WO1989002265A1 - Medicine-containing fat emulsion of the type prepared immediately before use and process for preparing medicine-containing fat emulsion - Google Patents

Description

明 细

発明 の名称

医薬物質含有脂肪乳 ·剤 の用 時調製型キ ッ 卜 お よび医薬物質含有脂肪乳剤 の調製方法

技術分野

本発明 は医薬物質含有脂肪乳剤 の用 時調製型キ ッ 卜 に 関.す る に詳 し く は 、 本発明 ぱ用 時に （ I ) 脂肪乳剤 と （ n ) (a)医薬物質 と 溶剤 を含む医薬物質钽成物 ま た は

(b)医薬物質 と賦形剤 を含む医薬物質組成物 を混合す る こ と に よ Ό 、 医薬物質が脂.肪乳剤粒子 に包埋さ れた 医薬物 質含有脂肪乳剤 を調製す る こ と を可能 と す る 、 脂肪乳剤 ( I ) と 医薬物質組成物 （ H 〉 と か ら な る 医薬物質含有 脂肪乳剤 の用 時調製型キ ッ 卜 、 お よ び医薬物質含有脂肪 乳剤 の調製方法 に 関 する 。

背景技術

脂肪乳剤 は 、 脂肪が微粒子状 に 水中 に均一 に 分散さ れ た 乳剤で あ る 。 特 に 、 経口 摂取で き ない患者 に対す る 力 口 リ ー 補給の 目 的で経静脈投与 に 使用 さ れる脂肪乳剤 が 開発さ れ、 市販さ れて い る （ 「 髙 カ ロ リ ー 輸液の基礎 と 調 製法」 第 2 版 島田慈彦著， 薬事 日 報社刊 、 1 981 . p . 74〜 P . 81 ) 。 通常脂肪乳剤 と い え ば、 こ の よ う な経静 脈投与用 の脂肪乳剤 を さ す 。

こ の脂肪乳剤 は通常 、 大豆油 ， 綿実油 ， サ フ ラ ワ ー 才 ィ ル等の油分， 卵黄 リ ン脂質， レシチン， 大豆 リ ン脂質 等の乳化.剤 、 及びその他の添加剤を混合加温し 、 これに 必要量の水を加えホモミ キサーを用いて粗乳化し 、 次い で噴射型高圧ホモジナイ ザーを用いて精乳化 し 、 更に高 圧蒸気滅菌する こ と に よ っ て製造される 。

こう して製造さ れた膳肪乳剤 は、 その表面を乳、化剤で 覆われた油滴の粒子 （平均粒'子径 1 以下 ） が水中に 均一に分散 し ているものである / この表面を乳化剤で覆 われた油滴粒子を 「脂肪乳剤粒子」 と定義する。

さて近年、 医薬物質をそれを含有する製剤 と して生体 | 投与 し た後、 製剤か らの医薬物質の放出 'を制御 した り 体内での不活 ½化を防いだり 、 体内での分布を制御 した り 、 局部での貯 を延長する等 して医薬物質の有効性 ♦ 安全性を高め 、 よ り 合理的な薬 ¾治療をめざす各種の 試みが活発に行なわれて いる 。 こ の よ う な試みの一つ と して医薬物質製剤中の医薬物質が包埋される担体

( ca r r i e r ) を工夫する方法がある 。 この方法では医薬 物質が製剤か ら放出さ れ単独で生体内 に吸収， 分布， 代 謝， 排泄される通常の製剤の場合 と異な り 、 医薬物質が 包埋された担体の生体内における吸叹， 分布， 代謝， 排 泄に大き く 影響される 。

こ こで 「 医薬物質が担体に包埋さ れる」 とい う こ とを 次のよう に定義する 。

即ち 、 医薬物質， 担体及びその他賦形剤等か ら なる製 剤 中 の医薬物質全分子の一部又 は全部が 、 個々 の医薬物 質 1 分子 と し て は 、.担体中 にそ の分子全休又は分子の一 部分が存在 す る状態である と い う こ と と す る 。

医薬物質 1 分子の全体が担体中 に存在 する例 と し て は 担体中 に 医薬物質が溶解 し て い る状態が挙げ ら れ、 医薬 物質 1 分子の一部分が担体中 に存在 する例 と し て は担体 中 に 医薬物質 1 分子の一部分が存在 し 、 残 り の部'分が担 体か ら外側 に露出 し て い る状態が挙げ ら れる 。

この よ う な医薬物質の担体の例 と し て は脂質二重膜か ら な る リ ボソ ー ム が古 く か ら知 ら れて いる 。

と こ ろ が .、 最近、 医薬物質を包埋す る担体 と し て 前述 の 脂肪乳剤粒子を利用 する試みが報告さ れた 。 医薬物質 を油分， 乳化剤等 と と も に 乳化 し て 製 し た医薬物質含有 脂肪乳剤 は 、 医薬物質を脂肪乳剤な し で投与 し .場合 と 比較 し て 医薬物質の生体内で の半減期 が延長 し た り 、 標 的部位へ選択性高 く 運搬される こ と が報告さ れて い る'。

その具体例 と し て は 、 ステ ロ イ ド脂肪乳 （ 特開 昭 5 7 - 1 681 8号公報 ） ， ビ フ ヱ ニルプ ロ ピ オ ン酸誘導体脂肪乳 剤 （ 特開昭 60 - 1 6923号公報 ） ， プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E i 脂肪乳剤 （ 特開昭 58 - 22201 4号公報 ） 等が挙げ ら れる 。

、脂肪乳 .剤を担体 と し た 医薬物質含有脂肪乳剤 と脂肪乳 剤 な しの製剤 （ 例えば界面活性剤 に よ る可溶化溶液 ） と ,を比較 し て'、 医薬物質含有脂肪乳剤 の生体内挙動 が異な る の は 、 医薬物質が脂肪乳剤粒子内 に 包埋さ れて い る た め と考えられて いる。

この よう な医薬物質含有脂肪乳剤の製造法は、 前述の 脂肪乳剤の製造法とほぼ周 じである。 すなわち 、 所定量 の油分に包埋すべき医薬物質を溶解し ， 乳化剤及びその 他の添加物 と混合 ♦ 加温し、 これに必要量の水を加えホ モミキサーを用いて粗乳化 し、 次いで噴射型髙圧、ホ Έジ ナイザーを用いて精乳化して ·平均粒子径 1 xz m以下の微 粒子と し、 容器に封入後髙圧蒸気滅菌する こ とによ り製 造される。

前記の方法で製造される医薬物質含有脂肪乳剤は、 医 '療上極めて有用な製剤であるが、 い く つかの欠点を有 し て ヽる 。 - .

第一に、 脂肪乳剤 Φで不安定な医薬物質を含有する医 薬物質含有脂肪乳剤は長期間保存できない。 この欠点に 対 して は、 医薬物質を不安定にする原因成分を除去する か、 あるいは医薬物質を安定化する添加物を添加する方 法が対策と して挙げられる。 前者の例 と しては、 リ ン脂 質からホスフ ァ チジールエタ ノ ールア ミ ンを除去する こ と によ り安定化されたプロスタ グランジン脂肪乳剤 （特 開昭 6 0 - 1 495 2 4号公報） がある。 しか し、 これら の方法 は医薬物質の種類によ っ て安定化の要因が異なるため に 多 く の医薬物質の安定化が可能な普遍的方法ではない。

したが っ て 、 脂肪乳剤中で不安定な医薬物質を脂肪乳 剤中に包埋させて投与する こ とを可能にする製剤が望ま れて いる 。

第二 に 、 前記の 法で は製造で き ない 医薬物質含有脂 肪乳剤 が ある 。 例 えば 、 前記の方法で は噴射型高圧ホ モ ジ ナ イ ザー を使用 する た め 、 衝擎 に よ り 爆発する よ う な 医薬物質につ い て は該医薬物質含有脂肪乳剤を製造する こ と はでき ない 。 更 に 、 注射剤 と す る 時は高圧蒸気滅菌 工程が必要であるが 、 熱に 不安定な 医薬物質あ るい は揮 発性の高い医薬物質に つ い て は 、 * 髙圧蒸気滅菌工程中 に かかる 医薬物質 は分解あ る い は消失 し て し ま う 。 す なわ ち 、 熟 に不安定 ある い は揮発性の髙ぃ 医薬物質につ い て は該医薬 ¾質含有脂肪乳剤 を製造す る こ と がで き な い 。

し た が っ て 、 熟 ， 衝擎等に対 し て 不安定な 、 あ るい は 揮発性の高い医薬物質を脂肪乳剤 中 に包埋さ せ て 投与す る こ と を可能 に する製剤 が望 ま れて い る 。 - こ れ ら の 問題点を解決す る方法 と し て 、 発明者 ら は脂 肪乳剤 と 医薬物質組成物 を混合する こ と に よ っ て 医薬物 質含有脂肪乳剤 を調製す る方法 に つ い て 鋭意研究 し た 。 脂肪乳剤 は表面を界面活性剤で覆われた油 の粒子が水 に 分散 し た も のであ る か ら 、 医薬物質組成物 を脂肪乳剤粒 子 に 混合すれば 、 医薬物質が水 と大豆油 間 の分配係数 に 応 じ て 脂肪乳剤粒子 に取 り こ ま れる と 考え ら れた か ら で あ る 。

. 医薬物質組成物 と脂肪乳剤を混合 する こ と に よ っ て 医 薬物質含有脂肪乳剤 が調製で き れば 、 医薬物質組成物 が 高圧噴射型ホモジナイザー に よる乳化過程や高圧蒸気滅 菌工程を避げる こ と—ができる し、 用 時に医薬物質組成物 と脂肪乳剤を混合するこ と に よ っ て医薬物質含有脂肪乳 剤を調製するキッ 卜 がでぎれば、 医薬物質の脂肪乳剤中 における安定性も問題とな らない。

