von Arzneistoff enthaltenden Fettemulsionen geleistet, wobei eine Fettemulsion mit einer Arzneistoffzusammensetzung gemischt wird. Da die Fettemulsion eine Dispersion von Öl oder Ölpartikeln, überzogen mit einem oberflächenaktiven Mittel an ihrer Oberfläche, ist, haben sich die Erfinder überlegt, daß der Arzneistoff in die Fettemulsions-Partikel einbezogen wird, entsprechend den Verteilungskoeffizienten zwischen Wasser und Sojabohnenöl, wenn die Arzneistoffzusammensetzung mit der Ölemulsion gemischt wird.
Falls eine einen Arzneistoff enthaltende Fettemulsion durch Mischung einer Arzneistoffzusammensetzung mit einer Fettemulsion hergestellt werden kann, kann die Zusammensetzung von den Verfahrensschritten der Emulgierung mit einem Hochdruckstrahlhomogenisator und/oder der Sterilisierung mit Hochdruckdampf befreit werden. Darüberhinaus ist die Stabilität des Arzneistoffes in der Fettemulsion kein Problem mehr, wenn ein solches Besteck vorgesehen ist, da die einen Arzneistoff enthaltende Fettemulsion durch Mischung der Arzneistoffzusammensetzung mit der Fettemulsion hergestellt werden kann, unmittelbar bevor die Zubereitung angewendet wird.
Die FR-A-2300574 betrifft ein Besteck von Arzneistoffen, das ein hauptsächlich aktives Medikament, Wasser oder ein physiologisches Serum, Pflanzenöl und ein nicht immunologisches Protein enthält, wobei alle diese Komponenten in getrennten Behältern angeboten werden.
Die FR-A-2112759 betrifft ein Verfahren zum Angebot von Emulsionen (Lotions oder Cremen) für kosmetischen oder dermatologischen Gebrauch. Dazu kann man getrennt, jedoch vorzugsweise in einer gemeinsamen Verpackung, einen Excipienten und Produkte anbieten, die in der Lotion oder Creme als solche denaturieren.
Chemical Abstracts vol. 101(1984) Nr. 20, 177301d enthält eine Überblicksdarstellung der kovalenten Verbindung von Antikörpern mit Fettsäuren und der Aufnahme von Palmitoyl-Antikörpern in Liposom-Doppelschichten.
Fortner et al. beschreiben ein Verfahren zur Mischung einer nichtwässerigen Alkohollösung eines unlöslichen krebshemmenden Nitroseharnstoff-Mittels mit einer Fettemulsion, um eine Fettemulsion herzustellen, die das krebshemmende Mittel enthält (siehe Fortner et al., Am. J. Hosp. Pharm. (1975) 32, 582-584).
El-Sayed et al. beschreiben ein Verfahren zur Herstellung einer Fettemulsion, die ein in Wasser unlösliches Carbaminsäurederivat, ein krebshemmendes Mittel, enthält, in dem das Mittel in einer Dimethylacetamid-Cremophor Mischung gelöst wird und die Lösung mit einer Fettemulsion gemischt wird (siehe A.A. El-Sayed et al., International Journal of Pharmaceutics, 13 (1983), 303-312).
Es wurde jedoch von den Erfindern der vorliegenden Erfindung herausgefunden, daß, wenn ein wasserfreier Alkohol oder eine Dimethylacetamid-Cremophor Mischung mit einer Fettemulsion gemischt wird, um eine Fettemulsion herzustellen, die eine ausreichende Menge eines Arzneistoffes zur Behandlung enthält, Blasen in der Emulsion gebildet werden, wodurch die Verwendung einer solchen den Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion als Injektion vom Sicherheitsstandpunkt aus nicht wünschenswert ist.
In der Konsequenz war es gewünscht, daß eine einen Arzneistoff enthaltende Fettemulsion hergestellt werden kann, da die Fettemulsion stabil gehalten wird und daß sichere Lösungsmittel für medizinische Substanzen gefunden werden.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Studien auf dem Gebiet von Arzneistoffzusammensetzungen durchgeführt, die keine abträglichen Wirkungen auf die Stabilität der Fettemulsion ausüben und erreichten die Erfindung durch das Auffinden folgender Tatsachen:
Wenn eine Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff und mindestens ein Lösungsmittel enthält, das aus der Gruppe (1) Wasser, (2) flüssige Polyalkylenglycole, (3) flüssige Trialkylamine und (4) flüssige mehrwertige Alkohole ausgewählt ist, mit einer Fettemulsion gemischt wird, wird der Arzneistoff schnell in die Fettemulsions-Partikel transferiert und eingebettet, und die resultierende, den Arzneistoff enthaltende Fettemulsion kann die für die Behandlung ausreichend benötigte Menge des Arzneistoffes aufnehmen.
Darüberhinaus haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, daß wenn eine Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff zusammen mit Sacchariden und/oder Aminosäuren als Excipienten für den Arzneistoff enthält, mit einer Fettemulsion gemischt wird, der Arzneistoff schnell in die Fettemulsions-Partikel transferiert und eingebettet wird, sodaß eine Fettemulsion entsteht, die eine ausreichende und notwendige Menge des Arzneistoffes für die Behandlung enthält und daß der Excipient zu der Fettemulsion zugegeben werden kann, ohne jeglichen negativen Effekt im Hinblick auf seine Stabilität.
Oben wurde "die Einbettung eines Arzneistoffes in den Träger" definiert und "ein Arzneistoff ist eingebettet in Fettemulsions-Partikel" hat dieselbe Bedeutung wie die obige Definition mit der Ausnaume, daß der Träger durch die Fettemulsions-Partikel ersetzt ist. Im Detail sind die Fettemulsions-Partikel Öltropfen-Partikel, die mit einem Emulgator an ihrer Oberfläche überzogen sind, und die Existenz des gesamten Teiles eines Moleküls des Arzneistoffes in einen Fettemulsions-Partikel bedeutet, daß sich das gesamte Molekül des Arzneistoffes nur in dem Emulgator-Teil des Ölpartikels, nur im Öltropfen, oder sowohl in dem Emulgator-Teil und dem Öltropfen auflöst oder dispergiert.
Gleichzeitig zeigt die teilweise Existenz eines Moleküls des Arzneistoffes in dem Fettemulsions-Partikel, daß sich ein Teil eines Moleküles des Arzneistoffes nur in dem Ölpartikel verteilt oder nur in dem Emulgator-Teil oder sowohl in dem Ölpartikel und dem Emulgator-Teil, und daß sich der Rest außerhalb des Fettemulsions-Partikels befindet, mit anderen Worten der wässerigen Phase ausgesetzt ist.
Ein Arzneistoff, der in einem konventionellen Zubereitungsverfahren stabil ist, wurde verwendet, um eine einen Arzneistoff enthaltende Fettemulsion, die durch Mischen der oben beschriebenen Arzneistoffzusammensetzung mit einer Fettemulsion hergestellt worden ist, mit einer anderen, einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion, die konventionell durch Auflösung des Arzneistoffes im Öl und durch Emulgierung der Lösung durch das bekannte Verfahren hergestellt worden ist, zu vergleichen; die Stabilität wurde als nahezu gleich befunden.
Wenn daher eine einen Arzneistoff enthaltende Fettemulsion unmittelbar vor der Anwendung der Emulsion durch Mischen einer Arzneistoffzusammensetzung mit einer Fettemulsion hergestellt wird, kann ein Arzneistoff, der in der Fettemulsion instabil ist und in Form einer den Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion nach den bekannten Verfahren nicht verwendet werden kann, in Form einer Fettemulsion verwendet werden. Zusätzlich wird der Arzneistoff nicht den Verfahrensschritten mit einem Hochdruck-Strahlhomogenisator oder mit einem Hochdruckdampf-Sterilisator unterworfen, und Arzneistoffe, die hitzeempfindlich, stoßempfindlich oder sehr flüchtig sind, können auch als Arzneistoff enthaltende Fettemulsion zubereitet werden.
Darüberhinaus können die Fettemulsionszubereitungen, die nach dem Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung hergestellt worden sind, als Zubereitungen von exzellenter Wirksamkeit mit verminderten Nebenwirkungen eingesetzt werden, da sie wie herkömmliche Fettemulsionen eine verlängerte Halbwertszeit und eine gesteigerte Selektivität im Zielbereich aufweisen.
Die vorliegende Erfindung ist daher ein unvorbereitetes Besteck einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion, umfassend
(1) eine Fettemulsion, mit einem Emulgator, wie im folgenden beschrieben, und
(2) (a) eine Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff, wie im folgenden beschrieben, enthält, sowie mindestens ein Lösungsmittel aus der Gruppe flüssige Polyethylenglycole, flüssige Alkylethanolamine und flüssige mehrwertige Alkohole, oder
(b) eine Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff, wie im folgenden beschrieben, enthält, sowie ein Saccharid und/oder eine Arninosäure als Excipienten,
und
ein Verfahren zur Herstellung einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion durch Mischen
(1) einer Fettemulsion, die einen Emulgator, wie im folgenden beschrieben, enthält, und
(2) (a) einer Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff, wie im folgenden beschrieben, enthält, sowie mindestens eines Lösungsmittels aus der Gruppe flüssige Polyethylenglycole, flüssige Alkylethanolamine und flüssige mehrwertige Alkohole, oder
(b) einer Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff, wie im folgenden beschrieben, enthält, sowie eines Saccharids und/oder einer Aminosäure als Excipienten, um den Arzneistoff in die Fettemulsions-Partikel einzubetten.

