JP2006219501A - 懸濁形態でのアリール複素環活性薬物の蓄積製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ジプラシドン等のアリール複素環医薬化合物の注射可能蓄積製剤を製造するための医薬キット、及び当該蓄積製剤を製造する方法。
【選択図】なし
Description
Arはベンゾイソチアゾリル又はその酸化物もしくは二酸化物であり、場合により、各々は、一つのフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ又はニトロで置換されていてもよい;nは1又は2であり;並びに、
X及びYは、それらが結合しているフェニルと一緒になって、ベンゾチアゾリル;2−アミノベンゾチアゾリル;ベンゾイソチアゾリル;インダゾリル;3−ヒドロキシインダゾリル;インドリル;場合により、1〜3の(C1−C3)アルキル、又は塩素原子、フッ素原子もしくはフェニルの内の一つで置換されていてもよく、当該フェニルは、場合により、一つの塩素原子又はフッ素原子で置換されていてもよいオキシインドリル;ベンゾオキサゾリル;2−アミノベンゾオキサゾリル;ベンゾオキサゾロニル;2−アミノベンゾオキサゾリニル;ベンゾチアゾロニル;ベンゾイミダゾロニル;あるいはベンゾトリアゾリルを形成する。]
で表される構造を有する。
上記定義内の化合物の代表例は、本明細書に参考として記載した米国特許第4,831,031号明細書に見られる。
本発明によって画される医薬キットの実施態様は、以下のようにして調製した。
バイアル−1:予め洗浄した10mlのAmber Glassバイアルに、約239gのジプラシドンメシラート三水和物を手で加えた(1バイアル当り約175mgAに相当)。1投薬量当たり25kGy±10%のγ線によって殺菌するために、当該バイアルに栓をし、型押しした。本発明に従って構成されたバイアル−1は、175mgAのジプラシドンに相当する239mgの殺菌したジプラシドンメシラート三水和物を含んでいた。
本例は、構成後の時間経過後の溶液中の濃度の点から、ジプラシドンの溶解プロファイルを説明する。15医薬キットの第一セットを実施例1に従って調製した。粘性剤として、NaCMC 7H3SFの換わりにNaCMC 7LFを使用する以外は実施例1で示したと同様な方法を用いて、本発明の別の実施態様を表す15医薬キットの第二セットを、調製した。NaCMC 7LFは、NaCMC 7H3SFよりも低粘性である。
本例は、140mgA/ml及び210mgA/mlを有する本発明に従う注射可能なジプラシドン水性懸濁蓄積製剤の溶解プロファイルを説明する。
本例は、実施例1に従って調製された医薬キットを用いて得られた蓄積製剤の薬物動力学的プロファイル説明する。実施例1のキットは、約2.3mlのバイアル−2の水性媒質をバイアル−1に注入し、2.5mlの70mgA/mlのジプラシドン水性懸濁液を得ることによって構成した。構成後、バイアルを約1分間振とうし、その後15分間静置し、次いで再度約1分間振とうした。粘性は、約31と165cpsとの間であった。22ゲージ、1〜1.5インチの注射針を2mlの蓄積製剤に装填して、約140mgのジプラシドンの投薬量を提供するように構成した。
表6は、本発明に従う医薬キットを用いる、140mgA/mlのジプラシドン及び210mgA/mlのジプラシドンを有する水性懸濁蓄積製剤の薬物動力学的プロファイルを示す。ジプラシドンに加えて、各製剤:10%SBECDに加えて1.5%NaCMC 7LFを含む製剤、及び20%SBECDに加えて0.5%NaCMC 7H3SFを含む製剤は、0.1%ツイーン80を含む。当該プロファイルは、実施例4に記載されたと同様の方法で、指示された蓄積製剤用いて注射されたビーグル犬の6群(群A〜F)から得た。結果をng(ジプラシドン)/ml(血漿)で示す。
本例は、本発明の医薬キットの実施態様に使用するための可溶性ジプラシドン固体の製造を説明する。当該例中の可溶性ジプラシドンは、ジプラシドン及びシクロデキストリンの未形成複合体である。
本例は、本発明のキットの実施態様を用いる種々の代表的な投薬操作を説明する。実施例1に従って製造したキットを準備した。注射可能な蓄積製剤を製造するための同じ構成は以下の通りである。
Claims (14)
- (i) 可溶化又は非可溶化ジプラシドン(ziprasidone);及び
(ii) メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピル・メチルセルロース及びそれらの組み合わせから選ばれる粘性剤を含む液体媒質、但し、当該ジプラシドンが非可溶化されている場合には、当該液体媒質はγ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBCD)、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)及びそれらの混合物から選ばれる可溶化剤を更に含み、ここで、当該液体媒質は注射用殺菌水である、
を含む、医薬キットであって、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約70mgA/mlのジプラシドン〜280mgA/mlのジプラシドンを提供する、前記キット。 - 前記ジプラシドンが粉体である、請求項1記載の医薬キット。
- 前記液体媒質(ii)が、薬学的に許容される界面活性剤を更に含む、請求項1記載の医薬キット。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンエステルである、請求項3記載の医薬キット。
- 前記構成される蓄積製剤が、30〜165cpsの粘性を有する、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬キット。
- (i) ジプラシドンを含む第一パッケージ;及び