この よ う な医薬物質含有脂肪乳剤を調製する方、法につ いて の従来技術と しては、 以 IFのものが知 られている。

フ ォ ー 卜 ナ一 ら は、 不溶性のエ ト ロ ソ ゥ レア系の制癌 剤含有脂肪乳剤を製造する方法 と して 、 この制癌剤の無 水アルコ ール溶液と脂肪乳剤 とを混合する方法について 記載 している （ C . L . F ortner et aに ， A m. J . H osp. P harm. ( 1975 ) , 32_, 582-584 ) 。

また、 エルセ ^ ド ら は、 制癌剤である水不溶性の カ ル パミ ン酸誘導体を含有する脂肪乳剤を、 この制癌剤をジ メ チルァセ 卜 アミ ド とク レムフ ォ ア ®の混合液に溶解 し た後に脂肪乳剤 と混合して製造する方法につ いて記載 し ている ( A . A . E I - S a y e d et a I . , I nternational J ournal of P harmaceut i es, 13 ( 1983 ) , 303-312 ) しか しなが ら本発明者によれば、 治療に必要十分な濃 度の医薬物質を含有する脂肪乳剤を調製するの に必要な 比率で、 無水アルコ ールあるいはジメ チルァセ 卜 ア ミ ド と ク レムフ ォ ア ®の混合液を脂肪乳剤 と混合する と脂肪 乳剤 に気泡を生 じ、 このよ う な医薬物質含有脂肪乳剤を 注射剤 と して使用 する こ とは安全性の面から好ま し く な い こ と がわか つ た 。

そ こで 、 脂肪乳剤が安定 な ま ま に 医薬物質含有脂肪乳 剤を調製でき 、 かつ 安全な医薬物質の溶剤等が求め ら れ て いた 。

発明の 開示

本発明者 ら は 、 脂肪乳剤の安定性 に影響を与え、な い医 薬物質組成物 につ いて 鋭意検•討 し た |¾ ；^ 、 以下の事実を 見 い出 し本発明 に到達 し た も ので あ る 。

す なわ ち 、 ^薬物質 と こ の 医薬物質の溶剤 と し て ①水 ②液状ポ リ アルキ レ ング リ コ ール類 , ③液状 卜 リ アルキ ル ア ミ.ン類'， ④液状多価アル コ ール類の少な く とも 1 つ の溶剤を含む医薬物質組成物 と脂肪乳剤を混和する と 、 医薬物質が脂肪乳剤粒子内 に速や か に 移行 し包埋さ れ、 し かも治療 に必要十分な濂度の医薬物質を含む医薬物質 含有脂肪乳剤 が調製で きる こ と を知見 し た

ま た さ ら に 、 医薬物質 と こ の医薬物質の賦形剤 と し て の糖類お よ び / ま た は ァ ミ ノ 酸類を含む医薬物質組成物 と 脂肪乳剤 を混和 する と 、 医薬勒質が脂肪乳剤粒子内 に 速や か に移行 し 包埋さ れ、 し かお治療 に 必要十分な濃度 の 医薬物質を含む医薬物質含有脂肪乳剤ができ る こ と と こ れ ら の賦形剤 を脂肪乳剤 に 添加 し て も脂肪乳剤 が 安定 で ある こ と を知見 し た 。

先 に 「.医薬物質が担体に 包埋さ れる 」 こ と に つ い て 定 義 し た が 、 こ し で 「 医薬物質が脂肪乳剤粒子 に 包埋さ れ る」 とは、 先の定義中 「担体」 を 「脂肪乳剤粒子 J に置 き換えたものである。 具体的に は、 脂肪乳剤粒子と は、 水中に分散 しているその表面を乳化剤で覆われた油滴の 粒子であるから 、 医薬物質 1 分子全体が脂肪乳剤粒子内 に存在する と は、 医薬物質 1 分子全体が脂肪乳剤粒子の 乳化剤部分のみ、 又は油滴内のみ、 又は乳化剤部分及び 油滴部分の双方に溶解するか-分散している状態を示す。 一方、 医薬物質 1 分子の一部分が脂肪乳剤粒子内に存在 する と は、 医率物質 1 '分子の一部分が脂肪乳剤粒子の乳 化剤部分のみ、 又は乳化剤部分と油滴部分の双方に存在 し 、 残り の部分が乳化剤部分の表面から外側すなわち水 相側に露出 している状態を示す。 ' 従来の製造工程で安定な医薬物質を用いて比較し た と ころ、 上記医薬物質組成物 と脂肪乳剤を混和 して調製 し た医薬物貪含有脂肪乳剤は、 あ らかじ め油成分に医薬！) 質を溶薛 した後に乳化する従来の方法に よ り製造 した医 薬物質含有脂肪乳剤 とほぽ周等 < ものであ っ た 。

この よう に医薬物質組成物 と脂肪乳剤 とを用時に混和 して医薬物質含有脂肪乳剤とすれば、 長期保存安定性に 欠けるため従来の製法に よる脂肪乳剤中では不安定な医 薬物質も医薬勒質含有脂肪乳剤の形で使用 するこ とがで きる。 また、 医薬物質が噴射式高圧ホモジナイ ザーや高 圧蒸気 菌工程を経ないために 、 熟， 衝撃等に不安定で あ っ た り揮発性の高い医薬物質も医薬物質含有脂肪乳剤 と し て 使用 で きる 。

し かも 、 従来の脂肪乳剤 と周様 に 、 医薬物質の生体内 での半減期 が延長さ れ 、 標的部位へ の選択性お髙い と い う 、 優れた薬効及び低副作用 の製剤 と し て使用 する こ と がでぎ る 。

し か し て 、 本発明 はキ ヅ 卜 の構成要素 と し ての

(1) 脂肪乳剤 と .

(2) (a)医薬物質 と 、 水 ， 液状ポ'リ エチ レ ング リ コ ール類 液状 アルキルエ タ ノ ール ア ミ ン類 ， 液状多価 アルコ ー ル類か ら な る群か ら選ばれる少な く と も 1 種の溶剤 を 含 医薬物質耝成物 、 ま た は（b〉医薬物質 と 、 賦'形剤 と し て の糖類お よ び Zま た は ア ミ ノ 酸類を含む医薬物 組成物 .

と か ら なる 医薬物質含有脂肪乳剤の用 時調製型キ ッ 卜 、 及び

(1) 脂肪乳剤 と

(2) (a>医薬物質 と 、 水 ， 液状ポ リ エ チ レ ング リ コ ー ル類 液状 .ァルキルエ タ ノ ー ル ア ミ ン類 ， 液状多価 アル コ 一 ル類か ら な る群か ら 選ばれる少な く と も 1 種の溶剤 を 含む医薬物質組成物 、 ま た は 医薬物質 と 、 賦形剤 と し て の糖類お よ び ま た は ア ミ ノ 酸類を含む医薬物質 組成物

を混和 し て該医薬物質を該脂肪乳剤粒子内 に 包埋せ し め る こ と か ら なる 医薬物質含有脂肪乳剤 の調製方法で あ る 発明を実施するための最良の状態

本発明を構成する脂肪乳剤は、 （ ) 0 . "！〜 5 0 w / v % の 油成分、 （ 油成分 1 00部に対 して 1〜 5 0部、 好ま し く は 5〜 30部の乳化剤、 及び（ω適当量の水よ り なる。 更に必 要に応じて乳化補助剤， 安定化剤， 等張化剤， 抗截化剤 , Ρ Η調整剤等を添加する こ ともできる。

ま た、 脂肪乳剤粒子の表面-が、 標的部位へのタ ーゲッ ティ ングの能率向上や脂肪乳剤 子の構造強化や耩内系 への取り込みを抑制する こ と等を目 的 とする修飾を受け ていてもかまわない。

標的部位へのタ ーゲッ テ ィ ングの能率向上を目 的 とす る修飾と しては、 例-えば抗原と'特異的に結合す 免疫グ ロブ リ シや免疫グロプリ ンの活性フラグメ ン ト ま た は、 肝実質細胞 の取 り込みを増加させるた めに ァシァ ロ フ エ ツイ ンを表面に結合させた脂肪乳剤粒子が挙げられる 耩内系への取り込みを抑制する こ とを目 的 とする俊飾 と しては、 例えば赤血球膜の蛋白質であるグ リ コ フ オ リ ンを表面に結合させた脂肪乳剤粒子が挙げ ら れる。

脂肪乳剤粒子の構造強化を目 的 とする俊飾と して は、 例えばプルランやアミ ロ ぺク チンの一級アルコ ール基に パルミチン酸を結合させたものや 、 架橋剤を介 してコ レ ステロ ールを結合させたもので表面を被覆 し fc脂肪乳剤 粒子などが挙げられる 。

本発明の脂肪乳剤の油成分 と して は、 大豆油， 綿実油 サフ ラ ワ ー油 ， コ ー ン油 ， ゴマ油 ， 才 リ ーブ油 ， 中鎖脂 肪酸 卜 リ グ リ セ ラ イ ド ， エ イ コ サペ ン タ ン酸 ， 卜 リ ア セ チ ン等が使用できるが 、 医薬用 と し て使用可能なもので あ れば、 特 に制限はない 。 なかでも 、 髙純度の精製大豆 油 （ 精製大豆油を例えば水蒸気蒸留法 [ H . J .