Die beste Ausführungsvariante der Erfindung

Die Fettemulsion entsprechend der vorliegenden Erfindung ist zusammengesetzt aus (a) 0,1 bis 50 Gew./Vol.% einer Ölkomponente, (b) 1 bis 50 Teile, vorzugsweise 5 bis 30 Teile eines im folgenden beschriebenen Emulgators, bezogen auf 100 Teile der Ölkomponente, und (c) der benötigten Menge Wasser. Darüberhinaus können, wenn dies notwendig ist, ein Hilfsstoff zur Emulgierung, ein Stabilisator, ein Isotonikum, ein Antioxidans, ein pH-Regulator ebenfalls zugegeben werden.
Die Oberfläche der Fettemulsions-Partikel kann modifiziert werden, um die Zieleffizienz im Zielbereich zu erhöhen, die Struktur der Fettemulsions-Partikel zu steigern und die Partikel zu hindern, in das Reticuloendothelial-System aufgenommen zu werden.
Die Zieleffizienz im Zielbereich wird gesteigert durch Modifizierung beispielsweise mit einem Immunglobulin, das sich spezifisch an ein Antigen oder an einen aktiven Teil in einem Immunglobulin bindet, oder die Aufnahme in die Parenchymzellen der Leber wird gesteigert mit Fettemulsions-Partikeln, die Asialofetuin an ihren Oberflächen gebunden haben.
Die Aufnahme in das Reticuloendothelial-System wird dadurch verhindert, daß dem Glycofolin, einem Protein der Erythrocytenmembran, ermöglicht wird, sich an der Oberfläche der Fettemulsions-Partikel zu binden.
Die Struktur der Fettemulsions-Partikel wird verstärkt, indem ihre Oberflächen mit Pullulan oder Amylopectin modifiziert werden, an welche Palmitinsäure über die primären Hydroxylgruppen gebunden ist, oder mit Cholesterin, das an den Partikeloberflächen durch ein Vernetzungsmittel gebunden ist.
Als Ölkomponente fur die Fettemulsion entsprechend der vorliegenden Erfindung werden Sojabohnenöl, Baumwollöl, Safloröl, Maisöl, Sesamöl, Olivenöl, Triglyceride mittellang-kettiger Fettsäuren, Eicosavaleriansäure und Triacetin erwähnt, es können jedoch andere Ölkomponenten ohne Beschränkung verwendet werden, solange sie für medizinische Zwecke einsetzbar sind. Insbesonders hochgereinigtes Sojabohnenöl (das hergestellt wird, indem normal gereinigtes Sojabehnenöl einer weiteren Reinigung, wie zum Beispiel Dampfdestillation, unterworfen wird [siehe H.I Lips, J. Am. Oil Chemist, Soc., 27 422-423 (1950)] und das mehr als 99,9 % Triglyceride, Diglyceride und Monoglyceride enthält) ist bevorzugt.
Der spezifische Emulgator der Fettemulsion entsprechend der vorliegenden Erfindung ist ein Phospholipid, Lecithin oder hydrogeniertes Lecithin. Jedes Phospholipid, Lecithin oder hydrogeniertes Lecithin kann unabhängig von seiner Herkunft verwendet werden, und die Substanzen, hergestellt aus Pflanzenöl, wie Sojabohnenöl, oder von Tieren, wie Eigelb, werden verwendet. Phospholipid wird vorzugsweise in seiner gereinigten Form verwendet, und das gereinigte Produkt wird hergestellt durch übliche Fraktionierung mit organischen Lösungsmitteln. Mit anderen Worten wird beispielsweise 130 g Roheigelb in einem gekühlten n-Hexan-Aceton 200 ml: 100 ml Gemisch gelöst, worauf 1.170 ml gekühltes Aceton der Lösung schrittweise unter Rühren zugegeben wird. Die unlösliche Fraktion wird durch Filtration rückgewonnen, darauf neuerlich in einer gekühlten Mischung von 260 ml n-Hexan und 130 ml Aceton gelöst, worauf 1.170 ml gekühltes Aceton unter Rühren zugegeben wird, und die unlösliche Fraktion wird durch Filtration rückgewonnen. Letztlich wird das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch 60 g getrocknetes Produkt gewonnen wird. Das Produkt enthält 70 bis 80 % Phosphatidylcholin und 12 bis 25 % Phosphatidylethanolamin, zusätzlich andere Phospholipide, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin und Sphingomyelin [siehe D.J. Hanahan et al., J. Biol. Chem., 192, 623-628 (1950)].
Lecithin ist ein alias von Phosphatidylcholin und wird erhalten, indem man ein gereinigtes Phospholipid einer Säulenchromatographie unterwirft, durch chemische Synthese wie etwa die Veresterung von CDP- Cholin mit 1,2-Diacyllglycerin oder durch enzymatische Reaktionen wie etwa Acylierung von Co A in Lysolecithin. Viele Lecithine tragen ungesättigte Fettsäuren, und die ungesättigten Bindungen werden hydrogeniert, beispielsweise durch katalytische Reduktion, um hydrogenierte Lecithine zu erhalten, die oxidationsresistent sind.
Im Fall von Phospholipid als Emulgator wird vorzugsweise ein Antioxidans zugegeben. Jedes Antioxidans kann verwendet werden, solange es als medizinische Komponente verwendbar ist, wobei Vitamin E besonders geeignet ist.
Als Hilfsstoff für die Emulgierung der Fettemulsion entsprechend der vorliegenden Erfindung kann eine Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, oder ein Salz davon verwendet werden, jedoch ist jeder andere Hilfsstoff verwendbar, solange er Medikamenten ohne Beschränkung zugegeben werden kann. Insbesondere sind natürlich vorkommende Fettsäuren geeignet. Die bevorzugten Fettsäuren sind beispielsweise Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Palmitinsäure oder Linoleinsäure.
Die Salze der Fettsäuren sind jegliche physiologisch akzeptable Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze wie etwa Natrium- oder Kaliumsalz oder Erdalkalimetallsalze wie etwa Calciumsalz.
Die Menge des zugegebenen Hilfsstoffes zur Emulgieruug ist üblicherweise 0,3 Gew./Vol. %, bezogen auf die Fettemulsion.
Als Stäbilisator für die Fettemulsion entsprechend der vorliegenden Erfindung werden Cholesterin, Phosphatidinsäure oder polymere Substanzen verwendet, und jegliche andere Stabilisatoren können ohne Einschränkung verwendet werden, solange sie Medikamenten zugegeben werden können. Albumin, Vinylpolymere und nichtionische oberflächenaktive Mittel werden vorzugsweise als eine polymere Substanz verwendet.
Polyvinylpyrrolidon oder dergleichen werden als Vinylpolymer erwähnt.
Als nichtionisches oberflächenaktives Mittel werden verwendet Polyalkylenglycol (beispielsweise Polyethylenglycol von 1000 bis 10.000, vorzugsweise 4000 bis 6000 mittlerem Molekulargewicht), Polyoxyalkylen-Copolymer (beispielsweise Polyoxyethylen-Polyoxypropylen Copoylmer von 1000 bis 20.000, vorzugsweise 6000 bis 10.000 mittlerem Molekülargewicht), hydrogeniertem Rhizinusöl-polyoxyalkylen-Derivat (beispielsweise hydrogeniertem Rhizinusöl-polyoxyethylen-(40)-ether, -(20)-ether, -(100)-ether), Rhizinusölpolyoxyalkylen-Derivat (beispielsweise Rhizinusöl-polyoxyethylen-(20)-ether, -(40)-ether oder -(100)-ether).