(ii) γ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBCD)、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)及びそれらの混合物から選ばれるシクロデキストリン、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピル・メチルセルロースから選ばれるセルロース由来粘性剤、及び薬学的に許容される界面活性剤の水溶液を含む第二パッケージ
を含む、注射可能蓄積製剤のための医薬キットであって、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約70mgA/mlのジプラシドン〜280mgA/mlのジプラシドンを提供する、前記キット。 - (i) 滅菌微粉化ジプラシドンメシラート三水和物粉末を含む第一バイアル;並びに
(ii) 注射に好適な水;10%〜30%w/vの濃度のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD);0.5%〜2%w/vの濃度のナトリウム・カルボキシメチルセルロース(NaCMC);及び、0.01%〜0.1%w/vの濃度のポリオキシエチレンソルビタンエステルの溶液を含む第二バイアル
を含む、ジプラシドンの筋肉内蓄積注射製剤を製造するための医薬キットであって、
当該注射に好適な水が、1〜3ml注射の注射体積を提供するために十分な量で存在し、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約70mgA/mlのジプラシドン〜280mgA/mlのジプラシドンを提供する、前記キット。 - 前記第一バイアルが前記ジプラシドンを含み;及び、前記第二バイアルが30%w/vのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)、0.5%w/vのナトリウム・カルボキシメチルセルロース(NaCMC)、0.1%w/vのポリオキシエチレンソルビタンエステルを含み、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約70mgA/mlのジプラシドンを提供する、請求項7記載の医薬キット。 - 前記第一バイアルが前記ジプラシドンを含み;及び、前記第二バイアルが10%w/vのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)、1.5%w/vのナトリウム・カルボキシメチルセルロース(NaCMC)、0.1%w/vのポリオキシエチレンソルビタンエステルを含み、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約140mgA/mlのジプラシドンを提供する、請求項7記載の医薬キット。 - 前記第一バイアルが前記ジプラシドンを含み;及び、前記第二バイアルが20%w/vのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)、0.5%w/vのナトリウム・カルボキシメチルセルロース(NaCMC)、0.1%w/vのポリオキシエチレンソルビタンエステルを含み、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約140mgA/mlのジプラシドンを提供する、請求項7記載の医薬キット。 - 前記第一バイアルが前記ジプラシドンを含み;及び、前記第二バイアルが10%w/vのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)、1.5%w/vのナトリウム・カルボキシメチルセルロース(NaCMC)、0.1%w/vのポリオキシエチレンソルビタンエステルを含み、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約210mgA/mlのジプラシドンを提供する、請求項7記載の医薬キット。 - 前記第一バイアルが前記ジプラシドンを含み;及び、前記第二バイアルが20%w/vのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)、0.5%w/vのナトリウム・カルボキシメチルセルロース(NaCMC)、0.1%w/vのポリオキシエチレンソルビタンエステルを含み、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約210mgA/mlのジプラシドンを提供する、請求項7記載の医薬キット。 - ジプラシドンが殺菌されている又は微粉化されている、請求項7〜12のいずれか1項記載の医薬キット。
- 可溶化又は非可溶化されたジプラシドンを、懸濁液を形成するためのメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース及びそれらの組み合わせから選ばれる粘性剤を含む水溶液と接触させることを含む、注射可能蓄積製剤を製造する方法であって、
当該ジプラシドンが非可溶化されている場合には、
a)当該水溶液がγ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBCD)、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)及びそれらの混合物から選ばれる可溶化剤を更に含み、かつ
b)当該接触が、前記蓄積製剤を注射する前に、当該可溶化剤でジプラシドンを可溶化するために十分な時間行われる
ことを条件とし、
蓄積製剤に構成される場合には、ジプラシドン量は、約70mgA/mlのジプラシドン〜210mgA/mlのジプラシドンを提供する、前記方法。
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