L ips. , J . A m. O i l C hemi st, S oc. , 27, 422

〜 423 ( 1950 ) ] に よ り 更に-精製 し て 得た高純度の精製 大豆油 （ 純度 ： 卜 リ グ リ セ リ ド k ジ グ リ セ リ ド及びモ ノ グ リ セ リ ド と レ て 99.9%以上含有 ） ） が好適で あ る 。

本発明の脂肪乳剤の乳化剤 と し て は 、 リ ン脂質， レシ チン ， 水素'添加 レシチン ， 非イ オ ン性界面活性剤等が使 用 でき る が 、 医薬品 と し て使用 可能なものであ れば特 に 制 限 はな い 。 リ ン脂質 . レ シ チ ン ， 水素添加 レ シ チン等 は 、 そ の 由 来を特 に 限定 さ れず 、 例 えば、 大豆油等の植 物油 ， 卵黄等の動物由来のも の等が用 い ら れる 。 リ ン脂 質 は精製さ れ た も のが'好適であ り 、 こ れ は常法の有機溶 媒 に よ る分画法 に よ っ て 調製す る こ と がで き る 。 す なわ ち 、 例 え ば粗卵黄 リ ン脂質 130g を '冷 n — へキサ ン 200 及び冷 ア セ ト ン 100 ?ώ に溶解後 、 攬拌下、 徐々 に冷ァ セ 卜 ン 11 を添加 し 、 不溶物を ろ別回収 し 、 再び冷 η 一 へキサン 260 お よ び冷 ア セ ト ン 130/π2に溶解す る 。 撹拌下、 再び冷 ア セ ト ン 1170^を加え 、 不溶物を ろ別回 収 し た の ち 、 溶媒を留去 し 、 乾燥物 603 を得 る 。 こ の も の は 、 ホ ス フ ァ チジルコ リ ン を 70〜 80% , ホ ス フ ァ チ ジ ルエタ ノ ールアミ ンを 12〜 25%含有 し、 これ以外の リ ン 脂質と して 、 ホスファチジルイ ノ シ 卜 ール， ホスフ ァチ ジルセ リ ン， スフ イ ンゴミ エ リ ンを含有する [ D . J . H anahan et a I . , J . B iol . C hem. , 192 , 623〜 628 ( 1951 ) ] 。 レシチンはホ'スフ ァ チジルコ リ ンの別 称で、 精製した リ ン脂質を更に カ ラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一に よ り精製する方法や、 C D P コ リ ン と 1 ,2—ジァシ ルグ リ セ ロ ールによるエステル化のよ うな化学合成法や リ ゾレ'シチンへのァシル C o Aからのァシル化のよ うな 酵素反応を利用する方法などによ り得られる。 レシチン は不飽和脂肪酸を持つものが多いが、 その不飽和镔合に 接触還元などに よ り水素添加 し 化 し に く く させたもの が水素添加 レシチンて ^;ある 。 .

非イ オン性界面活性剤 と して は、 ポ リ オキシアルキ レ ン共重合体， ポ リ アルキ レング リ コ ール， 硬化 ヒマシ油 ポ リ オキシアルキ レン誘導体， ヒマシ油ポ リ 才キシアル キ レン誘導体等があるが、 分子量 2000〜 20000のポ リ オ キシェ レン一ポ リ 才キシプロ ピ レンコ ポ リ マー ， 硬化 ヒマシ油ポ リ オキシエチレン アルキルエーテル， ヒマシ 油ポ リ オキシエチレンアルキルエーテル等が好適である 乳化剤が リ ン脂質の場合に は抗酸化剤の配合が好ま し いが、 この抗漦化剤 と して は医薬品と して使用可能なも のであれば特に制陧はないが、 特に ビタ ミ ン E が好適で ある 本発明の脂肪乳剤の乳化補助剤 と し て は炭素数 6〜 22 好 ま し く は炭素数 1 2〜 20の脂肪酸又はそ の塩が使用 でき るが 、 医薬品 に添加可能なも ので あ れば特 に制眼 はない 当該脂肪酸 は直鎖状， 分子状の いず れでも よ い が 、 好 ま し く は直鎖状のも の が使用 さ れる 。 なかでも 、 天然脂肪 酸が好都合に 使用 さ れる 。 好 ま し い脂肪酸の具体例 と し て は 、 た と えばス テ ア リ ン酸.， 才 レ イ ン酸 ， リ ノ ール酸 ， パル ミ チン酸， リ ノ レ ン酸等が挙げ ら れる 。

上記脂肪酸の塩 と し て は 、 生理的 に受け入れ ら れる塩 . た と えば アルカ リ 金属塩 （ ナ ト リ ウ ム塩 ， カ リ ウ ム塩な ど ） ， アルカ リ 土類金属塩 （ カ ル シ ウム塩な ど） 等が挙 げ ら れる 。

こ れ ら の乳化補助剤の添加量 は通常脂肪乳剤 の 0 . 3 % ( V ) 以下で あ る 。

本発明の脂肪乳剤の安定化剤 と し て は 、' コ レス テ ロ一 ル ， ホ ス フ ァ チジ ン酸 ， 高分子物質等が使用 で き る が 、 医薬品 に添加可 能なあので あれば特 に制限 はな い 。 なか でも 、 高分子物質 と し て は アルブ ミ ン ， ビ ニル重合体 ， 非イ オ ン性界面活性剤が好 ま し い 。 アルブミ ン は 、 抗原 性の 問題か ら ヒ 卜 由来の も の が好 ま し い 。

ビニル重合体 と し て は 、 ポ リ ビ ニル ピ ロ リ ド ン 等を挙 げる こ と がで さる 。

ま た 、 .非イ オ ン性界面活性剤 と し て は 、 ポ リ ア ルキ レ ング リ コ ール （ 例 え ば 、 平均分子量 1 000〜 1 0000、 好 ま し く は 4000〜 6000のポ リ エチ レング リ コ ール ） ， ポ リ オ キシアルキ レン共重合体 （ 例えば、 平均分子量 1000〜

20000、 好ま し く は 6000〜 10000のポ リ オキシエチ レン 一ポ リ オキシプロ ピ レン共重合体） ， 硬化 ヒマシ油ポ リ アルキ レン誘導体 （例えば、 硬化 ヒマシ油ポ リ オキシェ チレン一 （ 40) —エーテル， 周一 ( 20) 一エーテル， 同 - ( 100) — エ ーテル ) ， ヒ-マシ油ポ リ 才キシアルキ レ ン誘導体 （ 例えば、 ヒマシ油ポ リ オキシエチ レン 一 （ 20 ) 一エーテル， 同一 ( 40 ) 一エーテル， 同一 （ 100) —ェ 一テル ） 等を用いる こ とができる。

これらの安定化剤の添加量はそれぞれ異な り 、 た とえ ばコ レステ □ ーリレでは ひ.5 % ( , WZ V ) 以下、 好ま し く は 0.1% ( WZ V. 以下） て あ り 、 ホスフ ァチジ'ン酸では 5 % ( w/ V ) 以下、 好ま し く は 1 % ( w/ V ) 以下で ある。

本発明の脂肪乳剤の P H調整剤 と して は、 例えば水酸 化ナ ト リ ウム， 炭酸ナ 卜 リ ウム， 炭酸水素ナ 卜 リ.ゥム， 塩截等が使用できるが、 医薬品 と して使用-可能なもので あれば特に制 Sはない。

本発明の脂肪乳剤の等張化剤 と して は倒えばグ リ セ リ ン， プ ドウ糖等が挙げられる 。

本発明を構成する医薬物質組成物は（a)医薬物質と 、 水， 液状ポリ アルキ レング リ コ ール類， 液状アルキルエタ ノ ールァ ミ ン類， 液状多価アルコ ール類か ら選ばれる少な く と も 1 種の溶剤 、 ま た は（b〉医薬物質 と 、 賦形剤 と し て の糖類お よびノま た は ア ミ ノ 酸類 よ り なる 。 更 に必要 に 応 じ て 医薬物質の安定性を高め る安定化剤を添加 す る こ と ができる 。 ·

ま た 、 溶剤 が水の場合の具体例 と し て は注射用蒸留水 な どが あ り 、 必要に応 じ て等張化剤 ， P H 調整剤等を添 加 する こ と ができる 。 等張化剤 ， P H 調整剤を添力 Q し た もの と し て は 、 例えば生理食塩水な ど が ある 。

液状ポ リ アルキ レ ング リ コ ール類の具体例 と し て は 、 平均分子量 80 0以下のポ リ エ チ レ ン グ リ コ ール、 例えば ポ リ エチ レク グ リ コ ール 2 00 , ポ リ エチ レ ング リ コ ー ル 300 , ポ リ， ェ チ'レ ング リ コ ール 40 0 , ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ール 70 0な ど が ある 。

液状 アルキルエ タ ノ ールア ミ ン類 と し て は 、 ジ ェ タ ノ ー ルァ ミ ン ， 卜 リ エ タ ノ ー ル ア ミ ンな どが挙げ ら れる 。

液状多価 ア ルコ ー ル類 と し て は 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル等が挙げ ら れる 。

糖類 .と し て は 、 ブ ド ウ糖 ， マ ン ニ ト ール ， イ ノ シ 卜 ー ル ， キ シ リ 卜 ール ， 乳糖等が挙げ ら れる 。

ア ミ ノ 酸類 と し て は 、 グ リ シ ン ， ァ ラニ ン ， アルギ ニ ン等が挙げ ら れる 。

医薬物質組成物 に添加する こ と のでき る安定化剤 と し て は 、 例 えば医薬物質の酸化を 防 ぐた め の ァ ス コ ル ピ ン 酸 ， E D T A , 卜 コ フ ヱ ロ ール ， プチル ヒ ド ロ キ シ ト ル ェン， プチル ヒ ド ロ キシァニソ ール， 没食子酸プロ ピル， テ 卜 ラ ヒ ド ロ キシ メ チル等や、 防腐作用を持つフ エ ノ ール， ソルビン酸， ク レゾール， サリ チル酸， プロ ピオ ン截， メチル ラ ヒ ド ロキシベ ンゾエイ'卜等が挙げ られ る。