Die zugegebene Menge dieser Stabilisatoren ist unterschiedlich, beispielsweise Cholesterin ist weniger als 0,5 Gew./Vol. %, vorzugsweise 0,1 Gew./Vol. %, wogegen Phosphatidinsäure weniger als 5 Gew./Vol. %, vorzugsweise weniger als 1 Gew./Vol. %, ist.
Als pH-Kontroller für die Fettemulsion entsprechend der vorliegenden Erfindung werden Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Chlorwasserstoffsäure verwendet, es kann jedoch jeder andere Kontroller verwendet werden, solange er als Medikament verwendbar ist.
Das für die Fettemulsion entsprechend der vorliegenden Erfindung verwendete Isotonikum ist beispielsweise Glycerin oder Glucose.
Die Arzneistoffzusammensetzung, die die vorliegende Erfindung bildet, ist zusammengesetzt aus (a) einem im folgenden beschriebenen Arzneistoff und mindestens einem Lösungsmittel aus der Gruppe flüssige Polyalkylenglycole, flüssige Alkylethanolamine und flüssige mehrwertige Alkohole oder (b) einem im folgenden beschriebenen Arzneistoff und Sacchariden und/oder Aminosäuren als Excipienten.
Darüberhinaus kann, soweit notwendig, ein Stabilisator zugegeben werden, um die Stabilität des Arzneistoffes zu erhöhen.
Ein Beispiel für flüssige Polyalkylenglycole ist Polyethylenglycol von 800 oder weniger durchschnittlichem Molekulargewicht, wie etwa Polyethylenglycol 200, Polyethylenglycol 300, Polyethylenglycol 400 oder Polyethylenglycol 700.
Ein Beispiel für flüssige Alkylethanolamine ist Diethanolamin oder Triethanolamin.
Ein Beispiel für flüssige mehrwertige Alkohole ist Propylenglycol.
Die Saccharide sind beispielsweise Glucose, Mannitol, Inositol, Xylitol oder Lactose.
Die Aminosäuren sind beispielsweise Glycin, Alanin, Arginin.
Der Stabilisator, der zur Arzneistoffzusammensetzung zugegeben werden kann, ist beispielsweise eine Substanz, die die Oxidation des Arzneistoffes verhindert, wie etwa Ascorbinsäure, EDTA, Tocopherol, Butyl- hydroxytoluol, Butyl-hydroxyanisol, Propylgallat, Tetrahydroxyldimethyl oder ein Konservierungsmittel wie Phenol, Sorbinsäure, Kresol, Salicylsäure, Proprionsäure, Methyl-p-hydroxybenzoat.
Die Arzneistoffe, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden in den folgenden Klassen von Verbindungen definiert, und die Arzneistoffe von hoher Lipidlöslichkeit oder öllöslichen Derivate werden vorzugsweise verwendet:
(1) Als Steroide werden Dexamethason, Dexamethasonpalmitat, Dexamethasonstearat, Dexamethasonmyristat, Hydrocortison, Hydrocortisonpalmitat, Hydrocortisonstearat, Hydrocortisonmyristat, Prednisolon, Prednisolonpalmitat, Prednisolonstearat, Prednisolonmyristat oder Progesteron erhwähnt.
(2) Als Prostaglandine werden Prostaglandin A&sub1;, Prostaglandin E&sub1;, Prostaglandin E&sub2;, Prostaglandin F&sub1;, Prostaglandin F&sub2;α, Prostaglandin I&sub2; und deren Derivate wie etwa 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;, (Isocarbacylin), 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;-methylester, 20-Methyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;, 6-Oxo-prostaglandin E&sub1;, 15-Methyl-prostaglandin E&sub2;, 7-Thiaprostaglandin E&sub1;-methylester, 17,20-Dimethyl-7-thiaprostaglandin E&sub1;-methylester, 18,18,19,19-Tetradehydro-16-methyl-9(0)-methano-Δ6(9 α)-Prostaglandin I&sub1;, 18,18,19,19-Tetrahydro-16,20-dimethyl-9(0)-methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1;.
(3) Als fettlösliche Vitamine werden Vitamin A&sub1;, Vitamin A&sub2;, Vitamin A&sub3;, Vitamin A&sub1;-Palmitat, Vitamin D&sub1;, Vitamin D&sub2;, Vitamin D&sub3;, Vitamin D&sub4;, α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol und δ-Tocopherol, Vitamin K&sub1;, Vitamin K&sub2;, Vitamin K&sub3;, Vitamin K&sub4;, Vitamin K&sub5;, Vitamin K&sub6; und deren Derivate erwähnt.
Insbesondere werden als Derivate von Vitamin D&sub3; aktiviertes Vitamin D&sub3; erwähnt, beispielsweise die aktive Form von Vitamin D&sub3;, die eine Hydroxylgruppe in der 1α-Position trägt, wie etwa als 1α-Hydroxycholecalicipherol (1α-OH-D&sub3;), 1α,25-Dihydroxycholecalcipherol (1α, 25-(OH)&sub2;D&sub3;), 1α,24-Dihydroxycholecalcipherol (1α, 24-(OH)&sub2;D&sub3;), 1α,24,25-Trihydroxycholecalcipherol (1α,24, 25-(OH)&sub3;D&sub3;), 1α-Hydroxy-24-oxocholecalcipherol, 1α,25-Dihydroxy-24-oxo-cholecalcipherol, 1α,25-Dihydroxy-cholecalcipherol-26,25-lacton, 1 α,25-Dihydroxy-cholecalcipherol-26,23-peroxylacton, 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalcipherol oder die aktive Form von Vitamin D&sub3;, die keine Hydroxylgruppe in der 1α-Position aufweist, wie etwa 25-Hydroxycholecalcipherol (25-OH-D&sub3;), 24-Oxocholecalcipherol, 24,25-Dihydroxycholecalcipherol (24,25- (OH)&sub2;D&sub3;), 25-Hydroxy-24-oxo-cholecalcipherol, 25-Hydroxycholecalcipherol-26,23-lacton, oder 25-Hydroxycholecalcipherol-26,23-peroxylacton.
(4) Als entzündungshemmendes Mittel wird beispielsweise Ibuprofen, Flufenaminsäure, Ketoprofen, Indomethacin und deren Derivate erwähnt.
(5) Als krebshemmendes Mittel wird Hexamethylmelamin, Daunorubicin, Doxorubicin, Daunomycin, Futraful, 5-FU, Bleomycin, Methotrexat, Actinomycin D, Mitomycin C, Chlorambucil und deren Derivate erwähnt.
(6) Als Medikament gegen Rhythmusstörungen wird Propanolol, Ajimalin, Alprenolol und deren Derivate erwähnt.
(7) Als Cardiotonikum wird Digoxin, Deslanosid, G-Strophanthin, Isopreterenol, Etilefrin, Dopamin, Ubidecarenon nnd deren Derivate erwähnt.
(8) Als Vasodilator wird Oxyfedrin, Carbocromen, Dipyridamol, Isosorbidnitrat, Nitroglycerin und deren Derivate erwähnt.
(9) Als Ca-Antagonist wird Nifedipin, Nicardipin und deren Derivate erwähnt.
Insbesondere werden Prostaglandine (2), deren öllösliche Derivate, Vitamin D&sub3; und dessen aktivierte Derivate, Nitroglycerin vorteilhalt verwendet.
Die Fettemulsion, die die vorliegende Erfindung darstellt, wird beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Ein Emulgator, beispielsweise Phospholipid, und soweit benötigt, die oben erwähnten Additive, beispielsweise ein Hilfsstoff zur Emulgierung, ein Stabilisator, ein Antioxidans und ein pH-Kontroller werden mit der Ölkomponente wie etwa Sojabohnenöl gemischt und dann aufgelöst durch Erhitzung auf 40 bis 75ºC, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wird mit der benötigten Menge Wasser vereinigt und unter Verwendung eines gewöhnlichen Mischers wie etwa eines Homomischers bei 20 bis 80ºC emulgiert, um eine grobe Emulsion zu bilden Der Stabilisator und das Isotonikum können in diese Stufe zugefügt werden.
Dann wird die grobe Emulsion bei 20 bis 80ºC mittels eines Homogenisierers (beispielsweise ein Hochdruck-Strahlhomogenisierer wie etwa ein Homogenisierer vom Typ Manthon-Goulin oder ein Ultraschallhomogenisierer) fein partikuliert, um eine homogenisierte Fettemulsion mit extrem feinen Partikeln zu bilden. Die durchschnittliche Partikelgröße der Emulsion ist geringer als 0,1 Mikrometer, und die Lagerstabilität ist sehr gut.
Im Fall eines Manthon-Goulin-Homogenisierers wird die grobe Emulsion homogenisiert, indem man sie der ersten Druckstufe von 100 bis 150 kg/cm² null bis zwei mal aussetzt und dann der zweiten Druckstufe von 400 bis 700 kg/cm² 5 bis 15 mal aussetzt.
Die Fettemulsion wird in einem Gefäß verschlossen und vorzugsweise mit Hochdruckdampf sterilisiert.
Zur Herstellung einer Fettemulsion, die oberflächenmodifizierte Ölpartikel enthält, wird beispielsweise eine Fettemulsion, die ein aktives Fragment eines Immunglobulines daran gebunden hat, folgendermaßen hergestellt:
Das aktive Fragment eines Immunglobulines wird mit den Fettemulsions-Partikeln verbunden, indem eine lipophile Substanz in das Fragment des Immunglobulines eingeführt wird und indem man es dem Fragment ermöglicht, mit einer einen Arzneistoff enthaltende Fettemulsion in Verbindung zu kommen (dies wird im folgenden Verfahren 1 genannt), oder indem man eine lipophile Substanz der Zubereitung der Fettemulsion hinzufügt und das Fragment direkt oder mit einem vernetzenden Mittel verbindet, nachdem die Emulsion gebildet ist. Im Verfahren 1 wird die lipophile Substanz passend in das Fragment des Immunglobulins unter Verwendung von Phospholipid, Glycolipid oder Fettsäure als Substanz eingeführt. Wenn Phosphatidylethanolamin (PE) als Phospholipid verwendet wird, wird dem Fragment des Immunglobulins erlaubt, mit N-4-(p-Maleinimidphenol)butylphosphatidylethanolamin (p-MPB) zu reagieren, das aus der Reaktion des Lipids mit Succinimidyl-4-(p-maleinimidphenol)butyrat (SMPB) resultiert [siehe J. Biol. Chem. 257, 286 (1982)]. Im Fall von Gangliosid, einer Art Glycolipid, wird das Lipid mit Perjodsäure oxidiert und dann mit dem Fragment reagieren gelassen [siehe Biochem. Biophys. Acta, 640, 66 (1981)]. Überdies, wenn Palmitinsäure als Fettsäure verwendet wird, wird der Palmitinsäureester von N-Hydroxysuccinimid mit dem Fragment eines Immunglobulins reagieren gelassen [Biochem. Biophys. Acta, 689, 31(1981)]. Der Komplex zwischen dem Immunglobulinfragment und der lipophilen Substanz wird an die Oberfläche der Fettemulsions-Partikel gebunden, indem man die wässerige Lösung oder Suspension des Komplexes mit der Fettemulsion, die wie oben beschrieben hergestellt worden ist, in Kontakt kommen läßt. Dieser Kontakt wird beispielsweise hergestellt, indem man 10 Gewichtsteile der Fettemulsion mit 0,01 bis 10 Gewichtsteilen des Komplexes in Form einer 0,1 bis 10 %igen wässerigen Lösung oder Suspension behandelt. Die Kontakttemperatur ist üblicherweise 4 bis 37ºC, die Kontaktzeit ist üblicherweise 30 Minuten bis 24 Stunden, Rühren oder Schütteln ist bevorzugt. Bei Verfahren 2 beispielsweise wird PE-MPB hinzugefügt, wenn die Fettemulsion emulgiert wird, sodaß der Komplex 0,01 bis 10 Gew./Vol. % wird, um den Kontakt zwischen der Emulsion und dem Immunglobulinfragment herzustellen, wodurch die Fettemulsion, die ein Immunglobulinfragment an sich gebunden hat, hergestellt wird. Der Kontakt wird durchgeführt, indem man beispielsweise 10 Gewichtsteile der Fettemulsion mit 0,01 bis 10 Gewichtsteilen des Fragmentes in Form einer 0,1 bis 10 Gew.% wässerigen Lösung üblicherweise bei 4 bis 37ºC für 30 Minuten bis 24 Stunden vorzugsweise unter Rühren oder Schütteln behandelt.
Die Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff und ein Lösungsmittel enthält, eine der Arzneistoffzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Der Arzneistoff ist in einem Lösungsmittel gelöst, und die Lösung wird durch Filtration sterilisiert. Darauf wird die Lösung in einen Kessel eingeschlossen, um eine flüssige Arzneistoffzusammensetzung zu ergeben. Die Menge einer solchen flüssigen Arzneistoffzusammensetzung hängt von der benötigten Menge des Arzneistoffes und der Art des verwendeten Lösungsmittels ab. Wenn keine Blasenbildung bei dem Mischen mit der Fettemulsion stattfindet, die Stabilität der Fettemulsion und die Wanderung des Arzneistoffes in Betracht gezogen werden, ist die Menge des flüssigen Polyalkylenglycols als Lösungsmittel nicht mehr als 20 Volumsteile, vorzugsweise nicht mehr als 10 Volumsteile, bezogen auf 100 Teile der Fettemulsion.
Unter den Arzneistoffzusammensetzungen, die die vorliegende Erfindung bilden, soll die Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff und einen Excipienten enthält, vorzugsweise geringe Teilchengröße und große Oberflächen aufweisen, da sie schnell zur Fettemulsion zugemischt werden muß. Konkreter gesprochen wird die Zusammensetzung hergestellt, indem die Komponenten in destilliertem Wasser für die Injektion aufgelöst werden, durch Filtration durch eine 0,2 Mikrometer Membran sterilisiert werden, das Filtrat in Gefäße gefüllt wird und gefriergetrocknet wird.
Die Menge der Arzneistoffzusammensetzung, die einen Arzneistoff und einen Excipienten enthält, variiert mit der benötigten Menge des Arzneistoffes und ist vorzugsweise geringer als 10 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile der Fettemulsion.
Das unvorbereitete Besteck einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion wird beispielsweise folgendermaßen angewendet:
Bei der Anwendung wird die in einer Ampulle befindliche Fettemulsion in eine andere Ampulle geleert, die die Arzneistoffzusammensetzung enthält, worauf diese sorgfältig gemischt werden. Das Umleeren kann steril durchgeführt werden. Das Mischen wird üblicherweise durch starkes Schütteln von Hand für mindestens eine Minute oder mittels eines Voltex-Schüttlers für mindestens 30 Sekunden bei maximaler Schüttelintensität durchgeführt.
Die resultierende, einen Arzneistoff enthaltende Fettemulsion wird vorzugsweise innerhalb der Zeitperiode angewendet, während der der Arzneistoff stabil ist.
Darüberhinaus wird die den Arzneistoff enthaltende Fettemulsion, die mit dem Besteck nach der Erfindung hergestellt worden ist, als Injektion, vorzugweise als intravenöse Injektion verwendet, sie kann jedoch auch, nachdem sie mit einer Transfusionslösung wie etwa einer physiologischen Kochsalzlösung oder einer 5 % Glucoselösung gemischt worden ist, gegeben werden.
Die vorliegende Erfindung wird detailliert in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