溶剤が水の場合に添加するこ とのできる等張化剤，

P H調整剤の具体的例 と して"は、 前述の脂肪乳剤の等張 化剤， P H調整剤の項に挙げたもの と周様のものが挙げ ら れる 。

本発明の医薬物質と して は、 以下のような薬物及びそ の誘導体や塩等があるが、 ごれら 'の中でも脂溶性の髙ぃ もの は油溶性誘導体が好ま しい。

ステ ロ イ ド類と して は、 デキサメ サゾン， デキサメ サ ゾンパルミテー 卜 ， デキサメ サゾンステア レー 卜 ， デキ サメサゾンミ リ ステー ト ， ハイ ド 口 コ ーチゾン， 八イ ド 口 コ ーチゾンパルミテー 卜 ， ハイ ド ロ コ ーチゾンステア レー 卜 ， ハイ ド 口 コ ーチゾンミ リ ステー ト ， プ レ ドニゾ ロ ン， プ レ ドニゾロ ンパルミテー ト ， プ レ ドニゾロ ンス テア レー 卜 ， プ レ ドニゾロ ンミ リ ステ一 卜 ， プロゲステ ロ ン等がある 。

プ ロ スタ グランジン類と しては、 プロスタ グランジン A 1 , プロ スタグランジン E 1 , プ ロ スタ グランジン

E 2 ， プロ スタ グランジン F i , プロスタ グランジン F 2 , プ ロ スタ グランジン 1 2 及びそれらの誘導体等 が 、 例えば 9 ( 0 ) — メ タ ノ ー 厶 ^{6 (SQ5}— プ ロ ス タ グラ ン ジ ン I i ( イ ソ カ ルパサイ ク リ ン ） ， 9 ( 0 ) — メ タ ノ — 厶 ⁶ 一プ ロ ス タ グラ ンジ ン I i メ チルエス テル ， 20 一 メ チル一 9 ( 0 ) — メ タ ノ ー 厶 ^{6 (¾B}— プ ロ ス タ グラ ン ジ ン Ι ι , 6 — 才キソプ ロ ス タ グラ ン ジ ン E i , 15— メ チル ー プ ロ ス タ グラ ン ジ ン E 2 , 7 — チアプ ロ ス タ グラ ン ジ ン E i メ チルエス テル， ， 17, 20— ジ メ チル — 7 — チ ァプ ロ ス タ グラ ン ジ ン E i メ チルエ ス テル， 17,20— ジ メ チル ー 6 — 才キソプ ロ ス タ グラ ンジ ン E i メ チルエ ス テル， 18, 18, 19, 19— テ 卜 ラデ ヒ ド ロ ー 16— メ チルー 9 ( 0 ) — メ タ ノ ， 厶 ^{6 raca}— プ ロ ス タ グラ ンジ ン Ι ι , 18，18, 19, 19— テ 卜 ラ ヒ ド ロ ー 16, 20— ジメ チルー 9 ( 0 ) —メ タ ノ ー △ ^{6 raQ5}— プ ロ ス タ グラ ンジ ン I 1 等が 挙げ ら れる 。

脂溶性 ビ タ ミ ン類 と し て は 、 ビ タ ミ ン Α ι , ビ タ ミ ン A 2 . ビ タ ミ ン A s , ビ タ ミ ン A i パル ミ テ ー ト ， ビ タ ミ ン P i ， ビ タ ミ ン D 2 , ビ タ ミ ン D s , ビ タ ミ ン C ， α— 卜 コ フ エ ロ ール ， jS — 卜 コ フ ェ ロ ー ル ， ァ 一 卜 コ フ エ ロ ー ル ， δ — 卜 コ フ エ ロ ール ， ビ タ ミ ン Κ ι , ビ タ ミ ン Κ ₂ , ビ タ ミ ン K s , ビ タ ミ ン K 4 , ビ タ ミ ン K 5 . ビ タ ミ ン K ₆ 及びそれ ら の誘導体等が あ る 。 特 に ビ タ ミ ン D s の誘導体 と し て は活性化型 タ ミ ン D 3 類が挙げ ら れ 、 例 え ば 1 ex — ヒ ド ロ キシ コ レ カ ルシ フ エ ロ ー ル （ 1 ひ 一 〇 H — D s ) , 1 a , 25— ジ ヒ ド ロ キシコ レ カ ルシ フ エ ロ ール （ 1 α , 25- ( O H ) 2 一

D 3 ) , a , 24—-ジ ヒ ド ロ キシ コ レ カ ルシ フ エ ロ ール ( 1 α , 24 ( 0 Η ) 2 - D 3 ) , 1 α , 24, 25 - 卜 リ ヒ ド ロ キシ コ レ カ ルシフ I ロ ール （ 1 α , 24, 25

( 0 Η ) 3 - D 3 ) , 1 0； — ヒ ド ロ キシ ー 24— 才キソ コ レ カ ルシ フ ェ ロ ール， 1 α , 25— ジ ヒ ド ロ キ シ ^ 24— 才 キソ コ レ カ ルシフ エ ロ ール， ·1 ct , 25—ジ ヒ ド ロ キシコ レカルシフ ェ ロ ールー 26, 25—ラ ク 卜 ン ， 1 25— ジ ヒ ド ロ キシコ レカ ルシフ エ ロ ール一 26, 23— パー 才キシ ラ ク 卜 ン， 26 , 26, 26, 27 , 27, 27— へキサフ ルオ ロ ー - , 25-·ジ ヒ ド ロ キシ コ レ カルシ フ エ ロ ールな どの Ί c¾位に水酸基，を有す る活性型ビ タ ミ ン D ₃ 類 ； あるい は 25— ヒ ド ロ キシ コ レ カ ルシ フ 'エ ロ ール （ 25— 0 H— D 3 ) , 24— ヒ ド ロ キシ コ レ カ ルシ フ エ ロ ール （ 24— 0. H - D 3 ) ， 24—才キソ コ レカ ルシ フ ェ ロ ール ， 24, 25 ー ジ ド ロ キシ コ レカ ルシフ エ ロ ール （ 24， 25- ( 0 H ) 2 - D 3 ) , 25— ヒ ド ロ.キシ ー 24— 才キソ コ レ カ ルシ -フ エ ロ ール ， 25— ヒ ド ロ キシ コ レ カ ルシ フ エ 口 一 ル 一 26 , 23— ラ ク 卜 ン ， 25— ヒ ド ロ キシ コ レ カ ルシ フ エ ロ ール一 26, 23 -バー オキシラ ク 卜 ンな どの 1 0： 位に水 酸基を有 し ない活性型 ビ タ ミ ン D ₃ 類な どが挙げ ら れる 抗炎症薬 と し て は 、 イ ブプ ロ フ I ン ， フル フ I ナム酸 ケ 卜 プ ロ.フ ヱ ン ， イ ン ド メ サシン及びそれ ら の誘導体等 がある 。 抗ウ ィ ルス薬 と し て は 、 ァ シ ク ロ ビ ア ， イ ン タ ー フ エ ロ ン ， ア ジ ドチミ ジ ン及びそれ ら の誘導体等があ る 。

抗生物質 と し て は 、 グラ ム陰性菌.， グラ ム陽性菌に作 用 する薬物 の う ち セ'フ ァ ロ ス ポ リ ン類 ， ペニ シ リ ン類， エ リ ス ロ マ イ シ ン系， キ タ サマ イ シ ン系， ク ロ ラム フ エ 二 コ ール系 ， テ ト ラサイ ク リ ン系 ， ス ト レプ ト マ イ シ ン 系， カ ナマ イ シ ン系 ， 才 レ ア-ン ドマ イ シ ン系 ， コ リ ス チ ン系 ， ゲ ン タ マ イ シ ン系 ， ジべ カ シ ン系 ， リ ポス タ マ イ シ ン系 ， リ ン コ マ イ シ ン系の薬物及びそ の誘導体等があ り 、 カ ビゃ原虫 に作用 するも の と し て は アム ホテ リ シ ン

B 及びその誘導体等があ る 。

' 制癌剤 と し て は 、 へキサメ チ'ルメ ラ ミ ン ， ダウ ノ ル ビ シ ン ， ドキ ソ ル ビシ ン ， ダウ ノ マ イ シ ン ， フ 卜 ラ フ ール 5 - F U , ブ レオマ イ シ ン ， メ 卜 卜 レキ セ 一 卜 ， ア ケチ ノ マ イ シ ン D , マ イ 卜 マ イ シ ン C , ク ロ ラ ムブシル及び そ れ ら の誘導体等が あ る 。

抗潰瘍薬 と し て は 、 シ メ チジ ン ， ゲ フ ァ ルナ一 卜 及び そ れ ら の 誘導体等が あ る 。

抗 ヒ ス タ ミ ン薬 と し て は 、 マ レ イ ン酸 ク ロ ルフ エ ニ ラ ミ ン ， 塩酸ジ フ ェ ン ヒ ド ラ ミ ン ， ク ロ ル フ エ 二 ラ ミ ンや ジ フ ェ ン ヒ ドラミ ン の誘導体等が あ る 。

不整脈用薬 と し て は 、 プ ロ プラ ノ ロ ール ， ア ジマ リ ン ベ ラパ ミ ル ， アルプ レ ノ ロ ール及びそれ ら の誘導体等が の る 。 強心薬と し.ては、 ジゴキシン， デスノラシ ド， G —ス 卜 口 フ ァ ンチン， イソプロ テ レノ ール， ェチレフ リ ン， ドパ ミ ン， ュ ビデカ レノ ン及びそれら の誘導体等がある 血管拡張薬 と して は、 ォキシフ I ド リ ン， カルポク 口 メ ン， ジ ピ リ ダモール， 硝酸イソソルビ ド， 二 卜 ログ リ セ リ ン及びそれらの誘導体等がある。

血栓溶解薬 と して は、 ゥロキナーゼ及びその誘導体等 がある。

利胆剤 と して はデヒ ド ロ コ ール截及びその誘導体等が ある。

生理活性ペプチ ド と して は、 イ ンシ ュ リ ン， カルシ 卜 ニン '， グルカ ゴン， リ ポコルチン， 心房性ナ 卜 リ ウム利 尿ペプチ ド， エ リ スロ ポエチン ， レニン， アンジ才テン シン， カ リ ク レイ ン， イ ンタ ー ロ イ キン Ί , イ ンタ ー 口 ィ キン 2 , イ ン タ ー ロ イ キン 3 , イ ン タ ー ロイ キン 4 , 腫瘍壊死因子 . 及びそれら の脂溶性誘導体等がある 。

カ ルシウム拮抗薬と して は、 二フ エ ジ ピン， 二 カルジ ピン及びそれらの誘導体等がある 。

こ れら の中でも特に、 プ ロ スタ グランジン類とその油 溶性誘導体， ビタ ミ ン D ₃ とその活性化誘導体， ニ ト ロ グ リ セ リ ン等が好適である。

本発明を構成する脂肪乳剤 は、 た とえば次の方法に よ つ て製造される 。 '

すなわち 、 乳化剤例えば リ ン脂質、 お よび必要に よ り 前記の添加剤例えば乳化補助剤 ， 安定化剤 ， 抗酸化剤 ，

PH 調整剤等を油成分例 えば大豆油 と 混合 し 、 40〜 75°Ο に加熟溶解 し て溶液 と な し 、 こ の溶液に 必要量の水を加 え 、 通常の ミ キサー （ 例 え ばホ モ ミ キサー ） を用 い て 20 〜 80 で乳化を行な い粗乳化液を得る 。 こ の段階で安定 化剤及び等張化剤 を加 えて も よ い 。

次いで こ の粗乳化液を ホ モ ナイ ザー （ 例 えばマ ン 卜 ン一ガ ウ リ ン型ホモ ジナ イ ザー 如 き加圧噴射型ホ モ ジ ナ イ ザー ， 超音波型ホモ ジ ナ イ ザー な ど ） を用 いて 20〜 80 で微粒子化する こ と に よ り 均質化さ れた極めて 微細 な脂肪乳剤 が得 ら れる 。. こ の乳剤 の平均粒子径 は 1.0〃 以下で.あ り 、 その保存安定性 は きわ め て良好で あ る 。

ホ モ ジナイ ザー と し て例 えばマ ン ト ン一ガ ウ リ ン型ホ モ ジナ イ ザー を用 い た場合の粗乳化液の均質化 は、 例 え ば粗乳化液を該ホモ ジナ イ ザー に 100〜 150 Z の第 —段圧力 に 0 〜 2 回通 し 、 次いで 400〜 700 ノ 'の第 二段圧力下 に 5〜 15回通す こ と に よ っ て行なわ れる 。

得 ら れた脂肪乳剤 は容器に 封入さ れる が 、 そ の後高圧 蒸気滅菌を施すの が望 ま し い 。

次に表面を修飾 し た脂肪乳剤 の調製法であ る が 、 例 え ば ， 免疫グ ロ ブ リ ンの活性フ ラグメ ン ト を結合させ た 脂 肪乳剤 は次の よ う に し て 調製さ れる 。

脂肪乳剤 と免疫グ ロ ブ リ ン の活性フ ラグメ ン ト と の結 合方法 は 、 親油性物質を導入 し た免疫グ ロ プ リ ンの フ ラ グメ ン '卜 と医薬物質含有脂肪乳剤 との接触に よる方法 ( 以下、 方法 1 という ） および親油性物質を脂肪乳剤の 調製時に混合 し、 乳剤調製後、 免疫グロプ リ ンのフラグ メ ン 卜 と直接も し く は架橋剤を介 して結合する方法 （以 下、 方法 2 という ） がある。 方法 1 において親油性物質 を導入 した免疫グロブリ ンのフラグメ ン ト の調製、は、 親 油性钩質.と して、 例え.ば、 リウ脂質， 糖脂質， 脂肪酸な どが好適に用い られる。 リ ン脂質の 1 種であるフ ォ スフ ァチジルエタ /一ルァミ ン （ P E ) を用いる場合は、 サ ク シ二ミジル一 4一 （ P—マ レイ ミ ドフ エ ノ ール ） プチ レー 卜 （ S M P B ) との反応で得られる N— 4一 （ P— ,マ レイ ミ ドフ エ ノ ール ） プチルフ ォ スフ ァチジルェ タ ノ ールァミ ン （ Ρ ^· Μ Ρ Β ) を免疫グロプ リ ンのフ ラグメ ン 卜 と反応することに よ り得られる （ J . B iol . C hem.

257 , 286. ( 1982 ) ) _a 糖脂質の 1 種であるガング リ オシ ドを用いる場合は、 過ヨ ウ素酸によ り酸化 した後、 免疫グロブ リ ンのフ ラグメ ン 卜 と反応する こ とによ り得 られ ( B i oc em. B i ophys. A cta. 640, 66,

( 1981) ) 、 ま た、 例えば脂肪酸の 1 種であるパルミ チ ン骸を用いる場合は、 N—ハイ ド 口 才キシサク シ二イ ミ ドのパルミ チン酸エステルと免疫グロプ リ ンのフラグメ ン 卜 と反応するこ とによ り得られる （ B iochem.

B i ophys. A cta. 689 , 31, ( 1982 ) ) 。 この よ う に し て得られた免疫グロプ リ ンのフ ラグメ ン 卜 と親油性物質 の複合体の水溶液 ま た は水懸濁 液 は 、 前述の如 く し て 調 製 し た脂肪乳剤 と接触す る こ と に よ り 、 脂肪乳剤の油粒 子表面に結合さ れる 。 こ の接触は 、 例 えば脂肪乳剤 10重 量部'に 0.01 〜 10重量部の複合体の 0.1〜 10% の水溶液 ま た は水懸濁液と し て混合する こ と に よ り 行なわ れる 。 接触温度は 、 通常 4〜 37 ) で 、 接触時間 は通常 39分〜 24 時間であ り 、 撹拌も し く は振 する こ と が好ま し い 。 方 法 2 に お い て は 、 例 えば 、 前述の P E — M P B を脂肪乳 剤 の乳化時 に ： 0.01 〜 10 V % と なる よ う に 加 え .、 乳 剤 を'調製 し 得 ら れた乳剤 と 免疫グ ロ プ リ ンの フ ラ グメ ン 卜 と接触す'る こ と に よ り 、 免疫グ ロ ブ リ ン の フ ラグメ ン 卜 結合脂肪乳釗が得 ら れる 。 こ の接触は 、 例 えば 、 乳剤 10重量部 に 0.01 〜 10重量部の免疫グ ロ ブ リ ンの フ ラ グ メ ン 卜 の 0.1〜 10%の水溶液 と 混合す る こ と に よ り 行な われる 。 接触湿度 は通常 4〜 37で で接触時間 は通常 30分 〜 24時間で あ り 、 攛拌も し く は振盪す る こ と が好 ま し い ， 本発明を構成す る 医薬物質組成物 の う ち 医薬物質 と 溶 剤 と を含む医薬物質組成物 は 、 例 え ば 、 次の方法 に よ つ て 製造される 。

す なわ ち 、 医薬物質を溶剤 に 溶解 し て 溶液 と し 、 そ の 溶液を濾過減菌す る 。 し かる後 、 そ の溶液を容器 に 封入 す る こ と に よ っ て 、 液状医薬物質組成物 が製造さ れる 。 かかる液状医薬物質組成物 の量 は 、 医薬物質が必要 と さ れる量 に よ り あ る い は溶剤 の種類 に よ っ て 異な る が脂肪 乳剤 と混和 した ときに気泡を生ぜず、 脂肪乳剤の安定性 , 薬！）の移行性の点から 、 溶剤が水の場合では、 脂肪乳剤 1 00部に対 して容量比で 1 00部以下であ り 、 溶剤が液状 ポ リ ァル.キ レング リ コ ール類の場合では、 脂肪乳剤 1 00 部に対して容量比で 20部以下であ り 、 なかでも好ま し く は 10部以下である 。 その他の溶剤の場合では、 脂肪乳剤 1 00部に対して容量比で 1 0部.以下であるのが好ま しい。 また 、 本発明を構成する医薬物質組成物のう ち 、 医薬 物質と ®形剤 とを含む医薬物質組成物は脂肪乳剤 と速や かに混和される必要があるので、 微粒子状及び表面積が 大きい状態にあるこ とが好ま しい。 具体的に は注射用蒸 留水に溶解 し 、 0 . 2 /z mメ ンブランフ ィ ルタ ーで濾過臧 菌を施した後、 容器に分注 し凍結乾燥 して製造される 。

医薬物質と赎 剤 とを含む医薬物質耝成物の量は医薬 物質が必要とされる量によ り異なるが、 脂肪乳剤 1 00部 に対 して重量比で 1 0部以下であるのが好ま しい 。

本発明の医薬钩質含有脂肪乳剤の用 時調製型キッ 卜 は 例えば の よう に使用される。

用時に医薬物質钽成物が封入さ れた容器 脂肪乳剤封 入容器か ら脂肪乳剤を注入 し よ く 混和する。 注入操作は 無菌的に行な う こ ともできる。 こ こでい う混和 と は通常 少な く とも Ί 分間以上、 手にも っ て よ く振盪する こ と ま た は'ポルテ ツ クス型振盪機を用いて最大振盪強度で少な く とも 30秒間振盪するこ と に よ っ て施される 。 こ の よ う に し て 調製さ れた 医薬物質含有脂肪乳剤 は用 いた 医薬物質が安定な時間 内 に使用 する の が好 ま し い 。

ま た 、 本発明のキ ッ 卜 を用 い て 調製さ れた 医薬物質含 有脂肪乳剤 は注射剤 と 'し て使用 される が 、 静脈内投与が 望ま し く 、 ま た 、 生理食塩水や 5 %ブ ド ウ糖液等の輸液 に 混和 し た後 に投与 し て も よ い 。

以下に本発明 を実施例 に より 更に詳細 に説明 す る が 、 本発明 は こ れ ら に 限定さ れるも で はない 。 実施例 1

(1) 用 時調製型キ ッ .卜 の.作成 .

a.. 脂肪乳剤

下記 に示 し た処方か ら な る脂肪乳.剤を製造 し 、 2 ずつ パ イ アル に 分注 し た後、 ゴム製キ ャ ッ プで密栓 し ぐ 脂肪乳剤 の処方 >