(1) Die Herstellung eines unvorbereiteten Bestecks

a. Fettemulsion

Eine Fettemulsion der folgenden Formulierung wurde hergestellt, in Phiolen von jeweils 2 ml geleert, und die Phiolen wurden jeweils dicht mit Gummistopfen verschlossen.
< Formulierung der Fettemulsion>
Gereinigtes Sojabohnenöl 50,0 g
gereinigtes Eilecithin 6,0g
Glycerin zur Injektion 12,5 g
destilliertes Wasser zur Injektion passende Menge
Gesamt 500 ml

b. Indomethacinzusammensetzung

Indomethacin wurde aufgelöst in Polyethylenglycol 400, um eine Lösung von 10 mg/ml Konzentration zu bilden, und die Lösung wurde durch Filtration durch ein 0,2 Mikrometer Membranfilter sterilisiert, in Phiolen von jeweils 0,1 ml geleert und jeweils dicht mit einem Gummistopfen verschlossen.

(2) Herstellung einer Indomethacin enthaltenden Fettemulsion

Das in (1) hergestellte Besteck wurde verwendet, um die Fettemulsion von Phiole (a) mit einer Spritze zu entnehmen und die Emulsion in die Indomethacinzusammensetzung in Phiole (b) zu injizieren, die Mischung sorgfältig zu schütteln, um eine Indomethacin enthaltende Fettemulsion herzustellen.
Die Indomethacin enthaltende Fettemulsion wurde mit 120.000 x g für 2 Stunden zentrifugiert und in die Ölphase und die wässerige Phase getrennt. Dann wurde das Indomethacin in der Ölphase bestimmt, und es wurde gefunden, daß es 54,0 % bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung ausmacht.
In der Zwischenzeit wurde Indomethacin in Sojabohnenöl gelöst und mit einem herkömmlichen Verfahren emulgiert, nämlich unter Verwendung von Eilecithin, um eine andere Indomethacin enthaltende Fettemulsion zu erhalten, die dieselbe Formulierung wie in (1) a aufweist. In dieser Fettemulsion wurden 50,0 % des gesamten Indomethacin in der Ölphase gefunden.
Das Mischen der Arzneistffzusammensetzung mit der Fettemulsion ergab also im wesentlichen dieselbe Arzneistoff enthaltende Fettemulsion wie bei dem herkömmlichen Verfahren.
Das Indomethacin, verwendet in dem Besteck entsprechend der vorliegenden Erfindung, wurde als mindestens 24 Stunden in der Fettemulsion stabil befunden.

Beispiel 2

(1) Herstellung eines unvorbereiteten Besteckes

a. Fettemulsion

Eine Fettemulsion wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, um eine Phiole mit 5 ml Fettemulsion zu erhalten.

b. Flüssige Chlorambucilzusammensetzung

Chlorambucil, ein krebshemmendes Mittel, wird in Propylenglycol in 10 mg/ml Konzentration gelöst. Dann wurde die Lösung durch Filtration durch ein 0,2 Mikrometer Membranfilter sterilisiert und in Phiolen von jeweils 0,2 ml geleert und dicht mit einem Gummistopfen verschlossen.

(2) Herstellung der Chlorambucil enthaltenden Fettemulsion

Die Fettemulsion wurde aus der Phiole (b) entnommen und in die Phiole (a) geleert, die die Chlorambucilzusammensetzung enthielt. Dann wurde für eine Minute sorgfältig gemischt, um eine Chlorambucil enthaltende Fettemulsion zu ergeben.
Wie in Beispiel 1 wurde das Chlorambucil in der Ölphase bestimmt, und es wurde zu 65 % bestimmt, bezogen auf das Gesamtgewicht in der Zusammensetzung.
In der Zwischenzeit wurde eine andere Chlorambucil enthaltende Fettemulsion derselben Formulierung wie im Beispiel 1 (1) in einem bekannten Verfahren hergestellt, und zwar durch Emulgierung von Sojabohnenöl mit Eilecithin, und es wurden 65 % des Chlorambucil in der Ölphase gefunden.
Es wurde daher die gleiche den Arzneistoff enthaltende Fettemulsion gefunden wie die durch das bekannte Verfahren hergestellte, indem man die Arzneistoffzusammensetzung mit der Fettemulsion entsprechend der vorliegenden Erfindung gemischt hat.
Das Chlorambucil in dem Besteck entsprechend der vorliegenden Erfindung wurde für einen Zeitraum von mindestens 72 Stunden stabil befunden.
Darüberhinaus wurde zum Vergleich eine Zusammensetzung von Chlorambucil, in Ethanol gelöst, dazu verwendet, eine Chlorambucil enthaltende Fettemulsion wie im oben beschriebenen Verfahren herzustellen, und die Bildung von Blasen in der Fettemulsion wurde beobachtet, was für den Gebrauch als Injektion unstatthaft ist. Im Gegensatz dazu wurde das Besteck mit Propylenglycol entsprechend der vorliegenden Erfindung als brauchbar für eine Injektion ohne jegliche Änderung befunden.