精製ダイ ズ油 50.05

精製卵黄 レ シ チ ン 6.0

注射用 グ リ セ リ ン 12.5 g

注射用 蒸留水 一 M 量

- 全 量 500

b. イ ン ドメ サシ ン組成物

イ ン ド メ サシ ン を ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 400に 10 の濃度で溶解 し 、 0.2 のメ ンブラ ン フ ィ ル タ ーで瀘過域菌を行っ た後に 、 0.1 ずつパイ アルに 分注 しゴム製キヤ—ッ プで密栓 した。

(2) イン ドメ サシン含有脂肪乳剤の調製

(1)で作成 したキ ッ ト を用い、 イ ン ドメ サシン組成物の 入っ ているパイ アル ^に脂肪乳剤の入っ ているパイ アル

(ωか ら注射器で脂肪乳剤を取り 出 して注入し、 よ、く 混和 してイ ン ドメ サシン含有脂肪 ·乳剤を謂製した 。

得 られたイ ン ドメ サシン含有脂肪乳剤を 120,000xg 、 2 時間の条件で遠心 して油相 と水相を分離し 、 油相に含 ま れるイ ン ドメサシンを定量 した と ころ、 製剤中の全ィ ン ドメ サシンの 5 0%が油相に含ま れていた 。

一方、 イ ン ドメ サシンを大豆油に溶解 し 、 （1) a の処方 で従来の方法通り に 、 すなわち大豆油を卵黄 レシチンで 乳化 して製造'したイ ン ドメ サシン含有脂肪乳剤は、 製剤 中の全イ ン ドメ サシンの 50.0%が油相 に含まれているも のだつ た。

' このよう に 、 医薬 ¾質組成物 と脂肪乳剤を混和 しても 従来の方法で製造 した医薬物質含有脂肪乳剤 と周様のも のが製造できた 。

本発明のキッ ト を用いた場合のイ ン ドメ サシンは、 脂 肪乳剤中で少な く とも 24時間 は安定であ っ た 。 実施例 2-

(1) 用時調製型キ ッ ト の作成 a . 脂肪乳剤

実施例 1 と同様 に し て 脂肪乳剤 を製造 じ 、 脂肪乳剤 5 の入 っ たパイ アルを得た 。

b . 液状 ク ロ ラ ムプシル耝成物

制癌剤 ク ロ ラ ムブシルをプ ロ ピ レ ン グ リ コ ール に 1 0 の濂度で溶解 し 、 0 . 2 mの メ ンブラ ン フ ィ ル タ ーで濾過滅菌を行 っ た後 JC 、 0 . 2 ^ず つ パ イ アル に 分注 し ゴム製キ ャ ッ プで密栓 し た 。

(2) ク ロ ラムブシル含有脂肪乳剤 の調製

ク ロ ラ ムブ.シル耝成物の入 っ て い るパ イ アル（a)に脂肪 乳剤の入 つ て い るパイ アル（b〉か ら 脂肪乳剤 を取 り 出 し て

'注入 し 、 1 分間 よ く 混和 し て ク ロ ラ ムブシル含有脂肪乳 剤 を調製 し た 。 - 実施例 1 と同様 に し.て 、 得 ら れた ク ロ ラムブシル含有 脂肪乳剤 の油相 に 含 ま れる ク ロ ラ ムブ シルを定量 し た と こ ろ 、 製剤 中の全 ク ロ ラムブシルの 65 . 0 % が油相 に含 ま れて い た 。

一方 .、 ク ロ ラ ムブシルを大豆油 に 溶解 し 、 実施例 Ί の (1) a の処方で従来の方法通 り に 、 す なわ ち 大豆油 を卵黄 レ シ チ ンで乳化 し て製造 し た ク ロ ラ ムブシル含有脂肪乳 剤 は 、 製剤中の全ク ロ ラ ムブシル の 65 . 0 % が油相 に 含 ま れて い るあ の だ っ た 。

こ の よ う に 、 医薬物質組成物 と脂肪乳剤を混和 し て も 、 従来の方法で製造 し た 医薬物質含有脂肪乳剤 と周様の も のが製造できた。

本発明のキッ 卜 ¾用いた場合のク ロ ラムブシルは、 脂 肪乳剤中で少な く とも 72時間は安定であ っ た。

さ ら にま た、 比較のためにエタ ノ ールにク ロ ラムプシ ルを 10fflgZ ffl2の漉度で溶解した組成物を用いて 、 上記 と 同様に ク ロラムブシル含有脂肪乳剤の調製を試みた と こ ろ、 脂肪乳剤に気泡が生じ 、 注射剤 と して用いるには不 都合な ¾のができた。 それに対 してプロ ピ レング リ コ ー ルを用いた本発明のキッ 卜では、 脂肪乳剤に変化がな く 注射剤と して使用可能であ っ た。 実施例 3

(1) 用 時調製型キッ ト の作成

a. 脂肪乳剤

実施例 1 と同様に して、 脂肪乳剤 2 の入っ たパイ アルを得た 。

b. 9 ( 0 ) — メ タ ノ 一厶 ^{6 raM}—プロ スタ グランジ ン I！ メ チルエステル組成物

9 ( 0 ) 一メ タ ノ ー厶 ^{6 raQ5}—プ ロ スタ グランジン I 1 メ チルエステルを 卜 リ エタ ノ ールァミ ンに 40^ g ^の濃度で溶解 し 、 0.2 瓜のメ ンプランフ ィ ルタ 一で瀘過滅菌を行っ た後に 50^ Jlずつパイ アルに分注 しゴム製キ ャ ッ プで密栓した 。

(2) 9 ( 0 ) — メ タ ノ 一 Λ ^{6 raa)}—プ ロ スタ グランジン I i メ チルエステル含有脂肪乳剤 の調製

薬物組成物の入 つ- て い るパイ アル に脂肪乳剤の入 つ て い るバイ アル（a)か ら 脂肪乳剤を取 り 出 し て 注入 し 、 よ く 混和 し て 9 ( 0 〉 一 メ タ ノ ー 厶 ^{6 (¾M}— プ ロ ス タ グラ ン ジ ン I ！ メ チル含有脂肪乳剤を調製 し た 。

実施例 1 と周様に し て 、 得 ら れた薬物含有脂肪、乳剤 の 油相 に含ま れる 9 ( 0 ) — メ タ ノ ー Δ ^{6 (3Q5} — プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン I i メ チルエ ス テルを定量 し た と こ ろ 、 製剤 中 の全 9 ( 0 〉 一 メ タ ノ ー Δ ^{6 raa} — プ ロ ス タ グラ ンジ ン I 1 メ チルエステルの 70%が油相 に 含 ま れて い た 。

一.方、 ， 9 ( 0 〉 一 メ タ ノ ー Δ ^{6 <3α} — プ ロ ス タ グラ ン ジ ン ェ.！ メ チルエステルを大豆油 に 溶解 し 、 実施例 Ί の（1) a の処方で従来の方法通 り に 、 す なわち 大豆油 を卵黄 レ シ チンで乳化 し て 製造 し た 9 { 0 ) ー メ タ ノ - △ ^{6 m} - プ ロ ス タ グラ ン ジ ン I 1 メ チルエ ステル含有脂肪乳剤 は 製剤中の全 9 ( 0 ) — メ タ ノ 一 厶 ^{6 (SQJ}— プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン I i メ チルエステルの 68.5%が油相 に含 ま れて いる ものだつ た 。

比較のた め に N , N — ジ メ チルァ セ 卜 ア ミ ド と ク レ モ フ ォ ア ®を 1 ： 1 で混合 し た 液 に 9 ( 0 ) — メ タ ノ 一 厶 ⁶ ∞— プ ロ ス タ グラ ン ジ ン I i メ チルエステルを 40^ の濃度で溶解 し た組成物 を用 いて 、 上記 と周様 に 9 ( 0 ).— メ タ ノ ー 厶 ^{6 (30ΰ}— プ ロ ス タ グラ ン ジ ン I i メ チルエ ス テル含有脂肪乳剤 の 調製を試みた と こ ろ 、 脂肪 乳剤 にかな り の気泡が生じ、 注射剤 と して用 いるに は不 都合なものができた。 それに対 して 卜 リ エタ ノ ールア ミ ンを用いた本発明のキッ 卜では、 脂肪乳剤に変化がな く 注射剤 と し.て使用可能であ っ た 。 実施例 4

(1) 用時調製型キ ッ ト の作成 - a. 脂肪乳剤

下記に示 μた処方からなる脂肪乳剤を製造し、 ずつパイ アルに分注した後、 ゴム製キ ャ ップで密栓 し 121 で- 20分間 圧蒸気滅菌 した 。

<脂肪乳剤の処方 >

精製ダイズ油 50.0?