Beispiel 3

(1) Herstellung eines unvorbereiteten Besteckes

a. Fettemulsion

Phiolen, die 2 ml der Fettemulsion enthalten, wurden wie in Beispiel (1) hergestellt.

b. 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1; -methylester Zusammensetzung

9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1; -methylester wurde in Triethanolamin aufgelöst in einer Konzentration von 40 Mikrogramm/ml. Die Lösung wurde durch Filtration durch ein 0,2 Mikrometer Membranfilter sterilisiert, dann in Phiolen von jeweils 50 Mikroliter geleert und dicht mit einem Gummistopfen verschlossen.

(2) Herstellung einer 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1; -methylester enthaltenden Fettemulsion.

Die Fettemulsion wurde aus der Phiole (a) entnommen und in die Phiole (b) geleert, die die Arzneimittelzusammensetzung enthielt, und diese wurden sorgfältig gemischt, um eine 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1; -methylester, enthaltende Fettemulsion zu ergeben.
Wie in Beispiel 1 wurde 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1; -methylester in der Ölphase der enthaltenen Fettemulsion bestimmt, und es wurden 70 % des gesamten Medikamentes in der Ölphase gefunden.
Mittlerweile wurde eine andere 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1; -methylester enthaltende Fettemulsion der Formulierung (1) voll Beispiel 1 nach dem bekannten Verfahren hergestellt, und zwar durch Emulgierung von Sojabohnenöl mit Eilecithin, wobei 68,5% des Methylesters in der Ölphase gefunden worden sind.
Zum Vergleich wurde 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1; -methylester in einer N,N-Dimethylacetamid-cremophor 1:1-Mischung in einer Konzentration von 40 Mikrogramm/ml gelöst, und die Zusammensetzung wurde verwendet, um eine andere 9(0)-Methano-Δ6(9α)-prostaglandin I&sub1; -methylester, enthaltende Fettemulsion in der oben beschriebenen Art herzustellen. Dabei wurde eine beträchtliche Anzahl von Blasen in der Fettemulsion gebildet, und die Emulsion in manchen Phiolen wurde als unstatthaft für eine Injektion befunden. Im Gegensatz dazu wurde keine Veränderung in der Fettemulsion des Bestecks entsprechend der vorliegenden Erfindung gefunden, bei der Triethanolamin als Lösungsmittel verwendet worden ist, sodaß die Fettemulsion als Injektion verwendbar war.

Beispiel 4

(1) Herstellung eines unvorbereiteten Besteckes

a. Fettemulsion

Eine Fettemulsion der folgenden Formulierung wurde hergestellt, in Phiolen von jeweils 5 ml geleert, dann mit einem Gummistopfen dicht verschlossen und mit Hochdruckdampf bei 121ºC für 20 Minuten sterilisiert.
< Formulierung der Fettemulsion>
Gereinigtes Sojabehnenöl 50,0 g
gereinigtes Eilecithin 6,0 g
Glycerin zur Injekion 12,5 g
destilliertes Wasser zur Injektion passende Menge
Gesamt 250 ml

b. Flüssige Nitroglycerinzusammensetzung

Nitroglycerin wurde in destilliertem Wasser zur Injektion in einer Konzentration von 0,5 mg/ml gelöst, durch Filtration durch ein 0,2 Mikrometer Membranfilter sterilisiert, dann in Phiolen von jeweils 5 ml geleert und dicht mit einem Gummistopfen verschlossen.

(2) Herstellung einer Nitroglycerin enthaltenden Fettemulsion

Das in (1) hergestellte Besteck wurde verwendet, um die Nitroglycerinzusammensetzung der Phiole (b) mit einer Spritze zu entnehmen und in die Phiole (a), die die Fettemulsion enthielt, zu injizieren; dann wurde die Mischung für eine Minute sorgfältig gemischt, um eine Fettemulsion zu erhalten, die 2,5 mg Nitroglycerin enthielt.
In der Zwischenzeit wurde zum Vergleich mit dem unvorbereiteten Besteck eine andere Fettemulsion hergestellt, die 2,5 mg Nitroglycerin auf 10 ml der Fettemulsion enthielt, und zwar durch Auflösung von Nitroglycerin in Sojabohnenöl in einem Verhältnis von 2,5 mg des ersteren auf 1 Gramm des letzteren und durch Mischen mit einer Fettemulsion derselben Formulierung wie in (1) von Beispiel 1; dann wurde die Verteilung des Nitroglycerin bestimmt, und der Gehalt von Nitroglycerin in der Ölphase wurde mit etwa 1 mg/10 ml Fettemulsion befunden. Es wurde vermutet, daß sich das Nitroglycerin im Verlauf des Verfahrens zersetzt hat.
Ein unvorbereitetes Besteck hat es der Nitroglycerin enthaltenden Fettemulsion ermöglicht, seinen Nitroglyceringehalt ohne Verminderung während des Verfahrens zu bewahren, im Gegensatz zu der herkömmlichen Fettemulsion.

Beispiel 5

(1) Herstellung eines unvorbereiteten Besteckes

a. Fettemulsion

Phiolen, die 1 ml Fettemulsion enthielten, wurden wie in Beispiel 1 hergestellt.

b. Eine pulverförmige 1α,25(OH)&sub2;D&sub3; Zusammensetzung

Ein pulverförmiger Arzneistoff, der 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; enthält, wurde in Phiolen eingeschlossen, nachdem er folgendermaßen zubereitet worden war:
0,1 mg 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; wurde in 0,1 ml japanischem Pharmacopeiaethanol gelöst. Die Lösung wurde einer Lösung von 50 g Glycin in 1.000 ml destilliertem Wasser zur Injektion zugegeben, gerührt, filtriert mit einem Membranfilter. Das Filtrat wurde in Phiolen von 1 ml zur Gefriertrocknung geleert. Diese Phiolen wurden gefriergetrocknet, die enthaltene Luft durch Stickstoff ersetzt und dicht mit sterilisierten Gummistopfen und Aluminiumkappen verschlossen. Die resultierende 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; enthaltende Zusammensetzung enthielt 0,1 ug 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; und 50 mg Glycin.