精製卵黄 レシチン 6，0

注射用グリ セ リ ン 12.5 §t

注射用蒸留水 M 量

全 量 25θΛώ

b 液状二 卜 口 グ リ セ リ ン耝成

ニ ト ロ グ リ セ リ ンを注射用蒸留水に 0.5^ / の濃 度で溶解 し、 0.2 mのメ ンブランフ ィ ルタ ーで濾過 據菌を行な っ た後、 5 δώずつパイ アルに分注し 、 ゴム 製キャ ッ プで密栓 した。

(2) 二 卜口グリ セ リ ン含有脂肪乳剤の調製

(1)で作成したキッ 卜を用い、 ニ ト ログ リ セ リ ンの入 つ て いる； ィ ア ル（a)に 二 卜 口 グ リ セ リ ン組成物 の入 っ て い るパイ ァル（b)か ら 二 卜 口 グ ύ セ リ ン組成物 を注射器で取 り 出 し て 注入 し 、 約 Ί 分間 よ く 混和.し た と こ ろ 、 二 卜 口 グ リ セ リ ン 2 . 5 /^を含有す る 二 卜 口 グ リ セ リ ン含有脂肪 乳剤が調製で き た 。

一方、 用 時調製型キ ッ 卜 と の比較の た め に 、 脂肪乳剤 あ た り 2 . 5 ^の 二 卜 口 グ ·リ セ リ ン を含有す る 二 卜 口 グ リ セ リ ン含有脂肪乳剤 を製造す る 目 的で 、 大豆油 1 あ た り 2 . 5 ^の 二 卜 ロ グ リ セ リ ン を 溶解 し 、 実施例 Ί の (1)の a の処方で従来の方法 に よ っ て 二 卜 口 グ リ セ リ ン含 有脂肪乳剤 を製造 し た と こ ろ 、 最大で も脂肪乳剤 あ た り 1 fflgの二 卜 ロ グ リ セ リ ン を 含有 す る 二 卜 ロ グ リ セ.リ ン含有脂肪乳剤 し かで き な か っ た 。 二 卜 口 グ リ セ リ ン は 途中の工程で分解 し た も の と 考え ら れた 。

以上の よ う に用 時調製型キ ッ 卜 と す る こ と に よ り 、 従 来法の よ う に 途中 の 工程で 二 卜 ロ グ リ リ ン の 含量を低 下さ せ る こ と な く 、 二 卜 口 グ リ セ リ ン含 有脂肪乳剤 を調 製でさ た 。 実施例 5

(1) 用 時調製型キ ッ ト の作成

a . 脂肪乳剤

' 実施例 1 と 同様 に し て 、 脂肪乳剤 Ί の入 つ た パ イ アルを得 た 。 b. 粉末状 1 ひ ， 25— ( O H ) 2 - D a 組成物

1 a , 25- ( O H ) 2 一 D ₃ を含む粉末状医薬物質 組成物を以下のよう に調製 しバイ アルに封入 した 。

1 , 25- ( O H ) ₂ - D ₃ 0*1^を とり 日本薬局 方エタ ノ ール O.lfflgに溶解 した 。 この溶液を、 グ リ シ ン 50 を注射用蒸溜水 1 , 000^に溶解 した液に加え、 撩拌した後、 メ ンブ レンフ ィ ルタ ーで濾過 し 、 瀘液を 凍結乾燥用パイ アルに 1 δώずつ分注 し た。 このパイ ァ ルを凍結乾燥し 、 パイ アル内を窒素ガスで充塡 した後 穢菌 したゴム栓， アルミ製キ ャ ッ プで密栓 した 。 この よう に してでき.た 1 a , 25— ( Ο Η ) 2 — D s を含む 組成物は 1 パイ アル中、 1 a , 25— ( 0 H ) z - D ₃ 0.1 ^ およびグ リ シン 50fl??を含んでいた 。

(2) 1 « , 25— （ 0 H ) ₂ — D ₃ 含有脂肪乳剤の調製 脂肪乳剤の封入 してあるパイ アル（a)か ら脂肪乳剤を取 り 出 し 、 Ί a , 25- ( O H ) 2 一 D ₃ 組成物（ の封入 し て あるパイ アルに脂肪乳剤を注入 し 、 2〜 3分間よく 混 和 した 。

得 られた l a , 25- ( O H ) 2 - D 3 脂肪乳剤の全薬 物量に対 して 、 油相 に存在する薬物量の比率は、 従来の 方法で製造 した 1 ct， 25— ( 0 H ) 2 - D a 脂肪乳剤 と ほぽ周 じであ っ た。 1 α , 25— ( 0 Η ) ζ 一 D ₃ は脂肪 乳剤中で.、 少な く とも 6時間は安定であ っ た 。

(3) 1 ， 25— （ 〇 Η ) ₂ — D ₃ 含有脂肪乳剤の用時調 製型キ ッ 卜 に お ける 1 α , 25- ( O H ) 2 - D 3 の安 定性 ·

(1)で作製 し た 1 ひ ， 25- ( 0 H ) 2 - D a 含有脂肪乳 剤 の用 時調製型キ ッ 卜 を 10 で 1δ力 月 保存 し た後 にそ の キ ッ 卜 か ら 調製 し た 1 α: , 25— ( 0 H ) 2 - D a 含有脂 肪乳剤の 1 α: , 25- ( 0 H ) 2 - D 3 の含有量は 、 保存 前 に 調製 し た も の とほ と ん ど周 じ で あ っ た 。

一方、 1 ¾ , 25- ( O H ) 2 - D 3 含有脂肪乳剤を 10 で で 18力 月 保 し た と ころ 、 そ の 1 ct , 25— ( O H ) 2 一 D s の含有量は保存前の 78% に な っ た 。

- ' 以上の よ う に用 時調製型のキ ッ ト と する こ と に よ り 、 長期 の保存で ¾ 1 α , 25- ( O H )' ₂ — D ₃ 含有量の低 下 し な-い 1 α: , 25— ( O H ) 2 一 D 3 含有脂肪乳剤を作 製す る こ と がでぎた 。 ' 実施例 6

(1) 用 時調製型キ ッ ト の作成

a . 脂肪乳剤

実施例 1 と 同様 に し て 、 脂肪乳剤 1. の入 っ たバ イ アルを得た 。

b. 粉末状 1 ひ ， 24- ( 0 H ) 2 - D 3 組成物

1 ， 24— （ 0 H ) ₂ — D ₃ を含む粉末状医薬物質 組成物を以下の よ う に 調製 しバ イ ア ル に封入 し た 。

, 24— ( 0 H ) 2 - D ₃ 1 δ¾を と り 、 日 本薬局 法エタ ノ ール 0.1«2に溶解した 。 この溶液を E D T A 1 ？ , ァスコル ン酸ナ ト リ ウム 5 g , マンニ 卜 ール 50 を注射用蒸留水 Ι,ΟΟΟ に溶解 した液に加え、 攛 拌 した後メ ンプランフ ィ ルタ ーで濾過 し瀘液を凍結乾 燥用パイ 'アルに 1 ずつ分注 した 。 このパイ アルを凍 結乾燥し 、 パイ アル内を窒素ガスで充填し た後、 臧菌 したゴム栓， アルミ製キ ヤ _ップで密栓 した。 このよう に して得られた 1 α， 24- ( 0 Η ) 2 - D 3 を含む钽 成物 1 パイ アル中、 1 ， 24- ( O H ) i - D a 1 § , E D T A . ァスコルビン酸ナ ト リ ウム 5 fl¾ およびマ.ンニ ト ール 50«gを んでいた。

(2} 1 α , 24— （， 0 H ) ₂ — D ₃ 含有脂肪乳剤の調製

'(1}で作成した宁ッ ト を用い、 1 α , 24- ( O H ) 2 一 D 3 組成物入 っ ているパイ アル に脂肪乳剤の入っ てい るバイ ァル（a)か ら注射器で脂肪乳剤を取 り 出 して注入 し 約 2分藺よ く 混和 した と ころ、 Ί α: , 24- ( 0 H ) 1 ― D 3 を含有する、 注射剤 と し て使用可能な Ί α，

24- ( O H ) 2 - D 3 含有脂肪乳剤が製造できた 。

一方、 用 時調製型キッ 卜 との比較のため に 1 a. , 24— ( 0 H ) ₂ — D ₃ を大,豆油 1 あた り 10 溶解し 、 実 施例 1 の（l)a の処方で従来の方法に よ っ て、 Ί ひ ， 24- ( 0 H ) 2 - D 3 含有脂肪乳剤を製造した ところ、 脂肪 乳剤 1 «2あた り 1 ^ ^ の Ί α , 24·- ( 0 Η ) ₂ — D 3 を 含有する 1 ο: , 24- ( 0 Η ) 2 - D 3 含有脂肪乳剤がで ぎ た 。

次 に従来法に よ り製造 し た Ί α , 24— ( 0 Η ) ι 一 D 3 含有脂肪乳剤を注射剤 と し て使用 できる よ う に 、 2 ^ずつバイ アル に分注 し ゴム製キ ャ ッ プで密栓 し 、 121 Όで 20分間高圧蒸気滅菌 し た と こ ろ 、 1 0： , 24—

( 0 H ) 2 - D 3 の含量が滅菌前の 81%に低下 し た 。 以上の よ う に用 時調製型キ.ッ 卜 と す る こ と に よ り 、 従 来法の よ う に途中 の滅菌工程で 1 d , 24- ( 0 H ) 2 一 D 3 の含量を低下さ せる こ と な く 、 注射剤 と し て 使用 で きる 1 ひ ， 24— ( 0 Η ) 2 - D 3 含有脂肪乳剤を容易 に 作製できす" ' 実施例 7

(1)' 用 時調製型キ ッ 卜 の作成

a. 抗体結合脂肪乳剤の調製

1 ) 脂肪乳剤の調製

, 精製大豆油 100 g , 精製卵黄 リ ン脂質 123 を加え 、 65〜 51； に 加 温 し 、 ホモ ミ キサー に よ り 溶解物質化 し た 。 次いで 、 こ れ に注射用蒸留水お よびグ リ セ リ ン ( 曰 局 ） 25 f を加 え全量 800 と し 、 マ ン ト ン一ガ ウ リ ン型ホ モ ジ ナ イ ザを用 い 、 Ί 段目 120 ノ で 1 回 通過 、 500 / ^の加圧下で 10回通過さ せ乳化 し た 。

2) 免疫グ ロ ブ リ ン の F ab' フ ラ グメ ン 卜 の調製

抗 T リ ンパ球特異抗体の F ab' フ ラ グメ ン ト の調製 は、 artin らの方法 （ J . B ioし C hem. 257, 286， ( 1982 ) ) に よ っ た。 すなわち 、 抗 リ ンパ球特異抗体 をペプシン消化した後、 PH 5.5で D T T ( (Hthio T hrei tol ) 処理を行ない、 セフ アデッ クス G 25で精 製し、 F ab' フラグメ ン ト を得た。

3) N - 4- ( P—マ レイ ミ ドフ エ ノ ール ） プ、チルフ ォ スフ ァ チジルエタ ノ ールァ ミ ン （ P E— M P B ) の調製

卵黄油来フ ォ スフ ァチジルエタ ノ ールァミ ン （ P E ) 1.5 を 0.28 s2 卜 リ エチルァミ ンを含む の脱 水メ タ ノ ールに溶铩し、 1 SP のサクシ二ミジル一 4一 ( Ρ—マ レイ ミ ドフ エ ノ τル） プチレー 卜 （ S M P B ) を加え、 窒素ガス下、 室温で 2 時間反応させた。 反応— 終了後、 シ リ カゲルカ ラム （ ク ロ 口 ホルム， メ タ ノ ー ル ） で精製し Ρ Ε — Μ Ρ Β と した。 .