(2) Herstellung einer 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; enthaltenden Fettemulsion

Die Fettemulsion wurde aus Phiole (a) entnommen und in die Phiole geleert, die die 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;- Zusammensetzung (b) enthielt und dann sorgfältig für 2 bis 3 Minuten gemischt. Das Verhältnis des Medikaments in der flüssigen Phase zur Gesamtmenge des Medikaments in 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; war fast dasselbe wie in der 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;-Fettemulsion, hergestellt entsprechend dem herkömmlichen Verfahren. Das 1α,25- (OH)&sub2;D&sub3; wurde als für mindestens 6 Stunden in der Fettemulsion stabil befunden.
(3) Die Stabilität von 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; im unvorbereiteten Besteck der 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; enthaltenden Fettemulsion
Nach einer Lagerung von 18 Monaten bei 10ºC hatte das unvorbereitete Besteck der 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; enthaltenden Fettemulsion, das in (1) zubereitet worden war, nahezu den gleichen Gehalt des Medikaments als vor der Lagerung.
Gleichzeitig wurde die 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; enthaltende Fettemulsion 18 Monate bei 10ºC gelagert, und der Gehalt an 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; wurde zu 78 % befunden im Vergleich zum Gehalt vor der Lagerung.
Das unvorbereitete Besteck ermöglicht daher die Herstellung einer 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3; enthaltenden Fettemulsion ohne Verminderung des Gehaltes an 1α,25-(OH)&sub2;D&sub3;, sogar nach einer Lagerung über einen langen Zeitraum.

Beispiel 6

(1) Herstellung eines unvorbereiteten Besteckes

a. Fettemulsion

Phiolen, die jeweils 1 ml Fettemulsion enthielten, wurden in der gleichen Art wie in Beispiel 1 hergestellt.

b. Pulverförmige 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;-Zusammensetzung

Ein pulverförmiger Arzneistoff, der 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; enthielt, wurde in Phiolen eingeschlossen, nachdem er folgendermaßen hergestellt worden war:
1 mg 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; wurde in 1 ml japanischem Pharmacopeiaethanol gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 1 g EDTA, 5 g Natriumascorbat und 50 g Mannitol in 1.000 ml destilliertem Wasser zur Injektion zugegeben, gerührt, mit einem Membranfilter filtriert, und das Filtrat wurde in Phiolen von jeweils 1 ml zur Gefriertrocknung geleert. Diese Phiolen wurden einer Gefriertrocknung unterzogen, die im Inneren enthaltene Luft wurde durch Stickstoff ersetzt, und die Phiolen wurden mit sterilisierten Gummistopfen und Aluminiumkappen verschlossen. Die resultierende 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; enthaltende Zusammensetzung enthielt in jeder Phiole 1 ug 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;, 1 mg EDTA, 5 mg Natriumascorbat und 50 g Mannitol.

(2) Herstellung einer 1α,24(OH)&sub2;D&sub3; enthaltenden Fettemulsion

Das in (1) vorbereitete Besteck wurde verwendet, die Fettemulsion wurde aus der Phiole (a) mit einer Injektionsspritze entnommen und in die Phiole (b) geleert, die die 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;-Zusammensetzung enthielt; dann wurde sorgfältig für 2 Minuten gemischt, um eine 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; enthaltende Fettemulsion herzustellen, die 1 ug des Medikaments enthält und für eine Injektion verwendet wird.
Mittlerweile wurden zum Vergleich mit dem unvorbereiteten Besteck 10 ug 1α,24(OH)&sub2;D&sub3; in 1 g Sojabohnenöl gelöst und in eine 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; enthaltende Fettemulsion mit der Formulierung wie in Beispiel 1, (1) entsprechend dem herkömmlichen Verfahren, umgewandelt. Die Fettemulsion enthielt ein ug 1α,24- (OH)&sub2;D&sub3; auf 11 ml.
In der Folge wurde, um die nach dem konventionellen Verfahren hergestellte Fettemulsion als Injektion anzuwenden, die Emulsion in Phiolen von jeweils 2 ml geleert, die Phiolen wurden mit Gummistopfen dicht verschlossen und mit Hochdruckdampf bei 121ºC fur 20 Minuten sterilisiert. Darauf hat sich der Gehalt an 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; auf 81 % reduziert, im Vergleich zu vor der Sterilisierung.
Das unvorbereitete Besteck hat also die Herstellung einer 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3; enthaltenden Fettemulsion erleichtert, die als Injektion verwendet werden kann ohne Verminderung des 1α,24-(OH)&sub2;D&sub3;-Gehaltes beim Sterilisierungsschritt des herkömmlichen Verfahrens.

Beispiel 7

(1) Herstellung eines unvorbereiteten Besteckes

a. Herstellung einer Antikörperbindenden Fettemulsion

1) Herstellung der Fettemulsion

100 g gereinigtes Sojabohnenöl und 12 g gereinigtes Eiphospholipid wurden zugegeben und unter Verwendung eines Homomischers bei 65 bis 75ºC gelöst. Dann wurde destilliertes Wasser zur Injektion und 25 g japanisches Pharmacopeiaglycerin der Lösung zugegeben, bis das Gesamtvolumen 800 ml erreichte. Ein Manthon-Goulin-Homogenisator wurde verwendet, um die Emulgierung durchzuführen, indem die Mischung das erste Mal bei 120 kg/cm² und dann 10mal bei 500 kg/cm² durchlaufen gelassen wurde.

2) Herstellung von Fab'-Fragment von Immunglobulin

Das Fab'-Fragment eines Anti-T-Lymphocyt-spezifischen Antikörpers wurde entsprechend den Verfahren von Martin et al. hergestellt (J. Biol. Chem 257, 286, (1982)). Mit anderen Worten wurde der Anti-T-Lymphocyt-spezifische Antikörper mit Pepsin digestiert, mit DTT (Dithiothraitol) bei pH 5,5 behandelt und dann mit Sephadex G 25 gereinigt um ein Fab'-Fragment zu erhalten.

3) Herstellung von N-4-(p-Maleinimidephenol)butylphosphatidylethanolamin (PE-MPB).

1,5 g aus Eigelb stammendes Phosphatidylethanolamin (PE) wurde in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, das 0,28 ml Triethylamin enthielt und mit Succinimidyl-4-(p-maleinimidephenol)butyrat (SMPB) in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 2 Stunden behandelt. Nach Ablauf der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in einer Silicagelkolonne (Chloroform-Methanol) gereinigt, um PE-MPB zu erhalten.

4) Bindung des PE-MPB mit dem Fab'-Fragment

1,2 ml PE-MPB wurden mit 10 ml 0,27 Gew./Vol. % wässeriger Lösung von Fab'-Fragment (enthaltend 20 mMol Zitronensäure, 35 mMol Dinatriumphosphat, 108 mMol NaCl und 1 mMol EDTA bei einem pH-Wert von 6,0) vereinigt, um die Reaktion bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre für 10 Stunden durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Sephadex G 25 gereinigt, um ein konjugiertes Produkt PE-MPB-Fab' zu erhalten.

5) Bindung des Antikörpers mit der Fettemulsion

2 ml des konjugierten PE-MBV-Fab'-Produktes aus 4) (1,38 mg/ml) wurden zu 8 ml Fettemulsion aus 1) zugegeben, um die Reaktion unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre für 16 Stunden durchzuführen, wobei eine Anti-T-Lymphocyt-spezifische Antikörper bindende Fettemulsion erhalten wurde.
Die Antikörper-bindende Fettemulsion wurde in Phiolen von jeweils 2 ml geleert und dicht mit Gummistopfen verschlossen.

b. Herstellung einer flüssigen Dexamethasonpalmitat-Zusammensetzung

Dexamethason wurde in Propylenglycol in einer Konzentration von 10 mg/ml gelöst, mit einem 0,2 um Membranfilter filtriert, um eine mechanische Sterilisierung zu bewirken. Das Filtrat wurde in Phiolen von jeweils 0,1 ml geleert, und dann wurden diese Phiolen mit Gummistopfen verschlossen.
(2) Herstellung einer Dexamethasonpalmitat enthaltenden Antikörper-bindenden Fettemulsion
Die Antikörper-bindende Fettemulsion wurde aus den Phiolen, die in Schritt (1) a. zubereitet worden sind, entnommen und in die Phiolen geleert, die die flüssige Dexamethasonpalmitat-Zusammensetzung aus Schritt (1) b. enthielten, und diese wurden sorgfältig gemischt. Die Dexamethasonpalmitat enthaltende, Antikörper-bindende Fettemulsion hatte dasselbe Verhältnis von Medikament in der Ölphase zum gesamten Medikament als die Antikörper-freie, Dexamethason enthaltende Fettemulsion, die durch das konventionelle Verfahren hergestellt worden war.

Beispiel 8

(1) Herstellung eines unvorbereiteten Besteckes

a. Fettemulsion

Eine Fettemulsion wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zubereitet, um Phiolen zu erhalten, die jeweils 1 ml Fettemulsion enthielten.

b. Actinomycin D-Zusammensetzung

Actinomycin D wurde in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, Propylenglycol als Lösungsmittel 1:1 zugemischt, um eine Lösung von 2,5 mg/ml-Konzentration zu erhalten. Die Lösung wurde in einem 0,2 um Membranfilter mechanisch sterilisiert, in Phiolen von jeweils 0,1 ml geleert und mit Gummistopfen verschlossen.

(2) Herstellung einer Actinomycin D-enthaltenden Fettemulsion

Die Fettemulsion wurde aus den Phiolen (a) entnommen und in die Phiolen (b) geleert, die Actinomycin D enthielten, und diese wurden für 1 Minute sorgfältig gemischt.
In der Actinomycin D enthaltenden Fettemulsion waren 75 % des gesamten Actinomycin D in der Ölphase enthalten.
In der Zwischenzeit wurde Actinonomycin D in Sojabohnenöl gelöst, und die Lösung wurde wie in Beispiel 1 (1) a. in herkömmlicher Art emulgiert, und zwar unter Verwendung von Eilecithin. In der Zubereitung waren 73,0 % des gesamten Actinomycin D in der Ölphase enthalten.
Die Möglichkeit einer industriellen Anwendung
Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, einen Arzneistoff, der in Form einer Fettemulsion, in der er eingebettet ist, gewünscht wird, jedoch mit herkömmlichen Mitteln nicht über einen längeren Zeitraum gelagert werden kann, weil er in der Fettemuision instabil ist, in Form einer Fettemulsion anzubieten. Darüberhinaus erlaubt es die vorliegende Erfindung, einen Arzneistoff, der in herkömmlicher Weise nicht in einer Fettemulsion eingebettet werden kann, weil er bei Hitze, Stoß oder dergleichen instabil ist oder weil er flüchtig ist, in Form einer Fettemulsion anzubieten, bei der der Arzneistoff in den Fettemulsionspartikeln eingebettet ist.
Es wurde daher die Entwicklung von einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsionen möglich, die vom medizinischen Standpunkt sehr nützlich sind, da sie eine erhöhte Effizienz mit verminderten Nebenwirkungen aufweisen; und dies ist sehr bedeutsam.

Claims

1. Unvorbereitetes Besteck einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion, umfassend

(1) eine Fettemulsion, wobei die Fettemulsion aus einer Ölkomponente und einem Emulgator zusammengesetzt ist, der mindestens eines aus der Gruppe von Phospholipiden, Lecithin und hydrogeniertem Lecithin ist, und

(2) eine Arzneistoffzusammensetzung mit einem Arzneistoff, wobei der Arzneistoff mindestens eines aus der Gruppe von Steroiden, krebshemmenden Mitteln, Prostaglandinen, Fett-löslichen Vitaminen, entzündungshemmenden Mitteln, Kardiotonika, Antiarrhytmika, Vasodilatoren und Calciumantagonisten ist, und entweder

(a) mindestens ein Lösungsmittel aus der Gruppe von flüssigen Polyalkylenglykolen, flüssigen Alkylethanolaminen und flüssigen mehrwertigen Alkoholen, oder

(b) ein Saccharid und/oder eine Aminosäure als Excipient.

2. Unvorbereitetes Besteck einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion nach Anspruch 1, worin die Fettemulsion umfaßt:

(a) 0,1 - 50 Gew./Vol.-% der Ölkomponente,

(b) 1 - 50 Gew.-Teile eines Emulgators pro 100 Gew.-Teile der Ölkomponente, und

(c) ein geeignete Wassermenge.

3. Unvorbereitetes Besteck einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion nach Anspruch 2, worin die Ölkomponente mindestens eines aus der Gruppe von Sojabohnenöl, Baumwollöl, Safloröl, Maisöl, Sesamöl, Olivenöl, mittellang-kettigen Fettsäuretriglyceriden, Eicosavaleriansäure und Triacetin ist.

4. Unvorbereitetes Besteck einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion nach einem der Ansprüche 1 - 3, worin die Fettemulsion Fetteilchen von 1 um oder kleinerer Teilchengröße im Durchschnitt umfaßt.

5. Unvorbereitetes Besteck einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion nach einem der Ansprüche 1 - 4, worin die Fettemulsion aus Fettemulsionsteilchen besteht, deren Oberflächen modifiziert sind.

6. Unvorbereitetes Besteck einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion nach einem der Ansprüche 1 - 5, worin die Menge der Arzneistoffzusammensetzung weniger als 10 Gew.- oder Volumenteile pro 100 Gew.- oder Volumenteile der Fettemulsion ist.

7. Unvorbereitetes Besteck einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion nach einem der Ansprüche 1 - 6, worin das flüssige Polyalkylenglykol Polyethylenglykol von 800 oder weniger Durchschnittsmolekulargewicht ist.

8. Unvorbereitetes Besteck einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion nach einem der Ansprüche 1 - 6, worin der mehrwertige Alkohol Propylenglykol ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer einen Arzneistoff enthaltenden Fettemulsion, gekennzeichnet durch Mischen von

(1) einer Fettemulsion, wobei die Fettemulsion aus einer Ölkomponente und einem Emulgator zusammengesetzt ist, der mindestens eines aus der Gruppe von Phospholipiden, Lecithin und hydrogeniertem Lecithin ist, und

(2) einer Arzneistoffzusammensetzung mit einem Arzneistoff, wobei der Arzneistoff mindestens eines aus der Gruppe von Steroiden, krebshemmenden Mitteln, Prostaglandinen, Fett-löslichen Vitaminen, entzündungshemmenden Mitteln, Kardiotonika, Antiarrhytmika, Vasodilatoren und Calciumantagonisten ist, und entweder

(a) mindestens eines Lösungsmittels aus der Gruppe von flüssigen Polyalkylenglykolen, flüssigen Alkylethanolaminen und flüssigen mehrwertigen Alkoholen ist, oder

(b) eines Saccharids und/oder einer Aminosäure als Excipient,

wodurch der Arzneistoff in Fettemulsionsteilchen eingebettet wird.