4) Ρ Ε — Μ Ρ Β と F ab' フラグメ ン ト の結合

P E - M P B 1.2 に 0.27 w/ v %の F ab' フラ グメ ン 卜水溶液 （ 20 mMクェン酸， 35 mM リ ン酸 2 ナ ト リ ウム， 108 mM N a Ci , mM E D T A を含 む、 H 6,0) 10 ^を加え、 撩拌しながら窒素ガス下 室温で 10時藺反応させた。 得 られた複合馋を、 セフ ァ デッ クス G— 25に よ り精製 し、 P E — M P B — F ab' 複合体'と した 。

5) 抗体と脂肪乳剤の結合 上記 4) で得 ら れた P E — M P B — F ab' 複合体

{ 1.38 ffl?ノ ^ ) - 2 を 、 上記 1 ) で得 ら れた 脂肪乳 剤 8 に加 え、 振盪 し な が ら 、 窒素ガス下室温で 、 16 時間反応 し 、 抗 Τ リ ンパ球特異抗体結合脂肪乳剤を調 製 し た 。

得 ら れた抗体結合脂肪乳剤 は 2 ¾2づっパ イ アル に分 注 し 、 ゴム製キ ャ ッ プで密栓 し た 。

b. 液状デキサメ サゾンパル ミ 一 卜 組成物の調製

デキサメ サゾンパルミ テ ー 卜 をプ ロ ピ レ ング リ コ ー ル に ΙΟ^Ζ の港度で溶解 し 、 0.2 TOの メ ンブラ ン フ ィ ルタ ーて 瀘過,滅菌を行ない 、 そ の後 Ο. ΐ Λώずつパ ィ アル に分注 し 、 ゴム製キ ャ ッ プで密栓 し た 。

(2) デキサメ サゾンバルミ テ ー ト 含有抗体結合脂肪乳剤 の調製

(1)の b で得 ら れた液状デキサメ サゾンパル ミ テ ー ト 組 成物の入 っ て い るパ イ アル に 、 （1)の a で得 ら れた脂肪乳 剤 のバイ アルか ら抗体結合脂肪乳剤 を取 り 出 し て 注入 し ， よ く 混和 し た 。 得 ら れたデキサメ サゾンパル ミ テー ト 含 有抗体結合脂肪乳剤 は 、 従来の方法で製造 し た抗体を結 合 し て いないデキサメ サゾンパルミ テ ー 卜 含有脂肪乳剤 と 、 全薬物量に対 し て油相 に存在 する薬物量の比率が周 じ も のであ っ た 。 実施例 8 (1) 用時調製型キ ッ 卜の作成

a. 脂肪乳剤 ―

実施例 1 と周様に して脂肪乳剤を製造し、 脂肪乳剤 1 jagの入っ たパイ アルを得た 。

b. ァク チノマイ シン D組成物

注射用蒸留水 とプロ ピ レング リ コ ールを 1 ： 1 で混 合 した液にァクチノマイシ 5 Dを 2.5^ノ ^の濃度で 溶薛し、 0.2^ 7?ιのメ ンプラン,フ ィ ルターで瀘過滅菌 を行っ た後 、 0·1 ^ずつパイ アルに分注しゴム製キ ヤ ッ プで密栓した 。

(2) ァクチソマイ シン ひ含有脂肪乳剤の調製

' ァクチノマイ シン D耝成物の入っ ているパイ アル（a>に 脂肪乳剤の入つ でいるパィ アル（b〉か ら脂肪乳剤を取り 出 して注入 し 、 1 分間よ く混和-した。

得られたァ ク チノマイ シン D含有脂肪乳剤は、 製剤中 の全ァ クチノ マイ シン Dの 75.0%が油相に含まれていた 。

一方、 ァクチノマイ シン Dを大豆油に溶解し 、 実施例 1 の（l)a の処方で従来の方法通り に 、 すなわち大豆油を 卵黄レシチンで乳化 して製造したァ クチノマイ シン D含- 有脂肪乳剤は、 製剤中の全アケチノ マイ シン Dの 73* 0% が油相に含まれているものだっ た 。

産業上の利用可能性

本発明に よ り 、 従来、 脂肪乳剤粒子中に包埋させた投 与が望ま れて はいる ^脂肪乳剤中で は不安定で長期間保 存が不可能であ っ た医薬物質が、 脂肪乳剤中 に包埋され た型で投与されるこ とが可能に な っ た 。 ま た、 従来、 熟 衝擎等に不安定であるか、 あるい は揮発性が高 く 脂肪乳 剤中に包埋させる こ とが不可能であ っ た医薬物質が、 脂 肪乳剤中に包埋された型で投与さ れる こ とが可能とな つ し たが っ て 、 本発明に よ り れた薬効を持ちかつ副作 用の少ない、 医薬上極めて有用 な医薬物質含有脂肪乳剤 の開発が可能 とな り 、 その意義は大きい。

Claims

請 求 の 範 囲 . キ ノ 卜の構成要素と しての

(1) 脂肪乳剤 と

(2} (ω医薬物質と、 水， 液状ポ リ アルキ レングリ コ ール類， 液状アルキルエタ ノ ールアミ ン類， 液状 多価アルコ ール類からなる群か ら選ばれる少な く とも 1 種の溶剤を含む医 物質組成物、 ま たは ( 医薬 ¾質と、 ¾形剤 と しての糖類および Zま た はア ミ ノ酸類を含む医薬物質耝成物

とから'なる医薬物質含有脂肪乳剤の用時調製型キッ ト 。

2. 脂肪'乳剤が

(a) 0 . 1〜 50 % ( w/ V ) の油成分，

(b) 油成分 1 00部に対 し重量比で 1〜 50部の乳化剤 及び

(C) 適当量の水

とか らなる脂肪乳剤である請求の範囲第 1 項記載の 医薬物質含有脂肪乳剤の用 時調製型キッ 卜 。

3 . 油成分が、 大豆油， 綿実油， サフラワ ー油， コ ー ン油-, ゴマ油， 才 リ ーブ油， 中鎮脂肪酸 卜 リ グ リ セ リ ド， エイ コサペンタ ン酸， 卜 リ アセチンか らなる 群から選ばれる少く とも一種の油成分である請求の 範囲第 2項記載の医薬物質含有脂肪乳剤の用時調製 型キ ッ 卜 。

4. 乳化剤が 、 ン脂質 ， レ シ チ ン ， 水素添加 レ シ チ ン ， 非イ オ ン性界面活性剤 か ら なる群か ら 選ばれる 少 く と も一種の乳化剤である請求の範囲第 2 項記載 の 医薬物質含有脂肪乳剤 の用 時調製型キ ッ 卜 。

5 . 脂肪乳剤が 、 そ の粒子の平均粒子径が 1 以下 である請求の範囲第 1 項 た は第 2 項記載の 医薬物 質含有脂肪乳剤 の用 時調製型キ ッ 卜 。

6 . 医薬物質がステ ロ イ ド類， 制癌剤 ， プ ロ ス タ グラ ンジ ン類， 脂溶性 ビ タ ミ ン類， 抗炎症薬， 抗ウ ィ ル ス薬 ， 抗生物質 ， 抗潰瘍薬 ， 抗 ヒ ス タ ミ ン薬 ， 強心 薬 ， 不整脈用薬 ， 血管拡張薬 ， 血栓溶解薬 ， 利胆薬

. カ ルシ ウム拮抗薬 ， 生理活性ペプチ ド及び こ れ ら の 油 溶性誘導体か ら なる群か ら選ばれる少 く とも 1 種 の 医薬物質で ある請求の範囲第 1 項記載の医薬物質 含有脂肪乳剤 の用 時調製型キ ッ 卜 。

. 脂肪乳剤が 、 そ の表面が瘙飾さ れた脂肪乳剤粒子 を含む脂肪乳剤であ る請求の範囲第 1 項記載の 医薬 物質含有脂肪乳剤 の用 時調製型キ ッ 卜 。

. 医薬物質組成物 の量が容量比 ま た は重量比で脂肪 乳剤- 1 0 0部に対 し て 1 0部以下で ある請求の範囲第 1 項記載の 医薬物質含有脂肪乳剤 の用 時調製型キ ッ 卜 . 状ポ リ アルキ レ ン グ リ コ ー ル類が 、 平均分子量 80 0以下の ポ リ エチ レ ング リ コ ー ルで あ る請求の範 囲第 1 項記載の医薬物質含有脂肪乳剤の用時調製型 キ ッ 卜 。 '

液状多価アルコ ール類がプロ ピ レング リ コ ールで ある請求の範囲第 1 項記載の医薬物質含有脂肪乳剤 の用時調製型キッ 卜 。

水が注射用蒸留水である請求の範囲第 1 項、記載の 医薬物質含有脂肪乳剤の用時調製型キッ 卜 。

. (1) 脂肪乳剤 と

(2) (a)医薬物質と、 水， 液状ポ リ アルキ レンダ リ コ ール類， 液状アルキルエタ ノ ールアミン類， 液 状多価アルコ ール類からなる群から選.ばれる少な く とも 1 種の溶剤を含む医薬物質組成物、 ま たは (t»医薬物質と、 ¾形剤 と しての糖類およびノま た はアミ ノ 酸類を含む医薬物質組成物

とを混和 して該医薬物質を脂肪乳剤粒子内に包埋せ しめるこ とから なる医薬物質含有,脂肪乳剤の調製方 法 o